PL164204B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164204B1
PL164204B1 PL91293391A PL29339191A PL164204B1 PL 164204 B1 PL164204 B1 PL 164204B1 PL 91293391 A PL91293391 A PL 91293391A PL 29339191 A PL29339191 A PL 29339191A PL 164204 B1 PL164204 B1 PL 164204B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
group
groups
compound
formula
Prior art date
Application number
PL91293391A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293391A1 (en
Inventor
Manoj C Desai
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL293391A1 publication Critical patent/PL293391A1/xx
Publication of PL164204B1 publication Critical patent/PL164204B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3- aminopiperydyny o wzorze 1C, w którym oznacza rodnik wybrany z grupy obejmujacej atom wowodru, grupe (C1-C6)- alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, grupe (C3-C7) cykloalkilowa, w której jeden z atomów wegla moze byc ewentualnie zastapiony ato- mem azotu, tlenu lub siarki, grupe arylowa wybrana z grupy obejmujacej grupe fenylowa i naftylowa, grupe heteroarylowa wybrana z grupy obejmujacej grupe in- dazylowa, tienylowa, furylowa, pirydylowa, tiazolilowa, izotaizolilowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, triazolilo- wa, tetrazolilowa i chinolilowa, grupe fenylo-(C2-C6) alkilowa, grupe benzhydrylowa i benzylowa, przy czym kazda z wymienionych grup arylowych i heteroarylo- wych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, feny- lo-(C2-C6) alkilowej i benzyhydrylowej moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstaw- nikami wybranymi niezaleznie z grupy obejmujacej chlorowiec, grupe nitrowa, (C1-C6) alkilowa, (C1-C6) al- koksylowa, trifluorometylowa, aminowa. (C1 -C6) alkilo- aminowa, (C1 -C6) -alkilo-O -C/O /-. (C1 -C6)-akilo-O-C /O/-(C 1 -C6) -alk ilo w a, (C1-C6)-alkilo-C/O/-O-,/C 1 -C6/-alkilo- C /O/- /C 1 -C6/-alkilo-O-, /C 1 -C6/- alkilo-C /O /. Wzór 1C PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest spostb wytwarzania nowych pochodnych R-aminopiperydyny, wykorzystywanych w środkach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu i zapobieganiu stanom zapalnym i zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego. Frayaceutmcznie czynne zeizzei mktaazainw ppsooemm według wynalazku są antagonistami substancji P.
Substancja P jest występującym w naturze undekapeptydem należącym do peptydtw z grupy tachykininy, przy czym ta ostatnia nazwa związana jest z ich bezpośrednim działaniem pobudzającym tkankę mięśni gładkich. W szczególności substancja P jest farmakologicznie czynnym neuropeptydem wytwarzanym przez ssaki i po raz pierwszy wydzielonym z jelita, o charakterystycznej sekwencji aminokwasów przedstawionej w opisie patentowym Stantw Zjedn. Ameryki nr R 680 29R. Znaczny udział substancji P i innych tachmkinii w fizjopatologii chorób jest wystarczająco udokumentowany. Tak np. ostatnio wykazano, że substancja P odgrywa rolę w przenoszeniu się bólu lub w przypadku migreny [patrz B.E.B. Sandberg i inni. Journal of Medical Cemistry. 2R 1009 /1982/] , a także w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i reumatoidalne zapalenie stawów, w chorobach reumatycznych, takich jak zapalenie tkanki łącznej oraz w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych i chorobach przewodu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenie jelit i choroba Crohn^ itp., [patrz 0. Regoli w Trends in Cluster Headache wyd. F. Sicuteri i inni. Elsevier Scien^nic Publishers. Amsterdam, str. 8R-9R /1987/].
