PL163967B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL163967B1
PL163967B1 PL91288592A PL28859291A PL163967B1 PL 163967 B1 PL163967 B1 PL 163967B1 PL 91288592 A PL91288592 A PL 91288592A PL 28859291 A PL28859291 A PL 28859291A PL 163967 B1 PL163967 B1 PL 163967B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
cis
methoxybenzylamino
formula
Prior art date
Application number
PL91288592A
Other languages
English (en)
Other versions
PL288592A1 (en
Inventor
Manoj C Desai
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL288592A1 publication Critical patent/PL288592A1/xx
Publication of PL163967B1 publication Critical patent/PL163967B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3 - aminoplperydyny o wzorze 1A, w którym R2 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe / C 1-C6/ alkilowa o prostym lu b rozgalezionym lancuchu, grupe /C3-C7/ cykloalkilowa w której j eden z atomów wegla moze byc ewentualnie zastapiony ato- mem azotu, tlenku lub siarki, grupe arylowa wybrana z grupy obejmujacej grupe fenylowa 1 naftylowa, grupe heteroarylowa wybrana z grupy obejmujacej grupe in- danylowa, tlenylowa, furylowa, pirydylowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, triazolilo- w a, tetrazolilowa i chinolilowa, grupe fenylo-/C2-C6/ alkilowa, grupe benzhydrylowa i benzylowa, przy czym kazda z wymienionych grup arylowych i heteroarylo- wych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, feny- lo-/C2-C6/ alkilow ej i benznydrylow ej moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstaw- nikami wybranymi niezaleznie z grupy obejmujacej chlorowiec, grupe nitrowa, /C1-C6/ alkilowa. /C1-C6/ alkoksylowa, trifluorometylowa, aminowa, /C1-C6/ alkiloaminowa./CL-C6/-alkilo-0 -C /0 / -, /C1-C6/- alki- lo-O -C/O /-/C1 - C 6 / -alk ilo w a-, / C 1 -C6/-alkilo-C/O/- O - , . . . . . . Wzór 1A PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydynjf o wzorze TA określonym wyżej, który polega na redukcji związku o wzorze 6, w którym R2, R, R4, R5 i R6 mają znaczenie podane wyżej, i ewentualnie na poddaniu otrzymanego związku o wzorze 1A reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
163 967
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się związek o wzorze 6 otrzymany w reakcji związku o wzorze 5 z cyjanoborowodorkiem sodowym lub triacetoksyborowodorkiem sodowym oraz związkiem o wzorze R3CHO, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie.
Sposób według wynalazku jest zilustrowany na schemacie, przy czym w występujących w nim wzorach R2, r3, R4, r3 i R7 mają znaczenie podane wyżej.
Na schemacie przedstawiono wytwarzanie związków o wzorze 1A, przy czym R w tym wzorze nie oznacza grupy benzhydrylowej, a R4i r7 nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia p^fytyny. 2
Na schemacie związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R-C/O/-R w obecności octanu amonowego, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, kwas octowy lub dimetylosulfotlenek. Odpowiednie są temperatury od zbliżonej do pokojowej do około 150°C, z tym że korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. W reakcji tej uzyskuje się w wyniku wewnątrzcząsteczkowej kondensacji związek o wzorze 3 /Von. M.Muhlstadt i B.Schulze, J. Prak. Chem., 317,919/19Ί5//.
Produkt kondensacji o wzorze 3 przekształca się następnie, w reakcji Nefa, w oksym o wzorze 4. Reakcję można przeprowadzić z wykorzystaniem takich reagentów jak uwodniony chlorek Ti/ILI/, nadmanganian potasowy, kompleks pirydyna/ heksametylofosforoamid z pięciotlenkiem molibdenu, disiarczek tributylofosfinodifenylu lub ozon, w obecności zasady. Odpowiedni zakres temperatury wynosi od około -100 do około O°C. Korzystnie reakcję przeprowadza się barbotując ozon oraz mieszaninę reakcyjną w obecności tert-butanolanu potasowego w temperaturze około -78°C, po czym reakcję przerywa się dodając do mieszaniny reakcyjnej chlorowodorek hydroksyloaminy w temperaturze otoczenia.
Oksym o wzorze 4 redukuje się następnie uzyskując izomery cis i trans związku o wzorze
5. Do odpowiednich środków redukujących należy układ nikiel Raney’a/wodór, układ 10% pallad na węglu/wodór oraz amalgamat glinu, a korzystnie redukcję prowadzi się z zastosowaniem niklu Raney’a w etanolu pod ciśnieniem wodoru około 0,3 MPa, w temperaturze około 25°C. Reakcję można również prowadzić w temepraturze około 10-60°C pod ciśnieniem około 0,1- 1,0 MPa.
W wyniku redukcyjnego aminowania mieszaniny izomerów cis i trans związku o wzorze 5 uzyskanego w poprzednim etapie, za pomocą cyjanoborohydryny lub tertacetoksyborowodorku sodowego oraz związku o wzorze R3CHO, uzyskuje się mieszaninę izomerów cis i trans związku o wzorze 6. Reakcję tą prowadzi się zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub niższy alkanol w temperaturze około 0-50°C. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol, a korzystna temperatura reakcji wynosi 25°C. Korzystne jest również, aby pH mieszaniny reakcyjnej wynosiło od około 4 do około 5. Uzyskane w ten sposób izomery cis i trans związku o wzorze 6 można łatwo rozdzielić metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 3% metanolem w chlorku metylenu.
W wyniku redukcji izomeru cis lub trans związku o wzorze 6 albo mieszaniny izomerów uzyskuje się związek o wzorze 1A o takiej samej strukturze stereochemicznej. Do odpowiednich środków redukujących należy dimetylosiarczek orowodoru w tetrahydrofuranie/THF/, wodorek litowo-glinowy, borowodór w THF oraz układ borowodorek sodowy-chlorek tytanu /IV/. Najlepsze wyniki uzyskuje się stosując dimetylosiarczek borowodoru w THF. Reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 150°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. 2
Związki o wzorze 1A, w których R4, R5 i r7 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę fenylową, wytwarzać można również na drodze redukcyjnego aminowania 2-amino-3-fenylopiperydyny przy zastosowaniu odpowiedniego aldehydu o wzorze R3CHO, jak to opisano powyżej w przypadku przekształcania związków o wzorze 5 w odpowiednie związki o wzorze 6. Substancję wyjściową stosowaną w tej reakcji, 3-amino-2-fenylopiperydynę, otrzymać można w wyniku hydrolizy 3-/3-metoksybenzyloamino/-2-fenylopiperydyny. Reakcję hydrogenolizy przeprowadza się zazwyczaj z zastosowaniem katalizatora takiego jak pallad na węglu lub wodorotlenek palladu, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy lub rozpuszczalnik alkoholowy, w temperaturze około 0-50°C. Korzystnie przeprowadza się ją w temperaturze zbliżonej do pokojowej, w mieszaninie metanol/etanol jako rozpuszczalniku. Korzystne jest
163 967 rdwnizż prowaanzniz tzj rzaOcji w obzcności Owasu minzralnzgo, taOizgo jaO Owas solny lub siarOowy.
Powyżsny awuztapowy sposdb wytwarnania nwiąnOdw o wnornz 1A, w Otdrym R4, R5 i R7 onnacnają atomy wodoru, a r2 onnacna grupę fznylową, n 372-mztoOsybznnylamlno/-2-fjnyloplpzryayny ponwala nachować stzrzochzmię w ponycjach 2 i 3 pizrściznia pipzraayny. Z tzgo wnglęau możz być on wyOornystany do wytwarnania cnystzgo znancjomzru lub raczmicnnzj mizsnaniny produOtu o wnornz 1A n prdbOi 3-·2-mztoOsybznnylamino·-2-fznylopipzraayny o taOizj samzj struOturnz stzrzochzmicnnzż. Podobniz pizrwsny ztap tzgo proczsu wyOornystać można do wytwarnania cnystzgo znancjomzru lub raczmicnnzj mizsnaniny 3-amino-2-fznylopipzrydyny.
Inny sposdb wytwarnania raczmicnnzż 3-amino-2-fenylopiperyayny polzga na rzduOcji 3-amino-2-fznylopirydyny. RzduOcję tą prnzprowadna się nanwycnaj n nastosowanizm sodu w alOoholu, uOładu wodorzO litowo-glinowy/trdjchlorzO glinu, stosując rzduOcję zlzOtrochzmicnną lub na pomocą wodoru w obzcności Oatalinatora mztalicnnzgo. RzduOcję można prnzprowadnić sodzm nanwycnaż wz wrnącym alOoholu, Oornystniz w butanolu, w tzmpzraturnz od oOoło 20°c do tzmpzratury nbliżonzj do tzmpzratury wrnznia, Oornystniz w tzmpzraturnz oOoło 120°C. RzduOcję uOładzm wodorzO litowo-glinowy/-tr6jchlorzO glinu prnzprowadna się nanwycnaj w ztzrnz, THF lub dimztoOsyztaniz, Oornystniz w ztzrnz, w tzmpzraturnz oOoło 25-100°, Oornystniz w tzmpzraturnz nbliżonzj do poOożowzż. RzduOcję zlzOtrolitycnną prnzprowadna się Oornystniz w tzmpzraturnz poOojowzź, n tym żz można ją rdwnizż prowadnić w tzmpzraturnz oOoło 10-60°C.
Uwodornizniz w obzcności Oatalinatora mztalicnnzgo stanowi Oornystny sposdb rzduOcji. Do odpowizdnich Oatalinatordw uwodorniznia nalzży pallad, platyna, niOizl i rod. Kornystnym Oatalinatorzm uwodorniznia jzst dznzO platyny. Tzmpzratura rzaOcji możz wynosić oOoło 10-50°C, Oornystniz oOoło 25°C. Uwodornizniz prowadni się nanwycnaj pod ciśniznizm oOoło 0,15-0,4 MPa, Oornystniz oOoło 0,30 MPa.
ZwiąnOi o wnornz 1A, w Otdrym r4, r5 i r7 onnacnają atomy wodoru, a r2 onnacna grupę fznylową, można rdwnizż wytwarnać w następujący sposdb. Zgodniz n tym sposobzm 3-amino2- fznylopipzrydynę prnzOentałca się najpiziw w pirydynowy analog odpowizdnizZ pipzrydyny o wnornz 1A w wyniOu rzaOcji n odpowizdnim nwiąnOizm o wnornz R3CHO lub R3CH2X, w Otdrym X onnacna grupę ulzgającą odsncnzpizniu, np. atom chloru, bromu lub jodu albo grupę mzsylanową lub toOsylanową /p- toluznosulfonianową/.
RzaOcję 3-amino-2-fznylopirydyny nz nwiąnOizm o wnornz R3CHO w czlu unysOania pirydynowzgo analogu pipzrydyny o wnornz 1A prowadni się n^wy^aj w obzcności środOa rzauOujaczgo, taOizgo jaO cyjanoborowodorzO sodowy, triacztoOsyborowodorzO sodowy, borowodorzO sodowy, woddr i Oatalinator mztalicnny, cynO i Owas solny lub Owas mrdwOowy, w tzmpzraturnz oOoło -50-60°C. Do odpowizdnich obojętnych ronpusncnalniOdw w tej rzaOcji nalzżą niżsnz alOoholz, np. mztanol, ztanol i inopropanol, Owas octowy i THF. Kornystniz jaOo ronpusncnalniO stosujz się mztanol, tzmpzratura wynosi oOoło 25°C, a jaOo środzO rzduOujący stosujz się cyjanoborowodorzO sodowy.
RzaOcję 3-amino-2-fznylopirydyny nz nwiąnOizm o wnornz R3CHO można rdwnizż prnzprowadnić w obzcności środOa susnączgo lub stosując urnądnzniz prnznnacnonz do anzotropowzgo usuwania wydnizlaZączj się wody, w czlu unysOania iminy o wnornz 7, Otdrą następniz poddajz się rzaOcji nz środOizm rzduOującym w sposdb opisany powyżzj, Oornystniz n triacztoOsyborowodorOizm sodowym w tzmpzraturnz poOojowzj. Iminę wytworna się nanwycnaj w obojętnym ronpusncnalniOu rzaOcyjnym, taOim jaO bznnzn, Osylzn lub toluzn, Oornystniz w toluzniz, w tzmpzraturnz oOoło 25-110°C, Oornystniz w tzmpzraaurnz nbliżonzj do azmpzratuIy wrnznia ronpusncnalniOa. Do odpowizdnich uOładdw środzO susnący /ronpusncnalniO nalzżą uOłady cntzrochlorzO tytanu/dichloromztan i sita molzOularnz/ THF. Kornystniz stos^z się uOład cntzrochlorzO tytanu/dichloromztan.
RzaOcję 3-amino-2-fznylopirydyny nz nwiąnOizm o wnornz R3CH2X prowadni się nanwycnaj w obojętnym ronpusncnalniOu rzaOcyjnym, taOim jaO dichloromztan lub THF, Oornystniz w dichloromzaaniz, w tzmpzraturnz oOoło 0-60°C, Oornystniz w tzmpzraaurne oOoło 25°C.
163 967
Uzyskaną w ten sposób pirydynę redukuje się do pożądanej piperydyny o wzorze 1A sposobami opisanymi wyżej w odniesieniu do redukcji 3-amino-2-fenylopirydyny.
W każdej z reakcji opisanych powyżej ciśnienie nie odgrywa istotnego znaczenia, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Zasadniczo dopuszczalne są ciśnienia od około 0,05 do 0,5 MPa, z tym że dla wygody reakcje prowadzi się korzystnie pod ciśnieniem normalnym, około 0,1 MPa.
Nowe związki o wzorze 1A oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako antagonisty substancji P, to znaczy wykazują one zdolność antagonizowania działania substancji P w obrębie jej receptora u ssaków i z tego względu mogą działać jako środki terapeutyczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń i chorób u wymagających tego ssaków.
Związki o wzorze 1A mają charakter zasadowy i z tego względu mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek sole takie muszą być farmaceutycznie dopuszczalne, aby można je było podawać zwierzętom, często w praktyce korzystne jest wydzielanie związku o wzorze 1A z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli nie będącej solą farmaceutycznie dopuszczalną, a następnie przekształcanie jej ponownie w związek w postaci wolnej zasady w wyniku obróbki alkalicznym reagentem, po czym przekształca się wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku łatwo wytwarza się działając na zasadowy związek zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika wodnego lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo uzyskuje się pożądaną stałą sól.
Związki o wzorze 1A i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują działanie wiążące receptor substancji P i z tego względu odgrywają rolę w leczeniu i zapobieganiu wielu różnym stanom klinicznym, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub jest ułatwione w wyniku obniżenia neurotransmisji z udziałem substancji P. Związki te można łatwo przystosować do stosowania terapeutycznego jako antagonisty substancji P do zwalczania i/lub leczenia dowolnego z wyżej wymienionych stanów klinicznych u ssaków, w tym również u ludzi.
Związki o wzorze 1A oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podawać można doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. W zasadzie związki te poddaje się najkorzystniej w dawkach w zakresie około 5,0-1500 mg/dzień, choć oczywiście mogą wystąpić pewne wahania w zależności od stanu leczonego osobnika oraz konkretnego wybranego sposobu podawania. Najkorzystniej stosuje się jednak dawkę w zakresie około 0,07-21 mg/kg wagi ciała/dzień. Mogą oczywiście wystąpić wahania w zależności od gatunku leczonego zwierzęcia i jego reakcji na dany lek, a także od wybranego rodzaju środka farmaceutycznego oraz zakresu czasu i przerw w podawaniu leku. W pewnych przypadkach bardziej odpowiednie będą dawki o poziomie poniżej granicy podanego zakresu, podczas gdy w innych przypadkach możliwe będzie stosowanie większych dawek bez powodowania niepożądanych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie większe dawki podzieli się najpierw na szereg mniejszych dawek podawanych w ciągu dnia.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podawać można same lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, trzema uprzednio wspomnianymi sposobami, przy czym podawanie takie może obejmować dawki pojedyncze lub wielokrotne. W szczególności nowe środki lecznicze podawać można pod wielu różnymi postaciami, tak że można łączyć je z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami uzyskując tabletki, kapsułki, pastylki, pigułki, pastylki do ssania, proszki, środki w aerozolu, kremy, balsamy, czopki, galaretki, żele, pasty, płyny, maści, zawiesiny wodne, roztwory do wstrzykiwania, eliksiry, syropy itp. Do stosowanych nośników należą stałe rozcieńczalniki lub napełniacze, sterylne ośrodki wodne oraz różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Doustne środki farmaceutyczne można ponadto odpowiednio słodzić i/lub dodawać do nich środki smakowo/zapachowe. W zasadzie zawartość terapeutycznie czynnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w takich formach dawkowania wynosi około 5,0- 70% wag.
