JPH01207234A - 虚血性疾患治療剤および心筋保護剤 - Google Patents
虚血性疾患治療剤および心筋保護剤Info
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- JPH01207234A JPH01207234A JP63249593A JP24959388A JPH01207234A JP H01207234 A JPH01207234 A JP H01207234A JP 63249593 A JP63249593 A JP 63249593A JP 24959388 A JP24959388 A JP 24959388A JP H01207234 A JPH01207234 A JP H01207234A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
この発明は、下記一般式［Ｉ］で示される化合物または
その医薬として許容される塩を有効成分として含有する
虚血性疾患治療剤、特に虚血に続く再潅流による傷害の
治療剤および心筋保護剤に関するものであり、医療の分
野で利用される。
その医薬として許容される塩を有効成分として含有する
虚血性疾患治療剤、特に虚血に続く再潅流による傷害の
治療剤および心筋保護剤に関するものであり、医療の分
野で利用される。
［従来の技術］
この発明の下記一般式［Ｉ］で示される化合物は公知化
合物であり、脳血管疾患の治療に有用であることが知ら
れている（特開昭６２−１４９６６２号公報）。
合物であり、脳血管疾患の治療に有用であることが知ら
れている（特開昭６２−１４９６６２号公報）。
［発明の構成］
この発明は、一般式
［式中、Ｒ１は複素環基で置換されている低級アルキル
基、複素環置換（低級）アルキルもしくは低級アルキル
アミノ（低級）アルキルで置換きれているカルバモイル
基、低級アルキルで置換されていてもよいＮ−含有複素
環カルボニル基、または低級アルキルアミノ（低級）ア
ルキルで置換されているウレイド基、 Ｒ２がニトロで置換されているフェニル基で、ルキル基
を意味する）を意味するか；またはＲ２が低級アルキル
基で、 いるフェニル基を意味する）を意味するコで示される化
合物またはその・医薬として許容される塩を有効成分と
して含有する虚血性疾患治療剤および心筋保護剤に関す
る。
基、複素環置換（低級）アルキルもしくは低級アルキル
アミノ（低級）アルキルで置換きれているカルバモイル
基、低級アルキルで置換されていてもよいＮ−含有複素
環カルボニル基、または低級アルキルアミノ（低級）ア
ルキルで置換されているウレイド基、 Ｒ２がニトロで置換されているフェニル基で、ルキル基
を意味する）を意味するか；またはＲ２が低級アルキル
基で、 いるフェニル基を意味する）を意味するコで示される化
合物またはその・医薬として許容される塩を有効成分と
して含有する虚血性疾患治療剤および心筋保護剤に関す
る。
この明細書で述べる種々の定義の詳細およびそれらの好
ましい例を以下に説明する。
ましい例を以下に説明する。
この明細書で使用する「低級、とは、特に断りのない限
り、炭素原子１〜６個を有する基、より好ましくは炭素
原子１〜４個を有する基を意味するものとする。
り、炭素原子１〜６個を有する基、より好ましくは炭素
原子１〜４個を有する基を意味するものとする。
好適な１低級アルキル基、の例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、この中
で最も好ましいものはメチルである。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、この中
で最も好ましいものはメチルである。
好適な１複素環基、の例としては、例えばピペリジル、
ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロ
リジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサ
ゾリジニルのような飽和５〜６負、Ｎ−１またはＮ−お
よびＳ−１またはＮ−および〇−含有複素環基等が挙げ
られそれらは前述の低級アルキル等で置換されていても
よい。
ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロ
リジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサ
ゾリジニルのような飽和５〜６負、Ｎ−１またはＮ−お
よびＳ−１またはＮ−および〇−含有複素環基等が挙げ
られそれらは前述の低級アルキル等で置換されていても
よい。
１複素環基で置換されている低級アルキル基。
の好ましい例としては、モルホリノメチル、モルホリノ
エチル、モルホリノプロピル、チオモルホリノメチル、
チオモルホリノエチル、ピペラジニルメチル、メチル置
換ピペラジニルメチル等が挙げられる。
エチル、モルホリノプロピル、チオモルホリノメチル、
チオモルホリノエチル、ピペラジニルメチル、メチル置
換ピペラジニルメチル等が挙げられる。
好適な「複素環置換（低級）アルキル基」の例としては
前述の１複素環基で置換されている低級アルキル基ｊ等
が挙げられる。
前述の１複素環基で置換されている低級アルキル基ｊ等
が挙げられる。
１復素環置換（低級）アルキルで置換されているカルバ
モイル基」の好ましい例としては、モルホリノメチルカ
ルバモイル、モルホリノエチルカルバ丘イル、モルホリ
ノプロピルカルバモイル、チオモルホリノメチルカルバ
モイル、チオモルホリノエチルカルバモイル、メチル置
換ピペラジニルエチルカルバモイル等が挙げられる。
モイル基」の好ましい例としては、モルホリノメチルカ
ルバモイル、モルホリノエチルカルバ丘イル、モルホリ
ノプロピルカルバモイル、チオモルホリノメチルカルバ
モイル、チオモルホリノエチルカルバモイル、メチル置
換ピペラジニルエチルカルバモイル等が挙げられる。
好適な「低級アルキルアミノ（低級）アルキル基、の例
としては、モノ（低級アルキル）アミン（低級）アルキ
ル［例えは、メチルアミノメチル、メチルアミノメチル
、イソプロピルアミノメチル、２−メチルアミノエチル
、３−メチルアミノプロピル、３−メチルアミノブチル
等］、ジ（低級アルキル）アミン（低級）アルキル［例
えは／メチルアミノメチル、ジメチルアミンエチル、２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル等］などが
挙げられる。
としては、モノ（低級アルキル）アミン（低級）アルキ
ル［例えは、メチルアミノメチル、メチルアミノメチル
、イソプロピルアミノメチル、２−メチルアミノエチル
、３−メチルアミノプロピル、３−メチルアミノブチル
等］、ジ（低級アルキル）アミン（低級）アルキル［例
えは／メチルアミノメチル、ジメチルアミンエチル、２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル等］などが
挙げられる。
「低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されてい
るカルバモイル基、の好ましい例としては、Ｎ−（メチ
ルアミノメチル）カルバモイル、Ｎ−（ジメチルアミノ
エチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）カルバモイル、Ｎ−Ｃ２−ジエチルアミノエチル）
