NO884399L - Hjertebeskyttende middel. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår et hjertebeskyttende middel

og et terapeutisk middel mot ischemiske sykdommer, hvilket middel omfatter N-holdige héterocykliske forbindelser eller salter derav, samt en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser.

I ett aspekt angår den foreliggende oppfinnelse således et hjertebeskyttende middel og et terapeutisk middel mot ischemiske sykdommer, hvilket middel omfatter N-holdige héterocykliske forbindelser med den generelle formel [I] eller salter derav

hvor r! er lavere alkyl substituert med en heterocyklisk - gruppe; karbamoyl substituert med heterocyklisk-(lavere)alkyl eller med lavere alkylamino(lavere)alkyl; N-holdig heterocyklisk karbonyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl; eller ureido, som er substituert med lavere alkylamino(lavere)alkyl; ogR<2>er fenyl substituert med nitro, og X er =N- eller

hvor R<3>er lavere alkyl;

eller

R<2>er lavere alkyl, og

X er

hvorR<3>er fenyl substituert med nitro.

I et annet aspekt angår den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av noen av forbindelsene [I] eller salter derav.

De omhandlede forbindelser [I] og salter derav har en reduserende virkning på reperfusjonsskader og hjertebeskyttende virkning så som en forbedrende eller økende virkning på svekket hjerte metabolisme, og disse midler kan anvendes til behandling av ischemiske sykdommer, reperfusjonsskadér og/eller hjertesykdommer [f.eks. myokardinfarkt, hjertesvikt, angina pectoris, etc] hos mennesker og dyr.

Som beskrevet i EP 228845 er det kjent at en forbindelse [I] ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandling av cerebrovaskulære sykdommer så som cerebral apopleksi [f.eks. hjerneblødning, hjerneinfarkt, kortvarig cerebralt ischemisk anfall] eller lignende.

Enkeltheter med hensyn til de forskjellige definisjoner som er nevnt i den foreliggende beskrivelse, samt foretrukne eksempler derpå er angitt i det følgende.

I denne sammenheng betegner uttrykket "lavere" en gruppe med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, medmindre annet er angitt.

"Lavere alkyl" kan hensiktsmessig være rettkjedet eller forgrenet så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, heksyl eller lignende, idet metyl særlig foretrekkes.

En "heterocyklisk gruppe" kan hensiktsmessig være en mettet, 5-eller 6-leddet N-, eller N- og S-, eller N- og O-holdig heterocyklisk gruppe så som piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oksazolidinyl eller lignende, som kan være substituert med ovennevnte lavere alkyl, etc.

Foretrukne eksempler på "lavere alkyl substituert med en heterocyklisk gruppe" kan være morfolinometyl, morfolinoetyl, morfolinopropyl, tiomorfolinometyl, tiomorfolinoetyl, piperazinylmetyl, metylsubstituert piperazinylmetyl eller lignende.

"Heterocyklisk(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være ovennevnte "lavere alkyl substituert med en heterocyklisk gruppe" eller lignende.

Foretrukne eksempler på "karbamoyl substituert med heterocyklisk-(lavere)alkyl" kan være morfolinometylkarbamoyl, morfolinoetyl-karbamoyl, morfolinopropylkarbamoyl, tiomorfolinometylkarbamoyl, tiomorfolinoetylkarbamoyl, metylsubstituert piperazinyletyl-karbamoyl eller lignende.

"Lavere alkylamino(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være mono(lavere alkyl)amino(lavere)alkyl [f.eks. metylaminometyl, etylaminometyl, isopropylaminometyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 3-metylaminobutyl, etc], di(lavere alkyl)-amino(lavere)alkyl [f.eks. dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, 2-(N-metyl-N-etylamino)etyl, etc] eller lignende.

Foretrukne eksempler på "karbamoyl substituert med lavere alkylamino(lavere)alkyl" kan være N-(metylaminometyl)karbamoyl, N-(dimetylaminometyl)karbamoyl, N-(2-dimetylaminoetyl)karbamoyl, N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl, N-[3-(N-metyl-N-etylamino)-propyl]karbamoyl eller lignende.

"N-holdig heterocyklisk karbonyl" kan hensiktsmessig være mettet, 5- eller 6-leddet N-, eller N- og S-, eller N- og 0-holdig heterocyklisk karbonyl så som 1-pyrrolidinylkarbonyl, 1-imidazolidinylkarbonyl, piperidinokarbonyl, 1-piperazinyl-karbonyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl eller lignende.

