PL161150B1 - Method for manufacturing new 5-fluoro-2-((4-cyclopropylmethoxy-pyridinilo-2) methylsulphynyl)-1h-benzimidazole - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowego 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylo- sulfinylo]-1 H-benzimidazolu oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylotio]-1H-benzimidazol utlenia sie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól i/lub optycznie czysty izomer. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydyny(o-2)metylosu(finylo]-( H-benzimidazolu, a także jego terapeutycznie dopuszczalnych soli. Związki te inhibitują stymulowane enzogenicznie lub endogenicznie wydzielanie soku żołądkowego, a zatem są użyteczne w profilaktyce i leczeniu wrzodów trawiennych.

Pochodne benzimidazolu przeznaczone do stosowania w celu inhibitowania wydzielania soku żołądkowego ujawniono między innymi w brytyjskich opisach patentowych nr 1 500 043 i 1 525 958, w opisie patentowym St. Zj. Ameryki nr 4 182 766, w belgijskim opisie patentowym nr 890 024, w europejskich opisach patentowych nr5 129,0 134400,0 175 464,0 174726 i 2G8 452oraz w Derwent abstract 87-294449/42. Pochodne benzimidazolu przeznaczone do stosowania w leczeniu lub profilaktyce określonych stanów zapalnych układu pokarmowego ujawniono w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr A-O 045 200. Znane związki działają skutecznie jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego, a zatem są przydatne jako środki przeciw wrzodom. Istnieje jednak zapotrzebowanie na takie związki, których biodostępność byłaby lepsza, przy nie pogorszonej zdolności inhibitowania i wysokiej trwałości chemicznej w środowisku i odczynie obojętnym.

Badania, którym poddawano 2-(pirydynylometylosulflnylo)-lH-bezimidazole wykazały, że ich biodostępność, zdolność inhibitowania i trwałość chemiczna zmienia się w szerokim zakresie, przy czym niezwykle trudno jest zidentyfikować związki, które miałyby wszystkie te trzy pożądane cechy jednocześnie.

Nieoczekiwanie okazało się, że silnym działaniem inhibitującym, wysokim poziomem biodostępności i wysoką trwałością chemiczną w środowisku o odczynie obojętnym charakteryzują się związki wytwarzane sposobem według wynalazku, to jest 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylonetoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazol i jego farmakologicznie dopuszczalne sole. Cechą sposobu według wynalazku jest to, że 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydyny(o-2)-mety(otio]-l H-benzimidazol poddaje się utlenieniu.

Utlenienie można prowadzić przy użyciu środka utleniającego, takiego jak kwas azotowy, nadtlenek wodoru (ewentualnie w obecności związków wanadu), nadkwasy, nadestry, ozon, czterochlorek azotu, jodozobenzen, N-chlorowcosukcynimid, k^c^l^lorobcnzotriazol, podchloryn t-butylu, kompleks diazabicyklo[2,2,2]oktanu, metanadjodan sodowy, dwutlenek selenu, dwutle nek manganu, kwas chromowy, azotan cerowoamonowy, brom, chlor i chlorek sulfurylu. Utlenianie realizuje się zazwyczaj w rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór, alkohol, eter lub keton.

161 150 3

Utlenianie można także prowadzić z użyciem enzymu utleniającego, względnie mikrobiologicznie, z użyciem odpowiedniego drobnoustroju.

W zależności od warunków reakcji i związków wyjściowych końcowy produkt otrzymuje się w postaci wolnej lub w postaci soli. Można otrzymać sole zasadowe, obojętne lub mieszane, a także pół-, jedno-, półtora- lub wielowodziany. Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie wszystkich tych postaci.