カルバモイル、Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノ）プロビルコ力ルハモイル等が挙げられる。
るカルバモイル基、の好ましい例としては、Ｎ−（メチ
ルアミノメチル）カルバモイル、Ｎ−（ジメチルアミノ
エチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）カルバモイル、Ｎ−Ｃ２−ジエチルアミノエチル）
カルバモイル、Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノ）プロビルコ力ルハモイル等が挙げられる。
好適な１Ｎ−含有複素環カルボニル基」の例としては、
例えば１−ピロリジニルカルボニル、１−イミダゾリジ
ニルカルボニル ボニル、１−ピペラジニルカルボニル ノカルボニル 飽和５〜６員、Ｎ−、またはＮ−およびＳ−、またはＮ
−および〇−含有複素環カルボニル等である。
例えば１−ピロリジニルカルボニル、１−イミダゾリジ
ニルカルボニル ボニル、１−ピペラジニルカルボニル ノカルボニル 飽和５〜６員、Ｎ−、またはＮ−およびＳ−、またはＮ
−および〇−含有複素環カルボニル等である。
上述の１Ｎ−含有複素環カルボニル基，は前述の低級ア
ルキルで置換されていてもよい。
ルキルで置換されていてもよい。
「低級アルキルで置換されているＮ−含有複素環カルボ
ニル基」の好ましい例としては、３−メチルビペリジ７
カルポ二ノ呟 ４−メチルピペリジノカルボニル、４−
メチルビペラジン−１−イルカルボニル ２−、１′ソプロビルチオモルホリン−４−イルカルボ
ニル 「低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されてい
るウレイド基」の好ましい例としては、３−（メチルア
ミノメチル）ウレイド、３−（ジメチルアミンメチル）
ウレイド、３−（ジメチルアミンエチル）ウレイド、３
−（ジエチルアミンエチル）ウレイド、３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノプロピル）ウレイド等が挙げられ
る。
ニル基」の好ましい例としては、３−メチルビペリジ７
カルポ二ノ呟 ４−メチルピペリジノカルボニル、４−
メチルビペラジン−１−イルカルボニル ２−、１′ソプロビルチオモルホリン−４−イルカルボ
ニル 「低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されてい
るウレイド基」の好ましい例としては、３−（メチルア
ミノメチル）ウレイド、３−（ジメチルアミンメチル）
ウレイド、３−（ジメチルアミンエチル）ウレイド、３
−（ジエチルアミンエチル）ウレイド、３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノプロピル）ウレイド等が挙げられ
る。
化Ｃ物［Ｉ］の医薬として許容きれる塩としては、例え
ば蟻酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等の有機酸との塩、例えは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸との塩等が挙げられる。
ば蟻酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等の有機酸との塩、例えは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸との塩等が挙げられる。
化合物［Ｉ］は不斉炭素原子にもとづく一つ以上の立体
異性体を含むことがあるが、それらのすべ一〔の異性体
およびそれらの混合物はこの発明の範囲に含まれる。
異性体を含むことがあるが、それらのすべ一〔の異性体
およびそれらの混合物はこの発明の範囲に含まれる。
この発明の虚血性疾患治療剤および心筋保護剤は、ヒト
を含む哺乳動物に、カプセル剤、マイクロカプセル剤、
錠剤、顆粒剤、粉末、トローチ剤、火剤、軟膏剤、小剣
、注射液、シロンブ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口
または非経口投与することができる。
を含む哺乳動物に、カプセル剤、マイクロカプセル剤、
錠剤、顆粒剤、粉末、トローチ剤、火剤、軟膏剤、小剣
、注射液、シロンブ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口
または非経口投与することができる。
この発明の虚血性疾患治療剤および心筋保護剤は、例え
ばスクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラク
トース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カル
シウム、炭酸カルシウム等の斌形剤、例えばセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポ
リプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリ
エチレングリフール、スクロース、でん粉等の結合剤、
例えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシ
ウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸
ナトリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、
グリシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナト
リウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナト
リウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
等の分散剤、例えは水等の希釈剤、例えばカカオバター
、白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワッ
クスのような製剤化に慣用の有機または無機の各種担体
を用いる常法によって製造することができる。医薬組成
物中の有効成分の量は、所望の治療効果を生じるに足り
る量であれはよく、例えば経口または非経口単位投与量
に対し約０．２ｍｇないし約５００ｍｇである。
ばスクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラク
トース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カル
シウム、炭酸カルシウム等の斌形剤、例えばセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポ
リプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリ
エチレングリフール、スクロース、でん粉等の結合剤、
例えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシ
ウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸
ナトリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、
グリシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナト
リウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナト
リウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
等の分散剤、例えは水等の希釈剤、例えばカカオバター
、白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワッ
クスのような製剤化に慣用の有機または無機の各種担体
を用いる常法によって製造することができる。医薬組成
物中の有効成分の量は、所望の治療効果を生じるに足り
る量であれはよく、例えば経口または非経口単位投与量
に対し約０．２ｍｇないし約５００ｍｇである。
この発明の虚血性疾患治療剤および心筋保護剤の投与量
または治療有効量は、治療すべき個々の、患者の体重お
よび症状等によっても変化するが、−船釣には有効成分
約０．１〜１００ｍｇ／ ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇが１日当りの投与量として投与される。
または治療有効量は、治療すべき個々の、患者の体重お
よび症状等によっても変化するが、−船釣には有効成分
約０．１〜１００ｍｇ／ ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇが１日当りの投与量として投与される。
この発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が複素環置換（低
級）アルキルもしくは低級アルキルアミノ（低級）アル
キルで置換きれているカルバモイル基かまたは、低級ア
ルキルで置換諮れていてもよいＮ−含有複素環カルボニ
ル基、Ｒ２がニトロで置換されているフェニル基、およ
びＲ３が低級アルキル基である化合物は、下記反応式で
示されるように、化合物［１［］またはその塩と化合物
［Ｉ］を反応させ（工程ａ）、次いで得られた混合物を
化合物［ＩＶ］およびアンモニアまたはアンモニア供与
体と反応させ（二［程ｂ）、次いで必要に応して得られ
た混合物を酸化剤と反応させる（工程Ｃ）ことにより、
途中の生成中間体をｔ！Ｌ離すること無しに製造するこ
とができる。
級）アルキルもしくは低級アルキルアミノ（低級）アル
キルで置換きれているカルバモイル基かまたは、低級ア
ルキルで置換諮れていてもよいＮ−含有複素環カルボニ
ル基、Ｒ２がニトロで置換されているフェニル基、およ
びＲ３が低級アルキル基である化合物は、下記反応式で
示されるように、化合物［１［］またはその塩と化合物
［Ｉ］を反応させ（工程ａ）、次いで得られた混合物を
化合物［ＩＶ］およびアンモニアまたはアンモニア供与
体と反応させ（二［程ｂ）、次いで必要に応して得られ
た混合物を酸化剤と反応させる（工程Ｃ）ことにより、
途中の生成中間体をｔ！Ｌ離すること無しに製造するこ
とができる。
または
その塩
工程ｂ 工程Ｃ
またはその塩
［式中、Ｒ２はニトロで置換されているフェニル基、Ｒ
３は低級アルキル基、Ｒ３′は低級アルキリデン基をそ
れぞれ意味し、Ｒ４が複素環置換（低級）アルキル基ま
たは低級アルキルアミノ（低級）アルキル基でＲ５が水
素を意味するか、またはＲ４およびＲ５が隣接する窒素
原子と一緒になって、低級アルキルで置換されていても
よいＮ−含も複素環基を形成するコ ｋＩ適な１低級アルキリデン基、としては、メチレン、
エチリデン、プロピリデン、ブチリデン等が挙げられ、
この中で最も好ましいものはメチレンである。
３は低級アルキル基、Ｒ３′は低級アルキリデン基をそ
れぞれ意味し、Ｒ４が複素環置換（低級）アルキル基ま
たは低級アルキルアミノ（低級）アルキル基でＲ５が水
素を意味するか、またはＲ４およびＲ５が隣接する窒素
原子と一緒になって、低級アルキルで置換されていても
よいＮ−含も複素環基を形成するコ ｋＩ適な１低級アルキリデン基、としては、メチレン、
エチリデン、プロピリデン、ブチリデン等が挙げられ、
この中で最も好ましいものはメチレンである。
化合物［Ｉ８］の各製造工程を以下詳細に説明する。
工程ａ
１ヒ合物［Ｉ［］の好適な塩類としては、化合物［１］
で例示したものと同じ塩類が挙げられる。
で例示したものと同じ塩類が挙げられる。
この反応は通常、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ベンゼン、アセト〉、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン、その他この反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
ロフラン、ジオキサン、ベンゼン、アセト〉、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン、その他この反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定きれず、反応は通常冷却下ないし室
温で行なわれる。
温で行なわれる。
工程す
好適なアンモニア供与体としては、例えば蟻酸アンモニ
ウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンＥニウム、
醋酸アンモニウム等の低級アルカン酸アンモニウム、炭
酸アンモニウム、炭酸水素アン丘ニウム、カルバミン酸
アンモニウムなどが挙げられる。
ウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンＥニウム、
醋酸アンモニウム等の低級アルカン酸アンモニウム、炭
酸アンモニウム、炭酸水素アン丘ニウム、カルバミン酸
アンモニウムなどが挙げられる。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツールのようなアルコール、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテ
ル、ベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンの他、反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行なわれる。
ツールのようなアルコール、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテ
ル、ベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンの他、反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行なわれる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ド、室温
ないし加温下または加熱下で行なわれる。
ないし加温下または加熱下で行なわれる。
工程に
の酸化反応は、Ｎ−含有複素環塩基を芳香族Ｎ−含有複
素環化合物に変換するに用いられる常法、例えば二酸化
マンガン、四酊酸鉛、酢酸水銀、ハロゲン［沃素、臭素
等］、酸素、過酸化水素、過酸化ニッケル、硫黄束、２
．３−ジクロロ−５，６−ジンアラ−１，４−ヘンゾキ
ノン、過マ／カン酸カリウム等の酸化剤を用いて行うこ
とができる。
素環化合物に変換するに用いられる常法、例えば二酸化
マンガン、四酊酸鉛、酢酸水銀、ハロゲン［沃素、臭素
