PL147400B1 - Method of obtaining novel derivatives of spiro imidazolidine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej spiro-imidazolidyny, uzy¬ tecznej w leczeniu pewnyoh przewleklych powiklan wynikajacych z cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, retinopatia i neuropatia.Poprzednio podejmowano wiele wysilków zmierzajacych do otrzymania bardziej skutecznych, doustnyoh srodków przeciwcukrzycowych. Zwykle dzialania te polegaly na syntetyzowaniu no¬ wych zwiazków organicznyoh, zwlaszoza sulfonylomoczników, i na okreslaniu ich zdolnosci do znaozaoego obnizania poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednak niewiele wiado¬ mo o wplywie zwiazków organicznych na zapobieganie i lagodzenie przewleklych powiklan wy¬ stepujacych w cukrzyoyf takich jak zacmy cukrzycowe, neuropatia i retinopatia. W opisie pa¬ tentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 821 383 ujawniono inhibitory reduktazy aldozowej typu kwa¬ su 1,3-diokso-1H-benz£d,ej -izochinolino-2/3H/-octowego i jego pochodnych, jako uzyteoznych w leczeniu tyoh chorób. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 117 230 dotyczy stosowania pewnyoh hydantoin do leczenia ppwiklan cukrzycowych, jako inhibitorów reduktazy aldozowej.Takie inhibitory reduktazy aldozowej dzialaja przez inhibitowanie aktywnosci enzymu redukta¬ zy aldozowej, który jest w pierwszym rzedzie odpowiedzialny za regulacje redukcji aldoz, ta¬ kich jak glikoza i galaktoza, do odpowiednioh polioli, takich jak sorbit i galaktyt, u ludzi i zwierzat. W ten sposób zapobiega sie lub ogranioza nagromadzenie sie galaktytu w soczew¬ kach pacjentów galaktosemicznyoh i sorbitu w soczewkach, obwodowych wlóknach nerwowych i ner¬ kach róznych chorych na oukrzyoe. Zgodnie z tym, zwiazki takie maja wartosc terapeutyczna jako inhibitory reduktazy aldozowej do zwalozania pewnych przewleklych powiklan wystepuja¬ cych w oukrzycy, wliczajao w to powiklania o charakterze ocznym, gdyz wiadomo z literatury, ze obecnosc polioli w soozewkaoh oczu prowadzi do formowania sie zacmy, z towarzyszacym temu zanikiem przezroczystosci soczewek. Analogi beta-karbonylowe zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku zostaly ujawnione w polskim opisie patentowym nr 142 143*2 147 400 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowej pochodnej spiro-imidazolidyny o wzorze 1 po¬ lega na poddaniu zwiazku o wzorze 2 reakcji z ohlorem, w rozpuszczalniku obojetnym wobec srodowiska reakcji.Z powodu istnienia kwasowego atomu wodoru w pierscieniu spiro-heterocyklicznym zwiazku o wzorze 1 mozna wytwarzac jego sole z dopuszczalnymi farmakologicznie kationami, stosujac znane sposoby• Tak wiec sole te mozna latwo wytwarzac przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 wodnym roztworem odpowiedniego farmakologicznie kationu i odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obnizonym cisnieniem. Alternatywnie, roztwór w nizszym alkoholu alkilowym zwiazku o wzorze 1 miesza sie z alkoholanem potrzebnego metalu i z kolei odparo¬ wuje sie roztwór do sucha. Odpowiednimi, dopuszczalnymi farmakologicznie kationami nadaja¬ cymi sie do tych celów sa, chooiaz nie wylacznie, kationy metali ziem alkalicznyoh, takie jak potasowy i sodowy, amonowy lub kationy rozpuszczalnych w wodzie aminowych soli addycyj¬ nych, takie jak kation nizszy alkanoiloamoniowy i inne kationy