Przykładami soli zasadowych są sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i IV-rzędowe sole amoniowe zawierające 1-4 rodników alkilowych. Szczególnie korzystne są sole sodowe, wapniowe i magnezowe, a szczególnie sodowe i magnezowe. Takie sole można wytwarzać poddając wolny związek reakcji z zasadą zdolną do uwolnienia żądanego kationu. Przykłady odpowiednich zasad i warunków reakcji podano poniżej.

a) Sole litowe, sodowe lub potasowe wytwarza się działając na wolny związek zasadą: LiOH, NaOH lub KOH w wodnym lub niewodnym środowisku, względnie działając LiOR, L1NH2, L1NR2, NaOR, NaNH2, NaNR.2, KOR, KNH2 lub KNR2, gdzie R oznacza Ci -4-alkil, w niewodnym środowisku.

b) Sole magnezowe lub wapniowe wytwarza się działając na wolny związek zasadą: Mg(OR)2, Ca(OR)2 lub CaH2, gdzie R oznacza Ci-4-alkil. w niewodnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol (tylko w przypadku alkoholanów), np. ROH, względnie ester, taki jak tetrahydrofuran (THF).

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają asymetryczny związek siarki, a więc mogą istnieć w postaci dwóch izomerów optycznych (enancjomerów). Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie czystych enencjomerów, mieszanin racemicznych i mieszanin enancjomerów zawierających je w stosunku innym niż 1:1.

Racematy można rozdzielić na czyste enancjomery znanymi metodami, np. przez wytworzenie racemicznej mieszaniny diastereoizomerycznych soli i rozdzielenie jej drogą chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.

Stosowany jako związek wyjściowy 5-ffuoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-lH-benzimidazol jest związkiem nowym. Wytwarza się go z 4-f^^or(^^-^-r^^rl^;^]^t(^-lHbenzimidazolu, który jest także związkiem nowym, działając na niego chlorowodorkiem 4cyklopropylometoksy-2-chlorometylopirydyny, wytworzonym z 4-cyklopropylomrtoksy-2-hydroksymetylopirydyny, którą z kolei otrzymuje się z 2-acetoksymetylo-4-cyklopropylometoksypirydyny wytworzonej z N-tlenku 4-cyklopropylometoksy-2-metylopropylopirydyny. Wszystkie te związki pośrednie są związkami nowymi, a ich wytwarzanie opisano w przykładach.

Jak wspomniano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają zdolność inhibitowania wydzielania soku żołądkowego u ssaków, w tym ludzi. Ogólniej, związki te można stosować w profilaktyce i leczeniu stanów zapalnych przewodu pokarmowego u ssaków, w tym ludzi, takich jak zapalenie żołądka, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy i odpływ przełykowy. Ponadto związki te można stosować w profilaktyce i leczeniu innych schorzeń przewodu pokarmowego, w przypadku których pożądany jest wpływ hamujący wydzielania soku żołądkowego, jak np. u pacjentów z nowotworami żołądka i u pacjentów z ostrym krwawieniem w górnej części przewodu pokarmowego. Można je także stosować w przypadku pacjentów poddawanych intensywnej terapii oraz przed- i pooperacyjnie dla zapobieżenia zasysaniu kwasu i owrzodzeniu postresowemu. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można także stosować w profilaktyce i leczeniu stanów zapalnych, zwłaszcza takich, w których udział mają enzymy lizosomalne, np. takich jak pierwotnie postępujący gościec stawowy i skaza moczanowa.

Dla zastosowań klinicznych związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku nadaje się postać preparatów farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub inną drogą. Preparat farmaceutyczny zawiera związek wytworzony sposobem według wynalazku w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może mieć postać stałego, półstałego lub ciekłego rozcieńczalnika albo kapsułki. Zwykle ilość substancji czynnej wynosi 0,1-95% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu, 0,2-20% wagowych w preparatach do użycia pozajelitowego i 1-50% wagowych w preparatach do podawania doustnego.

W procesie wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierających związek wytworzony sposobem według wynalazku i mających formę postaci dawkowanych do podawania doustnego, wybrany związek można mieszać ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacha4