W ostatnich latach przedsięwzięto pewne próby otrzymania antagonistów substancji P i innych tachekininpwych peptydów, w celu skuteczniejszego leczenia zaburzeń i chorób wymienionych powyżej. 0o tej pory opisano kilka takich antagonistów, przy czym są to zasadniczo substancje o charakterze peptydów, o wiele za mało trwałe z metabolicznego punktu widzenia, aby mogły służyć w praktyce jako środki terapeutyczne w leczeniu chorób. Wady tej pozbawione są natomiast antagonisty niepeptydowe wytwarzane sposobem według wynalazku, które są dużo trwalsze z metabolicznego punktu widzenia niż środki wspomniane powyżej.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1C, w którym R oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę /^-Cg/ alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupę /C^-C^/cykloalkilową, w której jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, tlenu lub siarki, grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indlnmlową. kienmlową, furylową pirydylową, tiazolilpwą, eaotiazolilową, oksazolilową, izooksazolilową, kreazolilową, te^^on^wą i chinolilową, grupę fenylo^C?-C6/ alkilową, grupę benzhmdrmlpwą i benzylową, przy czym każda z wymienionych grup arylowych i heteroarylowych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, fenylo^C?-^/ alkilowej i benzhydrmlowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, /Ci-C6/ alkilową, /C^C^/ alkoksylową, krefluprpmetmlową. aminową /C^Cg/ alkeloamiπową, /C^Cg/-alkilo-O-C/O/-, /Ci-CfiZ-llkilp-O-CZO/-ZCl-Cg/-llkilową. /^^/-alkilo-C/OZ-O-, /Ci-Cg/-alkilo-C/O/-/Cl-C6/-llkelo-O-, /C^CgZ-ll^<elc^^(^/^□/^^. /Ci-Cg/-llkelo-CZO/-/Cl-Cg/-alkilową, di-^-Cg/-alkiloaminową, -CZOZNH-ZCl-CgZ-llkelową, ZCl-Cg/-llkilo-CZOZ-NH-/Cl-CgZ-llkilową, NHC/o/h oraz -NHCZOZ-/Cl-CgZ-alkelową, a także w której jedna z grup fenylowych grupy benzhydryloweo może być ewentualnie zastąpiona grupą naftylową, tienylową, furylową lub pirydylową; rR oznacza
164 204
5 atom wodoru, grupę fenylową lub /Ci-Cg/-alkilową, albo też R i R wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień karbocykliczny zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki; r3 oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, _pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, albo grupę cykloalkilową zawierającą 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki, oraz każda z grup arylowych i heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, a grupa /C3-C7/ cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które to podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, /Cj-Cg/ alkilową, /Cj-Cg/ alkoksylową, metylową, trifluorometylową, aminową, /Cj-Cg/ alkiloaminową, -C/O/-NH-/C1-Cg/-alkilową, /Cj-Cg/-alkilo-C/O/-NH-/C1-Cg/-alkilową, -NHC/O/H i -NHC/O/-/Cj-Cg/-alkilową, a R4 i r7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę aminową, okso/=O/, nitrylową, /Ci-Cg/-alkiloaminową, di-/Cj-Cg/-alkiloaminową, /Cj-CgZ-alkoksylową, /Cj-Cg/-alkilo-O-C/O/-, /Cj-Cg/-alkilo-O-C/O/-/Ci-Cg/-alkilową, /Cj-CgZ-alkllo-CZO/-O-, /Cj-Cg/-alkllo-CZOZ-/Cl-Cg/-alkilo-0-, /Cj-Cg/-alkilo-C/O/-, /Cj-Cg/-alkilo-O-, /Cl-Cg/-alkllo-CZO/-, /Cj-Cg/-alkilo-C/O/-/Cl-Cg/-alkilową oraz grupy wymienione powyżej w określeniu grupy r2; pod warunkiem, że /a/ żadna z grup r4 i r7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R^, /b/ gdy r4 i r7 4 7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R i R wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę ZCl-CgZ-alkllową, albo też r4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień /Cj-Cg/karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, /c/ r2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz /d/ ani R4, ani r7 nie są przyłączone w pozycji g pierścienia piperydyny, a R1 oznacza atom wodoru lub grupę /C.-C^/alkilową, ewentualnie podsta1 B 4 7 wioną grupą hydroksylową lub alkoksylową, albo atomem fluoru, pod warunkiem, że gdy R i R
7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R i R wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę ZCl-CgZ-alkllową, albo też r4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień /Cl-CgZ-karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego jest przyłączony, /e/ r2 nie oznacza grupy benzyhydrylowej oraz /f/ ani R4, ani r7 nie są przyłączone w pozycji ś pierścienia piperydyny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Do kwasów, które stosuje się do wytwarzania farmaceutycznie .dopuszczalnych soli addycyjnych z wymienionymi związkami zasadowymi wytwarzanymi sposobem według wynalazku, należą te, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne, to znaczy sole zawierające farmakologicznie tolerowane aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glikonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, b-toluenosulfonian i pamonian /to znaczy 1,1 -metylenobisZ2-hydroksy-3-naftoesan//.