Ovennevnte "N-holdige heterocyklisk karbonyl" kan eventuelt være substituert med en lavere alkylgruppe som eksemplifisert ovenfor.

Foretrukne eksempler på "N-holdig heterocyklisk karbonyl substituert med lavere alkyl" kan være 3-metylpiperidinokarbonyl, 4-metylpiperidinokarbonyl, 4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl, 2-etylmorfolinokarbonyl, 2-isopropyltiomorfolin-4-ylkarbonyl eller lignende.

Foretrukne eksempler på "ureido substituert med lavere alkyl-amino (lavere) alkyl" kan være 3-(metylaminometyl)ureido, 3-(dimetylaminometyl)ureido, 3-(dimetylaminoetyl)ureido, 3-(dietylaminoetyl)ureido, 3-(N-metyl-N-etylaminopropyl)ureido eller lignende.

Hensiktsmessige salter av forbindelsene [I] er konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter og kan omfatte et organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt [f.eks. formiat, acetat, fumarat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc] eller lignende.

Det skal bemerkes at hver av forbindelsene [I] kan omfatte én eller flere stereoisomerer på grunn av ett eller flere asymmetriske karbonatomer, og alle slike isomerer og blandinger derav er omfattet av den foreliggende oppfinnelse.

For å vise anvendeligheten av forbindelsene [I] eller salter derav som bestanddel i et hjertebeskyttende middel og et terapeutisk middel mot ischemiske sykdommer, er det i det følgende angitt resultater av farmakologiske tester.

Testforbindelser

(a) 3-(2-Morfolinoetylkarbamoyl)-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin (b) 3-(4-Metylpiperazin-l-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridazin (c) 4-Metyl-3-(2-morfolinoetylkarbamoyl)-2-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin (d) 2-Metyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin (e) 3-(2-Dimetylaminoetylkarbamoyl)-2-metyl-4-(3-nitro-fenyl) -6-fenylpyridin (f) 2-Metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl-3-[2-(4-tiomorfolinyl)etylkarbamoyl]pyridin-fumarat (g) 3-[3-(2-Dimetylaminoetyl)ureido]-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin

Forbindelsene (a)-(e) og (g) ble oppløst i 2 ekvivalenter saltsyre og anvendt som testforbindelser.

Test 1

Metode

Hjertet ble isolert fra hanmarsvin med en vekt på 550-650 g og ble perfundert ved Langendorff-måten ved 37°C ved et konstant perfusjonstrykk på 80 cm H20. Perfusjonsmediet var Krebs-Henseleit-hydrogenkarbonatoppløsning inneholdende 11 mM glukose. Oppløsningen ble ekvilibrert med en 95% 02- og 5% C02-gassblanding ved pH 7,4. En lateksballong ble anbragt i det venstre hjertekammer, hvorefter det venstre ventrikulære systoliske (LVSP) og diastoliske (LVDP) trykk ble målt. Hjerte-aksjon (HR) ble utløst ved pulstrykk. Coronar gjennomstrømning ble kontrollert med en elektromagnetisk strømningssonde anbragt på aorta.

Hjertet ble perfundert i 45 minutter med perfusjonsmediet og derefter i 15 minutter med perfusjonsmediet inneholdende test-forbindelsen. Hjertet ble derefter utsatt for global ischemi ved å stanse perfusjonen. Efter 35 minutters ischemi ble hjertet på ny perfundert med perfusjonsmediet uten testforbindelse. Efter 40 minutters reperfusjon ble hjertefunksjonen kontrollert. Hjertet ble øyeblikkelig nedfrosset for å bestemme ATP-innhold.

Resultater

Test 2

Metode

SD-hanrotter med en vekt på 270-340 g ble bedøvet med natrium-pentobarbital. Brystkassen ble åpnet, og det ble anbragt en tråd rundt om den venstre coronararterie nær begynnelses-punktet. Begge trådens ender ble ført gjennom et lite plastrør. Efter 5 minutters henstand ble testforbindelse administrert intravenøst. Efter 10 minutter ble den venstre coronararterie okkludert i 5 minutter ved å trekke i tråden og presse plastrøret mot arterien, hvorefter det ble opnådd reperfusjon ved å slakke på okklusjonen i 10 minutter. Det ble opptegnet elektro-kardiogrammer, som ble analysert for å måle inhiberingsgraden for forekomst av ventrikulær tachycardi (VT) og ventrikulær fibrillasjon (VF) i sammenligning med kontrollgruppen, og inhiberingsgraden av mortalitet i sammenligning med kontrollgruppen ble også beregnet. Det ble anvendt 11-18 rotter i hver testgruppe.