W przypadku podawania doustnego stosować można tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan
163 967 dwuwapniowy oraz glicyna, wraz z różnymi środkami ułatwiającymi rozpad, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy oraz pewne złożone krzemiany, a także spoiwami ułatwiającymi granulację, takimi jak pyliwinylopirylidyn, sacCaroza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo przy tabletkowaniu przydatne są często środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, laurylnsiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje tego typu stosować można również jako wypełnienie w kapsułkacC żelatynowycC; do korzystnycC materiałów przy takim zastosowaniu należą także laktoza czyli cukier mleczny oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Jeśli do podawania doustnego pożądane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, składnik aktywny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub zapacCowymi, składnikiem barwiącym oraz w razie potrzeby, ze środkami emulgującymi i/lub dyspergującymi, a także z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz różne icC kombinacje,
W przypadku podawania pozajelitowego stosować można roztwory terapeutycznego wytwarzanego sposobem według wynalazku w oleju sezamowym lub aracCidowym albo w uwodnionym glikolu propylenowym. Wodne roztwory powinny być odpowiednio w razie potrzeby buforowane, korzystnie przy powyżej 8, a ponadto powinno się zapewnić izotoniczność ciekłego rozcieńczalnika. Takie roztwory wodne nadają się do wstrzykiwania dożylnego. Roztwory w olejacC nadają się do wstrzykiwania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Wytwarzanie takicC roztworów w warunkacC sterylnycC łatwo przebiega z wykorzystaniem powszecCnie znanycC tecCnik farmaceutycznych
Można także podawać związki wytwarzane sposobem według wynalazku miejscowo przy leczeniu stanów zapalnycC skóry, przy czym stosuje się wówczas kremy, galaretki, żele, pasty, maści itp., zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Aktywność związków wytwarzanycC sposobem według wynalazku, jako anatogonistów substancji P oznacza się mierząc icC zdolność do inCibitowania wiązania substancji P w obrębie jej receptora w bydlęcej tkance jądra ogoniastego, z wykorzystaniem radinaktywnycC ligandów w celu wizualizacji receptorów tacCykininy metodą autoradiografii. Aktywność opisanycC związków w antagonizowaniu substancji P można ocenić z wykorzystaniem standardowej procedury opisanej przez M.A.Cascieridego i innycC w Jhurnal of Biological CCemistry, 259, 5158 Z1983/. Sposób ten dotyczy zasadniczo oznaczania stężenia konkretnego związku, niezbędnego do zmniejszenia o 50% ilości radiacyjnie znaczonycC ligandów substancji P w obrębie jej receptora we wspomnianycC wydzielonycC tkankacC krowicC, przy czym wyniki przedstawia się w wielkościacC IC50, cCarakterystycznycC dla każdego badanego związku.
Zgodnie z tą procedurą bydlęcą tkankę jądra ogoniastego po wyjęciu z zamrażalnika w temperaturze - 70°C Comogenizuje się w 50 częściacC ZwagowoZobjętościowycCZ scCłodzonego w lodzie buforu cClorowodorku Tris /trimetaminy czyli 2-amino-2-Cydrhksymetylo- 1,3-propandioluZ, o pH 7,7. Homogenizat odwirowuje się przy 30 000 x g przez 20 minut. Osad ponownie dysperguje się w 50 objętościacC buforu Tris., ponownie Comogenizuje i odwirowuje przy 30 000 x g przez 20 minut. Osad znowu dysperguje się w 40 objętościacC scCłodzonego w lodzie buforu Tris o pH 7,7 zawierającego 2 mM cClorku wapniowego, 2mM cClorku magnezowego, 40 g/dm3 bacitracyjny, 4 pg/ml leupeptydy, 2 pgZml cCymostatyny i 200 gZdm3 albuminy z surowicy bydlęcej. Etap ten kończy przygotowanie preparatu tkankowego.
Następnie wykonuje się procedurę wiązania radiacyjnie znaczonego ligandu poprzez zainicjowanie reakcji w wyniku dodania 100 pl roztworu badanego związku o stężeniu 1 pM, a następnie 100 ml roztworu radioaktywnego ligandu o stężeniu 0,5 pM i na koniec 800 pl preparatu tkankowego otrzymanego w sposób opisany powyżej. Ostateczna objętość wynosi więc 1 ml. Mieszaninę reakcyjną miksuje się następnie i inkubuje w temperaturze pokojowej około 20°C przez 20 minut. Zawartość probówek sączy się następnie przez zbieracz komórek oraz filtry z włókna szklanego WCatman GFZB, które przemywa się razy 50 mM buforem Tris o pH 7,7, przy czym filtry te były uprzednio wstępnie moczone przez 2 godziny przed filtracją. Następnie określa się radioaktywność za pomocą licznika Beta przy skuteczności zliczania 53%, po czym wylicza się wielkości IC50 z wykorzystaniem standardowym metod statystycznych
Działanie przeciwpsycCotyczne związków wytwarzanycC sposobem według wynalazku środków neuroleptycznycC do leczenia różnycC zaburzeń psycCotocznycC określa się przede
163 967 wszystkim badając ich zdolność do osłabiania nadmiernej ruchliwości świnki morskiej indukowanej substancją P lub indukowanej antagonistą substancji P. Badania te przeprowadza się poddając najpierw świnkom morskim związek kontrolny lub odpowiedni badany związek wytwarzany według wynalazku, a następnie wstrzykuje się świnkom substancję P lub antagonistę substancji P do mózgu za pomocą cewnika, po czym mierzy się ich indywidualną reakcję ruchową na ten bodziec.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Zrozumiałe jest jednak, że wynalazek nie ogranicza się jedynie do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach.
Przykład I. cis-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna.
A. 2-okso-5-oksimino-6-fenylopiperydyna.
Do mieszanego roztworu 2Ί,0 g/122,6 mmola/ trans-5-nitro-2-okso- 6-fenylopiperydyny w mieszaninie 1:1 chlorek metylenu: metanol dodano 15,1 g /135 mmoli/ tert-butanolanu potasowego w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -78°C i borbotowano przez nią ozon przez 3 godziny, do momentu aż chromatografia cienkowarstwowa /TLC/ /10% metanol w chlorku metylenu/ nie wykazała obecności substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano wówczas azotem w celu usunięcia nadmiaru ozonu i zadano 60 ml siarczku dimetylu w temperaturze - 78°C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut dodano do niej wodny roztwór 85,2 g /1,22 mola/ hydroksyloaminy i 50,3 g /613 mmoli/ octanu sodowego w 220 ml wody. Po mieszaniu przez 16 godzin składniki lotne usunięto za pomocą wyparki obrotowej. Pozostałość wylano do 1,2 dm3 zimnej wody i mieszano przez 30 minut Wytrącony osad odsączono uzyskując 14,0, 56%/ 2- okso-3-oksamino-6-fenylopiperadyny o temperaturze topnienia 178°C.
’H NMR /DMSO-d6, 300 MHz, δ /:2,04-2,22 /2H, m/, 2,4- 2,42 /1H, m/, 2,71 /1H, dt, J=8, 16 Hz/, 5,02 /1H, d, J=4 Hz/, Ί,28-Ί,41 /5H, m/, 8,35 /1H, d, J=4 Hz/, 10,99 /1H, s/.
TLC /90:10 chlorek metylenu: metanol/: Rf=0,54.
B. cis-5-/2-metoksybenzylamino/-2-okso-6-fenylopiperydyna.
28,2 g /138 mm(^l i/ 2-okso-5-oksimino-6-feoylopinerydyny rdznyszczono /z onrzewaniem w razie potrzeby na łaźni parowej w celu uzyskania 0rarownego roztworu/ w 500 ml etanolu zamierającego 50 ml metanolu. Dodano 80 g obojętnego niklu Raney’a i mieszaninę wytrząsano w wytrząsarce Parr’a w atmosferze wodoru /pod ciśnieniem 0,98 MPa/. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, którą dokładnie drze6yto metanolem. Rozpuszczalniki organiczne usunięto w wyparce rotacyjnej uzyskując 26,2 g /100%/ oleju, który z czasem zestali się. 'H-NMR wykazał, że jest to mieszanina 3:1 cis-5-aminOi2ykso-6-fenylopiperzdyny i traeSi5iaminOi2-o0so-6-fenylopiderzdzny i traes-5iamino-2iokso6-fenylodiperzdyny. Mieszaninę tą rozpuszczono w 345 ml metanolu i pH doprowadzono do 5 metanolem nasyconym chlorowodorem. Do mieszaniny dodano 55 g sit molekularnych 4A. 138 mmoli cyjaeoboromodorku sodomeay i 22,5 g /165 mmoli/ o-metoksybenzaldehydu. Mieszanie kontynuowano przez 4 godziny, aż do zakończenia reakcji na podstawie wskazań TLC. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię oOrzemkymą Celite, a przesącz zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość zdyspergowano w wodzie i zanalizowano. Fazę wodną wyekstrahowano 4 x 200 ml chlorku metalenu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując 47,0 g oleju, który poddano chromatografii rzutowej. Po eluowaniu 3% metanolem w chlorku metylenu otrzymano 19,6 g substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 1^2O(C?1H NMR /CDCI3/ δ : 1,81-1,96 /1H, m/, 2,0-2,18 /1H, m,/ 2,4 /1H, dt, J=4,5, 16 Hz/, 2,Ί5 /1H, ddd, J=6,5, 10,5 16 Hz/, 3,48 /3H, s/, 3,54 /1H, dd, J=13,8 Hz/, 3,Ί6 /1H, dd, J=13,8 Hz/, 4,Ί2 /1H, d, J=4 Hz/, 5,72 /1H, bs/, 6,Ί1 /1H, d, J=8 Hz/, 6,8 /1H, t, J=6,8 Hz/, Ί,04 / 1H, dd, J=1,8, Ί,2 Hz/, Ί,1Ί / 1H, dt, J=1,6, 8,2 Hz/, Ί,2-Ί,44 /5H, m/.
HRMS /spektroskopia mas wysokiej rzzdziel/zości/:wzliczono dla C19H22N2O2: 310, 1682 stwierdzono: 310, 1649.
TLC /90:10 chlorek metylenu: metanol/: Rt-GA©
C. cis-3-/2-metyksybenzzlamieo/-2-feezlopiderzdyea.
158 ml 2M dimetylosiarczku borowydyru /315 mmoli/ w tetrahydrofuranie dodano do roztworu 19,6 g /63,0 mmola/
163 967 cis -5-/2-metoksybenzylamino/-2-okso-6-fenylopiperydyny w 500 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 18 godzin. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną schłodzono i nadmiar dimetylosiarczku borowodoru ostrożnie rozłożono wkraplając metanol. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 500 ml etanolu i 17,5 g /126 mmoli/ sproszkowanego węglanu potasowego, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wyekstrahowano 4 x 250 ml chlorku metylenu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalniki organiczne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu. Do roztworu tego dodano nadmiar chlorowodorku w eterze w celu wytrącenia dichlorowodorku cis-3-/2-metoksybenzyloamino/-2-fenylopiperydyny, który odsączono. Sól tą ogrzewano we wrzeniu w 400 ml chloroformu przez 3 godziny i przesączono uzyskując 22,4 g /96%/ zasadniczo czystego chlorowodorku o temperaturze topnienia 245°C, który krystalizowano z gorącej mieszaniny metanol/etanol otrzymując 19,2 /83%/ substancji krystalicznej o barwie białej.
Temperatura topnienia 255°C/chlorowodorek/. *H NMR/CDCb, wolna zasada/δ: 7,1-7,3 /1H, m/, 6,97 /6H, dd, J=1,7, 7,4 Hz/, 6,79 /1H,bt, J=7,4 Hz/, 6,66 /1H, d, J=8,2 Hz/, 3,87 /1H, d, J=2,3 Hz/, 3,67 /1H, d, J=11,4 Hz/, 3,44/3H, s/, 3,^t/1H, d, J=14 Hz/, 3,22-3,3 /1H, bd, J=12,2 Hz/, 2,72-2,86 /2H, m/, 2,09- 2,19 /1H, bd, J=13,7 Hz/, 1,84-2,01 /1H, dt, J=4,0, 13,0 Hz/, 1,53-1,7 /1H, dt, J=3.5, 13,4 Hz/, 1,33-1,45 /1H, bd, J=12,5 Hz/.
13C-NMR /CDCl3, wolna zasadaa: 157,6, 142,5, 129,6,128,3, 128,2, 127,8, 126,5, 120,0, 109,8, 6-4,0, 54,8, 5^,*7, 47,8, 46,7, 28,2, 20,4. HRMS: wyliczono dla Ci9H24N2O: 296,1886; stwierdzono 296, 1904.
TLC /90:10 chlorek metylenu: metanol/: Rf=0,39
Przykład U. cis-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopirolidyna.
2,0 g /6,5 mmol m 1 -be/zylo-3-karboetoksy-2-fenylo-2,3loi2ehydropirdlidyny, otinymar nej w sposób opisany przez Celoriere i innych, Totrehorron Lett., 28,6597 /1987/ rozpuszczono w 70 ml etanolu. Do roztworu tego dodano 1 ml stężonego kwasu solnego i 2,0 g 5% palladu na węglu. Mieszaninę umieszczono w aparacie Parna pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa na 1 godzinę. Mieszaninę przesączono następnie przez ziemię okrzemkową Celite, a przesącz zatężono w wyparce rotacyjnej. Do pozostałości dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego aż do uzyskania odczynu zasadowego, pH 8, po czym mieszaninę wyekstrahowano 3 porcjami chlorku metylenu. Połączone frakcje organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono w wyparce rotacyjnej uzyskując 1,1 g oleju. Materiał ten zrkspergowe3o w 10 ml 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i całość schłodzono w łaźni z lodem. Do układu dodano 0,65 ml /4,6 mmola/ chloromrówczanu benzylu, łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano eter i warstwy rozdzielono, po czym fazę eterową przemyto wodą, wysuszono nad eiercze3om sodowym i zatężono w wyparce rotacyjnej. Surowy materiał oczyszczano metodą metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z 80 g żelu krzemionkowego, stosując octan otylu/hokee3y 1:3 jako eluent. Otrzymano 940 mg czystej 1ibo3Zklo-3- karboetoksk-2-fo3klopipirolirk3k. 'H NMR /CDCI3/ δ : 7,16 /m, 9H/, 6,76 /m, 1H/, 5,02 /m, 3H/, 3,78 /m, 3H/, 3,54 /m, 1H/, 3,34 /m,1H/, 2,40 /m, 1H/, 2,02 /m, 1H/, 1,94 /t, 3H, J=6 Hz/. Widmo masowe, m/e 353 /macierzyste/.
Materiał ten przekształcono w tytułowy związek 'H-NMR/CDCh/ δ : 7,26 /m, 5H/, 7,12 /t, 1H, J=7 Hz/, 6,98 /d, 1H, J=7 Hz/, 6,80 /t, 1H, J=7 Hz/, 6,70 /d, 1H, J=6 Hz/, 4,11 /d, 1H, J=4 Hz/, 3,86 d, 1H, J=12 Hz/, 3,52 /s, 3H/, 3,42 /d, 1H, J=12 Hz/, 3,34 /m, 1H/, 3,25 /m, 1H, 2,98 /m, 1H/, 1,9 /m, 2H/.
Przykład III. cis i2,4-difo3klo-/-/2imotokskbe3zylami3o/-pipolkdy3e.
W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę zwrotną umieszczono 21,1 g /89 mmoli/ 4i3itro-3-fo3klomeśle3u etylu /^.McMm-ray i inni, Syn, Comm, 8,53 /1978/i 90 ml etanolu. Do układu dodano 9,04ml /89 mmoli/ benzaldehydu i 13,7 g /180 mmoli/ octanu amonowego, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, dodano niewielką objętość etanolu i zawiesinę przesączono. Oddzieloną
163 967 nknpipgrydcyc ‘H NMR substancję stałą przemyto niewielką objętością etanolu uzysując 22,7 g 4,6-difenylo-5-nitro-2/DMSO/ δ 2,53 /dd, 1H, J=6, 18/, 2,82 /m, 1H/, 3,88 /m, 1H/, 4,80 /d, 1H, J=8/, 5,47 /t, 1H, J=8/, 7,3 /m, 10H/. Widmo masowe, m/e 296 -macierzyste-.
W kolbie okrągłodennej umieszczono 15 g/50,6 mmola/ nitrolaktamu, 4,6-difenylo-5-nitro-2-oksopiperydyny i 85 ml chlorku metylenu. Dodano 5,72 g /50,6 mmola/ tert-butanolanu potasowego i mieszaninę nieszano przez 15 minut. Do układu tego dodano 85 ml metanolu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym całość schłodzono do -78°C. Przez mieszaninę reakcyjną barbotowano ozon przez 4 godziny, po czym przez mieszaninę borbotowano azot, dodano 10 ml siarczku dimetylu i borbotowano azot przez noc. Do układu dodano mieszaninę wody i chlorku metylenu i uzyskaną substancję stałą 8,8 g mieszaniny nitrolaktamu, 4,6-difenylo-5- nitro-2-oksopiperydyny, oraz 2,5 diokso-4,6-difenylo-piperydyny, odsączono na filtrze pod-ciśnieniowym. Przesącz zatężono w wyparce rotacyjnej, a pozostałość wymieszano z chlorkiem metylenu i wodą. Warstwy rozdzielono, po czym fazę wodną wyekstrahowano 2 porcjami chlorku metylenu. Połączone frakcje organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 5,14 g surowej 2,5-diokso-4,6-difenylopiperydyny, którą zastosowano bezpośrednio bez dalszego oczyszczania. W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej umieszczono 5,14 g /19 mmoli/ 2,5-diokso-4,6-difenylopiperydyny i 75 ml etanolu. Dodano roztwór 3,96 g /57 mmoli/ chlorowodorku hydroksyloaminy i 7,74 g /95 m^moli/' ocfcmu sodowego w 25 ml i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do około 1/2 objętości początkowej i wytrącony osad odsączono na filtrze podciśnieniowym.
1,5 g o osad u rzzmmton aayconym woodym moztworem woodrowęglanu soddweggo wodą i e terem uzyskując 722 mg 4,6-difenyln-5-nksimiyn-2- nksnriperydyyc jako substancji stałej o barwie białej.
lH NMR /DMSO/ δ 2,52 /m, 2H/, 2,76 /m, 1H/,4,12/m, 1H/,5,80/m, 1H/,7,30/m, 10H/, 8,24/^' 1H^;
Widmo masowe, m/z = 280 /macierzyste/.
Do roztworu 700 mg /2,5 mmola/ 4,6-ąifgycln-5-nksiminn-2-nksnpipercdyny dodano około 2 g wilgotnego niklu Rane/a, który przemyto wodą /do obojętnego pH popłuczyn/, a następnie etanolem. Mieszaninę umieszoznyn w aparacie Parra w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,28 MPa na noc. Mieszaninę przesączono przez wkładkę z ziemi okrzemkowej Celne, po czym placek filtracyjny przemyto dokładnie etanolem. Przesącz zatężono uzyskując 500 mg 5-amiyn- 4,6-difeyyln-2-nksnripgrcdcyy w postaci pianki.