161 15O roza, sorbit, mannit, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni nośnik, a także ze stabilizatorami, takimi jak związki alkaliczne, np. węglany, wodoronadtlenki i tlenek sodu, potasu, wapnia, magnezu, itp., jak również ze środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, sól sodowa fumaranu stearylu i woski na bazie glikolu polietylenowego. Następnie mieszaninę przerabia się na granulki lub prasuje w tabletki. Granulki i tabletki można powlekać powłoczką jelitową zabezpieczającą substancję czynną przed katalizowanym kwasem rozkładem, który mógłby zajść dopóki postać dawkowana pozostaje w żołądku. Powłoczkę jelitową dobiera się spośród farmakologicznie dopuszczalnych materiałów tworzących powłoczki jelitowe, takich jak np. wosk pszczeli, szelak i anionowe polimery błonotwórcze, takie jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylocelulozy, częściowo zestryfikowane grupami metylowymi polimery kwasu metakrylowego, itp., gdy jest to korzystne w połączeniu z odpowiednim plastyfikatorem. Do tych powłoczek można wprowadzać różne barwniki dla rozróżnienia tabletek i granulek zawierających różne substancje czynne lub różne ilości substancji czynnej.

Miękkie kapsułki żelatynowe można sporządzać jako kapsułki zawierające mieszaninę substancji czynnej i oleju, tłuszczu lub innego nośnika odpowiedniego dla miękkich kapsułek żelatynowych. Miękkie kapsułki żelatynowe można także pokrywać powłoczkami jelitowymi, jak to opisano powyżej. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulaty substancji czynnej, ewentualnie pokryte powłoczką jelitową. Twarde kapsułki żelatynowe mogą także zawierać substancję czynną w połączeniu ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna. Twarde kapsułki żelatynowe mogą być pokryte powłoczką jelitową, jak to opisano powyżej.

Postacie dawkowanie do podawania dojelitowego można wytwarzać jako czopki zawierające substancję czynną zmieszaną z naturalną podstawą tłuszczową, względnie jako żelatynowe kapsułki doodbytnicze zawierające substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym nośnikiem odpowiednim dla żelatynowych kapsułek doodbytniczych, względnie jako gotowe mikrolewatywy, względnie jako suche preparaty do lewatywy przeznaczone do rozwtorzenia w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed podaniem.

Ciekły preparat do podawania doustnego można sporządzać w formie syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających 0,2-20% wagowych substancji czynnej i jako pozostałość cukier lub alkoholowy roztwór cukru oraz mieszaninę etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylenowego i/lub glikolu polietylenowego. W razie potrzeby takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne zagęszczacze. Ciekłe preparaty do podawania doustnego można także wytwarzać jako suchy proszek do rozpuszczenia w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.

Roztwory do podawania pozajelitowego można wytwarzać jako roztwór substancji czynnej w farmakologicznie dopuszczalnym nośniku, korzystnie w stężeniu 0,1-10% wagowych. Roztwory te mogą także zawierać stabilizatory i/lub bufory i mogą być wytwarzane w ampułkach lub fiolkach zawierających różne dawki jednostkowe. Roztwory do podawania pozajelitowego można także wytwarzać jako suchy preparat do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.

Typowa dawka dzienna substancji czynnej zmienia się w szerokim zakresie i zależy od różnych czynników, takich jak indywidualne zapotrzebowanie danego pacjenta, droga podawania i choroba. Ogólnie, dawki doustne i pozajelitowe wynoszą 5-500 mg substancji czynnej dziennie.

Działanie biologiczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku potwierdziły rezultaty niżej opisanych prób.

Wyniki badań biodostępności prowadzonych na dwóch różnych gatunkach zwierząt (szczur i pies) różnię się pod względem zmierzonego poziomu biodostępności dla danego związku. W przypadku tego typu związków największy wpływ ma biodostępność na przebieg przemiany materii pod działaniem wątroby, przy czym u człowieka przebieg ten jest podobny do przebiegu przemiany materii u samca szczura (bardziej niż u samicy szczura i psa), toteż próbom poddano samce szczura jako najodpowiedniejszego modela zwierzęcego. Przy wyborze kierowano się też faktem, iż wyniki badań na szczurach mają większy „rozrzut, a tym samym dla poszczególnych związków rnożna określić dokładniej różnice w biodostępności. Tak więc rezultaty badań na szczurach pozwalają na dokładniejsze określenie spodziewanych różnic biodostępności poszczególnych związków w organiźmie człowieka.