等］、酸素、過酸化水素、過酸化ニッケル、硫黄束、２
．３−ジクロロ−５，６−ジンアラ−１，４−ヘンゾキ
ノン、過マ／カン酸カリウム等の酸化剤を用いて行うこ
とができる。
反応は、通常、クロ［１ホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ン、トルエン、ビリンン、酢酸エチル、アはトン、メチ
ルエチルケトン ト の汀機溶媒の存在下に行うことができる。
ン、トルエン、ビリンン、酢酸エチル、アはトン、メチ
ルエチルケトン ト の汀機溶媒の存在下に行うことができる。
反応温度は特に限定きれることなく反応は室７Ｍ 、加
温下ないし加熱下で行なわれる。
温下ないし加熱下で行なわれる。
このＴ程Ｃにより得られる化合物［１ａ］は、常法、例
えは適切な溶媒を用いての抽出、カラムクＩ７マトグラ
フイー、再析出、再結晶等の方法により反応混合物から
分離し、精製することができる。
えは適切な溶媒を用いての抽出、カラムクＩ７マトグラ
フイー、再析出、再結晶等の方法により反応混合物から
分離し、精製することができる。
Ｆ記の各工程中の反応条件は、反応原料、溶媒および／
またはその他の物質の種類により変化する。
またはその他の物質の種類により変化する。
各段階における生成中間体を単離しないことを特徴とす
るＥ記製造法によれば、後述の実施例から明らかなよう
に各段階で生成中間体を単離して次の反応に進む方法お
よび前述の特開昭６２−１４９６６２号公報記載の方法
による場合よりも簡便で、はるかに高収率で化合物［Ｉ
ａ］を合成することができる。
るＥ記製造法によれば、後述の実施例から明らかなよう
に各段階で生成中間体を単離して次の反応に進む方法お
よび前述の特開昭６２−１４９６６２号公報記載の方法
による場合よりも簡便で、はるかに高収率で化合物［Ｉ
ａ］を合成することができる。
［発明の効果］
この発明の虚血性疾患治療剤および心筋保護剤の有効成
分である化合物［１］の代表例について、その薬理試験
結果を以下に示す。
分である化合物［１］の代表例について、その薬理試験
結果を以下に示す。
試験化合物
（ａ）３−（２−モルホリノエチルカルバモイル−２−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルビ
リジン （ｂ）３−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）
−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリダジ
ン （ｃ） ４−メチル−３−（２−モルホリノエチルカル
バモイル）−２−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ルピリジン （ｄ）２−メチル−３−（４−メチルビペラジン−１−
イルカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリジン ″（ｃ）３−（２−ジメチルアミノ
エチルカルバモイル）−２−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−６−フェニルピリジン （ｆ）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニル−３−［２−（４−チオモルホリニル）エチル
カルバモイルコピリジンマール酸塩 （ｇ）３−［３−（２−ジメチルアミンエチル）ウレイ
ドコー２ーメチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリジン 試験化合物（ａ）〜（ｅ）および（ｇ）は２当量塩酸で
溶解した後、各濃度に希釈して使用した。
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルビ
リジン （ｂ）３−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）
−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリダジ
ン （ｃ） ４−メチル−３−（２−モルホリノエチルカル
バモイル）−２−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ルピリジン （ｄ）２−メチル−３−（４−メチルビペラジン−１−
イルカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリジン ″（ｃ）３−（２−ジメチルアミノ
エチルカルバモイル）−２−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−６−フェニルピリジン （ｆ）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニル−３−［２−（４−チオモルホリニル）エチル
カルバモイルコピリジンマール酸塩 （ｇ）３−［３−（２−ジメチルアミンエチル）ウレイ
ドコー２ーメチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリジン 試験化合物（ａ）〜（ｅ）および（ｇ）は２当量塩酸で
溶解した後、各濃度に希釈して使用した。
試験１
試験方法
体重５５０〜６５０ｇの雄性モルモｙトから心臓を摘出
し８０ｃ＋ｎ水柱圧にてランゲンドルフ式に潅流した。
し８０ｃ＋ｎ水柱圧にてランゲンドルフ式に潅流した。
潅流液には１１ｍＭグルコースを含むタレプスーヘンセ
ライト・ビカーボネート（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅ
ｉｔｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）液（３７℃、ｐＨ７．
４ ）を９５％０２＋５％ＣＯ２混合ガスで酸素化して
用いた。ラテックス製バルーンを左心室内に挿入し左心
室内圧（収縮期比および拡張期圧）を測定し、その脈動
より心拍数を測定した。冠潅流量は大動脈カニユーレ直
前の電磁流量計プローブを介して測定した。
ライト・ビカーボネート（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅ
ｉｔｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）液（３７℃、ｐＨ７．
４ ）を９５％０２＋５％ＣＯ２混合ガスで酸素化して
用いた。ラテックス製バルーンを左心室内に挿入し左心
室内圧（収縮期比および拡張期圧）を測定し、その脈動
より心拍数を測定した。冠潅流量は大動脈カニユーレ直
前の電磁流量計プローブを介して測定した。
試験は、上記潅流液で４５分間潅流し、次いで試弊化合
物を含んだ潅流液で１５分間潅流した後、潅流を完全停
止させいわゆる虚血状態とした。３５分後、試験化合物
を含まないもとの潅流液を用いて再ｉＨ ７１ｔを開始
した。再潅流開始後４０分間の心機能パラメーターをモ
ニターし、その後心臓を素早く凍結して心筋ＡＴＰ含量
を定量した。
物を含んだ潅流液で１５分間潅流した後、潅流を完全停
止させいわゆる虚血状態とした。３５分後、試験化合物
を含まないもとの潅流液を用いて再ｉＨ ７１ｔを開始
した。再潅流開始後４０分間の心機能パラメーターをモ
ニターし、その後心臓を素早く凍結して心筋ＡＴＰ含量
を定量した。
メー物ー楚ー朱
試ＶＡ２
試験方法
体重２７０〜３４０ｇのＳＤ雄性ラットをペンドパルビ