Ή NMR /CDC13/ δ 2,96 /m, 4H/, 4,12 4,5 /m, 1H/, 7,2 /m, 10H/; Widmo masowe, m/z = 266 /macierzyste/.
W atmosferze azotu w kolbie nkrąołndgyugj umieszczono 500 mg /199 mmola/ 5-amino4.6- difeycln-2-nksnpipercąyny i 5 ml metanolu. Do układu tego dodano 1 g sit molekularnych 3A i pH mieszaniny doprowadzono do 4,5 metanolem yasycnyym chlorowodorem. Z kolei do układu dodano 284 mg /2,1 mmola/ 2-mgtnksybgyzaldghydu i mieszaninę umieszczono w temperaturze pokojowej przez ync. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, placek filtracyjny przemyto dokładnie metanolem, po czym przesącz zatgżnyn w wyparce rotacyjnej. Pozostałość wymieszano z yasccnycm wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i chloroformem, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano 3 porcjami chloroformu. Pnłącznng ekstrakty chloroformowe wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z 30 g żelu krzemionkowego, stosując jako e^ent 3:97 metanol/chloroform. Uzyskano 115 mg 4,6-difeuyln-5- metoksybgyzclnamiyn/-2-nksnpipgradcyc.
’H NMR /CDCI3/ δ 2,36 /dd, 1H, J=6, 18/, 2,99 /m, 2H/, 3,30 /m, 1H/, 3,38 /s, 3H/, 3,62 /d, 1H, J=16/, 3,74/d, 1H, J=16/, 4,22/m, 1H/,6,62/d, 1H, J=6/,6,80/t, 1H,J=6/, 6,96/m,3H/, 7,18 / m, 10H/. Widmo masowe, m/z + 386 /macierzyste/.
W atmosferze azotu w kolbie nkrągłndgyyej umieszczono 115 mg /0,3 mmola/ aminy,
4.6- difgnyln-5--2-mgtnksybeyzclamlyn--2- nksnpipgrcdcny i 5 ml THF. Do układu dodano 0,74 ml 1,5 mmola 2,0 M kompleksu bnrnwndór/siarczgk metylu w THF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez ync w 60°C. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i do układu
163 967 dodano ostrożniz mztanol. Mizsnaninę mizsnano prnzn 2 godniny, po cnym natężono w wyparcz rotacyjnzj. Do uOładu dodano 83 mg /0,6 mmola/ węglanu potasowzgo i oOoło 3 ml ztanolu, po cnym mizsnaninę ogrnzwano w 85°C prnzn 3 godniny. Mizsnaninę schłodnono do tzmpzratury poOozowjj, natężono, dodano chlorzO mztylznu i nasycony wodny rontwdr wodorowęglanu sodowzgo, i wyzOstrahowano 3 porcjami chlorOu mztylznu. Połącnonz zOstraOty w chlorOu mztylznu wysusnono nad siarcnanzm sodowym i natężono unysOując 109 mg olzju. Surowy matzriał poddano chromatografii rnutowzj w Oolumniz n 5 g żzlu OrnzmionOowzgo, stosując jaOo zluznt mizsnaninę 1:19 mztanol/chloroform. Substancję tą w formiz chlorowodorOu otrnymano aniałajac na rontwdr produOau w chlorOu mztylznu ztzrzm nasyconym chlorowodorOizm, a następniz prowadnąc natężzniz, ucizraniz n ztzrzm, pocizraniz i ponownz natężzniz n ztzru. Tzmpzratura topniznia 176-178°C /chlorowodorzO, ronOłaa/.
‘HNMR/CDClV δ 7,18/m, 11H/, 6,92/d, 1H, J=6 Hn/, 6,76 /t, 1H,J=6 Hn/, 6,61/d, 1H, J=6Hn/, 4,02 /d, 1H, J=2 Hn/, 3,66 Id, 1H, J=12 Hn/, 3,53 /d,1H, J=12 Hn/, 3,38 Is, 3H/, 3,30 /m, 1H/, 3,12 /m, 3H/, 2,12 /m, 2H/. HRMb: wylicnono dla C25H28N2O: 372,2202; stwizrdnono: 372,2193.
Tytułowz nwiąnOi n prnyOładdw IV-IX o wnornz ogdlnym 8 otrnymano w następujący sposdb.
A. 4-hydroOsy-5-niaro-6,6-difznylohzOsanian mztylu.
Rontwdr 42,6 g /187 mmoli/ 2,2-difznylonitroztanu i 3,15 g /28 mmoli/ tzrt-butanolanu potasowzgo wymizsnano n 320 ml mizsnaniny 1,5:1 azarahydrofuranu i tera-buaanolu w -78°C, po cnym dodano 24,0 /206 mmoli/ 3-formylopropionianu mztylu. Mizsnaninę rzaOcyjną ponostawiono do ogrnania się do 10°C w ciągu 1 godniny, po cnym rzaOcję prnzrwano dodając 1,8 ml Owasu octowzgo. Mizsnaninę natężono pod nmnizjsnonym ciśniznizm, roncizńcnono 400 ml buforu o pH i wyzOstrahowano 3 x 400 ml chlorOu mztylznu. Połącnonz zOstraOty wysusnono nad siarcnanzm magnznowym, prnzsącnono i natężono unysOując olzj o barwiz pomarańcnowzj, Otdry ucizrano n ztzrzm otrzymując 29,94 g 4-hydroOsy-5-nitro- 6,6-difznylohzOsanianu mztylu. Prnzsącn natężono i poddano chromatografii rnuaowzZ. Po zluowaniu 10% octanzm ztylu w hzOsaniz otrnymano dodatOowo 20,66 g 4-hydroOsy-5-nitro-6,6- difznylohzOsanianu mztylu. Wydajność łącnna 79%.
Ή NMR /CDCI3/ δ 7,2-7,4 /10H, m/, 5,3 /1H,dd, J=2,5, 12 Hn/, 4,9 /1H, d, J=12 Hn/, 3,6 /3H, s/, 2,6 / 1H, m/, 2,45 /2H, t, J=7 Hn/, 1,7-2,0 /1H, m/, 1,6-1,7 /1H, m/.
B. 2-oOso-5-hydroOsy-6-bznnhydIylopipzrydyna.
Do mizsnanzgo rontworu 50,5 g /147 mmoli/ 4-hydroOsy-5-nitro-6,6-difznylohzOsanianu mztylu w 200 ml ztanolu w 25°C dodano 50 g obojętnzgo niOlu Ranzy’a. Mizsnaninę rzaOcyjną wytrnąsano w aparaciz Parra pod ciśniznizm wodoru 021 MPa. Po 18 godninach mizsnaninę rzaOcyjną prnzsącnono prnzn nizmię oOrnzmOową Czlitz, Oaórą doOladniz prnzmyto 400 ml ztanolu i 600 ml chlorOu mztylznu. Fany organicnnz połącnono i natężono pod nmnizjsnonym ciśniznizm unysOując 40,25 g olzju o barwiz żdttzj, Otdry ucizrano n nimnym ztzrzm otrzymując
18,5 g /45%/ 2-okso-5-hydroksy-6-bennyhydrylopiperydyny o topnienia 208°C.
Po odparowaniu ługu macizrnystego unysOano olzistą ponostałość po obrdbcz tzrt-butanolanzm potasowym w tzarahydrofuraniz w tzmpzraaurnz poOojowzj prnzn 6 godnin. Po zOstraOcji chlorOizm mztylznu i ucizraniu ztzrzm unysOano dodatOowo 2,55 g 2-oOso-5-hydroOsy-5bznnhydrylopipzrydyny /wydajność całOowita 51%/.
IR /cnysty, max 3380, 1640 cm' /.
jH NMR /CDCI3/ δ 7,17-7,4 /10H, m/, 5,49 /1H, bs/, 4,18 /2H, s/, 3,86 /1H, bs/, 2,54-2,7 /1H, m/, 2,3-2,42 /1H, mJ, 1,8- 2,08 /2H, mJ.
HRMb: wylicnono dla C8H10N1O 282,1495; stwizranono 282,1495.
C. 2,5-dioOso-6-bznnhydrylopipzrydyna.
Do mizsnanzgo rontworu 18,15 g /64,5 mmola/ 2-oOso-5-hydroOsy-6- bznnhydrylopipzrydyny w 150 ml acztonu w -5°C dodano 2,67 M odcnynniO Jonzsa /94 mmolz/ i mizsnaninę rzaOcyjną mizsnano prnzn 4 godniny. Po naOońcnzniu tzgo oOresu nadmiar odcnynniOa ronłożono 2-propanolzm, a rontwdr natężono pod nmnizjsnonym ciśniznizm do połowy objętości. Zawartość Oolby roncizńcnono następniz 1000 ml wody i wyzOstrahowano 3 x 1000 ml chlorOu mztylznu. Połącnonz fany organicnnz wysusnono nad bznwodnym siarcnanzm magnznowym i
163 967 chlorek metylenu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 15,35 g /85%/ 2,5-diokso6-benzyhydrylopiperydyny.
*H NMR /CDCI3/ δ 7,18-7,4 /10H, m/, 4,8 /1H, d, J=4 Hz/, 4,7 /1H, dd, J=4, 1,6 Hz/, 2,38-2,6 /2H, m/, 2,16-2,3 /2H, m/, 1,9-2,01 /1H, m/.
D. 2-okso-5-oksimino-6-benzhydrylopiperydyna.
Do mieszanego roztworu 15,35 g /55 mmoli/ 2,5-diokso-6- benzhydrylopiperydyny w 150 ml pirydyny dodano 10,63g/165 mmoli/chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wylano do 250 ml IN HCL. Fazę wodną wyekstrahowano 2 x 300 ml chlorku metylenu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Chlorek metylenu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 10,62 g /65%/ 2-okso-5-oksimino-6-benzhydrylopiperydyny.
’H NMR /CDCI3/ δ 7,18-7,4 /10H, m/, 5,96 /1H, bd/, 5,59 /1H, bs/, 4,8 /1H,m/, 3,8 /1H, d, J=10 Hz/, 2,98-3,09 /1H, m/, 2,05-2,42 /3H, m/.
Tytułowe związki z przykładów IV-IX otrzymano z tytułowego związku z części D powyżej sposobem zbliżonym do opisanego w przykładach I/B/ i I/C/.
Przykład IV. cis-3-benzylamino-benzhydrylopiperydyna /X=H, n=l/. Temperatura topnienia 117°C.
‘H NMR /CDCI3/ δ 7,0-7,4 /15H, ml, 4,39 /1H, d, J=10 Hz/, 3,76 /1H, d, J=12 Hz/, 3,4 /1H, d, J=12 Hz/, 3,28 /1H, d, J=10Hz/, 2,94 /1H, m/, 2,54 /1H, ml 2,54 /1H,m/, 2,0 /2H,m/, 1,7 /1H,m/, 1,22 /1H, ml. HRMS: wyliczono dla C25H28N2 356,2253; stwierdzono: 356, 2256.
Przykład V. trans-3-benzylamino-2-benzhydrylopiperydyna /X=H, n=l/. Temperatura topnienia 186°C/chloro wodorek/.
’H NMR /CDCI3/ δ 7,1-7,6 /15H, ml, 4,57 /1H, d, J=10 Hz/, 3,82 /1H, d, J=14 Hz/, 3,65 /1H, d, J= 14 Hz/, 3,46 /1H, bt/, 2,9 /1H, ml, 2,5 /3H,m/, 2,05 /1H, m/, 1,72 /1H, m/, 1,45 /1H, m/; HRMS: wyliczono dla C26H28N2, 356,2253; stwierdzono 356,2269.
Przykład VI. cis-3-/2-metoksybenzylamino/-2- benzhydrylopiperydyna/X=2-OCH3, n=l/. Temperatura topnienia 258°C /chlorowodorek/ rozkład/.
1H NMR /CDCI3/ δ 6,7-7,4 /14H, mJ, 4,4 /1H, d, J=10 Hz/, 3,8 /3H,s/, 3,75 /2H, dd, J=12 Hz/, 3,45 /1H, bd/, 3,39 /1H, d, J=10 Hz/, 3,0 /1H, bd/, 2,62 J2H,ml, 2,08 /1H, ml, 1,7 /1H, ml, 1,4 /1H, ml, 1,2 /1H, ml. HRMS: wyliczono dla C26H30N2O 386,2358; stwierdzono 386,2358.
Przykład VII. trans-3-/2-metoksybenzylamino/-2- benzhydrylopiperydyna /X=2OCH3 n=1/.
Ή NMR/CDCty δ 6,7-7,4 /14H, mJ, 4,55 /1H, d, J=10 Hz/, 3,8 /3H, sJ, 3,81 /1H, d, J=14 Hz/, 3,6 /1H, d, J= 14 Hz/, 3,4 /1H, m/, 2,9 /1H, ml, 2,54 /2H, m/, 2,0 /2H, mJ, 1,53 /1H, mJ, 1,45 /1H, mJ; HRMS: wyliczono dla C26H30N2O 386,2358; stwierdzono 386,2318.
Tytułowe związki z przykładów VIII-XIV o wzorze ogólnym 9 otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład VIII. cis-3-benzylamino-2-fenylopiperydyna /R=H/. Temperatura topnienia 250°C /chlorowodorek/.
JH NMR/CDCL3/ δ 6,94-7,0/10H, mJ, 3,89 /1H, d, J=2,3 Hz/, 3,52/1H, d, J=13 Hz/, 3,32 /1H, d, J=13 Hz/, 3,25 /1H, bd, J=12 Hz/, 2,88 /1H, d, J=2,5 Hz/, 2,78 /1H, dt, J=12, 3 Hz/, 2,4 /1H, d, J=1,2 Hz/, 1,8-1,98 /1H, mJ, 1,6 /1H, tt, J=12, 2,5 Hz/, 1,42 /1H, d, J=12 Hz/.
Przykład IX. cis-3-/2-fluorobenzylamino/-2- fenylopiperydyna /R=2-F/. Temperatura topnienia > 260°C /chlorowodorek, rozkład/.
’H NMR /CDCI3/ δ 7,31-7,2 /5H,m/, 7,15-7,07 /1H, ml, 6,97-6,85 /3H, ml, 3,88 /1H, d, J=3 Hz/, 3.64/1H, d, J=14 Hz/, 3,50/1H, d, J=14 Hz/, 3,36-5,2 /1H, ml, 2,87-2,73 /2H, ml, 2,07 /1H, bd, J=13 Hz/, 1,88 /1H, dt, J=13,4 Hz/, 1,67-1,58 /1H, m/, 1,43 /1H, bd, J=13 Hz/;
13C NMR /CDCI3/ δ 162,6, 159,4, 142,6, 130, 129,8,128,2,128, 127, 127,8, 127,6,126,8,
126,4, 123,73, 123,7, 1 to, 114,7, 64,3, 55,5, 47,8, 44,5, 44,4, 29,1, 29,4; HRMS dla C18H21N2F wyliczono 284,1689; stwierdzono 284,1701.
Przykład X. cis-3-2,6-difluorobenzylamino/-2-fenylopiperydyna /R=2,6-di-F/. Temperatura topnienia < 260°C /chlorowodorek, rozkład/.
163 967 ‘H NMR /CDCl3 δ 7,33-7,02 /6H, m/, 6,7 /2H, t, J=8 Hz/, 3,86 /1H, d, J=2 Hz/, 3,63 /1H, d, J=14 Hz/, 3,52 /1H, d, J=14 Hz/, 3,24 /1H, bd, J=10 Hz/, 2,83-2,74 /1H, m/, 2,09 /1H, bd, J=13 Hz/, 1,9/1H, bt, J= 14, 4 Hz/, 1,63/1H, tt, J=14,4Hz/, 1.4/1H, bd, J=12 Hz/.
13HNMR/CDCl3 5 142,1, 128,4, 128,3, 126,7, 126, 111,1, 110,8, 110,7, 63,8, 55,2, 47,7
38.5, 28,9, 20,4. HRMS: wyliczono 302,1595; stwierdzono 302,1607.
Przykład XI. cis-3-/2-metylobenzylamino/- 2-fenylopiperydyna /R=2-CH3/. Temperatura topnienia 254°C /chlorowodorek, rozkład/.
'H NMR /CDC13/ δ 7,31-7,21 /4H, m/. 7,09-6,96 /4H, m/, 3,9 /1H, d, J=2 Hz/, 3,54 / 1H, d, J= 14 Hz/, 3,28 /1H, d, J=14 Hz/, 3,22-3,14 /1H, ml, 2,91-2,87 /1H, m/, 2,79 /1H, td, J=8, 4 Hz/, 2 14 /1H, bd, J=9 Hz/, 1!^i8/3H,s/, 1,97-1,75/1H, m/, 1,7- 1.48/3H, mJ.
13C NMR/CDCb/ δ 138,6,136,4,130,128,4,128,2,126,7,126,6,125,5,64,3 56,2,
49,7, 29,3, 20,5 19,5. HRMS: dlaCi9H24N 2 wyliczono 280, 1939; stwierdzono 280, 1952.
P rz y k ł a d XII. cis-3-/2-trifluorometylobenzylamino/-2- fenylopiperydyna /R=2-CF3/. Temperatura topnienia 249°C /chlorowodorek, rozkład/.
*H NMR /CDCI3/ δ 7,49 /1H, d, J=8 Hz/, 7,49-716 /8H, mJ, 3,89 /1H, d, J=2 Hz/, 3,7 / 1H, d, J= 15 Hz/, 3,57 /1H, d, J=15 Hz/, 3,25 /1H, bd, J=12Hz/, 2,86-2,74/2H, m/, 2,08 /1H, bd, J=12 Hz/, 1 93-1,8/iH, m/, 1,67-1,55 /2H, mJ, 1,4I/1H, bd, J=14Hz/;
hC NMR /CDCI3/ δ 142,7, 139,8, 131,5, 129,7, 128,2, 126,8, 126,5, 126,2, 125,4, 125,4,
64,6 56,2, 47,8, 47,0, 29, 20,5. HRMS: dla C19H21N2F3 wyliczono 334,1657; stwierdzono 334,1665.
