DD264215A5 - Verfahren zur herstellung von spiroimidazolidinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen der Formel und pharamzeutisch verwendbaren Salzen davon, worin R1 Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, die als Inhibitoren der Aldosereductase verwendbar sind. Formel

Description

Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Spiroimidazolidine, die bei der Behandlung von gewissen« auf Diabetes mellitus basierenden chronischen Komplikationen nützlich sind« wie diabetische Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und eine Methode zur Verwendung dieser Verbindungen.

Charakteristik des bekannten Standes eier Technik

In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche gemacht, wirkungsvollere orale antidiabetische Mittel zu schaffen. Im allgemeinen haben diese Anstrengungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, insbesondere Sulfonylharnstoffe, und die Bestimmung ihrer Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel bei ihrer oralen Verabreichung wesentlich zu senken, zur Folge gehabt. Es ist jedoch wenig über die Wirkung organischer Verbindungen zur Verhütung oder Linderung von chronischen Komplikationen bei Diabetes» wie diabetische Katarakte, Neuropathie und Retinopathie, bekannt. Das U.S. Patent No. 3 821 383 uffenbart Aldosereduktase-Hemmer, wie 1,3-Dioxo-lH-benz/. ,e/-isochinolin-2(3H)-essigsäure und Derivate davon, die bei der Behandlung dieser Zustände nützlich sind. Das U»S< Patent 4 117 230 lehrt die Verwendung gewisser Hydantoine als Aldosereduktasehemmer zur Behandlung von Diabetes-Komplikationen. Solche Aldosereduktase-Hemmer wirken durch die Hemmung der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, das vor allem für die Regulierung der Reduktion von Aldosen, wie Glukose und Galaktose, zu den entsprechenden Polyolen,

J

wie Sorbit und Dulcit, beim Menschen und bei anderen Tieren verantwortlich ist. Auf diese Weise werden unerwünschte Akkumulationen von Dulcit in den Linsen von galaktosämischen Patienten und von Sorbit in den Linsen, peripheren Nervensträngen und Nieren von verschiedenen Diabetespatienten verhütet oder reduziert. Demgeraäss sind solche Verbindungen als Aldosereduktase-Hemmer zur Kontrolle von gewissen chronischen Diabetes-Komplikationen von therapeutischem Wert, eingeschlossen solche okularer Natur, da es in der Fachwelt bekannt ist, dass die Anwesenheit von Polyolen in der Augenlinse zur Kataraktbildung unter gleichzeitigem Verlust der Linsenklarheit führt.

Beta-Carbonyl-Analoga der hier beanspruchten Verbindungen sind in reiner hängigen U.S. Anmeldung S.N. 5^5 ^50, angemeldet am' 28. Oktober 1983, offenbart.

Ziel der Erfindung

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Spiroimidazolidine der Formel:

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und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, worin R Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

Als Teil der vorliegenden Erfindung werden auch pharmazeutische Präparate umfasst, die ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial und eine Verbindung der Formel 1 enthalten, wobei das Gewiuhtsverhältnis von pharmazeutisch verwendbarem Trägermaterial zu dieser Verbindung im Bereich von 1:'l bis 20:1 liegt.

Die vorliegende Erfindung umfasst ausserdem eine Methode zur Behandlung von Diabetes-Patienten zur Verhütung oder Linderung von chronischen okularen oder neuritischen, mit Diabetes verbundenen Komplikationen, indem man diesen Diabetes-Patienten eine lindernde oder prophylaktisch wirksame Menge an Verbindung der Formel 1 verabreicht.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin,· Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen* die wertvollere antidiabetische Wirkungen aufweisen, bereitzustellen,

Spiroverbindungen der Formel 1 weisen das folgende Numerierungssystem auf:

Q 2'

Sie werden durch die folgende Reaktionssequenz hergestellt:

NaH

OCH,

CCH₂CO₂C₂H₅

OCH.

VI

HI

CH₂CO₂C₂H₅

OCH.

VII

In der ersten Stufe wird ein Mol eines o-Methoxyacetophenons mit Diäthylcarbonat in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, kondensiert, was das entsprechende Benzoylacetat VI liefert.

Reaktion von VI mit Ammoniumcarbonat und Kaliumcyanid ergibt die Bildung des substituierten Imidazolidin-2,5-dions VII.