pochodzace z zasadowyoh soli z aminami organioznymi, które sa dopuszczalne farmakologicznie, i kationy metali ziem alka- lioznyoh, takie jak wapn i magnez.Okreslenie sole dopuszczalne farmakologicznie obejmuje zarówno kwasowe sole addycyjne i sole utworzone z odpowiednimi kationami, które opisano wyzej.Nowy zwiazek o wzorze 1 i jego dopuszczalne farmakologicznie sole sa uzyteczne jako in¬ hibitory enzymu reduktazy aldozowej w leczeniu przewleklyoh powiklan wystepujacyoh w ouk- rzyoy, takioh jak zacmy cukrzyoowe, retinopatia i neuropatia. Termin leczenia obejmuje za¬ równo zapobieganie jak i lagodzenie takioh stanów ohorobowyoh. Zwiazek czynny i jego sole moga byc podawane pacjentom potrzebujacym leczenia róznymi konwencjonalnymi drogami podawa¬ nia, takimi jak doustna, pozajelitowa i zewnetrzna. Zwiazek ten i jego sole sa zwykle poda¬ wane doustnie lub pozajelitowo w dawkach zawartych w zakresie pomiedzy okolo 0f05 i 25 mg/kg wagi ciala leozonego pacjenta dziennie, korzystnie od okolo 0,1 do 10 mg/kg. Jednak w za¬ leznosci od stanu leozonego paojenta moga byc stosowane pewne zmiany dawkowania, W kazdym przypadku, osoba odpowiedzialna za dawkowanie bedzie okreslala wlasciwa dawke dla indywi¬ dualnego paojenta.Nowy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze byc podawany sam albo w polacze¬ niu z dopuszozalnymi farmakologicznie nosnikami, w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych.Odpowiednie nosniki farmaceutyczne obejmuja obojetne, stale rozcienczalniki lub wypelniaoze, jalowe roztwory wodne i roztwory w róznych rozpuszczalnikach organicznych. Kompozycje far- maoeutyozne wytwarzane przez polaczenie nowego zwiazku o wzorze 1 i dopuszczalnych farmako¬ logicznie nosników podaje sie nastepnie w róznyoh postaciach dawek, takich jak tabletki, proszki, kolaczyki, syropy, roztwory do wstrzykiwania i podobne. Te kompozyoje farmaceu- tyozne moga, w razie potrzeby, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapachowe, wiazace, rozozynniki i podobne. Tak wiec w celu podawania doustnego mozna stosowac tablet¬ ki zawierajace rózne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia wraz z róznymi srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne komplek¬ sowe krzemiany, razem ze srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidon, oukroza, zela¬ tyna i akacja. Dodatkowo, do tabletkowania sa czesto uzyteczne srodki smarujace, takie jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Kompozyoje stale podobnego typu moga byc równiez stosowane jako wypelniaoze do miekkioh i twardych, wypelnianych kapsulek zelatyno¬ wych. Korzystnymi materialami do tych eelów jest laktoza lub cukier mleczny i wysokocza- steozkowe glikole polietylenowe. Jezeli do podawania doustnego potrzebne sa zawiesiny lub eliksiry wodne, to zawarty w nich zasadniczy skladnik aktywny moze byc polaczony z róznymi srodkami slodzacymi lub zapachowymi, substancja barwiaca lub barwnikiem i, w razie potrzeby, ze srodkami emulgujacymi lub suspendujacymi, wraz z rozcienczalnikami, takimi jak woda, eta¬ nol, glikol propylenowy, gliceryna i ioh polaczenia.Kompozyoje farmaoeutyozne zawieraja dopuszczalny w farmaoji nosnik i zwiazek o wzorze 1, przy czym stosunek wagowy dopuszozalnego farmakologicznie nosnika do zwiazku czynnego zawie¬ ra sie w zakresie od 1 i 4 do 20 : 1. Sposób leczenia osobnika diabetycznego majacy na oelu zapobieganie lub lagodzenie przewleklyoh powiklan ocznyoh i neurotycznych zwiazanych z ou-147 400 3 krzyoa, polega na podawaniu osobnikowi z oukrzyoa skutecznej leozniozo lub profilaktycznie ilosci zwiazku o wzorze 1.