W stosowanym znaczeniu określenie chlorowiec, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza atom chloru, fluoru, bromu i jodu.
W stosowanym znaczeniu określenie grupa alkilowa, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza nasyconą jednowartościową grupę węglowodorową, zawierającą prosty lub rozgałęziony łańcuch lub ugrupowanie pierścieniowe, albo ich kombinację.
W stosowanym znaczeniu określenie jeden lub więcej podstawników dotyczy liczby od 1 do maksymalnej liczby możliwych podstawników, w oparciu o ilość możliwych miejsc wiązania.
Korzystnymi związkami o wzorze 1C są te, w których r1, R4, R^ i r7 oznaczają atomy wodoru, r2 oznacza grupę fenylową, a r3 oznacza grupę 2-metoksyfenylową, w której grupa fenylowa może być ewentualnie podstawiona chlorem, fluorem, grupą metylową, /Cj-Cg/-alkoksylową lub trifluoro metylową.
Do konkretnych korzystnych związków o wzorze 1 należą: cls-3Z-Z2-metoksybenzylamlnoZ-2-fenyloplpeΓydyna,
164 204 cis-3/2-metoksybenzylamino/-2-/3-tienylo/piperydyna, cis-3-/2-metoksybenzylamino/-4-metylo-2-fenylopiperydyna, chlorowodorek cis-3/2,5-dimetoksybenzyl/amino-2-/3-metoksyfenylo/piperydyny, dichlorowodorek cis-3-/5-chloro-2-metoksybenzyl/amino-2-/3-metoksyfenylo/piperydyny, dichlorowodorek cis-3-/5-chloro-2-metoksyt3enzyl/amina-2-/3-chlarofenylo/piperydyny, oraz cis-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna.
Do innych związków o wzorze 1C należą:
j&-/2-metoksybenzylamino/5<^-mytyl2-2-β-fenylopiperydyna, cis-3-/5-chloro-2-metoksybenzyl/amino-2-/2-fluorofenylo/piperydyna, cis-3-/5-chloro-2-m-tyksyb-fzyl/aminy-2-/3--ftoyryfe-nltO/ipeΓydyna, cis-3-/5-chloro-2-metoksybenzyl/amino-2-/3-chlorofenylo/piperydyna.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w środkach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu lub zapobieganiu stanom chorobowym wybranym z grupy obejmującej choroby zapalne /np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego/, stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wazospaskyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud’a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak skleroderma i motylica wątrobowa, □boBkowo -ystrofóf, -aka jjk zeepół boyt-nneo baaku, uzzlleżnenia, takie jjk alkoholizm, n-wkalgik, zaburzenia feuropokyloglczne, kakie jak choroba Alzheimera, demencje związane z AIDS, polif-urypatio cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, o także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, zawierających związek o wzorze 1C lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zakPOae-aaacej toOkrn stanom chorobowym, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób teczefio ub - aóObeieafeOa oknom- h0kyb0rtyt ^ra^y- a rupy- oOb-auZacej choo^t^^ zapalne /np. zapalenie stawów, łuszczyco, osOma i zapalna choroba j-llta grubego/, skany niepokoju, depresjo lub zaburzenia nastroju, zapalenie j-tit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła, zaporowo choroby układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wkzyspastyczne, takie jok angina, migrena i choroba Reynoud'a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, kakie jok skl-rodekyia i motylico wątrobowa, ob^^j^o^*^^ -ystrofia, taka jjk zz-scH bbytepneo bb^^^, uzaOt-nfenia, tokk^ jjk alkoholizm, nawro^ia, zaburzenia n-zkopoOologihzne, kakie jak choroba Alzheimerk, d-m-nhJe związane z AIDS, potln-urypaalo cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłoai-niem odporności, takie jok toczeń trzemy narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jok zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w kym również ludzi, polega na kym, że podoje się ssakom związek o wzorze 1C tub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej tub zapobiegającej takim stonom chorobowym.