クールナトリウムで麻酔した。ランドの左胸部を開き、
左冠動脈の起始部近くに結紮糸を回して、その結紮糸の
両端を小さなプラスチックチューブに通した。５分間静
置した後、試験化合物を静注投与し更に１０分間静置し
た．左冠動脈を閉本して５分間虚血状態とした後、結紮
糸を緩め１０分間再潅流させた。
クールナトリウムで麻酔した。ランドの左胸部を開き、
左冠動脈の起始部近くに結紮糸を回して、その結紮糸の
両端を小さなプラスチックチューブに通した。５分間静
置した後、試験化合物を静注投与し更に１０分間静置し
た．左冠動脈を閉本して５分間虚血状態とした後、結紮
糸を緩め１０分間再潅流させた。
心電図を記録し、ＶＴ（Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｔａ
ｃｈｙｃａｒｄｉａ：心室性頻拍）およびＶＦ （ Ｖ
ｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ：心
室性細動）の発生率並びにラットの死亡について対照群
の各々に対する抑制率を調べた。なお−群は１１〜１８
匹とした。
ｃｈｙｃａｒｄｉａ：心室性頻拍）およびＶＦ （ Ｖ
ｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ：心
室性細動）の発生率並びにラットの死亡について対照群
の各々に対する抑制率を調べた。なお−群は１１〜１８
匹とした。
試験結果
試験３
に象】韮
体重１４０〜１７０ｇのＳＤ雄性ラットに試験化合物を
腹腔内投与し、次いでイソプロテレノール塩酸塩（１２
０ｍｇ／ ｋｇ ）を皮下注射して心筋便室を誘発させ
た。−群は１０匹とした。２４時間後死亡数を調へ、生
存例はエーテル麻酔下心臓を摘出し、直ちに凍結し℃心
筋ＡＴＰ含量を定量した。
腹腔内投与し、次いでイソプロテレノール塩酸塩（１２
０ｍｇ／ ｋｇ ）を皮下注射して心筋便室を誘発させ
た。−群は１０匹とした。２４時間後死亡数を調へ、生
存例はエーテル麻酔下心臓を摘出し、直ちに凍結し℃心
筋ＡＴＰ含量を定量した。
試験結果
＊対照群における死亡率に対する変化
試験４
に象１基
体重２７〜３２ｇのｄｄｙ系雄性マウスに試験化合物を
静注投与した後右足を直径４２ｍｍの事務用ゴムバンド
で１０回巻３きつけ虚血にした。２０分後、ゴムを切り
、直ちにダイアルゲージで０．０１ｍｍ目盛まで足の厚
さを測定した０次いでマウスを２０分間放置し再び足の
厚さを測り、先の測定値との差を腫れとした。−群は５
匹で行った。
静注投与した後右足を直径４２ｍｍの事務用ゴムバンド
で１０回巻３きつけ虚血にした。２０分後、ゴムを切り
、直ちにダイアルゲージで０．０１ｍｍ目盛まで足の厚
さを測定した０次いでマウスを２０分間放置し再び足の
厚さを測り、先の測定値との差を腫れとした。−群は５
匹で行った。
試験結果
試験５
以下に急性毒性試験の結果を示す。
試験結果
上記の試験結果から明らかなように、化合物［１］は、
虚血−再潅流時における傷害を抑制し、また心臓への負
荷に対してＡｒＰ量を保持きせる効果を有することによ
り、虚血性疾患治療剤および心筋保護剤、特に心筋代謝
改善剤、心筋代謝賦活剤等の有効成分として例えば、心
筋便室、狭心症、心不全等の治療に有用である。
虚血−再潅流時における傷害を抑制し、また心臓への負
荷に対してＡｒＰ量を保持きせる効果を有することによ
り、虚血性疾患治療剤および心筋保護剤、特に心筋代謝
改善剤、心筋代謝賦活剤等の有効成分として例えば、心
筋便室、狭心症、心不全等の治療に有用である。
［実施例］
以下、実施例によりこの発明の詳細な説明する。
害」Ｃ１１
ジケテン（ｘｏｚｍＱ）のメチルイソブチルケトン（１
，３１２）溶液に攪拌しながら−３０〜−１０°ＣでＮ
−（２−アミノエチル）モルホリン（１７０，５ｇ ）
のメチルイソブチルケトン（２００ｍＱ ）溶液を滴下
した後、−１０〜０℃で１時間攪拌してＮ−（２−モル
ホリノエチル）アセトアセトアミドを含有する溶ｌ夜を
得る。得られた溶液に３−（３−ニトロフェール）−１
−フェニル−２−プロペン−１−オン（２２０，４ｇ
）および酢酸アンモニウム（１ｏ。
，３１２）溶液に攪拌しながら−３０〜−１０°ＣでＮ
−（２−アミノエチル）モルホリン（１７０，５ｇ ）
のメチルイソブチルケトン（２００ｍＱ ）溶液を滴下
した後、−１０〜０℃で１時間攪拌してＮ−（２−モル
ホリノエチル）アセトアセトアミドを含有する溶ｌ夜を
得る。得られた溶液に３−（３−ニトロフェール）−１
−フェニル−２−プロペン−１−オン（２２０，４ｇ
）および酢酸アンモニウム（１ｏ。
ｇ）を加え、８０°Ｃで４．５時間攪拌する。反応混合
物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、１．４−
ジヒドロ−３−（２−モルホリノエチルカルバモイル フェニル）−６−フェニルピリジンを含む溶液ヲ得る。
物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、１．４−
ジヒドロ−３−（２−モルホリノエチルカルバモイル フェニル）−６−フェニルピリジンを含む溶液ヲ得る。
得られた溶液に二酸化マンガン（７００ｇ）を加え、８
０℃で２時間攪拌する。二酸化マンガンと濾別し、濾液
を減圧濃縮する．残渣に酢酸エチルおよび水を加え１０
％塩酸でｐＨ１．０に調整する。
０℃で２時間攪拌する。二酸化マンガンと濾別し、濾液
を減圧濃縮する．残渣に酢酸エチルおよび水を加え１０
％塩酸でｐＨ１．０に調整する。
包店を分取し、２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９．０
に調整し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合
溶媒で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノ
ールから再結晶させて３−（２−モルホリノエチルカル
バモイル チル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリ
ジン（１５４ｇ）を得る（収率：３９．６％）。
に調整し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合
溶媒で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノ
ールから再結晶させて３−（２−モルホリノエチルカル
バモイル チル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリ
ジン（１５４ｇ）を得る（収率：３９．６％）。
この化合物は、その物性値から特開昭６２−１４９６６
２号公報記載の実施例９−＜２）の化合物および下記参
考例（３）の化合物と同定された。
２号公報記載の実施例９−＜２）の化合物および下記参
考例（３）の化合物と同定された。
衷臭贋ユ
実施例１と同様にして、以下の化合物を得る。
＜１）３−（２−ンメテルアミノエチルカルバモイル）
−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェ
ニルピリジン この化合物は、特開昭６２−１４９６６２号公報記載の
実施例８の化合物と同定された。
−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェ
ニルピリジン この化合物は、特開昭６２−１４９６６２号公報記載の