Behandlung von VII mit einem Ueberschuss von Jodwasserstoffsäure ergibt die Hydrolyse der o-Methoxygruppe und die Cyclisierung zu 1. Diese Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, wobei eine· Temperatur von etwa 10O⁰C bevorzugt ist. Es können niedrigere Temperaturen bei verlängerten Reaktionszeiten verwendet werden. Wenn man die bevorzugte Reaktionsteraperatur anwendet, ist die Reaktion im wesentlichen in etwa 6-8 Stunden vollständig.

Nach Abschluss wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert. Die Reinigung wird durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren vorgenommen.

Die Acetophenon-Ausgangsmaterialien können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, wie jene von Groggins, ''Unit Processes in Organic Chemistry", McGraw-Hill Book Co., New York, 1947, S. 759 - 770.

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Wegen des sauren Wasserstoffatoms im spiroheterocyclischen Ring der Verbindungen der Formel 1 können durch konventionelle Methoden Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen erhalten werden. So können diese Salze leicht durch Behandeln der Verbindung der Formel 1 mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch verwendbaren Kations und Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, erhalten werden. Al-

ternativ dazu kann eine Lösung der Verbindung der Formel 1 in einem niederen Allylalkohol mit einem Alkoxyd des gewünschten Metalls vermischt und die Lösung sodann zur Trockene eingedampft werden. Für diesen Zweck geeignete pharmazeutisch verwendbare Kationen umfassen (sind aber nicht darauf beschränkt) Alkalimetall-Kationen, wie Kalium und Natrium, Ammonium oder wasserlösliche Amin-Additionssalze, wie nieder Alkanolamraonium und andere Basensalze rait organischen Aminen, die pharmazeutisch verwendbar sind, und Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium.

Es ist klar, dass durch die Verwendung des Ausdrucks pharmazeutisch verwendbare Salze in der Beschreibung und in den Ansprüchen sowohl Säureadditionssalze als auch solche mit geeigneten Kationen, wie vorstehend angegeben, umfasst werden sollen.

Die neuen Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch verwendbare Salze sind nützlich als Hemmer des Enzyms Aldosereduktase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen des Diabetes, wie diabetischer Katarakt, Retinopathie und-Neuropathie Die Verwendung des Ausdrucks Behandlung in den Ansprüchen und in der Beschreibung soll sowohl die Vorbeugung gegen als auch die Linderung von solchen Zuständen umfassen. Die Verbindung kann behandlungsbedürftigen Patienten auf verschiedenen konventionellen Administrationswegen verabreicht werden, eingeschlossen die orale, parenterale und topische. Im allgemeinen wird man diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosierungen zwischen 0.05 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, verabreichen. Es werden jedoch einige Variationen bei der Dosierung notwendig sein in Abhängigkeit, von den Umständen, in denen sich der zu behandelnde Patient befindet. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird jedenfalls die für einen bestimmten Patienten geeignete Dosis festlegen.

r -· - , .

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien in Einzel- oder Mehrfachdosierungen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Trägermaterialien umfassen inerte feste Verdünnungs- oder Füllmaterialien, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Präparate, die man durch das Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel 1 mit den pharmazeu- , tisch verwendbaren Trägermaterialien erhält, werden sodann leicht in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirups, injizierbare Lösungen u. dgl. Diese pharmazeutischen Präparate kennen e^wünschtenfalls zusätzliche Bestandteile enthalten, wie Geschmaeks- · stoffe, Bindemittel, Excipientien u. dgl. So kann man für die orale Verabreichung bei Tabletten, die verschiedene Excipientien, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, verschiedene Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure, und gewisse komplexe Silikate, zusammen mit Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatin und Akazie verwenden. Zusätzlich sind häufig für Tablettierunszwecke Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natrium] urylsulfat und Talk, von Nutzen. Feste Präparate von ähnlicher Art können als Füllmaterialien in gefüllten Weich- oder Hartgelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien für diesen Zweck umfassen Lactose oder Milchzucker und PoIyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn für die orale Verabreichung wässrige Suspensionen oder Elixiere gewünscht werden, kann der darin enthaltene essentielle Aktivbestandteil mit verschiedenen Süssungs- oder Geschmacksmitteln, Färbungsmitteln oder Farbstoffen und erwünschtenfalls Emulgier- oder Suspendiermittel kombiniert werden, zusammen mit Verdünnungsmittel, wie Wasser, Aethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon.

Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindung der Formel 1 in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol, oder in sterilen wässrigen Lösun-

gen verwendet werden. Solche wässrige Lösungen sollten, wenn notwendig, in geeigneter Weise gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit genügend Salz oder Glukose isotonisch gestellt werden. Diese besonderen wässrigen Lösungen sind besonders für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung geeignet. Die in diesem Zusammenhang verwendeten sterilen Medien sind alle in Form von Standardverfahren dem Fachmann wohl bekannt.

Verbindungen der Formel 1 können nicht nur wie vorstehend beschrieben vorteilhafterweise für die Herstellung wässriger pharmazeutischer Präparate für die parenterale Anwendung eingesetzt werden, sondern in ganz besonderer Weise für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die zur Verwendung als ophthalmologische Lösungen geeignet sind. Solche ophthalmologische Lösungen sind von haupsächlichem Interesse bei der Behandlung von diabetischem Katarakt durch topische Verabreichung. Die Behandlung derartiger Zustände in dieser Art ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. So werden bei der Behandlung des diabetischen Katarakts die Verbindungen dieser Erfindung in das Auge des behandlunsbedürftigen Patienten in Form eines ophthalmologischen Präparates verabreicht, das durch Anwendung konventioneller pharmazeutischer Praxis hergestellt wird, siehe zum Beispiel "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15. Auflage, Seiten 1188 bis 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Die ophthalmologischen Präparate werden eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon in einer Konzentration von etwa 0.01 bis etwa 1 Gew.i, vorzugsweise etwa 0.05 bis etwa 0.5 %, in einer pharmazeutisch verwendbaren Lösung, Suspension oder Salbe enthalten. Eine gewisse Variation in der Konzentration wird notwendigerweise vorkommen in Abhängigkeit von der besonderen verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Patienten u. dgl., wobei die für die Behandlung verantwortliche Person die geeignetste Konzentration füs· den einzelnen Patienten festlegen wird. Ophthalroologische Präparate werden bevorzugt in Form von

sterilen wässrigen Lösungen vorliegen, die erwünschtenfalls zusätzliche Bestandteile enthalten, zum Beispiel Konservierungsmittel, Buffer, Tonisierungsmittel, Antioxydantien und Stabilisatoren, nichtionische Netzmittel oder Klärungsmittel, die Viskosität erhöhende Mittel u. dgl. Geeignete Konservierungsmittel umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzethonium- Chlorid, Chlorbutanol, Thimerosal u. dgl. Geeignete Buffer umfassen Borsäure, Natrium- und Kaliumbicarbonat, Natri'um- und Kaliumborat, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriurabiphosphat u. dgl. in Mengen, die zur Aufrechterhaltung des pH zwischen etwa 6 und 8, vorzugsweise zwischen etwa 7 und 7.5, geeignet sind. Geeignete Tonisierungsmittel sind. Dextran 40, Dextran 70, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid, Propylenglykol, Natriumchlorid u. dgl., sodass das Natriumchlorid-Aequivalent der ophthalmologischen Lösung im Bereich von 0.9 plus oder minus 0.2$ liegt. Geeignete Antioxydantien und Stabilisatoren umfassen Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfit, Thioharnstoff u.dgl. Geeignete Netz- und Klärungsmittel umfassen Polysorbate 80, Polysorbate 20, Poloxamer 282 und Tyloxapol. Geeignete die Viskosität erhöhende Mittel umfassen Dextran ¹IO, Dextran 70, Gelatine, Glycerin, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Lanolin, Methylcellulose, Petrolatum, PoIyäthylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose u. dgl. Das ophthalmologische Präparat wird topisch in das Auge des behandlungsbedürftigen Patienten durch konventionelle Methoden verabreicht, zum Beispiel in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der ophthalmologischen Lösung.

Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Behandlung von chronischen Diabetes-Komplikationen kann'durch eine Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden, Geeignete Tests umfassen (1) die Messung ihrer Fähigkeit, die Enzymaktivität von isolierter Aldosereduktase zu hemmen, (2) die Messung ihrer Fähigkeit, die Sorbitakkumulation im Ischiasnerv und

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den Linsen von akut mit Streptozotozin behandelten, d. h. diabetischen Ratten zu reduzieren, (3) die Messung ihrer Fähigkeit, den bereits erhöhten Sorbitgehalt im Ischiasnerv und den Linsen von Ratten mit chronisch mittels Streptozotocin induzierten Diabetes zu erniedrigen, (Ό die Messung ihrer Fähigkeit, die Dulcitbildung in den Linsen von akut galaktosäm." sehen Ratten zu verhindern, (5) die Messung ihrer Fähigkeit, bei chronisch galaktosämischen Ratten die Kataraktbildung zu verzögern und die Schwere der Linsentrübung zu erniedrigen, (6) die Messung ihrer Fähigkeit, die Sorbitakkumulation und die Kataraktbildung bei isolierten Rattenlinsen, die mit Glukose inkubiert wurden, zu verhindern, und (7) die Messung ihrer Fähigkeit, den bereits erhöhten Sorbitspiegel in isolierten Rattenlinsen, die mit Glukose inkubiert wurden, zu erniedrigen.

Ausführungsbeispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass die Erfindung durch die spezifischen Details dieser Beispiele nicht beschränkt wird. Magnetische Kernresonanzspektren (NMR; proton nuclear magnetic resonance spectra) wurden bei 60 MHz (ausser bei anderslautender Angabe) in Lösungen in perdeuteriertem Dimethylsulfoxyd (DMSO-dg) gemessen und Signalpositionen werden in ppm (parts per million) abwärts von Tetramethylsilan angegeben. Die Signalformen werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.

BEISPIEL 1 Spiro[Ghroman--t|,¹i^t-imidazolidinl2,2^> ,5'-trlon

A. Aethyl-o-methoxybenzoylacetat

Zu einer Suspension von 7.7 g (0.32 Mol) ölfreiem Natriumhydrid in 200 ml kaltem (O⁰C) Tetrahydrofuran enthaltend 72.6 g (0.61 Mol) Diäthylcarbonat wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre 111 g (0.29 Mol) o-Methoxyacetophenon in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wurde die Peaktionsmischung während 2 Stunden bsi O⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in lOiige Salzsäure gegossen und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft» 36 g.

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B. i-io-MethoxyphenyD-i-fcarbäthoxymethyl)-

2,5-0 i on

Eine Mischung von 36 g (0.16 Mol) Aethyl-o-methoxybenzoylaoetat, 21 g (0.32 Mol) Kaliumoyanid und 6.5 g (0.67 Mol) Ammoniumcarbonat in 700 ml 30iigem wässrigen Äethanol wurde während 5 Tagen auf 60⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und mit 12N Salzsäure sorgfältig angesäuert. Das Äethanol wurde im Vakuum entfernt und der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei 11 g an gewünschtem Produkt erhalten wurden.

C. Spiro[chroman-tt, M'-imidazolidine, 2' ,5'-trion !!-(o-MethoxyphenyD-^-icarbäthoxymethyD-imidazolidin-2,5-dion (5.0 g, 0.017 Mol) wurde zu 30 ml 57iiger Jodwasserstoffsäure zugesetzt und während 7 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und in Wasser gegossen. Die Feststoffe wurden abfiltrtert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurden 1.3 g an gewünschtem Produkt erhalten, Fp. 273-276⁰C (Zers.).

Anal. Ber; als C₁₁HgO₁₁N₂: C, 56.9; H, 3.5; N, 12.1 Gef.: C, 56.2; H, 3.7; N, 11.8.

Das NMR-Spektrum (DgDMSO) zeigte Absorption bei 11.1 (bs, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.51-7.17 (m, HH) und 3.26 (AB, q, 2H, J = 16 und I

In ähnlicher Weise wird ausgehend von 2-Methoxy-5-methylacetophenon und gemäss den Verfahren des Beispiels 1A-1C 6-Methylspiro[chroman-^t>,tj'-imidazolidin]2,2' ,5'-trion erhalten.

BEISPIEL 2 ,

6-Fluorspiro [chroman-lJ, 4^f-imidazolidin ]-2,2» ,S'

A. Aethyl-2-methoxy-5-fluorbezoylacetat

Zu einer Aufschlämmung von ¹J.35 g (0.18 Mol) ölfretem Natriumhydrid in 100 ml kaltem Tetrahydrofuran wurden unter einer Stickstoffatmosphäre HO g (0.31 Mol) Diäthylcarbt.iat zugesetzt gefolgt von tropfenweisera Zusatz von 0.18 Μοί 2-Methoxy-5-fluoraeetophenon in 150 ml des gleichen Lösungsmittels. Die Reaktionsmischnung wurde während einer Stunde gerührt und dann während 1 Stunden auf 6O⁰C erhitzt. Sie wurde dann abgekühlt und in lOiige Salzsäure gegossen und mit Diä^hyläther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und das Produkt in 1N Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Die basische Phase wurde abgetrennt, mit 12N Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingeengt, 16.3 g (38* Ausbeute).