Przykład XIII. cis-2-/2-chlorobenzylamino/-2- fenylopiperydyna /R=2-Cl/. Temperatura topnienia 256°C /chlorowodorek, rozkład/.
‘H NMR /CDCI3/ δ 7,31-6,97 /9H, mJ, 3,88 /1H, d, J=2 Hz/, 3,63 /1H, d, J=15 Hz/, 3,48 /1H, d, J= 15 Hz/, 3,25 /1H, bd, J=10 Hz/, 2,87-2,74 /2H, m/, 2,09 /1H, bd, J=15 Hz/, 1,9 /1H, dt, J=13, 4 Hz/, 1,68-1,57 /1H, m/, 1,43 /1H, bd, J=13 Hz/;
l3C NMR/CDCb/ δ 142,5, 138,1, 133,6, 129,6, 129,7, 129,1, 128,3, 127,7, 126,8, 126,4,
64,3, 55,6, 48,7, ^^85, 29, 20,4. HRMS: dla C18H21N2CI wyliczono 300,1394; sw/ierdzono 300,1394.
Przykład XIV. cis-3-/3-trifluorometylobenzylamino/-2- fenylopiperydyna/R=3-CF3/. Temperatura topnienia 240°C /chlorowodorek, rozkład/.
’H NMR /CDCI3/ 3/ δ 7,41-7,14 /9H, mJ, 3,88 /1H, d, J=2Hz/, 3,55 /1H, d, J=14 Hz/, 3,38 /1H, d, J= 14 Hz/, 3,22 /1H, bd, J=14 Hz/, 2,84-2,74 /2H, ml, 2,01 /1H, bd, J=14 Hz/, 1,85 /1H, gt, J=12, 4 Hz/, 1,63-1,54/1H, mJ, 1,45/1H, bd, J=13 Hz/;
13H NMR/CDCb/δ 142,8, 142,1, 131,1, 128,4, 128,3, 127, 126,4, 124,5, 123,3, 123,3,
64.5, 55,8, 51, 47,7, 29,4, 20,4. HRMS: dla C19H21N2F3 wyliczono 334,1658; stwierdzono 334,1663.
Tytułowe związki z przykładów XV-XXXVI o wzorze ogólnym 10 otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład XV. cis-2-/2-metoksybenzylamino/-2-/2- fluorofenylo/-piperydyna/X=2-F/. Temperatura topnienia 253°C /chlorowodorek/.
’H NMR /CDCI3/ δ 8,03 / 1H, t, J=7 Hz/, 7,62-7,54 /1H, mJ, 7,47-7,35 /2H, mJ, 7,27-7,19 /2H, m/. 6,94 /2H, dd, J=9, 2 Hz/, 5,25 / 1H, d, J=4 Hz/, 5,25 /1H, d, J=13 Hz/, 4,03-4,00 /1H, mJ, 3,87/m, d, J=13 Hz/, 3,75/3H, s/, 3,67/1H, bd, J=13 Hz/, 3,42-3,37 /2H, ml, 2,6-2,42/2H, m/, 2,38-2,3 /1H, mJ, 2,08-2,96 /1H. m/; HRMS: dla C19H23N2OF wyliczono 314,1795; stwierdzono: 314,1778.
Przykład XVI. cis-3-/2-metoksybenzylamino/-2-/2- chlorofenylo/-piperydyna /X=2-C1/. Temperatura topnienia 264°C /chlorowodorek, rozkład/.
*H NMR /CDCI3/ δ 8,15 / 1H, d, J=6 Hz/, 7,66-7,5 /1H, mJ, 7,39 /1H. t, J=8 Hz/, 7,15 /1H, d, J=6 Hz/, 6,94 /2H, m, J=8 Hz/, 5,21 /1H, d, J=3 Hz/, 4,19-4,1 /2H, mJ, 3,27 /1H, d, J=12 Hz/,
3,78 /3^, s/, 3,76-3,64/lH, nV, 3,52-3,4/1H, nV, 2,64-2,44/2H, nU, 2,33-2,26/1Η, πή, 2,16-1^9ći /1H, m/. HRMS: dla C19H23N2OCI wyliczono: 340,1499·; stwierdzono 440,i412.
Przykład XVII. ciSl3-32-metoksybenzylamino3l2-32l metylofenyloApiperydyna /X=2-CHV. Temperatura topnienia 260°C /chlorowodorek/.
163 967 ’H NMR ZCDCbZ δ 7,97 Z1H, bd, J=8 HzZ, 7,49-7,32 Z4H, mZ, 7,08 Z1H, d, J=6 Hz/. 6,95-6,88 Z2H, mZ, 5,04 /1H, d, J=3 HzZ, 4,1 Z1H, d, J=14 HzZ, 3,77-3,8 /2H, mZ, 3,68 Z3H, s/, 3,49- 3,36 Z1H, mZ, 2,59-2,27 Z4H, mZ, 2,25 Z3H, s/, 2,0 Z1H, bd, J= 10 HzZ. HRMS: dla C20H26N2C) wyliczono: 310,2045; stwierdzono: 310, 2080C 62,66; H 7,36; N 7,31. Stwierdzono: C 62,75; H 7,46; N 7,2.
Przykład XVIII. cis-3-/2-metoksybenzolaminh/-2-/3-tnfluhrhmetylofenolo/-piperydyna ZX=3-CF3/. Temperatura topnienia 268°C /cClhrhwodorekZ.
’H NMR /CDCI3Z δ 8,03-7,94 Z2H, mZ, 7,84 Z1H, d, J=8 HzZ, 7,77 Z1H, t, J= 8 HzZ, 7,37 Z1H, t, J=8 HzZ, 7,16 Z1H, d, J=8 Hz/, 6,93 Z2H, t, J=7 Hz/, 5,05 Z1H, d, J=2 Hz/, 4,14 /1H, d, J=13 Hz/, 3,86 Z1H, d, J= 13 Hz/, 3,72 Z3H, sZ, 3,7-3,62 Z1H, mZ, 3,3-3,2 /1H, mZ, 2,49-2,34/2H, mZ, 2,3-2,18 Z1H, mZ, 2,01 Z1H, bd, J=14 HzZ.
Przykład XIX. cis-3-/2-metoksybenzylamino/-2-/3-fluorhfenylo/-piperodyna /X=3FZ. Temperatura topnienia 264°C /cClorowodorekZ.
'H NMR /CDCI3/ δ 7,62-7,5 Z3H, mZ, 7,38 Z1H, t, J=7 HzZ, 7,3-7,21 Z2H, mZ, 6,93 /2H, t, J=8 HzZ, 5,03 Z1H, d, J=3 Hz/, 4,16 Z1H, d, J=15 Hz/, 4,06-3,96 Z1H, m/, 3,83 Z1H, d, J=13 Hz/, 3,75 Z3H, sZ, 3,66 Z1H, bd, J=12 HzZ, 2,47-2,40 Z2H, mJ, 2,30-2,15 /1H, m/, 2,06-1,92 Z1H, mZ. HRMS: dlaCię>H23 N2F wyliczono: 314,1795; stwierdzono: 314,1790.
Przykład XX. cis-3-Z2-metoksybenzylamino/-2-/3-cClorofenylo/piperodyna. /X=3C1Z. Temperatura topnienia 258- 260°C /cClorhwodhrekZ.
!H NMR /CDCI3Z δ 7,72 Z1H,bsZ, 7,7-7,58 Z1H, m/, 7,54 Z2H, d, J=4 HzZ, 7,4 Z1H, J=8 HzZ,
7,2 Z1H, d, J=7 HzZ, 6,97-6,92 Z2H, mZ, 5,01 Z1H, d, J=4HzZ, 4,17 Z1H, d, J=13 HzZ, 3,99 Z1H,bsZ, 3,88 Z1H, d, J=13 Hz/, 3,75 Z3H, s/, 3,69-3,54/1H, m/, 3,17-3,14/1H, mZ, / 1H, mZ, 2,49-2,4/2H, mZ, 2,3-2,16 Z1H, m/, 2,05-1,94 Z1H, mZ; HRMS: dla Cio^^OCL wyliczono: 330,1499; stwierdzono: 330,1508.
Przykład XXI. cis-3-/2-metoksybenzylaminh/-2-/3-metoksyfenylh/piperodyna. /X=3-OCH3Z. Temperatura topnienia 252°C /cClorowydhrekZ.
1H NMR /CDChZÓ 7,49-7,34 /2H, mZ, 7,28-7,16 Z3H, m/, 7,07 Z1H, d, J=6 HzZ, 6,96-6,91 Z2H, mZ, 4,94 Z 1H, d, J= 4 HzZ, 4,15 Z1H, d, J=13 Hz/, 3,96 Z1H, bsZ, 3,86 Z1H, d, J=13 Hz/, 3,83 Z3H, sZ, 3,69 Z3H, sZ, 3,68-3,6 Z1H, mZ, 3,28-3,22 Z1H, mZ, 2,49- 2,35 /2H, mZ, 2,32-2,16 Z1H, mZ, 2,06-1,94 Z1H, mZ; HRMS: dla C20H26N202 wyliczono: 326,1994; stwierdzono: 326,1983. C 60,15; H 7,07; N 7,01. Stwierdzono: C 59,78; H 6,75; N 7,01.
Przykład ΧΧΠ. cis-3-Z2-metoksybenzyloaminh/-2-3-metylofenylo/piperodyna. ZX=3-CH3Z. Temperatura topnienia 243°C /cClhrowhdorekZ.
1H NMR /CDCI3Z δ 7,15 Z2H, dd, J=8,7 HzZ, 7,07-6,94 Z4H, m/, 6,79 Z1H, t, J=7 HzZ, 6,67 Z1H, d, J=8 HzZ, 3,83 Z1H, d, J=2 HzZ, 3,68 Z1H, d, J= 14 HzZ, 3,44 Z3H, sZ, 3,4 Z1H, d, J=14 HzZ, 3,26 Z1H, bd, J=12 HzZ, 2,85-2,73 Z1H, mZ, 2,3 Z3H, sZ, 2,12 Z1H, bd, J=14 HzZ, 1,92 Z1H, dt, J=13, 4 HzZ, 1,58 Z1H, tt, J=14 HzZ, 1,38 Z1H, bd, J=13 HzZ; HRMS: dlaC20H2óN20 wyliczono: 310,2045; stwierdzono: 310,2069. C 62,66; H 7, 36; N 7,31; stwierdzono: C 62,61; H 7,44; N 7,24.
Przykład ΧΧΙΠ. cis-3-/2-methksybenzyloaminoZ-2-/4-fenyloienoloZpiperodyna. ZX=4-C6H5/. Temperatura topnienia 255°C ZcClorowhdorekZ.
*H NMR ZCDCI3Z δ 7,77-7,7 Z4H, mZ, 7,63-7,44 Z3H, m/ 7,41 Z2H, t, J=2HzZ, 7,39-7,31 Z2H, m/, 7,15 Z1H, dd, J=6, 2 HzZ, 6,92 Z1H, t, J=7 HzZ, 6,79 Z1H, d, J=8 HzZ, 5,93 Z1H, bsZ, 4,13 Z1H, d, J= 13 HzZ, 3,87 Z2H, d, J= 13 HzZ, 3,6 Z4H, sZ, 3,34-3,3 Z2H, bsZ, 2,58-2,1 Z3H, m/, 2,00-1,89 /1H, m/. HRMS: dla C 25H28N2 wyliczono: 372,2202; stwierdzono: 372,2220.
Przykład XXIV. cis-3-/2-methksybenzylaminoZ-2-Z-4-iluorofenyloZpiperodyna. /X=4-F/. Temperatura topnienia 252°C /cClorhwodorekZ. IR ZKBrZ max 3280,2600, 1605,1520, 1240, 1020 cm '.
’H NMR /CDCbZ δ 7,25-7,12 Z3H, mZ, 6,99-6,94 Z3H, mJ, 6,8 Z1H, t, J=6 HzZ, 6,68 Z1H, d, J=8 HzZ, 3,83 Z1H, bsZ, 3,67 Z1H, d, J=14 HzZ, 3,49 Z3H, sZ, 3,38 Z1H, d, J=14 HzZ, 3,26-3,2 /1H, mJ, 2,82-2,71 /2H, mJ, 2,11 Z1H, bd J=13 HzZ, 1,97-1,83 Z1H, mZ, 1,63-1,52 Z1H, mJ, 1,38 Z1H, bd, J= 13 HzZ;
163 967 13C NMR /CDCI3/ δ 15Ί,6, 138,3, 129,6, 128,3, 12Ί,9, 12Ί,8, 120, 114,9, 114,6, 109,8,
63.4, 54,8, 54,6, 4Ί,8, 46,Ί, 28,2, 20,3. HRMS: dla C9H23N2OF wyliczono: 314, 1795; stwierdzyey: 314,1802.
Przykład XXV. cis-3-/2imetoksybeezylamieo/i2i/4-metylofeeylo/piperydyea. /X=4-CH3/. Temperatura topnienia 233°C chlorowodorek/. IR /KBR/ max 3400, 2Ί00, 1610, 15Ί0, 1460, 1260, 1040 cm'\ ‘Η NMR /CDCI3/ δ Ί,18-Ί,11 /5H, m/, 6,9Ί /1H, dd, Ι=Ί Hz/, 6,Ί9 /1H, t, J=8 Hz/, 6,6Ί /1H, d, J=8 Hz/, 3,84 /1H, d, J=2 Hz/, 3,6Ί /1H, d, J=14 Hz/, 3,45 /3H, s/, 3,4/1H, d, J=14 Hz/, 3,25 //H, bb, J=8 Hz/, 2,82-y,7Ί /2H, n6, 2,33 /3H, s/, 2211 i1H, bb,J =13 Hz/, i,91 / 1H, gg J=9, 4 Hz/, 1,37/1H, bd, J=13 Hz/;
13C NMR /CDCI3/ δ 15Ί, 6, 139,4, 135,9, 129,6, 128,8, 128,4, 12Ί,Ί, 126,2, 120, 109,8, 63,Ί, 54,8, 54,Ί, 4Ί,8, 46,Ί, 28,2, 21,0, 20,4. HRMS: dla C20H26N2O wzliczoey: 310,2045; stwierd/yey: 310,2043.
P r z y k 1 a d XXVI. cis-3-/2-metoksybee/ylamieo/-2-/4-chlorofeeylo/piderzdyea. /Χ=4^1/. Temperatura topnienia 24%C /chlorowodorek/. IR /KBR/ max 2950, 2640, 1610, 15Ί0, 1500, 1450, 1250 ο/Λ ’H NMR /CDCI3/ δ Ί,26-Ί,13 /5H, m/, 6,9Ί /1H, dd, Ι=Ί, 2Hz/, 6,81 /1H, t, J=8 Hz/, 6,68 /1H, d, J=8 Hz/, 3,84 /1H, d, J=Hz/, 3,Ί /1H, d, J-14 Hz/, 3,48 /3H, s/, 3,3Ί /1H, d, J=14 Hz/, 3,26/1H, bd, J=8 Hz/, 1,83-2,Ί2 /2H, m/, 2,12/1H, bd, J= 9 Hz/, /1,91 /1H, gt, J=F^, 4 Hz/, 1,58 /1H, tt, J=13, 4 Hz/, 3,83 /1H, bd, J=13 Hz/.
13CNMR/CDC13 δ 15Ί,6, 140,6, 132,4, 129,Ί, 128,2 128, 12Ί,Ί, 120, 109,9,63,3,54,8,
54.5, 4Ί,Ί, 46,8, 28, 20. HRMS: dla C19H23N2OCL wyliczyno: 330, 1498; stwierd/yey: 330,1489. C 56,52; H 6,24; N 6,94. Stwierdzono: H 6,21; N 6,86; C 56,52.
Przykład XXVII. /is-3-/2-metoksybee/ylamino/-2-/4imetokszfeeylo/diperydzna. /X=4-OCH3/. Temopeiaitura topnienia 245 °C /chlorowodorek/.
lH NMR/CDCI3/ δ LU^H, t, J=8 Hz/, 6,9Ί /1H, dd, Ι=Ί, 2 Hz/, 6,84-6,ΊΊ /3H, ml, 6,6Ί /1H, d, J=8 Hz/, 3,81 /1H, d, J=2 Hz/, 3,Ί8 /1H, s/, 3,6Ί /1H, d, J= 14 Hz/, 3,4Ί /3H, s/, 3,4/1H, d, J= 14 Hz/, 3l24//H, bd, J=10 Hz/, 2,8/y2,Ί2 /2H, m/, 2,1 /1H, bd, J=14 Hz/, 1,9 /1H, gt, J=14 Hz/, 1 56 / 1H, tt, J=14, 4 Hz/, 1,36 /1H, bd, J= 14 Hz/.
13C NMR/CDCI3/ δ 158,3 134,6 129,6 128,4 12Ί,Ί, 12Ί,3 120, 113,5, 109, 8, 63,4, 55,2,
54,8, 54,Ί, 4Ί,8, 46,Ί, 28,2, 20,3. HRMS: dla C20H 26N 2O2 wyliczyno: 326,1996; stwierdzono: 326,1968. C 60,15, H Ί,0Ί; N Ί,01; stwierdzono: C 59,36; H 6,Ί9; N 6,82.
Przykład XXVnI. ciSi3-/2-metoksybee/zlamieo/i2-/4i trifluorometylo/diperzdyea. /X94-CF(/. Temperatura topnienia 250°C /chlorowodorek, rozkład/.