Resultater

Test 3

Metode

10 SD-hanrotter med en vekt på 140-170 g ble anvendt i hver gruppe. Testforbindelse ble administrert intraperitonealt, hvorefter myocardieinfarkt ble indusert ved subkutan administrering av DL-isoproterenol-hydroklorid (120 mg/kg). Efter 24 timer ble mortaliteten undersøkt. Overlevende rotter ble bedøvet, og hjertene ble tatt ut og øyeblikkelig nedfrosset for å måle myocardialt ATP-innhold.

Resultater

Test 4

Metode

5 ddY-hanmus med en vekt på 27-32 g ble anvendt i hver gruppe. Efter intravenøs administrering av testforbindelse ble det høyre ben okkludert ved at det 10 ganger ble bundet et gummibånd (diameter 42 mm) rundt om det. 20 minutter senere ble gummibåndet skåret over, og fotsåleputens tykkelse ble målt med et måleur umiddelbart og 20 minutter efter at båndet var skåret over. Forskjellen mellom disse to verdier ble betraktet som ødem.

Resultater

Det fremgår av ovenstående testresultater at forbindelsene [I] og salter derav reduserer reperfusjonsskader og bevarer ATP-innholdet mot overbelastning av hjertet. De er derfor nyttige som terapeutiske midler mot ischemisk sykdom og som hjertebeskyttende midler, særlig som legemidler til forbedring eller økelse av svekket hjertemetabolisme, og kan anvendes til behandling av ischemiske sykdommer, reperfusjonsskader og/eller hjertesykdommer [f.eks. myocardinfarkt, hjertesvikt, angina pectoris, etc.].

Det hjertebeskyttende middel og det terapeutiske middel mot ischemiske sykdommer som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan administreres oralt eller parenteralt til et pattedyr, herunder mennesker, i en konvensjonell farmasøytisk form så som kapsler, mikrokapsler, tabletter, granuler, pulvere, pastiller, piller, salver, suppositorier, injeksjons-oppløsninger, siruper og lignende.

Det hjertebeskyttende middel og det terapeutiske middel mot ischemiske sykdommer ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved kjente teknikker under anvendelse av forskjellige organiske eller uorganiske bærere som er konvensjonelle til farmasøytiske formål, så som hjelpestoffer [f.eks. sakkarose, stivelse, mannitol, sorbitol, laktose, glukose, cellulose, talkum, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat, etc], bindemidler [f.eks. cellulose, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, polypropylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, sakkarose, stivelse, etc], sprengmidler [f-eks. stivelse, karboksymetylcellulose, hydroksypropylstivelse, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumcitrat, etc], glidemidler [f.eks. magnesiumstearat, aerosil, talkum, natrium-laurylsulfat, etc], smaksstoffer [f.eks. sitronsyre, mentol, glycin, appelsinpulvere, etc], konserveringsmidler [f.eks. natriumbenzoat, natriumhydrogensulfitt, metylparaben, propyl-paraben, etc], stabiliseringsmidler [f.eks. sitronsyre, natriumcitrat, eddiksyre, etc], suspenderingsmidler [f.eks. metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, aluminiumstearat, etc], dispergeringsmidler [f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, etc], fortynningsmidler [f.eks. vann, etc], basiske voksarter [f.eks. kakaosmør, hvit vaselin, polyetylenglykol, etc].

Selv om dose eller den terapeutisk virksomme mengde av det hjertebeskyttende middel og det terapeutiske middel mot ischemiske sykdommer ifølge den foreliggende oppfinnelse varierer avhengig av alderen og tilstanden hos hver enkelt pasient som skal behandles, kan det generelt gis en daglig dose på ca. 0,1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg, av den aktive bestanddel til behandling av sykdommer.

De farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter som aktiv bestanddel forbindelsen [I] eller et salt derav i en mengde på fra ca. 0,2 mg til ca. 500 mg pr. doseenhet til oral og parenteral anvendelse.