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowego zwiazku o wzorze 1 w oleju sezamowym lub w oleju z orzeszków ziemnych, w wodnym glikolu polietylenowym lub w jalowym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne moga byc w razie potrzeby odpowiednio buforowane, a cieklemu rozcienczalnikowi najpierw nadaje sie izotnicznosc przez dodanie soli lub glukozy.Te konkretne roztwory wodne sa szczególnie przydatne do stosowania dozylnego, domiesniowe¬ go, podskórnego i dootrzewnowego. W zwiazku z tym jalowe" substancje wodne sa bardzo latwo dostepne przy zastosowaniu znanych, standardowych technik, oczywistych dla fachowców.Zwiazek o wzorze 1 moze byc nie tylko stosowany z korzysoia do wytwarzania wodnych kompozycji farmaceutycznych do podawania droga pozajelitowa, co opisano powyzej, ale bar¬ dziej jeszcze do wytwarzania kompozyoji farmaceutycznych nadajacych sie do uzytku jako roz¬ twory oftalmiczne. Takie roztwory oftalmiczne sa cenne glównie przy leczeniu zacm cukrzy¬ cowych przez zewnetrzne stosowanie leku. Tak wieo do leczenia zacm cukrzycowyeh stosuje sie zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku podajac go do oka pacjenta potrzebujaoego le¬ czenia w postaci preparatów oftalmioznyoh otrzymanych zgodnie z konwencjonalna praktyka farmaoeutyozna, patrz na przyklad "Remington^ Pharmaoeutioal Sciences11, Wydanie 15, stro¬ ny 1488 do 1501 (Maok Publishing Co., Baston, Pa.). Preparaty oftalmiczne beda zawieraly zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszozalna farmakologicznie sól o stezeniu okolo 0,01 do oko¬ lo 1% wagowych, korzystnie od okolo 0,05 do okolo 0,5% wagowy oh w dopuszczalnym farmakolo¬ gicznie roztworze, zawiesinie lub masoi. Naturalnie beda zdarzaly sie pewne zmiany stezenia, w zaleznosci od konkretnego, uzytego zwiazku, stanu leozonego pacjenta i podobnych czynni¬ ków. Preparat oftalmiozny bedzie mial korzystnie postac jalowego roztworu wodnego, zawiera¬ jacego, w razie potrzeby, dodatkowe skladniki, na przyklad srodki konserwujace, bufory, srodki tonizujace, przeciwutleniacze i stabilizatory, niejonowe srodki zwilzajace lub kla¬ rujace, srodki podwyzszajace lepkosc i podobne. Odpowiednimi srodkami konserwujacymi sa chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, ohlorobutanol, timerazol i podobne. Odpowied¬ nie bufory obejmuja kwas borowy, wodoroweglan sodu i potasu, boran sodowy i potasowy, weg¬ lan sodowy i potasowy, octan sodu, wodorofosforan sodu i podobne, w ilosciach odpowiednich do utrzymania pH pomiedzy okolo 6 i 8, korzystnie pomiedzy okolo 7 i 7,5. Odpowiednimi srod¬ kami tonizujacymi sa dekstran 40, dekstran 70, dekstroza, gliceryna, ohlorek potasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne, tak zeby równowaznik chlorku sodu w roztworze oftal- micznym byl w zakresie 0,9 plus lub minus 0,2%.Odpowiednimi przeoiwutleniaozami i stabilizatorami sa wodorosiarczyn sodu, pirosiarozyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podobne. Odpowiednimi srodkami zwilzajacymi i klaruja¬ cymi sa polisorbat 80, polisorbat 20, poloksamer 282 i tyloksapol. Odpowiednimi srodkami podwyzszajacymi lepkosc sa dekstran 40, dekstran 