B. ¹J-(2'-Methoxy-5'-fluorphenyl)-iJ-(carbäthoxymethyl)imidazolidin-2,5-dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1B ergaben 16.3 g (0.068 Mol) Aethyl-2-methoxy-5-fluorbenzoylacetat, 8.8 g (0.136 Mol) Kaliumcyanid und 26.1 g (0.272 Mol) Ammoniumcarbonat in 3f0 ml wässrigem Aethanol nach Erhitzen auf 6O⁰C während 1 Tagen 1.Og (20ί Ausbeute) an gewünschtem Produkt.

C. o-Fluorspirotehroman-Hji'-imidazolidin]-2„2',5^f-trion '

Ausgehend von 4.0 g (0,23 Mol) l|-(2'-Methoxy-5'-fluorphenyli|-(carbäthoxyinethyl)imidazolidin-2,5-dion und 50 ml 58£ige Jodwasserstoffsäure und unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1C wurden 1.7 g (53$ Ausbeute) an gewünschtem Produkt erhalten, Fp. 298-300⁰C (Zers.).

Anal. Ber. auf C_nH O^F: C, 52.8; H, 3.0; N, 11.2 Gef.: C, 52.1; H, 2.8; N, 11.0.

Das NMR-Spektrum (DgDMSO) zeigte Absorption bei 11.15 (bs, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.38-7.24 (ra, 2H), 7.17 (d, d, 1H, J = 3 und 10) und 3-28 (AB, q, 2H, J = 15 und 15)ppm.

•BEISPIEL 3

6~Chlorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2,2'_t5^f-trion

A. Aethyl-2-methoxy-5~ohlorbenzoylaGetat

In ähnlicher Weise wie in den Beispielen VA und 2A ergaben 25.5 g (0.14 Mol) 2-Methoxy-5-chloracetophenon, 6.7 g (0.14 Mol) Natriumhydrid und 33 g (0.28 Mol) Diäthylcarbonat nach dem Aufarbeiten 12.5 g (35? Ausbeute) an gewünschtem Produkt in Form eines gelben OeIs.

B. 4-(2'-Methoxy-5'-chlorphenyl)-4-(carbäthoxymethyi)imidazolidin-2,5-dion

Ausgehend von 12.5 g (0.049 Mol) Aethyl-2-methoxy-5-chlorbenzoylacetat, 6,3 g (0.095 Mol) Kaliumcyanid und 18.7 g (0.193 Mol) Ammoniumcarbonat und gemäss dem Verfahren von Beispiel 2B wurden 4.0 g (25ί Ausbeute) an gewünschtem Produkt in Form eines bräunlichen Feststoffs erhalten.

C. 6-Chlorspiro[chroman-4,4·-imidazolidin]-2,2' ,5'-trion

Eine Lösung von 4.0 g (0.0122 Mol) 4-(2'-Methoxy-5'~chlorphenyl)-4-(carbäthoxymethyl)imidazolidin-2,5-dion in 40 ml 58iiger Jodwasserstoffsäure wurde während 4 Stunden auf 115⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit Aethylu.etat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer Natriumbisulfitlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Aethylacetat-Hexan (1:1; V:V) als Eluiermittel chromatographiert, wobei 106 mg des Produktes als weniger polares Material erhalten wurden, Fp. 289-290⁰C (Zers.).

Das NMR-Spektrum (DgDMSO) zeigte Absorption bei 11.19 (bs, 1H), 8.7 (s, ΊΗ), 7.5U (d, d, 1H, J = 2 und 8), 7.34 (d, 1H, J r 2), 7.27 (d, 1H, J = 8) und 3.3 (AB, 2H, J = 16 und 14)ppm.

Claims (2)

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   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen der To rrne 1

   worin R Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   worin R niederes Alkyl bedeutet, mit einem Ueberschuss an Jodwasserstoffsäure umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   daß die Reaktionstemperatur 10O⁰C beträgt und R Ethyl ist.