’H NMR /CDCI3/ δ Ί,51 /2H, d, J=8 Hz/, Ί,33 /2H, d, J=8 Hz/, Ί,13 /1H, t, J=8 Hz/, 6,93 /1H, d, J98H//, 6,ΊΊ /1H, t, J=8 Hz/, 6,63 /1H, d, J=8 Hz/, 3,89 /1H, s/, 3,6Ί /1H, d, J=14 Hz/, 3,39 /3H, s/, 3,33 /1H, d, J=14 Hz/, 3,24 /1H, bd, J9/2 Hz/, 2,82-2,Ί4 /2H, m/, 2,13 /1H, bd, J=14 Hz/, 1,98-1,Ί8 /1H, mJ, 1,64-1,46 /1H, m/, 1,38 /1H, bd, J= 14/;
13C NMR/CDCI3/ δ 15Ί-4, 146,5, 129,5, 12Ί,8, 126,5, 124,8, 124,Ί, Π9,8, 109,Ί, 63,6, 54,4,54,3,4Ί,5,28,10. HRMS: wzliczoeo: 364,1Ί62; stwierdzono: 364,1Ί10.
Przykład ΧΧΕΧ. ciSi3i/2-metoksybeezzlamieo/-2i/4ibrΌmofenyly/diperzdyea. /X=4-Br/. Temperatura topnienia 250°C /chlyrowodyrek/.
*H NMR /CDCI3/ δ Ί,36 /2H, d, J=8 Hz/, Ί, 14-Ί,05 /3H, mJ, 6,95 /1H, dd, J=8,2Hz/, 6,Ί9 /1H, t, J=8 Hz/, 6,6Ί /1H, d, J=8 Hz/, 3,Ί9 /1H, d, J=2 Hz/, 3,66 /1H, d, J=14 Hz/, 3,48 /3H, s/, 3,34 /1H, d, J=14 Hz/, 3,22 /1H, bd, J= 14 Hz/, 2,Ί8-2,68 /2H, m/, 2,1Ί /1H, bd, J= 14 Hz/, 396i/,Ί8 /1H, m/, 1,56 /1H, tt, J=14, 4Hz/, 1,38 /1H, bd, J=14 Hz/.
13C NMR/CDCI3 δ 15Ί,6, 141,4, /3/,1, /29,Ί, 128,1, 128, 12Ί,9, 120,4, 120, 109,8,63,4,
54,8, 54,4, 4Ί,6, 46,8, 28,1, 20,2. HRMS: dla Cl9H2/N2OBr wyliczono: 3Ί4,0980; stwierdzono 3Ί4,0926. C 50,91; H 5,62; N 6,25. Stwierdzono: 51,41; H 5,48; N 6,23.
Przykład XXX. cis-3-/2-metoksybenzylamieo/-2/4-hydnyksymetylofeeylo/piperZi dyna. /X94iCH2GH/. Temperatura topnienia 248°C /chlorywydyrek/.
*H NMR /CDCh/5 Ί,2-Ί,04 /5H, m/, 6,95 /1H, dd, J=8,2Hz/, 6,Ί /1H, t, J=8 Hz/, 6,64 /1H, d, J=8 Hz/, 4,6 /2H, s/, 3,82 /1H, d, J=2 Hz/, 3,62 /1H, d, J9/4 Hz/, 3,43 /3H,s/, 3,3Ί /1H, d, J= 14 Hz/, 3,24 /1H, bd, J=8 Hz/, 2,8-2,68 /2H, m/, 1,96-1,8 /1H, mJ, 1,56 /1H, tt, J=14,4Hz/, 1,36
163 967 /IH, bd, J=8 Hn/. HRMb: dlaC2oH26N202 wylicnono 326,1994; stwizranono 326, 1979. C 60,04; H 6,93; N 6,83.
P r n y O 1 a d XXXI. cis-3-·2-mzao0sybznnylaJmino·-2-·3-fluoro-4-mzto0syfznylo·pipzrydyna. /X=3-F, 4-OCH3/. Tzmpzratura topniznia 250°C /chlorowodorzO, ronOład/.
*H NMR /CDCh/ δ 7,15 /1H, dt, J= 8, 2 Hn/, 7,01-6,93 /3H, m/, 6,89-6,78 /2H, m/, 6,7 /1H, d, J=8 Hn/, 3,87 /3H, s/, 3,78 /1H, d, J=2 Hn/, 3,68 /1H, d, J=14 Hn/, 3,52 /3H, s/, 3,38 /1H, d, J= 14 Hn/, 3,22 /1H, bd, J=9 Hn/, 2,75 /2H, td, J=13, 3 Hn/, 2,1 /1H, bd, J=13 Hn/, 1,86 /1H, dt, J=13, 4Hn/, 1,56 /1H, tt, J=13, 3 Hn/, 1,35 /1H, bd, J=13 Hn/.
nC NMR/CDCl3 δ 157,6, 135,8, 129,7,128,2, 128, 121,8, 121,7, 120, 114,3, 114,1, 113,
109.8, 63, 56,3, 54,7, 54,5 47,7, 46,8, 28,2, 20,3.
P r n y O ł a d XXXII. cis-3-·2-mjtoOsybznnylamino·-2-·2,3-aifluorofznylopipzrydyna. /X=2,3-di-F/. Tzmpzratura topniznia 243°C /chlorowodorzO/.
*H NMR /CDCl3 δ 7,21-7,12 /2H, m/, 7,09-7,01 /1H, m/, 6,98 /1H, d, dd, J=7, 2 Hn/, 6,81 /1H, t, J=7 Hn/, 6,69 /1H, d, J=8 Hn/, 4,17 /1H, s/, 3,61 /1H, d, J=14 Hn/, 3,54 /3H, s/, 3,36 /1H, d, J=14 Hn/, 3,23 /1H, d, J=14 Hn/, 2,89 /1H, bs/, 2,79 /1H, td, J=12, 3 Hn/, 2,03 /1H, bd, J=13 Hn/, 185 /1H, gt, J=13, 4 Hn/, 168-1,56 /1H, m/, 1,41 /1H, bd, J=14 Hn/;
13C NMR/CDCh/ δ 157,5, 132,6, 132,4, 129,5, 128,3, 127,9, 123,6, 122,8, 120,2, 115,3, 115,1, 109,9, 58,3, 54,8, 53,2, 47,1, 28,6, 20,4..
P r n y 01 a d XXXIII. cis-3-/2-mztoOsybznnylamino/-2-/2,3-dichlorofznylo/pipzrydyna. /X=2,3-di-Cl/. Tzmpzratura topniznia 249°C /chlorowodorzO/.
’H NMR /CDCh/ δ 7,42 /1H, d, J=8 Hn/, 7,35 /1H, d, J=8 Hn/, 7,19 /1H, t, J=8 Hn/, 7,14 /1H, t, J=8 Hn/, 6,91 /1H, d, J=8 Hn/, 6,79 /1H, t, J=8 Hn/, 6,68 /1H, d, J=8 Hn/, 4,19/1H, d, J=2 Hn/, 3,55 /1H, d, J=12 Hn/, 3,53 /3H, s/, 3,32 /1H, d, J=14 Hn/, 3,23 /1H, bd, J=12 Hn/, 3,03-2,98 /1H, m/, 2,81 /1H, td, J=13, 3 Hn/, 2,01 /1H, bd, J=13 Hn/, 1.97-1.75/1H, m/, 1,7-1,62 /1H, m/, 1,42/1H, bd, J=12 Hn/,
P r n y 01 a d XXXIV. cis-3-·2-mjto0sybznnylamino·-2-·4- ztyloaminofznylo/pipzrydyna. /X=4-NC2H5/. Tzmpzratura topniznia 241°C ·chlorowodorz0/.
’H NMR /CDCh/ δ 7,14 /1H, t, J=8 Hn/, 7,08-6,94 /3H, m/, 6,78 /1H, t, J=8 Hn/, 6,67 /1H, d, J=8 Hn/, 6,52 /2H, d, J=8 Hn/, 3,77 /1H, bs/, 3,69 /1H, d, J=14 Hn/, 3,5 /3H, s/, 3,43 /1H, d, J= 14 Hn/, 3,33 /1H, bd, J=2 Hn/, 3,12 /1H, g, J=8 Hn/, 2,84- 2,68 /1H, m/, 2,09 /1H, bd, J= 4 Hn/, 1,96-1,49/1H, m/, 1,61- 1,49/1H, m/, 1,35/1H, bd, J=14Hn/, 1,25/H, t, J=8 Hn/.
P r n y O ł a d XXXV. cis-3-/2-mzto0sybznnylamino/-2-·3-mzaylo-5-mzao0eyfznylo·pipzrydyna. /X=3-CH3, 4-OCH3/. Tzmpzratura topniznia 248°C /chlorowodorzO/. IR /KBr/ 3540, 2600, 1610, 1560, 1460, 1270, 1030 cm 1 ’H NMR /CDCh/ δ 7,13 /1H, t, J=8 Hn/, 7,02 /1H, d, J=8 Hn/, 6,94-6,9 /2H, m/, 6,74 /1H, t, J=8 Hn/, 6,7 /1H, d, J=8 Hn/, 6,64 /1H, d, J=8 Hn/, 3,79 /3H,s/ 3,78 /1H, s/, 3,67 /1H, d, J=1 Hn/, 3,43 /3H, s/, 3,38 /1H, d, J=14 Hn/, 3,21 /1H, bd, J=14 Hn/, 2,14/3H, s/ 2,11-2,07 /1H, m/, 1,93-1,74/1H, m/, 1,59-1,53/1H, m/, 1,38-l,33/1H, mJ.
13C NMR/CDCh/ δ 157,6, 156,5, 134,1 129,6, 128,6, 128,4, 127,8, 126,1, 124,4, 119,9, 109,7, 109,6 , 63,3 , 55,4, 54,7, 53,4, 47,8, 46,6, 28,1, 20,4, 16,3. HRMS , dk C21H28N2O2 wylicnono 340,2151; stwizrdnono: 340,2172.
P r n y O ł a d XXXVI. cis-3-/2-mztoOsybznnylamino/-2-/2-fluoro-6-chlorofznylo/pipzrydyna. /X=2-F, 6-Cl/. Tzmpzratura topniznia 245-24-°C /chlorowodorzO/. IR /KBr/ 3280,2700, 1610, 1580, 1500, 1260, 1450, 1010 cm'1.
*H NMR /CDCls/ δ 7,16-7,1 /3H, mJ, 6,99-6,82 /2H, mJ, 6,79 /1H, t, J=8 Hn/, 6,68 /1H, d, J=8 Hn/, 4,37 / 1H, d, J=2 Hn/, 3,68 /1H, d, J=14 Hn/, 3,55 /1H, s/, 3,47 /1H, d, J=14 Hn/, 3,2 /1H, bd, J=14 Hn/, 2,87-2,78 /1H, m/, 2,7 /1H, t, J=14 Hn/, 2,4- 2,0 /1H, m/, 1,84-1,6 /2H, m/, 136/1H, bd, J= 14 Hn/;
nC NMR/CDCh/ δ 157,4,129,3, 128,3,128,2,127,8,125,7,125,6,123,115,4,115,109,9,
62.8, 62,8, 54,9, 53, 47,9, 47,3, 28,6, 20,8. HRMb: dla C19H22N2OOF wylicnono: 348, 1405; stwizrdnono: 348,1369.
Tytułowz nwiąnOi n prnyOładdw XXXVII-XLI o następującym wnornz ogdlnym 11 otrnymano sposobzm nbliżonym do opisanzgo w prnyOładniz I.
163 967
Przykład XXXVII. /-/2imetokskbe3znlemi3o/-piporkrk3e. /X=H/. Temperatura top3io3ie 198°C /chlorowodorek/.
’H NMR/chlorowodorek, CD3 OH/: δ 7,48 /2H, t, J=6 Hz/, 7,12 /1H, d, J=6 Hz/, 7,04 / 1H, t, J=8 Hz/, 4,33 /2H, a, J=4 Hz/, 3,95 /3H, s/, 3.8 /1H, bd, J=9 Hz/, 3,7-3,54 /1H, m/, 3,41 /1H, bd, J=9 Hz/, 3,25 /1H, t, J=12 Hz/, 3,18 -3,01 /1H, m/, 2,48-2,4 /1H, m/, 2,24-2,1 /1H, m/, 2,01-1,79/1H, m/. HRMS: dlaCi3H22N2 wyliczono: 220,1576; stwierdzono: 220,1587.
Przykład XXXVIII. 3-/2imotokskbo3-^klami3o/-2i/0- i3de3klo/-pipolkrk3e. ^=5^dan/. Temperatura topnienia 243°C /chlorowodorek/.
'H NMR /CDCI3/ δ 7,24-7,11 /3H, m/, 6,97 /2H, t, J=8 Hz/, 6,79 /1H, t, J=8 Hz/, 6,65 /1H, d, J=8 Hz/, 3,83 /1H, bs/, 3,68 /1H, d, J=14 Hz/, 3,43 /3H, s/, 3,39 /1H, d, J=14 Hz/, 2,23 /1H, bd, J= 14 Hz/, 2,88-2,72 /6H, m/, 2,12 -1,86 /5H, m/, 1,56 /1H, tt, J=13, 4 Hz/, 1,37 /1H, bd, J= 14 Hz/.
Przykład XXXIX. 372-motokskbo3Zklemi3o/-2-1- 3aftylo/piperkdy3e. /X=l^3^^fh^nl/. Temperatura topnienia 251°C /chlorowodorek/.
*H NMR/chlorowodorek, CD3OH/: δ 8,16/1H, d, J=6 Hz/, 8,08 /1H, d, J=7 Hz/, 8,04-7,98 /1H, m/, 7,94-7,86 /1H, m/, 7,71 /1H, t, J=8 Hz/, 7,64-7,61 /1H, m/, 7,17 /1H, t, J=8 Hz/, 6,84 /1H, d, J=6 Hz/, 6,66 /2H, t, J=8 Hz/, 5,73 / 1H, bs/, 4,06-3,99 /1H, m/, 3,8-3,74/2H, mJ, 3,49-3,4 /4H, m/, 2,72-2,44/3H, m/, 6,84/1H, bd, J=8 Hz/. HRMS: dlaC23^26N20 wyliczono: 346,2045; stwierdzono: 346,2062.
Przykład XL. 3-/2-metokeybe3Zklami3o/i2-/2- 3eftklo/piperkrkne. /X=2i3eftkl/. Temperatura topnienia > 250°C /chlorowodorek, rozkład/.
’H NMR /CDCI3/ δ 7,87-7,78 /3H, m/, 7,69 /1H, d, J=8 Hz/, 7,5-7,39 /2H, m/, 7,14 /1H, d, J=8 Hz/, 6,92 /1H, d, J=8 Hz/, 6,75 /1H, t, J=8 Hz/, 6,47 /1H, d, J=8 Hz/, 6,47 /1H, d, J=8 Hz/, 4,02/1H, d, J=2 Hz/, 3,66/1H, d, J= 14 Hz/, 3,37-3,2/2H, m/, 2,97 /3H, s/, 2.89/1H, bs/, 2,88-2,79 /1H, m/, 2,16 /1H, bd, J=14 Hz/, 1,98 /1H, gt, J=8,3 Hz/, 1,63 /1H, tt, 12 Hz/, 1,43 /1H, bd, J=13 Hz/.
Przykład XLI. 372imetokskbe3Zklemi3o/-2- cnklopontylopiperkdy3e. /X=ckklopo3tyl/. Temperatura topnienia 161°C /chlorowodorek/. IR /KBr/ max 3480,3420,2960,1610,1500, 1260, 1020 cm’1.
‘H NMR /CDCI3/ δ 7,48 /1H, d, J=8 Hz/, 7,17 /1H, t, J=8 Hz/, 6,9 /1H, t, J=8 Hz/, 6,8 /1H, d, J=8 Hz/, 3,78 /3H, s/, 3,67 / 1H, d, J=13 Hz/, 3,57 /1H, d, J=13 Hz/, 2,97 /1H, bd, J=13 Hz/, 2,69-2,64 /2H, m/, 2,47 /1H, t, J=9 Hz/, 2,3-2,2 /2H, mJ, 1,75 / 1H, bd, J=9 Hz/, 1,6-1,16 /7H, m/, 1,0-0,9 /1H, m/, 13C NMR /CDCI3/ δ 157,9, 130,6, 128,5, 127,5, 120,2, 110, 61,3, 59,2, 55,1, 47,9, 47,2,
39,29,2,27,3, 26,2, 25,8,24,1,23,1. HRMS: dda C11H28N2O wyUczono: 288,2201; stwierdzono: 288, 2172.
Tytułowe związki z przykładów XLII i XLIII o wzorze ogólnym 12 otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład XLII. 5-/2-metoksybe3z.ylemino/-1-eza$piro/5,0/- un^kan-^!/. Temperatura topnienia 257° chlorowodorek/. IR/KBiV max 2940, 1605, 1580, 1500, 1460, 1250,1020 cm'2.
]H NMR/CDCh/ δ7,27-7,18 /2H, m/, 6,89/1H, t, J=8 Hz/, 6,84/1H, d, J=8 Hz/, 3,89/1H, d, J= 14 Hz/, 3,82 /3H, s/, 3,68 /1H, d, J=14 Hz/, 2,74-2,68 /2H, mJ, 2,25-2,08 /1H, m/, 1,81-1,25 /13H, m/; HRMS: naCi8H28N3O wyliczono: 288,2202; stwierdzono: 288, 2182.
Przykład XLI3I. 10-/2-metokekbo3zylami3o/-6-eze- spiro/4,5/dekan /n=1/. Temperatura topnienia 247°C /chlorowodorek/. IR /KBr/ max 2960,2700,1605,1580,1500,1480,1260, 1030 cm4.
’H NMR/CDCI3/ δ 7,23-7,18 /2H, m/, 6.89/1H, t, J=8 Hz/, 6,84/1H, d, J=8 Hz/, 3,89 /1H, d, J=14 Hz/, 3,83 /3H, s/, 3,66 /1H, d, J=14 Hz/, 2,76-2,7 /2H, m/, 2,31 /1H, dd, 3 Hz/, 1,81-1,24 /12H, mJ. HRMS: dlaCn^aN wyliczono: 274,2085; stwierdzono: 274,2057.