161 150

Biodostępność związku, najważniejszą cechę badanych leków, obliczono na podstawie ilorazu pola powierzchni pod ' krzywą stężenia leku w osoczu (AUC) po podaniu dodwunastniczym (id) lub dożylnym (iv) szczurowi lub psu. Stosuje się niskie dawki, odpowiednie jako dawki terapeutyczne. Tę metodę oceniania biodstępności leku podali np. M. Rowland i T. N. Tozer w Clinical Pharmacokinetics, 2nd ed. Lea and Febiger, Londyn 1989, str. 42. Wyniki próby przedstawiono w tabeli, a jej opis poniżej.

Wspomniana powyżej próba biodstępność jest pracochłonna i czasochłonna oraz wymaga dużej liczby analiz osocza, zastosowano więc także zgrubny test skriningowy oparty na względnych zdolnościach inhibitowania wydzielania wkasu (patrz np. A. Goth. Medical Pharmacology, 7th ed., C. V. Mosby Company, Sant Louis, 1974, str. 19). Obliczono stosunek EDso przy podaniu dożylnym do Edso przy podaniu dodwunastniczym. Również te wyniki podano w tabeli.

Siłę działania inhibitującego wydzielania kwasu zmierzono w próbach na samcach szczura i psach, przy podawaniu dożylnym i dodwunastniczym. Istnieje pogląd, iż siła działania leku, w organiźmie ludzkim odpowiada wartości leżącej pomiędzy wartością siły działania w organiźmie samca szczura i wartością siły działania w organiźmie psa.

Badania działania inhibitującego wydzielania soku żołądkowego prowadzono na przytomnych szczurach szczepu Spraąue-Dawley. W żołądkach i dwunastnicach szczurów wytworzono przetoki, w których umieszczono zgłębniki w celu, odpowiednio, pobierania wydzieliny żołądkowej i podawania leków. Przed rozpoczęciem prób, a po operacji, szczury pozostawiono na 14 dni dla odzyskania zdrowia. Na 20 godzin przed próbą zwierzęta pozbawiono pożywienia, a pozostawiono im wodę. Żołądki szczurów przepłukano kilkakrotnie przez zgłębnik, po czym podskórnie podano 6 ml Ringer-Glucose. Wydzielanie soku żołądkowego stymulowano przez 3,5 godziny podając szczurom we wlewie (l,2mi^/^i^c^c^^^n^ę) pentagastrynę i karbachol (odpowiednio 20 i 110 mmoli/kg/godzinę). Próbki wydzieliny żołądkowej pobierano jako frakcje z 30 minut. Badane substancje lub sam nośnik podano dożylnie lub dodwunastniczo w 90 minut po rozpoczęciu stymulacji w dawce 1 ml/kg. Próbki soku żołądkowego miareczkowano do pH 7 za pomocą NaOH, 0,1 mola/litr, a ilość kwasu obliczono jako iloczyn objętości roztworu do miareczkowania i stężenia. Dalsze obliczenia oparto na średniej reakcji grupy 4-5 szczurów. Ilość kwasu w okresie po podaniu badanego związku lub nośnika wyrażono jako reakcję cząstkową, uznając ilość kwasu w 30-minutowym okresie poprzedzającym ich podanie jako 1,0. Procentowe inhibitowanie obliczono na podstawie reakcji cząstkowych wywołanych przez badany związek i nośnik. Wartości ED50 obliczono na podstawie graficznej interpolacji krzywych log dawki-reakcja, względnie oceniano na podstawie prób z jedną dawką, przyjąwszy podobne nachylenie dla wszystkich krzywych dawkareakcja. Ocenę biodostępności przeprowadzono po obliczeniu ilorazu EDsoiv/EDsoid. Podane wyniki odpowiadają drugiej godzinie po podaniu leku/nośnika.

Przy próbach biodostępności zastosowano dorosłe szczury szczepu Spraąue-Dawley. Na 1 dzień przed próbą szczury przygotowano w ten sposób, że przed znieczuleniem ogólnym umieszczono im zagłębnikn w lewej tętnicy szyjnej, przy czym szczurom, którym miano podawać leki dożylnie zgłębniki umieszczono także w żyle szyjnej (V. Popovic i P. Popovic, J. Appl. Physiol., 1960, 15, 727-728). Szczurom, którym badane leki podawano dodwunastniczo, umieszczono zgłębnik w górnej części dwunastnicy. Zgłębniki wystawały na wysokości karku. Po operacji szczury umieszczono w oddzielnych pomieszczeniach i pozbawiono je pożywienia, pozostawiając wodę.