70, zelatyna, gliceryna, hydroksymetylo- propyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, petrolatum, glokol polietylenowy, alkohol poli¬ winylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetylo celuloza i podobne. Preparat oftalmiozny po¬ daje sie zewnetrznie do oka paojenta wymagajaoego leozenia konwencjonalnymi sposobami, na przyklad w postaci kropli lub kapieli do oczu w roztworze oftalmioznym.Aktywnosc zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku jako srodków do leozenia prze¬ wleklych powiklan cukrzycowych moze byc okreslona w wielu standardowyoh badaniach biolo¬ gicznych i farmakologicznych. Odpowiednie testy obejmuja (1) pomiar jego zdolnosci do inhi- bitowania aktywnosci enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej, (2) pomiar jego zdolno- soi do obnizania lub inhlbitowania nagromadzania sie sorbitu w nerwie kulszowym i w soczew¬ kach ostro streptozotooynizowanych, czyli oukr^oowych szczurów, (3) pomiar jego zdolnosci do odwróoenia juz podwyzszonych poziomów sorbitu w nerwie kulszowym i w soozewkaoh szczurów z przewlekla oukrzyoa wywolana streptozotooyna, (4) pomiar jego zdolnosci do zapobiegania lub inhlbitowania tworzenia sie galaktytu w soozewkaoh szczurów z ostra galaktosonia, (5) pomiar jego zdolnosci do opózniania tworzenia sie zacmy i ograniczania surowosoi nie- przezroozystosoi soczewek szczurów z przewlekla galaktosemia, (6) pomiar jego zdolnosci do zapobiegania nagromadzaniu sie sorbitu i tworzeniu sie zacmy w izolowanych soozewkaoh szozu-4 147 400 rów inkubowanyoh z glukoza i (7) pomiar jego zdolnosoi do obnizania juz podwyzszonego po¬ ziomu sorbitu w izolowanych soczewkach szozurzych inkubowanyoh z glukoza.Sposób wedlug wynalazku ilustruje nastepujaoy przyklad. Widmo protonowego rezonansu ja¬ drowego (NMR) bylo mierzone przy 60 MHz (o ile nie zaznaozono inaozej) dla roztworów w per- deuterodimetylosulfotlenku (DMSO-dg) a polozenia pików wyrazano w ozesciach na milion (ppm) w dól od pola tetrametylosilanu. Ksztalty piku oznaczano jako s - singlet, d - dublet, t - triplet, e - kwartet, m - multiplet i b - szeroki• Przyklad. 1', 2'-Dihydro-6'-chlorospiro[imidazolidyno-ilfZl'/3'H/-chinolino]- -2,2',5-"fc*ion Pecherzyki gazowego chloru przepuszczano przez zawiesine 1,1 g (0,0048 mola) l',2'-di- hydrospiro [imidazolidyno-4,473'H/-chinolin9 -2,2',5-trionu w 75 ml wody w ciagu 2,5 godzi¬ ny. Mieszanine reakcyjna wylano do 100 ml 10% roztworu wodoroweglanu sodu i ogrzewano do czasu rozpuszczenia calego ciala stalego. Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (4x50 ml), polaczone wyciagi przemyto 10% roztworem wodoroweglanu sodu, woda i solanka i suszono siar¬ czanem magnezu. Rozpuszczalnik usunieto w prózni a pozostalosc krystalizowano z etanolu, temperatura topnienia 300°C.Analiza: obliczono dla C^HgOJ^Cl: C 49,7t H 3,0, N 15,8, znaleziono: C 48,7, H 3,0, N 15,4.Widmo NMR (DcDMSO) wykazuje absorpoje przy 11,0 (bs, 1H), 10,47 (3, 1H), 8,6 (s, 1H), 7,37 (d, d, 1H, J = 8 i 3), 7,13 (d, 1H, J = 3), 6,98 (d, 1H, J = 8) i 2,7 (AB, q, 2H, J = 20 i 12) ppm.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej pochodnej spiro-imidazolidyny o wzorze 1, znamiejiny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorem, w rozpuszczalniku obojetnym wobeo srodowiska reakoji.Q )-NH ^W H Wzór1 yizur Z Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.