Forbindelsen [I], hvor R<1>er karbamoyl substituert med heterocyklisk(lavere)alkyl eller med lavere alkylamino(lavere)alkyl eller N-holdig heterocyklisk karbonyl eventuelt substituert med lavere alkyl, R<2>er fenyl substituert med nitro, og R<3>er lavere alkyl, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [II] eller et salt derav med en forbindelse [III] , hvorefter den resulterende blanding omsettes med en forbindelse [IV] og ammoniakk eller et middel som avgir ammoniakk, og til slut omsettes den resulterende blanding om nødvendig med et oksydasjonsmiddel uten isolering av mellomprodukter, hvilket er vist i følgende reaksjonsskjema: eller et salt derav

i hvilke formler

R<2>er fenyl substituert med nitro,

R<3>er lavere alkyl,

R<3>' er lavere alkyliden, og

R<4>er heterocyklisk(lavere)alkyl eller lavere alkylamino(lavere)alkyl, og

R<5>er hydrogen; eller

R<4>ogR<5>sammen med det dertil bundne nitrogenatom danner en N-holdig heterocyklisk gruppe, som eventuelt er substituert med lavere alkyl.

"Lavere alkyliden" kan hensiktsmessig være metylen, etyliden, propyliden, butyliden eller lignende, idet den mest foretrukne er metylen.

Hvert trinn under fremstillingen av forbindelsen [Ia] er forklart nærmere i det følgende.

Trinn a

Hensiktsmessige salter av forbindelsen [II] kan være de samme som er eksemplifisert for forbindelsen [I].

Omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, aceton, metyletylketon, metylisobutylketon eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur.

Trinn b

Hensiktsmessige midler som avgir ammoniakk, kan være ammonium-lavere alkanoat [f.eks. ammoniumformiat, ammoniumacetat, ammoniumpropionat, ammoniumbutyrat, etc], ammoniumkarbonat, ammoniumhydrogenkarbonat, ammoniumkarbamat eller lignende. Omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, propanol, etc], dioksan, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, dietyleter, benzen, aceton, metyletylketon, metylisobutylketon eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen, eller en blanding derav.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning.

Trinn c

Oksydasjonsreaksjonen kan utføres ved en konvensjonell fremgangsmåte som benyttes til omdannelse av en N-holdig heterocyklisk base til en aromatisert N-holdig heterocyklisk forbindelse, f.eks. under anvendelse av et oksydasjonsmiddel så som mangandioksyd, bly-tetraacetat, kvikksølvacetat, halogen [f.eks. jod, brom, etc], oksygen, hydrogenperoksyd, nikkelperoksyd, svovelpulver, 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon, kalium-permanganat eller lignende.

Den foreliggende omsetning utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som kloroform, metylenklorid, benzen, toluen, pyridin, etylacetat, aceton, metyletylketon, metylisobutylketon eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under svak til kraftig oppvarmning.

Den i dette trinn erholdte forbindelse [Ia] kan adskilles og isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ved metoder som vanligvis anvendes til dette formål, f.eks. ekstraksjon med et hensiktmessig oppløsningsmiddel, kolonnekromatografi, gjen-utfelning, omkrystallisasjon osv.

Forbindelsen [Ia] kan fremstilles lettere og med et meget bedre utbytte ved denne fremstillingsmetode uten isolering av mellomprodukter enn ved fremstilling med isolering av mellomprodukter i hvert trinn og enn ved de fremstillinger som er beskrevet i ovennevnte EP 228845.

De reaksjonsbetingelser som er angitt for hvert trinn, kan variere avhengig av arten av reaktanter, oppløsningsmidler og/eller andre midler.

Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler og referanseeksempel.