Szczurom podano iv lub id taką samą dawkę (4pmole/kg) za pomocą bolusa działającego przez około 1 minutę (2 ml/kg).

Próbki krwi (0,1-0,4 g) pobierano z tętnicy szyjnej co 4 godziny po podaniu badanej substancji. Próbki zamrażano jak najszybciej i utrzymywano je w tym stanie do chwili przeprowadzania analizy.

Określono pole pod krzywą stężenia we krwi - czas (AUC) i przeprowadzono ekstrapolację do nieskończoności podzieliwszy ostatnią określoną wartość sfężenia we krwi przez wartość szybkości zanikania, stałą w końcowej fazie. Biodostępność układową (F %) po podaniu dodwunastniczym obliczono jako:

F (%) = . ..ΔΕΕ©_ X 100

AUCiv

161 150

Działanie inhibitujące wydzielania soku żołądkowego i biodostępność badano w próbach na przytomnych psach następująco. Psy legawce obu płci przygotowano w ten sposób, że w dwunastnicy umieszczono zgłębnik do podawania leku lub nośnika, a ponadto wytworzono przetokę żołądkową, w której umieszczono zgłębnik do pobierania wydzieliny. Przed próbami zwierzęta pozbawiono na 18 godzin pożywienia, nie zabierając im wody. Wydzielanie soku żołądkowego stymulowano w ciągu 4 godzin za pomocą wlewu histaminy (12 ml/godzinę) w dawce wywołującej wydzielanie 80% maksymalnej porcji właściwej danemu osobnikowi. Sok żołądkowy zabierano jako kolejne 30-minutowe frakcje. Badany związek lub nośnik podawano id lub iv po upływie 1 godziny od rozpoczęcia wlewu histaminy, w dawce 0,5 ml/kg wagi ciała. Kwasowość soku żołądkowego określono przez miareczkowanie do pH 7, po czym obliczono ilość kwasu. Ilość kwasu w okresach pobierania próbek po podaniu leku lub nośnika wyrażono jako reakcje cząstkowe, przyjąwszy ilość kwasu we frakcji poprzedzającej podanie jako 1. Procentowe inhibitowanie obliczono na podstawie reakcji cząstkowych wywoływanych przez lek lub nośnik. Wartości EDso otrzymano na podstawie graficznej interpolacji krzywych log dawka-reakcja lub oszacowano na podstawie prób z jedną dawką przyjmując, że nachylenie krzywych dawka-reakcja jest dla wszystkich związków jednakowa. Wszystkie podane wyniki odnoszą się do drugiej godziny po podaniu leku lub nośnika.

Próbki krwi do analizy stężenia w osoczu pobierano w odstępach czasowych przez 3 godziny po podaniu badanego związku. Osocze oddzielono i zamrażono w ciągu 30 minut po pobraniu krwi. AUC (pole powierzchni pod krzywą stężenie w osoczu-czas) ekstrapolowano do nieskończoności i obliczono biodostępność układową (F %) po podaniu dodwunastniczym jako 100° (AUCd/AUC^).

Badania trwałości chemicznej związków wytworzonych sposobem według wynalazku badano kinetycznie, przy niskich stężeniach, w 37°C, w wodnym roztworze buforowym przy różnych wartościach pH. Wyniki podane w tabeli przedstawiają okres półżycia przy pH 7, to jest okres czasu, po którym połowa ilości związku pozostaje niezmieniona.

W tabeli przedstawiono zestawienie wyników wszystkich prób. Jako związek porównawczy stosowano 5-fluoro-2-[(4-izopropoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazol. Jak wynika z danych przedstawionych w tabeli związek wytworzony sposobem według wynalazku ma wysoką biodostępność (F = 82% w próbie ze szczurem), silne działanie inhibitujące (EDsoiv = 1,2//mola/kg, EDsoid = 2,2//mola/kg w próbie ze szczurem) i wysoką trwałość chemiczną (t 1/2 = 23 godziny). Biodostępność nowego związku jest o wiele wyższa od biodostępności związku porównawczego (82% wobec 31), a pozostałe wartości są też korzystniejsze (EDsoiv = l,8//mola/kg, EDsoid = 4,0//mola/kg i t 1/2= 14 godzin dla związku porównawczego).