実施例８の化合物と同定された。
（２）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニル−３−［２−（４−チオモルホリニル）エチル
カルバモイルコピリジンおよびそのフマール酸塩 この化合物は、特開昭６２−１４９６６２号公報記載の
実施例９−（３）の化合物と同定きれた。
フェニル−３−［２−（４−チオモルホリニル）エチル
カルバモイルコピリジンおよびそのフマール酸塩 この化合物は、特開昭６２−１４９６６２号公報記載の
実施例９−（３）の化合物と同定きれた。
（３）２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−
イルカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリジン この化合物は、特開昭６２−１４９６６２号公報記載の
実施例９−（１）の化合物と同定された。
イルカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリジン この化合物は、特開昭６２−１４９６６２号公報記載の
実施例９−（１）の化合物と同定された。
実施例３
３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−２−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジ
ン（３ｇ）のエタノール（ ６０ｍＱ ）溶液に濃塩酸
（ １． ６８ｍＱ ）および水（ ３． ３２ｍＱ
）を加える。生成した結晶を濾取し、エタノールで洗浄
、乾燥させて，３−（２−モルホリノエチルカルバモイ
ル）−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フエニルビリシンニ塩酸塩（２．９１ｇ）を得る。
ル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジ
ン（３ｇ）のエタノール（ ６０ｍＱ ）溶液に濃塩酸
（ １． ６８ｍＱ ）および水（ ３． ３２ｍＱ
）を加える。生成した結晶を濾取し、エタノールで洗浄
、乾燥させて，３−（２−モルホリノエチルカルバモイ
ル）−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フエニルビリシンニ塩酸塩（２．９１ｇ）を得る。
融点： ２６９−２７２℃（分解）
ＩＲ （ヌジａ−ル） 、： ３１７５． １
６６０ ａｍ−１ＨＭＲ （Ｄ２０，δ） ： ３．
００ （３Ｈ．ｓ）、 ３．１−４．３ （１２Ｈ。
６６０ ａｍ−１ＨＭＲ （Ｄ２０，δ） ： ３．
００ （３Ｈ．ｓ）、 ３．１−４．３ （１２Ｈ。
ｍ）、 ７．６−８．２ （７Ｈ，ｍ）、 ８．３
５−８．６５ （２Ｈ．ｍ）元素分析”２５’２６Ｎ４
０４・２ＨＣ１として計算値： Ｃ ５７．８１， Ｈ
５．４３， Ｎ １０．７９。
５−８．６５ （２Ｈ．ｍ）元素分析”２５’２６Ｎ４
０４・２ＨＣ１として計算値： Ｃ ５７．８１， Ｈ
５．４３， Ｎ １０．７９。
Ｃｌ １３．６５
実／ｊＩｌｌ値： Ｃ ５７．８０， Ｈ ５．４７，
Ｎ １０．７７。
Ｎ １０．７７。
Ｃｌ １３．９０
去」Ｕ礼↓
実施例３と同様にして、３−（２−モルホリノ上ブ゛ル
カルバモイル）−２−メチル−４−（ ３−ニトロフェ
ニル）−６−フェニルピリジン（２０＆）と塩化アセチ
ル（３．５ｍＱ）のエタノール（６０ａ＋Ｑ）溶液から
、３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−２−メ
チル−４ − （ ３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ルピリジン−塩酸塩（ １７． ０９ｇ）を得る。
カルバモイル）−２−メチル−４−（ ３−ニトロフェ
ニル）−６−フェニルピリジン（２０＆）と塩化アセチ
ル（３．５ｍＱ）のエタノール（６０ａ＋Ｑ）溶液から
、３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−２−メ
チル−４ − （ ３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ルピリジン−塩酸塩（ １７． ０９ｇ）を得る。
ＩＲ （７ｙ９−ル） ： ３３００， ３２０
０， １６６０， １６５０， １５３０。
０， １６６０， １６５０， １５３０。
１３５５ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２．８） ： ２．６６ （３）１
．ｓ）、 ２．６６−３．５ （６Ｈ。
．ｓ）、 ２．６６−３．５ （６Ｈ。
ｍ）、 ３．５３−４．２０ （６Ｈ．ｍ）、
７．３１−８．７６ （９Ｈ，ｍ）参ノ１例 （１）ジケテン（２３．Ｏｆｆ１党）のジエチルエーテ
ル（１１５１）溶液にＮ−（２−アミノニブル）モルホ
リン（ ３４．７ｇ） （７）ジエチルエーテル（ ３
００ｍＱ ）溶液を一４０°Ｃで滴下する。同温で２時
間攪拌した後、生成した沈殿物を濾取し、乾燥移せてＮ
−（２−モルホリノエチル）アセトアセトアミド（４１
．１ｇ）を得る（収率ニア２．０％） ＩＲ （スジ１−ル） ： ３２９０， １７
１５． １６４０ ｃｍ−ＩＮＭＲ （ＣＤＣｌ
２， δ ） ： ２．３ （３Ｈ．ｓ）、
２．４−２．７ （６Ｈ。
７．３１−８．７６ （９Ｈ，ｍ）参ノ１例 （１）ジケテン（２３．Ｏｆｆ１党）のジエチルエーテ
ル（１１５１）溶液にＮ−（２−アミノニブル）モルホ
リン（ ３４．７ｇ） （７）ジエチルエーテル（ ３
００ｍＱ ）溶液を一４０°Ｃで滴下する。同温で２時
間攪拌した後、生成した沈殿物を濾取し、乾燥移せてＮ
−（２−モルホリノエチル）アセトアセトアミド（４１
．１ｇ）を得る（収率ニア２．０％） ＩＲ （スジ１−ル） ： ３２９０， １７
１５． １６４０ ｃｍ−ＩＮＭＲ （ＣＤＣｌ
２， δ ） ： ２．３ （３Ｈ．ｓ）、
２．４−２．７ （６Ｈ。
ｍ）、 ３．２−３．９ （８Ｈ．ｍ＞、 ７．３ （
ＩＨ．ｓ）（２）Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセト
アセトアミド（４０ｇ）のジエチルエーテル（ ４００
ｍＱ ）およびテトラヒドロフラン（ ２００ｍＱ ）
溶液に２０℃でアンモニアガスを３時間吹き込む。生成
した沈殿物を濾取し、乾燥させて、Ｎ−（２−モルホリ
ノエチル）−３−アミノクロトンアミド（１８．０ｇ）
を得る（収率：４５．２％）。
ＩＨ．ｓ）（２）Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセト
アセトアミド（４０ｇ）のジエチルエーテル（ ４００
ｍＱ ）およびテトラヒドロフラン（ ２００ｍＱ ）
溶液に２０℃でアンモニアガスを３時間吹き込む。生成
した沈殿物を濾取し、乾燥させて、Ｎ−（２−モルホリ
ノエチル）−３−アミノクロトンアミド（１８．０ｇ）
を得る（収率：４５．２％）。
融点： ８６−９３℃
ＩＲ （スジョール） ’ ３３００． ３１
２０． １６２０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
ｆ； ） ’ ２．７−３．０ ＜９８９ｍ）、３．６
−４．３（６Ｈ，ｍ）、 ４．８ ＜ＩＨ，５）（
３）３−（３−ニトロフェニル）−１−フェニル−２−
プロペン−１−オン（２０ｇ）およびＮ−（２−モルホ