Tytułowe związki z przykładów XLV-L o wzorze ogólnym 13 otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład XLIV. tre3s-/-/2ibe3zklemi3o/i2- fo3ylopipoΓkdy3a /Rp=H, X=2-Cl/. Temperatura topnienia >255°C /chlorowodorek, rozkład/.
163 967
H NMR /CDCZ3/ δ L42-7,04 /9H, m/, 3,9 /1 H, d, J=13,9 1-^^,3^^^/3^, d, J=13,8 H3 3,80 /1H, d, J=9,1 HzZ, 3,09 /1H, bd, J=11,9 HzZ, 2,75 /1H, dt, J=11,8, 2,9 HzZ, 2,62-2,54 Z1H, mZ, 2,29-2,23 Z1H, m/, 1,79-2,23 /2H, mZ, 1,34-1,24/1H, mZ; HRMS: dlaCisHhiN2CI wyliczony 300,1392; stwierdzono: 300, 1387.
Przykład XLV. cis-3-benzylaminy-2-Z3- trifluoroienylo/pipery3yna ZC1=3-CF3, X=HZ. Temperatura topnienia > 270°C /cClorowodyrek, rozkład/.
*H NMCZCDCI3Z δ 8,85 Z2H, bsZ, 8,74-8,44^, m/, 8,21 Z1H, 2/, 8,16, 8,02/4H, mZ, 5,97 /m,bs/, 4,86 Z1H, bsZ, 4,58 Z1H, t, J=10 HzZ, 4,46-4,36 Z2H, mZ, 4,2-4,14 /2H, mZ, 3,24-3,08 Z3H, mZ, 2,75 /1H, bd, J=10 HzZ. HRMS: dla C19H21N2CF3 wyliczono: 296,1889; stwierdzono: 296,1904.
Przykład XLVI. cis-3-benzylamino-2-ienylopiperydyna ZR1=H, HZ, temperatura topnienia 250°C/ cClorowodyrek, rozkład/.
!H NMRZCDCL3Z δ 6,94-7,4Z10H, mZ, 3,89 Z1H, d, 9=2,3 HzZ, 3,52 /1H, d, J=13 HzZ, 3,32 Z1H, d, J= 13 HzZ, 3,25 Z1H, bd, J=12 HzZ, 2,88 /1H, d, J=2,5 Hz/, 2,78 /1H, dt, J=12, 3 Hz/, 2,4 /1H, d, J=12 HzZ, 1,8-1,98 /1H, mZ, 1,6, /1H, d, J=12, 2,5 Hz/, 1,42 / 1H, d, J=12 HzZ.
Przykład XLVin. trans-3-/2-metyksybenzylyaminy/-2- fenalypiperydyna ZC^H,
2-OCH3Z. Temperatura topnienia > 250°C /cClorowydorek, rozkład/.
1H NMR ZCDCl3/ - 7,29-7,24 Z5H, mZ, 7,14 Z 1H, tZ, J=8 Hz/, 6,97 Z1H, d, J=8 Hz/, 6,81 Z1H, t, J=8 HzZ, 6,67 Z1H, d, J=8 HzZ, 3,68 Z1H, d, J=14 Hz/, 3,47 Z1H, d, J=14 HzZ, 3,39 /3H, sZ, 3,38-3,34 /1H, m/, 3,06 / 1H, bd, J=14 Hz/, 2,73 Z1H, dt, J=9, 3 HzZ, 2,51 Z1H, dt, J=8, 3 HzZ, 2,32-2.2/^, mZ, 1,76-1,5 Z2H, m/, 1,36-1,2 /1H, m/,; MS ZM+298,18/.
Przykład XLVIII. cis-3-benzylaminoZ-2-/4-fenylofenyloZ- piperydyna /C1=4-C6H5, X=HZ. Temperatura topnienia > 268 °C ZcClorowodyrekZ.
'H NMR /CDCI3Z δ 7,8 /4H, m/, 7,59 Z2H, d, J=5 HzZ, 7,40 Z2H, t, J=3 HzZ, 7, 38-7,24 /6H, mJ, 4,98 Zł^bsZ, 3,87 Z1H, d, J=10 Hz/, 3,68-5,58 /3H, mZ, 3,34-3,22 Z3H, m/, 2,46-2,14Z3H, m/, 2,01-1,90 Z1H, m/. RRDS: dlaC24H2óN2 wyliczono: 342,2096; stwierdzono: 342,2057.
Tytułowe związki z przykładów XLIX-LI1I y wzorze ogólnym 14 otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład XLIX. cis-3-/2-metoksybenzylaminohz2/3- tlenylo/pipeΓodyna/X=3-tlenylZ. Temperatura topnienia > 239°C /cClorywodorekZ.
*H NMR ZCDCLs/ δ 7,25-7,11 Z3H, m/, 7,03 Z 1H, dd, 9=7,3 1,7 HzZ, 6,85-6,82 Z2H, m/, 6,73 Z1H, d, J=8,2 HzZ, 3,94 Z1H, bsZ, 3,73 Z1H, d, J=13,7 HzZ, 3,57 /3H, sZ, 3,45 Z1H, d, J=13,7 HzZ 3,20 Z1H, bd, J=10,4 HzZ, 2,82 /1H, d, J=2,7 HzZ, 2,76 /1H, dt, J=12,5, 3,1 HzZ, 2,11 /1H, bd, J=13,4 HzZ, 1,97-1,84 Z1H, mZ, 1,57 /1H, tt, JiBA 3,5 Hz/, 1,36, /1H, bd, JiB^ Hz/; HRMS: dla C17H22N2OS wyliczono.· 302,1535; stwierdzono: 302,1242.
Przykład L. cis-3-Z2-metoksybenzylamino-2- benzylopiperodona ZHibenzylZ. Temperatura topnienia > 241C ZcClorowydorekZ.
’H NMR /CDCbZ - 7,37 Z1H, dd, J=7,3, 1,6 HzZ, 7,29-7,2 /6H, m/, 6,93 /1H, dt, J=7,4, 1,0 HzZ, 6,88 Z1H, dd, J=8,2,0,7 HzZ, 3,89Z1H, d, Ji^ HzZ, 6,88Z1H, dd, J=8,2, 0,7 HzZ, 3,89Zm, d, JiB^ HzZ, 3,85 Z1H, s/, 3,70 Z 1H, d, J=1,35 HzZ, 3,00-2,89 /2H, mZ, 2,82 /1H, sZ, 2,79 Z1H, d, J=3,6 HzZ, 2,71-2,67 /1H, mZ, 2,57 /1H, dt, J=10,7,3,2 Hz/, 1,97-1,92 Z1H, mZ, 1,75-1,63 /1H, m/, 1,44-1,36 Z2H, m/; HRMS: dla C20H26N2O wyliczono 4I0,2025; stwierdzono 310,2073.
Przykład LI. cis-4-/2-metoksybenzolaminoZ-2- cykloCeksylopipero3yna ZX=cykloCeksylZ. Temperatura topnienia >225°C ZcClyrowodorek/.
*H NMR ZCDCI3Z δ 7,13=7,31 /2H, m/, 6,9 Z1H, t, J=8 Hz/, 8,82/1H, d, J=9 HzZ, 3,9 Z1H, d, J=14 HzZ, 3,81 Z3H, sZ, 3,6 /1H, d, J=15 HzZ, 3,11 Z1H, bd, J=9 Hz/, 2,72 Z1H, bs/, 2,6 Z1H, t, J=10 HzZ, 2,19 /1H, d, J=9 Hz/, 2,11 /1H, bd, Ji^HzZ, 2,01-1,53 Z1H, mJ, 138-1,04 Z6H, mJ, 0,92-0,65 Z2H, mZ. HRMS: dlaCl9R3oN20 wyliczono: 302,2358; stwierdzono: 302,2352.
Przykład LII. cis-3-Z2-metoksybenzylaminy/-2-tert- butylypiperydyna/Kitert-butylZ. Temperatura topnienia 251°C /cClorowodyrek/.
jH NMR/CDCI3/ δ 7,33 Z1H, dd, J=7,3 1,6 HzZ, 7,21 Z1H, dd, J=7,8, 1,7 HzZ, 6,90 /1H, dt, J=7,4,0,95 HzZ, 6,84 /1H, d, J=8,2 HzZ, 3,91 /1H, d, JiB^ HzZ, 3,81 Z3H, s/, 3,55 Z1H, d, J=13,6 HzZ, 3,13 /1H, bd, J=12,1 Hz/, 2,88 ZM, bs/, 2,61 Z1H, dt, J^A 2,9 HzZ, 2,19 /1H, d, J=l,9
163 967
Hz/, 2,12/ΙΗ, bd, J=12,9 Hz/, 1,76-1,66/lH, m/, 1,35-1,22/2H, m/, 9,95 /9H, s/. HRMS: dla C17H28N2O wylicznyn: 276,2201; stwierdzono: 276,2217,
Przykład LIII. cis-3--2-mgtnkscbeyzclamiyn/-2-/3- furancln/pirgrydcya /X=3-furaycl-. Temperatura topnienia >247°C /chlorowodorek/.
*H NMR /CDCb/ δ 7,34 /2H, d, J= i ,4 Hz/, 7,19 /IH, dt, ί=Ί,Ί, 1,7 Hz/, 7,11 /1H, dd, J=7,3,
1,6 Hzz, 6,88 HH, i. J=7,4 Hz? 6,77 ΗΗ, d, J^8,l 6,11 ΗΗ, id, J=l,2 HzA 3,8 /2H, d, J=
14,0 Hz/, 3,65 /3H, 3,54 /1H, d, J=13,6 Hz?, 3,14 /1H, bd, J=12,7 Hz?, 2,75 /2H, dt, J=12,l,
3,2 ΗζΛ ,,00/1^ bd, J=H,6 HzA ^Ι^/ΙΗ, γ— ',5441H, n, J^l,', 3,' Hz! 1,36 /1H, bd, J= 13,1 Hz/. HRMS: dla C17H22N202 wyliczono: 286,1681; stwierdzono: 286,1682.
Tytułowe związki z przykładów LIV-LVIH o wzorze ogólnym 15, otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład LIV. 3a -/gyzcylmnino3-3 β - metyl o 2- β -fycy1pplgecąyyaa /7=,31, XzH/. Temperatura topnienia 269°C /chlorowodorek, rozkład/.
’H NMR /CDCb, 300 MHz/ δ 7,1-7,45 /m, 10H/, 3,81 /dd, J=13 Hz, 1H/, 3,71 /s, 1H/, 3,66 /dd, J= 13 Hz, 1H/, 3,05-3,1 /m, 1H/, 2,78 /dt, J=3 i 11 Hz, 1H/, 1,4-2,0 /m, 4H/, 1,15 /s, 3H/.
i3C NMR/CDCb/δ 141,6, 141,1 128,8, 128, 3, 127,83, 127,81, 127,3 126,6, 70,0, 65,9,
54.8.47.9.45.5.37.1.23.5.18.9.15.3, wyliczono dlaCi9H24N2-2HCl. 1/8 H20: C 64,18; H 7,44; N 7,88. Stwierdzono: C 64,12; H 7,36; N 7,85. HRMS: dla C19H24N2: wyliczono 280,193; stwierdzono: 280,1932.
Przykład LV. 3 β -/bgyzylamiyn/-3 a- metylo-2 β -fycyZpprperdyya / /Χ^/©^!. Temperatura topnienia 238°C /chlnrnwnąnrek/.
’H NMR /CDCL3, 300 MHz/, δ 7,1-7,4 /m, 10H/, 3,64 /dd, J=13 Hz, 1H/, 3,52 /dd, J=13 Hz, 1H/, 3,50 /s, 1H/, 3,13-3,18 /m, 1H/, 2,73 /dt, J=12 i 3 Hz, 1H/, 2,1 /bd, J=13,8 Hz, 1H/, 1,45- 1,52 /m, 1H/, 1,25-1,4 /m, 1H/, 0,93 /s, 3H/;
i3C NMR/CDCb/δ 142,1 , 141 , 299,1, 228,1 , 227,9, 277,5, 227, 22(^,47
45.3, 34,5, 24,7, 22,5. HRMS: dla Ci93^25N2 wyliczono: 280,19dl stw^rO z (^: 280,1.930.
Przykład LVI. 3 a -/2-mgtnksydeyzylamiyn/-3 β - mgtcln-2 β -fgyylnpiperydcya /RiCH, X=O=H3/. Temperatura topnienia 233°C /chlorowodorek, rozkład/.
’H NMR /CDCb, 300 MHz/ δ 7,15-7,46 /m, 7H/, 6,85 /dt, J=7 i 1Hz, lH/, 6,74 /d, J=8 Hz, lZ, 3,7 /s, 1H/, 3,68 /dd, J=13 Hz, lH/, 3,6 /s, 3H/, 3,16 /m, 1H/, 2,76 /dt, J=3 i 11 Hz, 1H/, l^ /bd, J=11 Hz, 1Z, 1,55-1,83 /m, 3ΗΛ 1,14 HRMS: dla C20H26N2O wyliczono:
310,2046; stwierdzono: 310,2038.
Przykład LVIL 3 β -/C/-metnkscbgnzclamiun/-3 α -metyln-C β -fenclnpipgrcdcya /R=CH3, HiOCZ/. Temperatura topnienia 242°C /chlorowodorek/.
1H NMR /CDCI3, 300 MHz/ δ 7,15-7,4 / m, 7H/, 6,91 /dt, J=7 i 1Hz, 1H/, 6,81 /d, J=8 Hz, 1Z, 3,73 /s, 4H/, 3,63 /dd, J=13 Hz, 1H/, 3,52 /s, 1H/, 3,5 /dd, J= 13 Hz, 1H/, 3,13-3,21 /m, 1H/, C,75/dt, J=12 i 3 Hz, 1H/, 2,16/υ,, J=14Hz, 1H/, 1,73- 1,91 Im, 1Z, 1,^^^d, 13 Hz, 1H/, 1,33 /dt, J=14 i 4 Hz, 1H/, 0,93 /s, 3H/. HRMS: dla C 20H26N2O wyliczono: 310,2045; stwierdzono: 310,2092.
Przykład LVIII. 3 α -/2-metnkscbgyzclamiyn/-5 β mgtcln-C β -feyylnpiperydyya /R=CH3, X=O=H3/. Temperatura topnienia 208°C /rozkład/.
’H NMR /CDCb, 300 MHz/, δ 7,22-7,31 /m, 5H/, 7,16 /dt, J=7 i 1 Hz, 1H/, 6,99 /dd, J=8 i 1 Hz, 1H/, 6,81 /dt, J=8 i 1Hz, 1H/, 6,69 /bd, J=8, 1H/, 3,66 /dd, J=13 Hz, 1H/, 3,46 /dd, J=13 Hz, 1H/, 3,43 /s, 3H/, 3,36 d, 1=9 Hz, 1H/, 297 /dd, 1 = 11 i 3 Hz, 1H/, C,62-2,86 /m, 2Z, /,9/-2,09 /m, lH/, 1,43 -1,58 /m, 2HJ, 1,13 /d, J=7 Hz, 3H/; HRMS: C20H26N20 wclicznyn: 310,2046; stwierdzono: 310,2045.
Przykład LIX. 3 β -/3/tieyclnmetcla.minn/-2 β -/3-tieycln/piperydcya.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Temperatura topnienia 262°C /chlorowodorek?.
'H NMR /CDCb, 300 MHz/ δ 7,05-7,3 Im, 3Z, 6,79 /dd, J=5 i 1 Hz, 1H/, 6,88 /m, 1Z, 6,77 dd ' J=5 ΐ 1 H^ 1ΗΛ 3,98 d, J=2 HZ' 1H/ , 3,6 dd , J=14 H^ 1H/, 3 44 /dd' J=14 Hz, 1H/, 3,16- 3,21 /m, 1Z, W^^/m, 1H/, C,26 /dt, 1=12 i 3 Hz/, 1,3-2,1 /m, 4H/.
163 967 13C NMR /CDCb/ δ 144,1, 142, 127,5 126,2, 125, 7, 125,3, 120, 120,3, 61,2, 54,8, 47,5,
46,5,28,7,20,5. HRMS: dlaC14Hi8N2S2 wyliczono: 278,0906; stwierdzono: 278:0922. C 47,86; H 5,74; N 7,97. Stwierdzono: C 47,87; H 5,79; N 7,61.
Przykład LX.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I. trans-4-benzylamino-2lfenylopiperydyna/R=X=H3.
Temperatura topnienia 269°C /chlorowodorek, rozkład/.
*H NMR/CDCb, 300 MHz/ δ 6,9-7,4 m, 10H/, 4,64 /dd, J=13 Hz, 1H/, 3,42 /dd, J=13 Hz, 1H/, 3,38 /d, J=7,4 Hz, 1H/, 3,07 /bdt, J=11,6 Hz, 1H/, 2,14-2,24 /m, 1H/, 1,56-1,8 /m, 3HZ,
I, 2-1,38/m, 1H/. HRMS: dlaCieH22N2 wyliczono: 266,1783; stwierdzono 266, 1762.
Tytułowe związki z przykładów LXI-LXV otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład LXI. Dimesylan cis-4-35-chloro-2- metylobenzyl/aminol2l34lfluorofenylo/piperydyny.
Cl9H22ClFN2O.2CH3SC4H, higroskopijne ciało stałe /34%/.
’H NMR /CDCb/ δ 1,40 /m, 1H/, 1,60 /m, 1H/, 1,78 /s, 2H/, 1,87 /m, 1H/, 2,09 /m, 1H/,
2,79 3m,2H3, 3,25/m, iH^,4,46/d, 1H^,3,5i/s, 4H/,4,62/d, 1H^,4,87/d, 1H,J=2Hz/, 6,61 /d, 1H, J=8,7 Hz/, 6,89l6,i2 Im, 5H7, 7,22-7,31 /m, 1H/.
MS-FAB /m/e, %/: 349 /100, M+, 35 1 3353, 178 /25/, 155 /29/, 119 /31/.
Przykład LXII. Dichlorowodorek ciSl4-32,2l dimetoksybenzyl/amino-2-34lmetoksyfenylo/piperydyny.