Tabela

Badany związek	Inhibitowanie wydzielania soku żołądkowego	Biodostępność _ w próbie ze sz.czurem EDsoiv/EDsoid . (%)	Biodostępność F (%)	Trwałość chemiczna przy pH 7 . t 1/2 (godziny)
Pies, EDso (umol/kg)	Sz.czur EDso (pmol/kg)
Pies Szczur
	iv id	iv id

Związek z przykładu I	XI	1,0	1,2	2,2	55	80	82	23
Związek porównawczy	_	_	1,8	4,0	45	_	31	14

^Kl Nie można było oszacować wartości ED₅o, gdyż u pierwszego psa przy dawce lpmola/kg uzyskano 35% inhibitowania, u drugiego psa ta sama dawka me data efektu, a u trzeciego psa prz.y dawce 2pmole/kg uzyskano 98% inhibitowania.

Sposób według wynalazku ilustrują przykłady I-II. Przykłady III-VII przedstawiają wytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich, będących związkami nowymi. Przykłady VIII-XIII przedstawiają formy leków, jakie można nadać związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie 5-fluooo-2-[(4-cyklopropylometoksyprrydynylo-2)metylosulfinyloj-1 H-benzimidazolu.

161 150

5-Fluoro-2-[(4-cykIopropylometoksypirydynylo-2)metylotio]-1 H-benzimidazol (1,25 g, 0,0036 mola) rozpuszczono w CH2CI2 (40 ml), dodano NaHCCb (0,6 g, 0,0072 mola) w H2O (20 ml) i mieszaninę ochłodzono do 2°C. Po dodaniu w trakcie mieszania 84% kwasu m-chloronadbenzoesowego (0,73 g, 0,0036 mola) w CH2CI2 (5 ml) mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Po rozdzieleniu dwu faz do fazy organicznej dodano NaOH (0,29 g, 0,0072 mola) w H2O (25 ml). Mieszaninę poddano mieszaniu, po czym rozdzielono fazy i fazę wodną zadano Norite, a potem przesączono. W trakcie mieszania wkroplono mrówczan metylu (0,45 ml, 0,0073 mola) w H2O (5 ml) i po ekstrakcji CH2CI2 i wysuszeniu za pomocą Na2SO4 odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 0,93 g (69%) tytułowego związku. Widmo NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 0,22 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,30-7,90 (b, 2H), 8,28 (d, 1H) ppm.

Przykład II. Wytwarzanie soli sodowej 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylosulfinyloj-1 H-benzimidazolu.

5-Fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazol · (5 g, 14,5 mmola) rozpuszczono w dwuchlorometanie (100 ml) i wraz z NaOH (0,56 g, 14 mmola) rozpuszczonym w wodzie (100 ml) umieszczano w rozdzielaczu. Mieszaninę wytrząśnięto do zrównoważenia, po czym rozdzielono fazy. Wodny roztwór przemyto dwuchlorometanem (2 X 25 ml) i zliofilizowano. Pozostałość poddano rekrystalizacji z dwuchlorometanu/eteru etylowego i otrzymano 3,7 g (71%) związku tytułowego.

Widmo NMR (D2O, 500 MHz) δ 0,09 (m, 2H), 0,49 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,23 (d, 1H) ppm.

Przykład III. Wytwarzanie N-tlenku 4-cyklopropylometoksy-2-metylopirydyny.

Do wodorku sodowego o czystości 55% (4,4 g, 0,1 mola), przemytego eterem naftowym, dodano cyklopropylometanol (50 ml). Następnie w ciągu 1 godziny dodano roztwór N-tlenku 2-metylo-4-nitropirydyny (6,5 g, 0,042 mola) w cyklopropylometanolu (3 ml). Ciemnobrązową mieszaninę ogrzewano do 90°C, po czym mieszano ją w tej temperaturze przez około 1 godzinę. Po oddesytlowaniu cyklopropylometanolu pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodano chlorek metylenu (100 ml). Mieszaninę mieszano przez około 30 minut, po czym przesączono ją i zatężono. Otrzymano 9,5 g surowego produktu, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce, stosując chlorek metylenu/metanol (90:10) jako eluent. Otrzymano 4,0 g (53%) czystego związku tytułowego.