środek farmaceutyczny antagonizujący dziakanie substanji- P - ssuóów, w tay ^wr^ż u 1^ dzi, zawiera związek o wzorze 1C lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób antagonizowania działania substancji P u ssaków, w kym również ludzi, polega na podawaniu kym ssakom związku o wzorze 1C lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P.
Środek farmaceutyczny do t-czefia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, zawiera związek o wzorze 1C tub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób lecz-nia tub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, polega na podawaniu tym ssakom związku o wzorze 1C lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P.
środek farmaceutyczny do teczenio lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których l-hzefie lub zapobieganie ókzebe-ga tub ułatwione jesk dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, zawiera związek o wzorze 1C tub jego fokmaceukycznl6
164 204 dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim zaburzeniom oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki.obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, polega na tym, że podaje się tym ssakom związek o wzorze 1C lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim zaburzeniom.
Związki o wzorze 1C zawierają centra chiralne i w związku z tym występują w różnych formach enancjomerycznych, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wszelkich izomerów optycznych oraz wszelkich stereoizomerów związków o wzorze 1C, a także ich mieszanin.
Związki o wzorze 1C mogą być identyczne z przedstawionymi, ale również mogą mieć jeden lub więcej atomów wodoru lub węgla zastąpionych ich izotopami radiacyjnie znaczonymi. Takie radiacyjnie znaczone związki przydatne są jako środki badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetycznych oraz w próbach wiązania. Do konkretnych zastosowań w badaniach należą próby wiązania radiacyjnych ligandów, badania autoradiograficzne oraz badania wiązania in vivo, a do konkretnych zastosowań diagnostycznych należą badania nad receptorem substancji P w mózgu ludzkim oraz nad wiązaniem in vivo w tkankach odpowiedzialnych za stany zapalne, np. komórkach typu odpornościowego lub komórkach mających istotne znaczenie w zaburzeniach typu zapalnej choroby jelita grubego. Do radiacyjnie znaczonych form związków o wzorze 1C należą związki zawierające 14 jako izotopy tryt i Cł .
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny o wzorze 1C określonym wyżej polegający na redukcji związku o wzorze 7, w którym r1, r2, r3, r4, r5 ł r7 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnym przekształceniu związku o wzorze 1C w dopuszczalną farmaceutycznie sól z kwasem.
W procesie stosuje się korzystnie związek o wzorze 7 otrzymany przez reakcję związku o
3 4 5 7 1 wzorze 6, w którym R , R , R , R i R mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze R X, w którym X oznacza atom chlorowca, a r1 ma wyżej podane znaczenie;.
Sposób według wynalazku jest zilustrowany na schemacie, przy czym w występujących w nim wzorach r1, r2, r3, r4, r5 i r7 mają znaczenie podane wyżej.
Na schemacie przedstawiono wytwarzanie związkówi o wzorze 1C, w którym r4 i rR nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia piperydyny.