EKSEMPEL 1

En oppløsning av N-(2-aminoetyl)morfolin (170,5 g) i metylisobutylketon (200 ml) ble porsjonsvis satt til en oppløsning av diketen (102 ml) i metylisobutylketon (1,3 liter) ved fra

-30'C til -10"C under omrøring, og blandingen ble omrørt ved fra -10"C til 0'C i 1 time. Til den resulterende oppløsning som inneholdt N-(2-morfolinoetyl)acetoacetamid, ble det satt 3-(3-nitrofenyl)-l-fenyl-2-propen-l-on (220,4 g) og ammoniumacetat (100 g), og blandingen ble omrørt ved 80"C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Til filtratet som inneholdt 1,4-dihydro-3-(2-morfolino-etylkarbamoyl) -2-metyl-4- (3-nitrof enyl) -6-fenylpyridin , ble det satt mangandioksyd (700 g), og den resulterende blanding ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Mangandioksydet ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. En blanding av etylacetat og vann ble satt til residuet, som ble innstilt til pH 1,0 med 10% saltsyre. Den fraskilte vandige fase ble innstilt til pH 9,0

med 20% vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 3-(2-morfolinoetylkarbamoyl)-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin (154 g, utbytte 39,6%), som ved sine fysiske data ble identifisert som forbindelsen ifølge eksempel 9-(2) i EP 228845 og forbindelsen ifølge referanseeksempel (3) som nevnt nedenfor.

EKSEMPEL 2

Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1: (1) 3-(2-Dimetylaminoetylkarbamoy1)-2-metyl-4-(3-nitro-fenyl)-6-fenylpyridin

Denne forbindelse ble identifisert som forbindelsen ifølge eksempel 8 i EP 228845.

(2) 2-Metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl-3-[2-(4-tiomorfolinyl)etylkarbamoyl]pyridin og fumaratet derav Denne forbindelse ble identifisert som forbindelsen ifølge eksempel 9-(3) i EP 228845.

(3) 2-Metyl-3-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin

Denne forbindelse ble identifisert som forbindelsen ifølge eksempel 9-(l) i EP 228845.

EKSEMPEL 3

Til en oppløsning av 3-(2-morfolinoetylkarbamoyl)-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin (3 g) i etanol (60 ml) ble det satt konsentrert saltsyre (1,68 ml) og vann (3,32 ml). De fraskilte krystaller ble filtrert, vasket med etanol (20 ml) og tørret i vakuum, hvilket ga 3-(2-morfolinoetylkarbamoyl)-2-metyl-4-(3- nitrofenyl)-6-fenylpyridin-dihydroklorid (2,91 g), smp. 269-272"C (spaltning).

IR-spektrum (Nujol) : 3175, 1660 cm-<1>.

NMR-spektrum (D20, S) : 3,00 (3H, s), 3,1-4,3 (12H, m) ,

7,6-8,2 (7H, m) , 8,35-8,65 (2H, m).

Elementaranalyse : C25<H>26<N>4°4<*>2HC1

Beregnet: C 57,81 H 5,43 N 10,79 Cl 13,65.

Funnet: C 57,80 H 5,47 N 10,77 Cl 13,90.

EKSEMPEL 4

3-(2-Morfolinoetylkarbamoyl)-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl-pyridin-monohydroklorid (17,09 g) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 fra 3-(2-morfolinoetylkarbamoyl)-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin (20 g) og en oppløsning av acetylklorid (3,5 ml) i etanol (60 ml).

IR-spektrum (Nujol) : 3300, 3200, 1660, 1650, 1530, 1355 cm-<1>.

NMR-spektrum (CDC13, S) : 2,66 (3H, s) , 2,66-3,5 (6H, m) ,

3,53-4,20 (6H, m), 7,31-8,76 (9H, m).

REFERANSEEKSEMPEL

(1) Til en oppløsning av diketen (23,0 ml) i dietyleter (115 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av N-(2-aminoety1)-morfolin (34,7 g) i dietyleter (300 ml) ved - A0' C. Efter 2 timers omrøring under samme betingelser ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering og tørret i vakuum, hvilket ga N-(2-morfolinoetyl)acetoacetamid (41,1 g, utbytte 72,0%).

IR-spektrum (Nujol) : 3290, 1715, 1640 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13, S) : 2,3 (3H, s) , 2,4-2,7 (6H, m) ,

3,2-3,9 (8H, m), 7,3 (1H, s).

(2) Ammoniakk ble boblet gjennom en oppløsning av N-(2-morfolinoetyl) acetoacetamid (40 g) i en blanding av dietyleter (400 ml)

og tetrahydrofuran (200 ml) ved 20'C under vannavkjøling i 3 timer. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørret i vakuum, hvilket ga N-(2-morfolinoetyl)-3-aminokroton-amid (18,0 g, utbytte 45,2%), smp. 86-93'C.