リノエチル）−３−アミノクロトンアミド（２１，９ｇ
）のトルｘ ン（２００ｍＱ ）中温合物を５５時間還
流する。室温まで冷却後減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとテト
ラヒドロフラン（１００：１ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出
して精製し、得られた残渣をエタノールから再結晶して
、３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−２−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリ
ジン（１１，０ｇ ）を得る（収率：３１．２％）。
２０． １６２０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
ｆ； ） ’ ２．７−３．０ ＜９８９ｍ）、３．６
−４．３（６Ｈ，ｍ）、 ４．８ ＜ＩＨ，５）（
３）３−（３−ニトロフェニル）−１−フェニル−２−
プロペン−１−オン（２０ｇ）およびＮ−（２−モルホ
リノエチル）−３−アミノクロトンアミド（２１，９ｇ
）のトルｘ ン（２００ｍＱ ）中温合物を５５時間還
流する。室温まで冷却後減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとテト
ラヒドロフラン（１００：１ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出
して精製し、得られた残渣をエタノールから再結晶して
、３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−２−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリ
ジン（１１，０ｇ ）を得る（収率：３１．２％）。
総数率（１）〜（３） ： １０．２％融点： １４１
−１４２℃ ＩＲ（スジミール） ｉ ３２００． １６３０．
１５６５ ｃｍ−’寥」０乳ｊ ３−（２−モルホリノエチルカルバモイル ニトロフェニル）−６−フェニルピ リジン（以下１化合物Ａ，と称する） １００ｇヒ
ドロキシプロピルメチルセル ロース ５００ｇラ
クトース ６．８７ｋｇ低級
置換ヒドロキシプロピルセ ルロース １．５ｋｇス
テアリン酸マグネシウム ３０ ｇ化合物
Ａおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの無水エ
タノール（５リツトル）中懸濁液に、ラクトースおよび
低級置換ヒドロキシプロピルセルロースを加え、得られ
る混合物を攪拌し、次いで有機溶媒を減圧下に除去して
、固形分散組成物を得る。この組成物を常法によって顆
粒剤とした後、ステアリン酸マグネシウムを加え常法に
よって錠剤とする。この錠剤は１錠中に２ｍｇの化合物
Ａを含有する。
−１４２℃ ＩＲ（スジミール） ｉ ３２００． １６３０．
１５６５ ｃｍ−’寥」０乳ｊ ３−（２−モルホリノエチルカルバモイル ニトロフェニル）−６−フェニルピ リジン（以下１化合物Ａ，と称する） １００ｇヒ
ドロキシプロピルメチルセル ロース ５００ｇラ
クトース ６．８７ｋｇ低級
置換ヒドロキシプロピルセ ルロース １．５ｋｇス
テアリン酸マグネシウム ３０ ｇ化合物
Ａおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの無水エ
タノール（５リツトル）中懸濁液に、ラクトースおよび
低級置換ヒドロキシプロピルセルロースを加え、得られ
る混合物を攪拌し、次いで有機溶媒を減圧下に除去して
、固形分散組成物を得る。この組成物を常法によって顆
粒剤とした後、ステアリン酸マグネシウムを加え常法に
よって錠剤とする。この錠剤は１錠中に２ｍｇの化合物
Ａを含有する。
表Ｊｄ件互
化合物Ａ ２５．０ｇメチ
ルセルロース ０．５ｇポリビニ
ルピロリドン ０． ０５ ｇバラヒ
ドロキシ安息香酸メチル ０．１ｇポリソルベー
ト８０ ０．１ｇ塩酸リドカイ
ン ０．５ｇ蒸留水
適量／総容積１００ｍＱ上記成分を混合し、総
容積１００１１１Ｈの懸濁注射剤とする。
ルセルロース ０．５ｇポリビニ
ルピロリドン ０． ０５ ｇバラヒ
ドロキシ安息香酸メチル ０．１ｇポリソルベー
ト８０ ０．１ｇ塩酸リドカイ
ン ０．５ｇ蒸留水
適量／総容積１００ｍＱ上記成分を混合し、総
容積１００１１１Ｈの懸濁注射剤とする。
特許出願人 藤沢薬品工業株式会社
Claims (6)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は複素環基で置換されている低級アルキ
ル基、複素環置換（低級）アルキルもしくは低級アルキ
ルアミノ（低級）アルキルで置換されているカルバモイ
ル基、低級アルキルで置換されていてもよいＮ−含有複
素環カルボニル基、または低級アルキルアミノ（低級）
アルキルで置換されているウレイド基、 Ｒ＾２がニトロで置換されているフェニル基で、Ｘが式
＝Ｎ−または▲数式、化学式、表等があります▼（式中
、Ｒ＾３は低級アルキル基を意味する）を意味するか；
またはＲ＾２が低級アルキル基で、 Ｘが式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾
３はニトロで置換されているフェニル基を意味する）を
意味する］ で示される化合物またはその医薬として許容される塩を
有効成分として含有する虚血性疾患治療剤および心筋保
護剤。 - （２）Ｒ＾１がモルホリノ（低級）アルキルカルバモイ
ル、Ｒ＾２がニトロで置換されているフェニル基、Ｘが
▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は低級アル
キル基を意味する）である特許請求の範囲第１項記載の
化合物またはその医薬として許容される塩を有効成分と
して含有する特許請求の範囲第１項記載の虚血性疾患治
療剤および心筋保護剤。 - （３）有効成分が３−（２−モルホリノエチルカルバモ
イル）−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６
−フェニルピリジンまたはその医薬として許容される塩
である特許請求の範囲第２項記載の虚血性疾患治療剤お
よび心筋保護剤。 - （４）特許請求の範囲第３項記載の虚血性疾患治療剤。
- （５）特許請求の範囲第３項記載の心筋保護剤。
- （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾４が複素環置換（低級）アルキル基または
低級アルキルアミノ（低級）アルキル基でＲ＾５が水素
を意味するか、またはＲ＾４およびＲ＾５が隣接する窒
素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されていて
もよいＮ−含有複素環基を形成する］ で示される化合物またはその塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３′は低級アルキリデン基を意味する］で
示される化合物と反応させ、次いで得られた混合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２はニトロで置換されているフェニル基を
意味する］ で示される化合物およびアンモニアまたはアンモニア供
与体と反応させ、次いで必要に応じて得られた混合物を