Widmo NMR (CDCI3,500 MHz) < 0,36 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 8,16 (d, 1H) ppm.

Przykład IV. Wytwarzanie 2-acetoksymetylo-4-cykiopropylometoksypirydynowy.

N-Tlenek 4-cyklopropylometoksy-2-metylopirydyny (3,8 g, 0,021 mola) rozpuszczono w bezwodniku octowym (10 ml) i wkroplono do 20 ml bezwodnika octowego ogrzanego do 90°C. Po dodaniu temperaturę zwiększono do 110°C i mieszaninę mieszano w 110°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, a surowy produkt użyto bez dalszego oczyszczania.

Widmo NMR (CDCb, 500 MHz) < 0,37 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,87 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 8,42 (d, 1H) ppm.

Przykład V. Wytwarzanie 4-cyklopropylometok.sy-2-hydroksymetylopirydyny.

Do surowej 2-acetoksymetylo-4-cyklopropylometoksypirydyny dodano 2m NaOH (100 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ekstrakcji chlorkiem metylenu rozdzielono fazy i fazę wodną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 2,7 g surowego związku tytułowego, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.

Widmo NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 0,36 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).

Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku 4-cyklopropylometoksy-2-chlerometylopirydyny.

4-Cyklopropylometoksy-2-hydroksymetylopirydynę o czystości 93% (0,9 g, 0,0046 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i ochłodzono do 0°C. W 0°C wkroplono SOCI2 (0,5 ml, 0,0069 mola) w chlorku metylenu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w

161 150 temperaturze pokojowej. Po dodaniu izopropanolu (0,5 ml) mieszaninę odparowano i otrzymano 0,68 g (78%) żądanego produktu.

Widmo NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,70 (d, 1H).

Przykład VII. Wytwarzanie 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylotio]1H-benzimidazolu.

Do 5-fluoro-2-merkapto-lH-benzimidazolu (0,88 g, 0,0051 mola) w metanolu (25 ml) dodano kolejno NaOH (0,2 g, 0,0051 mola) w H2O (1 ml) i chlorowodorek 4-cyklopropylometoksy-2chlorometylopirydyny (0,91 g, 0,0046 mola) w metanolu (10 ml). Mieszaninę ogrzano do wrzenia, dodano NaOH (0,2 g, 0,005 mola) w H2O (1 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po odparowaniu metanolu dodano CH2CI2 (75 ml) i H2O (50 ml) i pH doprowadzono do 10. Mieszaninę poddano intensywnemu mieszaniu, fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono nad Na2SC>4 i odparowano. Otrzymano 1,25 g (72%) związku tytułowego.

Widmo NMR (CDCla, 500 MHz) < 0,36-0,39 (m, 2H), 0,67-0,71 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 3,89 (d, 2H), 4,28 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H) ppm.

Przykład VIII. Syrop.

Syrop zawierający 1 % (wagowo-objętościowych) substancji czynnej sporządzono z następujących składników':

Związek według przykładu I l,0g

Cukier, proszek 30,0 g

Sacharyna 0,6g

Gliceryna 5,0 g

Środek smakowy 0,05 g

Etanol 96% 5,0g

Woda destylowana, q. s. do końcowej objętości lOOml

Cukier i sacharynę rozpuszczono w 60 g ciepłej wody. Po ochłodzeniu dodano do roztworu cukru związek aktywny oraz glicerynę i roztwór środka smakowego w etanolu. Mieszaninę rozcieńczono wodą do końcowej objętości 100 ml.

Przykład IX. Tabletki powlekane powłoczką jelitową.