IR-spektrum (Nujol) : 3300, 3120, 1620 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDC13, S) : 2,7-3,0 (9H, m), 3,6-4,3 (6H, m), 4,8 (1H, s).

(3) En blanding av 3-(3-nitrofenyl)-1-fenyl-2-propen-l-on (20 g) og N-(2-morfolinoetyl)-3-aminokrotonamid (21,9 g) i toluen (200 ml) ble tilbakeløpskjølt i 55 timer. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (100:1 vol/vol). De fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse, ble kombinert og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etylalkohol, hvilket ga 3-(2-morfolinoetylkarbamoyl)-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin (11,0 g, utbytte 31,2%).

Samlet utbytte fra (1) til (3) : 10,2%.

Smeltepunkt : 141-142"C.

IR-spektrum (Nujol) : 3200, 1630, 1565 cm<-1>.

EKSEMPEL 5

Til en suspensjon av forbindelse A og hydroksypropylmetylcellulose i vannfri etanol (5 liter) ble det satt laktose og lavsubstituert hydroksypropylcellulose, og den dannede blanding ble omrørt, hvorefter det organiske oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en fast dispersjons-komposisjon. Efter at denne komposisjon var blitt omdannet til granuler ved en konvensjonell metode, ble granulene ytterligere omdannet ved hjelp av magnesiumstearat til tabletter ved en konvensjonell metode, idet hver tablett inneholder 2 mg av forbindelse A.

EKSEMPEL 6

Ovennevnte bestanddeler ble blandet for å danne 100 ml av en inj eksj onssuspensj on.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel [Ia]

hvorR<2> er fenyl substituert med nitro, R<3> er lavere alkyl, R<3> ' er lavere alkyliden, og R <4> er heterocyklisk(lavere)alkyl eller lavere alkylamino(lavere)alkyl, og R<5> er hydrogen; eller R<4> ogR<5> sammen med det dertil bundne nitrogenatom danner en N-holdig heterocyklisk gruppe, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, eller et salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel [II]

hvorR<4> og R <5> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel [III]

hvor R <3> ' er lavere alkyliden, hvorefter den resulterende blanding omsettes med en forbindelse med den generelle formel [IV]

hvor R <2> har den ovenfor angitte betydning, og ammoniakk eller et middel som avgir ammoniakk, og at, om nødvendig, den resulterende blanding til slutt omsettes med et oksydasjonsmiddel.

2. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel [I]

hvor R <1> er lavere alkyl substituert med en heterocyklisk gruppe; karbamoyl substituert med heterocyklisk-(lavere)alkyl eller med lavere alkylamino(lavere)-alkyl; N-holdig heterocyklisk karbonyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl; eller ureido, som er substituert med lavere alkylamino-(lavere)alkyl; og R<2> er fenyl substituert med nitro, og X er =N- eller

hvor R <3> er lavere alkyl; ellerR<2> er lavere alkyl, og X er

hvor R <3> er fenyl substituert med nitro; eller et salt derav for fremstilling av et legemiddel til terapeutisk behandling av ischemiske sykdommer, svekket hjertemetabolisme, reperfusjonsskader eller hjertesykdommer hos mennesker eller dyr.

3. Anvendelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R <1> er morfolino(lavere)al-kylkarbamoyl, R <2> er fenyl substituert med nitro, og X er

hvorR<3> er lavere alkyl.

4. Anvendelse ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen er 3-(2-morfolinoetylkarbamoyl)-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenylpyridin og/eller dihydrokloridet derav. Hjertebeskyttende middel SAMMENDRAG Et farmasøytisk preparat som kan anvendes som hjertebeskyttende middel eller som terapeutisk middel mot ischemiske sykdommer, omfatter en forbindelse med den generelle formel [I]

hvor R <1> er lavere alkyl substituert med en heterocyklisk gruppe; karbamoyl substituert med heterocyklisk-(lavere)alkyl eller med lavere alkylamino(lavere)-alkyl; N-holdig heterocyklisk karbonyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl; eller ureido, som er substituert med lavere alkylamino-(lavere)alkyl; og R<2> er fenyl substituert med nitro, og X er =N- eller

hvor R <3> er lavere alkyl; ellerR<2> er lavere alkyl, og X er

hvor R <3> er fenyl substituert med nitro; eller et salt derav som aktiv bestanddel sammen med en farma-søytisk akseptabel, i det vesentlige ikke-toksisk bærer eller hjelpestoff.