C21H28N2O3.2HCl, temperatura topnienia 245-236oC, !6%J.
*H NMR/CDCb, wolnazasada δ 1,42/m, 1H/, 1,60/m, 1H/, i,83-2,203m,4H/l 2,72-2,87 /m, 2H/, 4,26 /m, 1H/, 3,40 /d, 1H/, 3,43 /s, 3H/, 3,65 /d, 1H/, 3,72 /s, 3H7, 3,77 /s, 3H/, 3,86 /d, 1H/, 6,58-6,70 /m, 2H/, 6,74-6,88 /m, 3H/, 6,18l7,28 /m, 2H/.
MS-FAB /m/e, %/: 357 /100, M+/, 190 /18/, 151 /26J, 119 /29J.
Przykład LXIII. Dimesylan ciSl3-32,2- dimetoksybenzyl/amino-1-etylo-2l34lfluorol fenylo/piperydyny.
C22H29FN2O2.2CH3 SO3 H, olej.
H NMR /CDCb, wolna zasada δ 0,97 /t, 3H/, 1,5 /m, 2H7, 1,86l2,12 /m, 5H/, 2,22l2,70 ^HOT/m, 1H^,4,42/s, 1Hy,4,403d, 1H/,4,503s,4Hy,4,68/d, Ojad/s, 3H/, 4,58-6,70 /m, 3H/, 6,93 /m, 1H/, 7,10 /dd, 2H/, 7 25 /m, 1H/.
MS-FAB /m/e, %/: 464 /100, M3'/, 359 / Ι0λ, 206 /46/.
Przykład LXIV. Dichlorowodorek cis-4-35-chloro-2-metoksybenzylo/aminOl2-33metoksyfenylo/piperydyny.
C20H25ON2O2.2 HCl, temperatura topnienia 256l229°C, /25%!.
'H NMR/CDCb, wolna zasadź 1,40/m, 1H/, 1,58/m, 1H/, 1,80-2,15/m, 4H/, 2,78/m, 2H/, 3,25 /m, 1H/, 3,32 /d, 1H/, 3,46 /s, 3H/, 3,64 /d, 1H/, 4,65 /s, 3H/, 3,85 /d, 1H/, 6,58 /d, 1H/, 6,75-6,88 /m, 3H/, 6,95 /d, 1H/, 7,08 /dd, 1H/, 7,20 /t, 1H/;
13C NMR /CDCb, wolna zasada/ δ 00,1 , 2^,2 6^,1 , 77,6, 54,7, 5^,0, 5^,1 , 33,9, Π0,8,
II, 1, 112,8, 118,5, 1.24,8, , ^^^7,3,^^1^^81 . ^^^9,. ,
Przykład LXV. Dichlorowodorek cis^^-chloro^- metoksybenzyl/aminOl2-/4lChlorofenylo/piperydyny.
C 19H22CI2N2O.2HCI, temperatura topnienia 270l264°C, /6%/.
’H NMR/d/-DMSO, dwuchlorowodorełkδ 1,39l1,65 /m, 4H3, 1,87 /m, 4H/, 2,13 /d, 1H/, 2,77 /t, 2H/, 3,21-3,66 /m, 6H/, 3,84/s, 1H/, 6,60 /d, 1H, J=8,7 Hz/ 6,94/d, 1H, J=2,6 Hz/, 7,277,27 hm, 55H/
Tytułowe związki z przykładów LXVI i LXIX otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład LXVI. /2RS, 3RS, 5RS3-3-/2-metoksybenzylamino/-5-metylo-2-fenylopil perydyna.
Temperatura topnienia 179-181°C /chlorowodorek, rozkład/.
’H NMR /CDCb/ δ 7,20 /m, 6H/, 7,00 /d, 1H, J=7 Hz/, 6,76 /t, 1H, J=7 Hz/, 6,66 /d, 1H, J=6 Hz/, 3,97 /d, 1H, J=2 Hz/, 3,64 /d, 1H, J=12 Hz/, 3,51 /d, 1H, J=12 Hz/, 3,48 /s, 3H/, 2,84
163 967 /m, 3H/, 1,78 /m, 3H/, 1,13 /d, 3H, J=7 Hn/. HRMb: dla C20H26N2O wylicnono: 310,2045; sawizrdnono: 310,2101.
PrnyOład LXVII. /2Rb, 3Rb, 5Rb/-3-/2- mzaz0sybznnylamino·-5-mzaylz-2-fznylzpipzrydyna.
Tzmpzratura topniznia 248-249°C /chlorowodorzO, ron0laa/.
lH NMR /CDCl3/ δ 7d, 7,18 /m, 5H/, 7,07 /t, 1H, J=7 Hn/, 6,90 /d, 1H, J=7 Hn/, 6,72 /t, 1H, J=7 Hn/, 6,60 /d, 1H, J=7 Hn/, 3,77 /d, 1H, J=2 Hn/, 3,60 /d, 1H, J=12 Hn/, 3,38 /s, 3H/, 3,34 /s, 1H, J= 12 Hn/, 3,14 /m, 1H/, 2,77 /m, 1H/, 2,32 /t, 1H, J=10 Hn/, 2,02 /m, 2H/, 1,18 /m, 1H/, 0,81 /d, 3H, J=6 Hn/; HRMb: dla C 20H 26N2O wylicnono: 310,2045; stwizrdnono: 310,2076, dla C 20H26N2O.2HC1.2/3 H2O wylicnono: C 60,75; H 7,47; N 7,09; sawizrdnono: C 60,78; H 7,32; N 6,84.
PrnyOład LXVIIL cis-3-·2-mztz0sybznnylaminz/-4-mztylo-2-fznylzpipzIydyna.
Tytułowy nwiąnzO otrnymano sposobzm nbliżonym do opisanzgo w prnyOładniz I.
’H NMR /CDCh/ δ 7,10 /m, 6H/, /d, 1H, J= 7 Hn/, 6,68 /t, 1H, J=7 Hn/, 6,68 /t, 1H, J=7 Hn/, 6,55/d, 1H, J=7 Hn/, 3,97 /d, 1H, J=2 Hn/, 3,56/d, 1H, J=14Hn/, 3,34/s, 3H/, 3,28 /d, 1H, J=14 Hn/, 2,90 /m, 2H/, 2,36 /s, 1H/, 2,16 /s, 1H/, 2,04 /s, 1H/, 1,12 /m, 1H/, 1,06 /d, 3H, J=6 Hn/.
HRMb: wylicnono dla C20H26N2O: 310,2045; stwizrdnono: 310,2035.
PrnyOład LXIX. cis-2-/3,5-dibromofznylo/-3-/2- mzto0eybznnylamino·pipzrydyna,
Tytułowy nwiąnzO otrnymano sposobzm nbliżonym do opisanzgo w prnyOładniz I.
Tzmpzrat:ura topniznia > 240°C /chlorowodorzO/'.
*H NMR /CDCI3/ δ 7,48 /s, 1H/, 7,31 /s, 2H/, 7,14 /t, 1H, J=6 Hn/, 6,94 /d, 1H, J=6 Hn/,
6,79 /t, 1H, J=6 Hn/, 6,49 /d, 1H, J=6 Hn/, 3,74 /s, 1H/, 3,68 /d, 1H, J=12 Hn/, 3,54 /s, 3H/, 3,34 /d, 1H, J=12Hn/, 3,20/m, 1H/, 2,70 /m ,2^. 2,01 /m,lH/, 1,82/m, 7H/ 1,54/m, 11H, 1,46/m, 1H/. HRMS: wyiiczono dkC 15H22N2O99B211B2 454,0078; aevjzrdzono : 454,1143.
163 967
ΝΟ2 ρ7^\^γΝ02 —> U ρ5 Η R
Wzór 3
R2 Η
OH
R2 T
RLr<%N
Λν ?R5
R'
H
Wzór L
R4 fW r7ńvń—R3 R7'X>nh2 oW2
H K
Wzór 6
Schemat nAN5R2 0 τ R5 H
Wzór 5 ^γ-N^RN:
Wzór 7
Wzór 8
163 967
Wzór 12
Wzór 13 Wzór 4
H Wzór 15
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 10 000 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowycn pocho pnych 3-ami noaiperypyny o wnorze lA,w którym R2oznacza rndnik wybrana z grupa obejmującej atnm wndnru, grupę /Ci-Có/ aLkilnwą n prostym lub rozgałęzionam łańcuchu, grupę /C 3-C 7/ cakLoaLkiLową, w której jeden z atomów węgla mnże być ewentualnie zastąpinna atomem azotu, tlenku lub siarki, grupę aralnwą wybraną z grupy nbejmującej grupę fenylnwą i naftalnwą, grupę CeteroaroLową wybraną z grupy nbejmującej grupę indanoLową, tienoLową, fuzlową, pirodolową, tiazoLiLową, izotiazoliLową, oksazolilową, iznksaznlilnwą, triazoLiLową, tetrazoLiLową i cCinoLiLową, grupę fenylo-ZCh-Ce/ alkilnwą, grupę benzCydrylnwą i benzylnwą, przy czym każda z wymienionycC grup aroLowycC i CeteroaroLowycC nraz grup fenylnwacC w grupie benzyLowej, fenyln-/C2-C6/ aLkiLowej i berzCydroLowej mnże być ewentualnie podstawiona jednym lub kiLkoma pndstawnikami wybranymi niezależnie z grupy nbejmującej cCLorowiec, grupę nitrową, /Ci-Có alkilnwą, /C1-C6/ aLkoksyLową, triflunrometylową, aminnwą, /C1-C6/ aLkiLoaminową,/Cl-C^-alkilo-O-C/O/-, /C1-C6Z- alkilo-O-CZO//C1-C6Z-alkilową-, /Ci-C,6-^l^ilo-C/OZ-O-, ZCl-C^-alkily-C/O/-ZCl-C6/-aLkily-O-, /Cl-C6/-aLkilo-C/O/-, ZC1-C6- alkilo-C-/O/-C1-C6-alkilową, diZC1-C6-alkiloaminową, C/OZNH- ZCl-C6/-aLkiLową, ZCl-C6ZaLkiLo-CZOZ-NH-/Cl-C6Z-aLkiLową, -NHCZO/H nraz NHC/OZ-ZC1-C6-akilową, a także w której jedna z grup fenylnwacC grupy benzCodrolowej mnże być ewentualnie zastąpinna grupą naftolową, tieroLową, furylową lub pirodoLową; R5 ομι^ atnm wodoru, grupę fenylową lub /Ci-C^-alkilową, albo też R2 i R5 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień karbncykLiczno zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tycC atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki; R3 oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę Ceternarolywą wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirodolywą, tiazolilnwą, izotiaznlilową, oksaznlilową, izoksaznlilową, triazolilową, tetraznlilnwą i cCinyliLywą, albo grupę cykLnaLkilywą zawierającą 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tycC atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki, oraz każda z grup arylowycC i CeteroaroLowoyC może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma pndstawnikami, a grupa ZC3-C 7Z cykloalkilywa mnże być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które to podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej cClorowiec, grupę nitrową, /C1-C6Z alkilową, ZC1-C6Z alkoksylową, metylową, trii^uorometylową, aminową, ZC1-C6/ alkiloaminową, - C/OZ-NH-/C1-C6Z-aJlkilową, ZC1-C6/-alkiLo-CZOZ-NH-/C1-C6Z- alkilową, -NHCZOZHi -NHCZOZ-ZC1-C6Z-aJLkilową; a R4 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę Codroksylywą, cClorowiec, grupę aminową, okso Z=0/, nitrylową, ZCrC^-alkiloaminową, di-/C1-C6/-alkiloaminową, ZC1-C6Z- aLkyksoLywą, ZC1-C^-allcilo-O-CZO/-, ZC1 - C6/-aLkily-O-CZOZ-ZCl-C6/-aLkilywą-, ZC1-C6-alkiło-C/OZ-O-, ZC1 C6-alkiloX/O/-ZC1-C6-akilo-O-, ZC1-C6Z-alkilo-C/OZ-, /C1-C6Z- alkilo-CZOZ-ZC1-C€Z-alkilową oraz grupy wymienione powyżej w określeniu grupy R; pod warunkiem, że ZaZ żadna z grup Rr i r7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5. ZbZ gdy R4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i r7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę ZC1-C6/-alkilową, albo też R4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień ZC 3-Ce/ karbycokLiyzno, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, /cZ R2 nie oznacza grupy berzCydroLyweJ oraz ZdZ ani r4, ani r7 nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia piperydyny, oraz icC farmaceutycznie dopuszczalnycC soli, znamienny tym, że redukuje się związek w wzorze 6, w którym R2, r3, r4, R5 i r7 mają znaczenie podane wyżej i ewentualnie poddaje się reakcji uzyskany związek o wzorze 1A z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
    163 967
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ta stosuje się zwitek o 'z^z^ooe óotrzymany w rzaOcji nwiąnOu o wnornz 5 ncyjanoborowodorOizm sodowym lub ariacztoOeyborowoaorOizm sodowym oran nwiąnOizm o wnornz R3CHO, w Otdrym R3 ma nnacnzniz podanz w naetrr. 1.
    Prnzamiotzm wynalanOu jzet epoedb wytwarnania nowych pochodnych 3-aminopipzrydyny wyOornyetywanych w środowieOach farmaczutycnnych stosowanych w lzcnzniu i napobizganiu stanom napalnym i naburnzniom ośrodOowzgo uOładu nzrwowzgo. Farmaczutycnniz cnynnz nwiąnOi wytwarnanz sposobzm wzdług wynalanOu są antagonistami substancji P.
    Substancja P jest występującym w naturnz undzOapcptydcm należącym do pzptyddw n grupy tachyOininy, prny cnym ta ostatnia nanwa nwiąnana jzst n ich bznpośrzdnim dniałanizm pobudnającym tOanOę mięśni gładOich. W sncnzgdlności substancja P jzst farmaOologicnnic cnynnym nzuropzptydzm wytwarnanym prnzn ssaOi i po ran pizrwsny wydnizlonym n jzlita, o charaOterystycnnzZ seOwencZi aminoOwasdw prnzdstawionzj w opisiz patzntowym btandw Zjzdnocnonych AmzryOi nr 4 680 283. Znacnny udniał substancji P i innych tachyOinin w fizjopatologii licnnych chordb jzst wystarcnająco udoOumjntowany. TaO np. ostatnio wyOanano, żz substancja P odgrywa rolę w prnznosnzniu się bdlu lub w prnypadOu migrzny /patrn B.E.B bandberg i inni, Journal of Mzdical Chzmistry, 25, 1009 /1982//, a taOżc w naburnjniach ośrodOowzgo uOładu nerwowzgo, taOich jaO nizpoOdj i schinofrenia, w chorobach uOładu oddzchowzgo i chorobach napalnych, taOich jaO oapowizdnio astma i rzumatoidalnz napalznie stawdw, w chorobach rzumatycnnych, taOich jaO napalznie tOanOi łącnnzż, oran w naburnzniach zołądOowo-jzlitowych i chorobach prezwodu poOarmowzgo, taOich jaO wrnodnizżącz napalenie jzlit i choroba Crohn’a, itp. //patrn D.Rzgoli w Trznds in Clustzr Headachz, wyd. F.bicuteri i inni, Elszvizr bcizntific Publishzrs, Amstzrdam, str. 85-95 /1987//.
    W ostatnich latach prneaeięwnięao pzwnz prdby otrnymania antagonistdw substancji P i innych tachyOininowych pepaydów, w czlu sOutzcnnizjsnzgo naburnzń i chordb wymiznionych powyżzj. Do tej pory opisano OilOa taOich antagonieaów, prny cnym są to nasadnicno substancjz o charaOaernz peptydów, o wizlz na mało trwałz n metabolicnnzgo punOtu widnznia, aby mogły służyć w praOtycz jaOo środOi tzrapeutycnnz w lecnzniu chordb. Wady tej ponbawionz są natomiast antagonisty niepzptydowe wytwarnanz spoeobem wzdług wynalanOu, Otdre są dużo trwalsnc n mztabolicnnego punOtu wianenia niż środOi wspomnianz powyżzj.