Tabletkę powleczoną powłoczką jelitową, zawierającą 50 mg związku czynnego, sporządzono z następujących składników:

I.Związek z przykładu I w postaci soli Mg	500g
Laktoza	700g
Metyloceluloza	6g
Usieciowany poliwinylopirolidon	50g
Stearynian magnezu	15g
Węglan sodu	6g
Woda destylowana	q. ϋ.
Il.Octanoftalan celulozy	200 g
Alkohol cetylowy	15g
Izopropanol	2000 g
Chlorek metylenu	2000 g

I. Związek z przykładu I, w postaci proszku, zmieszano z laktozą i zgranulowano z użyciem wodnego roztworu metylocelulozy i węglanu wapnia. Mokrą masę przeciśnięto przez sito i granulat wysuszono w piecu. Po wysuszeniu granulatu zmieszano go z poliwinylopirolidonem i stearynianem magnezu. Suchą mieszaninę sprasowano w rdzenie tabletek (10000 tabletek), z których każda zawierała 50 mg substancji czynnej, w tabletkarce ze stemplami o średnicy 7 mm.

II. Roztwór octanoftalanu celulozy i alkoholu cetylowego w izopropanolu i chlorku metylenu natryśnięto n atabletki i w urządzeniu do powlekania Accela Cota, Manesty. Otrzymano tabletki o końcowej wadze IIOmg.

161 150

Przykład X. Roztwór do podawania dożylnego.

Preparat do podawania pozajelitowego drogą dożylną, zawierający 4 mg związku czynnego 1 ml, wytworzono z następujących składników:

Związek z przykładu II 4g

Jałowa woda do końcowej objętości 1000 ml

Związek czynny rozpuszczono w wodzie do uzyskania końcowej objętości 1000 ml. Roztwór przesączono przez filtr 0,22//m i natychmiast rozlano do jałowych ampułek o pojemności 10 ml. Ampułki szczelnie zamknięto.

P r z y k ł a d XI. Kapsułki.

Kapsułki zawierające po 30 mg substancji czynnej sporządzono z następujących składników:

Związek z przykładu I 300 g

Laktoza 700g

Celuloza mikrokrystaliczna 40 g

Niskopodstawiona hdydroksypropyloceluloza 62 g

Wodorofosforan dwusodowy 2g

Woda oczyszczona q. s.

Substancję czynną zmieszano z suchymi składnikami i zgranulowano z roztworem wodorofosforanu dwusodowego. Mokrą masę wytłoczono wytłaczarką, cząstkom nadano postać kuleczek i wysuszono je w suszarce wytwarzającej złoże fluidalne. 500 g tak otrzymanych kuleczek pokryto roztworem 00 g hydroksypropylometylocelulozy w 050 g wody, stosując powlekarkę fluidazycyjną. Po wysuszeniu nałożono drugą powłokę złożoną z 00 g ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, 4g alkoholu cetylowego, 200 g acetonu i 600 g etanolu. Powleczonymi kuleczkami napełniono kapsułki.

Przykład XII. Czopki.

Czopki wytworzono z następujących składników:

Związek z przykładu I 4 g

WitepsolH-15 180g

Substancję czynną zmieszano do uzyskania jednorodności z Witepsolem Η-15 w temperaturze 41°C. Stopioną masą napełniono prefabrykowane otoczki czopków (waga netto czopka 1,84 g). Po ochłodzeniu otoczki zamknięto na gorąco. Każdy czopek zawierał 40 mg substancji czynnej.

Przykład XII. Roztwór do wlewu.

Tuż przed użyciem substancję czynną rozpuszcza się w 10 ml jałowej wody i miesza z 100 ml normalnego roztworu solanki do wlewów (końcowa objętość około 110 ml). Roztwór podaje się dożylnie jako wlew w ciągu około 00 minut.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowego 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-l H-benzimidazolu oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylotio]-lH-benzimidazol utlenia się, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w sól i/lub optycznie czysty izomer.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli sodowej 5-ffuoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)netylosulfinylo]-1 H-benzimidazolu na 5-fIuoro2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-l H-benzimidazol działa się zasadą zdolną do uwalniania jonów sodowych.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli magnezowej 5-fluoro-2-[(4-cyklopropylomctoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazolu na 5-fluoro]^^;^I^i^i^;^i^^:nyl^o-2)i^(^tty]^(^i^i^^lfi^^l(^]-lH-benzimidazol działa się zasadą zdolną do uwalniania jonów magnezowych.