酸化剤と反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３は低級アルキル基を意味し、Ｒ＾２、Ｒ
＾４およびＲ＾５はそれぞれ前と同じ意味である］で示
される化合物またはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63249593A JPH01207234A (ja) | 1987-10-05 | 1988-10-03 | 虚血性疾患治療剤および心筋保護剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25177187 | 1987-10-05 | ||
| US07/184,195 US4857527A (en) | 1985-12-12 | 1988-04-21 | Morpholine containing pyridine compounds, compositions and use |
| US07/184,195 | 1988-04-21 | ||
| JP63249593A JPH01207234A (ja) | 1987-10-05 | 1988-10-03 | 虚血性疾患治療剤および心筋保護剤 |
| HU885132A HUT51614A (en) | 1985-12-12 | 1988-10-04 | Process for producing cardio-protective and suitable for treating ischemic illnesses pharmaceutical compositions containing nitriferous heterocyclic compounds as active agent as well as for producing the active agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01207234A true JPH01207234A (ja) | 1989-08-21 |
Family
ID=27270050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP63249593A Pending JPH01207234A (ja) | 1987-10-05 | 1988-10-03 | 虚血性疾患治療剤および心筋保護剤 |
Country Status (10)
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|---|---|
| EP (1) | EP0311322B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01207234A (ja) |
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| AU (1) | AU621067B2 (ja) |
| CA (1) | CA1317296C (ja) |
| DE (1) | DE3882476T2 (ja) |
| DK (1) | DK554988A (ja) |
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| FI (1) | FI884418A7 (ja) |
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| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| US6384060B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-05-07 | American Home Products Corporation | 2,4,6-trisbstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof |
| US6503917B1 (en) | 1998-12-10 | 2003-01-07 | Wyeth, Five Giralda Farms | 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof |
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| CN101664409A (zh) * | 2001-12-06 | 2010-03-10 | 法布罗根股份有限公司 | 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化 |
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8530602D0 (en) * | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
-
1988
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- 1988-10-03 ES ES88309155T patent/ES2058301T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1988-10-03 EP EP88309155A patent/EP0311322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-03 DE DE88309155T patent/DE3882476T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-04 DK DK554988A patent/DK554988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-04 CN CN88109132A patent/CN1041589A/zh active Pending
- 1988-10-04 NO NO88884399A patent/NO884399L/no unknown
- 1988-10-04 CA CA000579295A patent/CA1317296C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| AU621067B2 (en) | 1992-03-05 |
| NO884399L (no) | 1989-04-06 |
| FI884418L (fi) | 1989-04-06 |
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| EP0311322A2 (en) | 1989-04-12 |
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| CA1317296C (en) | 1993-05-04 |
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| NO884399D0 (no) | 1988-10-04 |
| EP0311322B1 (en) | 1993-07-21 |
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