    WynalanzO dotycny sposobu wytwarnania nwiąnOdw o wnornz 1A, w Otdrym R2 onnacna rodniO wybrany n grupy obejmuZącej atom wodoru, grupę /Ci-Có alOilową o prostym lub rongałęnionym łańcuchu, grupę /C 3-C 7/cyOloalOilową, w Otdrzż jzdzn n atomdw węgla możz być ewenaualnie nastąpiony atomzm anotu, tlznu lub siarOi, grupę arylową wybraną n grupy obzżmujączj grupę fznylową i naftylową, grupę hztzroarylową wybraną n grupy obzjmujączj grupę indanylową, tiznylową, furylową, pirydylową, tianolilową, inotianolilową, oOsanolilową, inoOsazolilową, trianolilową, tetrazolilową i chinolilową, grupę fznylo-/C2-Có/ alkilową, grupę bznnhydrylową i bznnylową, prny cnym Oażda n wymiznionych grup arylowych i hzteroarylowych oran grup fznylowych w grupiz bznnylowzj, fznylo-/C2-Có/ alOilowzj i bznnhydrylowzż możz być ewznaualniz podstawiona jzdnym lub OilOoma podstawniOami wybranymi nienalzżnie n grupy obzjmużączj chlorowizc, grupę nitrową, /Ci- Có/ alOilową, /C1-C6 alOoOsylową, trifluoromztylową, aminową, /C1-C6 alOiloaminową, /Ci-Có-alkilo-O-C/O/-, /Ci-C^-alOilo-OC/0/-/Ci-Có-alkilowa,-/Ci-Có'-alkilo-C/O/-O-, /Ci-CÓ-alkilo-OO/-/Ci-CÓ-alkilo-O-, /Ci-Có/alkilo-C/O/-, /C1-C6-alkilo-C/O/-/C1-C6/-alkilową, di-/C1-C6Lalkiloaminową, -/CO/NH-/C1 Ci/aOalową, /Ci-CÓ-alkilo-C/O/-NH-/Ci-CÓ-alkilową, -NHC/O/H oran NHC/OA/Ci-CóZ-alkilową, a taOżz w Otdrzj Zeana n grup fznylowych grupy bznnhydryloweZ możz być zwzntualniz nastąpiona grupą naftylową, tiznylową, furylową lub pirydylową: R5 onnacna atom wodoru, grupę fznylową lub /Ci-C^-alOilową, albo też r2 i R3 wran n atomzm węgla, do Oaórzgo są prnyłącnonz, tworną nasycony pizrścizń OarbocyOlicnny nawizrający 3-7 atomdw węgla, prny cnym jzdzn n tych atomdw węgla możz być zwentualnie nastąpiony atomzm tlznu, snotu lub siarOi; R3 onnacna grupę arylową wybraną n grupy obzjmuZąceZ grupę fznylową i naftylową,
    163 967 grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indynylową, denylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, albo grupę cykloalkilową zawierającą 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki, oraz każda z grup arylowych i heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, a grupa/C3-Ci! cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które to podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitro wq,/Ci -C<s/ alkilową, /Ci-Ce/alkoksylową, metylową, trifluorometylową, aminową, KC--Q(J alkiloaminową, -C/O/-NH-/C1 -Ce/- alkilową, /Ci-C6-alkiio-C/O/-NH-/CiC^-alkilową, -NHC/O/H i - NHC/O/-/Ci-C6/-alkilową; a R4 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę aminową, okso/=O/, nitrylową, /Ci-C6-alkiloaminową, di-/Ci-C6/- alkiloaminową, /Ci-C^-alkoksylową, /Ci-C6/-alkiloO-C-/O/-, /Ci-C^-alkilo-O-C/O/-/Ci-C<6-alkilową-, /Ci-C66-alkilo-C/O/-O-, /CiC6-alkilo-C/O/-/Ci-C6-alkilo-O-, /Ci-Cy-alkilo-C/O/-, /C1-C6- alkilo-C/O/-/Ci ^alkilową oraz grupy wymienione powyżej w określeniu grupy R2; pod warunkiem, że /a/ żadna z grup R4 i r7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5, /b/ gdy R4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i r7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę /Ci-C6-alkilową, albo też R4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień IC3-C6 karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, /c/ R2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz /d/ ani R4, ani r7 nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia piperydyny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
    Do kwasów, które stosuje się do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych zasadowych związków o wzorze 1A należą te, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne, to znaczy sole zawierające farmakologicznie tolerowane aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, furman, glikonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamonian [to znaczy 1,r-metylenobis/2-hydroksy-3-naftoesan/].
    W stosowanym znaczeniu określenie chlorowiec, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza atom chloru, fluoru, bromu i jodu.
    W stosowanym znaczeniu określenie grupa alkilowa, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza nasyconą, jednowartościową grupę węglowodorową, zawierającą prosty lub rozgałęziony łańcuch lub ugrupowanie pierścieniowe, albo ich kombinację.
    W stosowanym znaczeniu określenie jeden lub więcej podstawników dotyczy liczby od 1 do maksymalnej liczby możliwych podstawników, w oparciu o ilość możliwych miejsc wiązania.
    Korzystnymi związkami o wzorze 1A są te, w których r4, r5 i r7 oznaczają atomy wodoru, r2 oznacza grupę fenylową, R3 oznacza grupę 2-metoksyfenylową, w której grupa fenylowa może być ewentualnie podstawiona chlorem, fluorem, grupą metylową, /Ci- C6--alkoksylową lub trifluorometylową.
    Do konkretnych, korzystnych związków o wzorze 1A należą:
    cis-3-/2-chlorobenzylamino--2-fenylopiperydyna, cis-3--2-trifluorometylobenzylamino--2-fenylopiperydyna, cis-3-/2-metoksybenzylamino--2--2-fluorofenylo/piperydyna, cis-3--2-metoksybenzylamino--2--2-chlorofenylo-piperydyna, cis-3--2-metoksybenzylamino--2--2-metyloofenylo/piperydyna, cis-3-/2-metoksybenzylamino--2--3-metoksyfenylo/piperydyna, cis-3--2-metoksybenzylamino--2--3-fluorofenylo-piperydyna, cis-3--2-metoksybenzylamino--2--3-chlorofenylo-piperydyna, cis-3-/2-metoksybenzylamino--2-fenylopiperydyna, cis-3-/2-metoksybenzylamino--2--3-metylofenylo-pipeI·ydyna, cis-3-/2-metoksybenzylamino--2-/4-fluorofenylo/piperydyna,
    163 967 cis-3-/2-metoksybenzylamino/-2-/3-tienylo/piperydyna, cis-3-/2-metoksybenzylamino/-4-metylo-2-fenylopiperydyna, cis-3-/2-metoksybenzylamino/-5-metylo-2-f'enylopiperydyna, /2S, 3S/-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna, cis-3-/5-fluoro-2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna, cis-3-/2-metoksynaft-1-ylometyloamino/-2-fenylopiperydyna, /2S, 3S/-3-/2,5-dimetoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna, cis-3-/3,5-difluoro-2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna, cis-3-/4,5-difluoi^o-2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna, chlorowodorek cis-3-/2,5-dimetoksybenzyl/amino-2-/3-metoksyfenylo/piperydyny, dichlorowodorekcis-3-/5-chloro-2-metoksybenzylamino-2-/3-metoksytenylo/piperydyny, dichlorowodorek cis-3-/5-chloro-2-metoksybenzyl/amino-2-/3-chlorofenylo/-piperydyny.
    Do innych związków o wzorze 1A należą:
  3. 3β -/2-metoksybenzylamino/-5a-metylo-2-e- fenylopiperydyna,
    2,5-difenylo-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna,
    2- benzhydrylo-3-/2-metoksybenzy)0mino/piperydyna, cis-3-/5-chloro-2-metoksybenzyl/amino-2-/2-fluorofenylo/- piperydyna, cis-3-/2,5-dimetoksybenzyl/amino-2-/2-fluorofenylo/piperydyna, cis-2-/2-fluorofenylo/-3-/2-metoksy-5-metylobenzyl/amino- piperydyna, cis-3-/5-chloro-2-metoksybenzyl/amino-2-/3-fluorofenylo/piperydyna, cis-3-/2,5-dimetoksybenzyl/amino-2-/3-fluorofenylo/piperydyna, cis-3-/5-chloro-2-metoksybenzyl/amino-2-/3-chlorofenylo/- piperydyna, cis-3-/2,4-dimetoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna,
    2,2-difenylo-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna,
    3- /2-metoksybenzylamino/-2-metylo-3-fenylopiperydyna, cis-3-/2,5-dimetoksybenzylamino/-2-dif'enylometylopiperydyna, cis-3-/-5-chloro-2-metoksybenzylamino/-2- difenylometylopiperydyna, 3-/2-metoksybenzylamino/-4-fenylopiperydyna.
    Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w środkach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu lub zapobieganiu stanom chorobowym wybranym z grupy obejmującej choroby zapalne /np.zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego/, stanu niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wazospatyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud’a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia i motylica wątrobowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, polinueropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, zawierających związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim stanom chorobowym, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    Sposób leczenia lub zapobiegania stanom chorobowym wybranym z grupy obejmującej choroby zapalne /np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego/, stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergie taka jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wazospatyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud’a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia i motylica wątrobowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym również u ludzi,
    163 967 polega na tym, że podaje się ssakom związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim stanom chorobowym.
    Środek farmaceutyczny antagonizujący działanie substancji P u ssaków, w tym również u ludzi, zawiera związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    Sposób antagonizowania działania substancji P u ssaków, w tym również ludzi, polega na podawaniu tym ssakom związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P.
    Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, zawiera związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, polega na podawaniu tym ssakom związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującą substancję P.
    Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, zawiera związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie antagonizującej działanie substancji P w obrębie receptora, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, polega na tym, że podaje się tym ssakom związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie antagonizującej działanie substancji P w obrębie receptora.
    Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, zawiera związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim zaburzeniom, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, polega na tym, że podaje się tym ssakom związek o wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim zaburzeniom.
    Związki o wzorze 1A zawierają centra chiralne i w związku z tym występują w różnych formach enancjomerycznych.
    Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wszelkich izomerów optycznych oraz wszelkich stereoizomerów związków o wzorze 1A, a także ich mieszanin.
    Związki o wzorze 1A mogą być identyczne z przedstawionymi, ale mogą również mieć jeden lub więcej atomów wodoru lub węgla zastąpionych ich izotopami radiacyjnie znaczonymi. Takie radiacyjnie znaczone związki przydatne są jako środki badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetycznych oraz w próbach wiązania. Do konkretnych zastosowań w badaniach należą próby wiązania radiacyjnych ligandów, badania autoradiograficzne oraz badania wiązania in vivo, a do konkretnych zastosowań diagnostycznych należą badania nad receptorem substancji P w mózgu ludzkim oraz nad wiązaniem in vivo w tkankach odpowiedzialnych za stany zapalne, np, komórkach typu odpornościowego lub komórkach mających istotne znaczenie w zaburzeniach typu zapalnej choroby jelita grubego. Do radiacyjnie znaczonych form związków o wzorze 1A należą związki zawierające jako izotopy tryt i C .
PL91288592A 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL PL163967B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL288592A1 PL288592A1 (en) 1992-06-15
PL163967B1 true PL163967B1 (pl) 1994-06-30

Family

ID=22220614

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293392A PL164205B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine
PL91293389A PL164244B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds
PL91293391A PL164204B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293390A PL164203B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91288592A PL163967B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293392A PL164205B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine
PL91293389A PL164244B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds
PL91293391A PL164204B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293390A PL164203B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0436334B1 (pl)
JP (1) JPH0757748B2 (pl)
KR (1) KR930009441B1 (pl)
CN (2) CN1035944C (pl)
AT (1) ATE115127T1 (pl)
AU (1) AU625511B2 (pl)
BR (1) BR9100016A (pl)
CA (1) CA2033497C (pl)
CZ (1) CZ289485B6 (pl)
DE (1) DE69014848T2 (pl)
DK (1) DK0436334T3 (pl)
ES (1) ES2064667T3 (pl)
FI (2) FI114096B (pl)
GR (1) GR3014940T3 (pl)
HU (5) HUT68179A (pl)
IE (1) IE63770B1 (pl)
IL (3) IL112348A (pl)
MY (1) MY105438A (pl)
NO (1) NO178187C (pl)
NZ (1) NZ236581A (pl)
PL (5) PL164205B1 (pl)
PT (1) PT96405B (pl)
RU (1) RU2105758C1 (pl)
UA (1) UA41251C2 (pl)
WO (1) WO1991009844A1 (pl)
YU (1) YU48026B (pl)
ZA (1) ZA9136B (pl)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
CA2080249C (en) * 1990-05-31 1996-11-19 Dennis M. Godek Preparation of substituted piperidines
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
JPH072740B2 (ja) * 1990-06-01 1995-01-18 フアイザー・インコーポレイテツド ３―アミノ―２―アリールキヌクリジン
ATE116317T1 (de) * 1990-07-23 1995-01-15 Pfizer Chinuclidinderivate.
SK284565B6 (sk) * 1991-03-26 2005-06-02 Pfizer Inc. Spôsob prípravy substituovaných piperidínov
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
FI990419A7 (fi) * 1991-06-20 1999-02-26 Pfizer Typpeä sisältävien hetrosyklisten yhdisteiden fluorialkoksibentsyyliaminojohdannaiset
TW202432B (pl) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
EP0600952B1 (en) * 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69231395T3 (de) * 1991-09-20 2005-07-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Neue medizinische Indikation für Tachykinin-Antagonisten
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0636130A1 (en) * 1992-04-15 1995-02-01 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azacyclic compounds
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
EP0641328B1 (en) * 1992-05-18 2001-11-21 Pfizer Inc. Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
ES2124318T3 (es) * 1992-07-28 1999-02-01 Merck Sharp & Dohme Compuestos azaciclicos.
AU4396193A (en) * 1992-08-04 1994-03-03 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
AU4973693A (en) * 1992-09-10 1994-03-29 Merck Sharp & Dohme Limited Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
CA2150123C (en) * 1992-12-10 2004-12-07 Harry R. Howard Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE166867T1 (de) * 1993-02-18 1998-06-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als tachykinin antagoniste
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DK0700384T3 (da) * 1993-05-28 1997-12-08 Pfizer fremgangsmåde til fremstilling og opløsning af 2-phenyl-3-aminopiperidin
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
WO1995007886A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. 3-amino-5-carboxy-substituted piperidines and 3-amino-4-carboxy-substituted pyrrolidines as tachykinin antagonists
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
AU7082194A (en) * 1993-09-17 1995-04-03 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IS4208A (is) * 1993-09-22 1995-03-23 Glaxo Group Limited 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður
TW263498B (pl) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH09508376A (ja) * 1994-01-28 1997-08-26 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド アラルキル置換アザシクロ系の治療薬
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
PT780375E (pt) 1995-12-21 2002-12-31 Pfizer 3-¬(benzilo substituido em 5)amino|-2-phenilpiperidinas como antagonistas da substancia p
WO1998014193A1 (en) * 1996-10-04 1998-04-09 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
JP2001524960A (ja) * 1997-04-24 2001-12-04 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 摂食障害を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
JP4510290B2 (ja) * 1998-08-25 2010-07-21 ノバルティス アーゲー 慢性疲労症候群および／または線維筋痛の処置のためのサブスタンスｐアンタゴニストの使用および慢性疲労症候群の処置のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニストの使用
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2001243441B2 (en) 2000-03-21 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
AU2001292320A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylamine compound, process for producing the same, and intermediate therefor
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
AU2002360046A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogenous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
US7220098B2 (en) 2003-05-27 2007-05-22 General Electric Company Wear resistant variable stator vane assemblies
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CN101094846A (zh) 2004-10-18 2007-12-26 伊莱利利公司 用作mglur3受体拮抗剂的1－(杂)芳基－3－氨基－吡咯烷衍生物
GB0423356D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7543992B2 (en) 2005-04-28 2009-06-09 General Electric Company High temperature rod end bearings
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
KR101594898B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-18 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
SG173116A1 (en) * 2009-01-27 2011-08-29 Hoffmann La Roche Aroylamino - and heteroaroylamino-substituted piperidines as glyt-1 inhibitors
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3525785B1 (en) 2016-10-12 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Kdm5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210015834A1 (en) * 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (pl) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
CA2080249C (en) * 1990-05-31 1996-11-19 Dennis M. Godek Preparation of substituted piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
HUT68130A (en) 1995-05-29
FI910034L (fi) 1991-07-05
AU6862191A (en) 1991-07-18
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
CN1053060A (zh) 1991-07-17
ZA9136B (en) 1992-08-26
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
CN1045595C (zh) 1999-10-13
CN1035944C (zh) 1997-09-24
PL293392A1 (en) 1992-07-13
FI20040479A7 (fi) 2004-04-01
PL293390A1 (en) 1992-07-13
FI114096B (fi) 2004-08-13
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
DE69014848T2 (de) 1995-05-04
PL288592A1 (en) 1992-06-15
YU48026B (sh) 1996-10-09
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
IL112348A (en) 1998-06-15
HUT60719A (en) 1992-10-28
IE910007A1 (en) 1991-07-17
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
PL164203B1 (pl) 1994-06-30
CA2033497C (en) 1997-01-07
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
PT96405B (pt) 1998-06-30
PL293389A1 (en) 1992-07-13
MY105438A (en) 1994-10-31
IL96821A0 (en) 1991-09-16
HUT68179A (en) 1995-05-29
IL112348A0 (en) 1995-03-30
YU491A (sh) 1994-01-20
NZ236581A (en) 1992-10-28
NO178187B (no) 1995-10-30
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
PL164204B1 (pl) 1994-06-30
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
HU222724B1 (hu) 2003-09-29
IL96821A (en) 1997-03-18
EP0558156A2 (en) 1993-09-01
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
CN1087083A (zh) 1994-05-25
HUT68180A (en) 1995-05-29
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
NO910016L (no) 1991-07-05
PL164205B1 (en) 1994-06-30
CZ289485B6 (cs) 2002-02-13
KR910014350A (ko) 1991-08-31
NO178187C (no) 1996-02-07
PT96405A (pt) 1991-10-15
AU625511B2 (en) 1992-07-16
IE63770B1 (en) 1995-06-14
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
HU910006D0 (en) 1991-08-28
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
CS1091A3 (en) 1991-08-13
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
BR9100016A (pt) 1991-10-22
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
PL164244B1 (en) 1994-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL163967B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
JP2614408B2 (ja) サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体
US5232929A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
DE69622992T2 (de) Substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
RU2114848C1 (ru) Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих
DE60216830T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des ZNS oder anderen Erkrankungen
DE68913194T2 (de) Therapeutische chinuclidinderivate.
EP0591040A1 (fr) Amides basiques quaternaires comme tachykinines antagonistes
JPH11322751A (ja) ７―ヘテロ―ビシクロ［２．２．１］―ヘプタン類
DE2411382B2 (de) 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung
AU2016378650B2 (en) Fused (hetero)cyclic compounds as S1P modulators
DE2437610A1 (de) Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
KR20170012444A (ko) 통증에 대하여 다중모드 활성을 갖는 １-옥사-４,９-디아자스피로 운데칸 화합물의 알킬 유도체
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
PL123672B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines
JP2017535566A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する１，９−ジアザスピロウンデカン化合物
DE69016531T2 (de) 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
DE69902606T2 (de) Spiro(piperidin-4,1&#39;-pyrrolo(3,4-c)pyrrole)
DE69113505T2 (de) Spiro-Derivate von Dibenzosuberan.
JPS61106577A (ja) フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
DE69430074T2 (de) Analgetische 4-arylisoindolen
DE1695228A1 (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen
DE69007904T2 (de) 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]decan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus.
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060102