2
Według schematu związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R -C/O/-R w obecności octanu amonowego, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, kwas octowy lub dimetylosulfotlenek. Odpowiednie są temperatury od zbliżonej do pokojowej do około 150°C, z tym, że korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. W reakcji tej uzyskuje się w wyniku wewnątrzcząsteczkowej kondensacji związek o wzorze 3 [Von M. Munistadt i B. Schulze, J.Prak.Chem. 317, 919 /1975/].
Produkt kondensacji o wzorze 3 przekształca się następnie w reakkji NNfa, w oksym o wzorze 4. Reakcję można przeprowadzió z wykorzystaniem takieh reagentów jak uwodniony chlorek Ti /111/, nadmanganian, _ potasowy, kompleks pleydyna/haksamatylofosaorkmid z pięciotlenkiem molibdenu, disiarczek tributylofosainodifenylu lub ozon, w obecności zasady. Odpowiedni zakres temperatur wynosi od około -100 do około 0°C. Korzystnie reakcję przeprowadza się barbotując czop przez mieszaninę reakcyjną w obecności tert-butanolanu potasowego w temperaturze około -70°C, po czym reakcję przerywa się dodając do mieszaniny reakcyjnej chlorowodorek hydroksyloaminy w temperaturze otoczenia.
Oksym o wzorze 4 redukuje się następnie uzyskując izomery cis i trans związku o wzorze 5. Do odpowiednich środków redukujących należy układ nikiel Raney’a/wodór, układ 10% pallad na węglu/wodór oraz amalgamat glinu, a korzystnie redukcję prowadzi się z zastosowaniem niklu Raney’a w etanolu pod ciśnieniem wodoru około 0,5 MPa, w temperaturze około 25°C. Reakcję można również prowadzić w temperaturze około 10-50°C pod ciśnieniem około 0,1-1,0 MPa.
W wyniku redukcyjnego aminowania mieszaniny izomerów cis i trans związku o wzorze 5 uzyskanego w poprzednim etapie, za pomocą cyjanoborohydryny lub triacetoksyborowodorku sodowego oraz związku o wzorze r3chO, uzyskuje się mieszaninę izomerów cis i trans związku o wzorze 6. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub niższy alkanol w temperaturze około 0-50’C, korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol, a korzystna temperatura
164 204 reakcji wynosi 25°C, korzystne jest również, aby pH mieszaniny reakcyjnej wynosiło od około 4 do około 5. Uzyskane w ten sposób izomery cis i trans związku o wzorze 6 można łatwo rozdzielić metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 3% metanolem w chlorku metylenu .
W następnym etapie, związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze r1x, w którym X oznacza atom chlorowca, uzyskując związek o wzorze 7 o tej samej strukturze stereochemicznej /to znaczy cis, trans lub ich mieszanina/. Reakcję tą prowadzi się zazwyczaj w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub tert-butanolen potasowy, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub dichlorometan, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej, do około 150°C, korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia, w chlorku metylenu, w obecności trietyloammy.
W wyniku redukcji uzyskanego w ten sposób związku o wzorze 7 uzyskuje się związek o wzorze 1C o takiej samej strukturze stereochemicznej. Do przykładowych odpowiednich środków redukujących należą: wodorek litowo-glinowy, dimetylosiarczek borowodorku w THF, borowodór w THF oraz układ borowodorek sodowy-chlorek tytanu /IV/. Najlepsze wyniki uzyskuje się stosując dimetylosiarczek borowodoru w THF. Reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 150°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
W żadnej z reakcji opisanych lub przedstawionych powyżej, ciśnienie nie ma istotnego znaczenia, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Zasadniczo dopuszczalne są ciśnienia od około 0,05 do 0,5 MPa z tym, że dla wygody reakcje prowadzi się korzystnie pod ciśnieniem normalnym, około 0,1 MPa.
Nowe związki o wzorze 1C oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako antagonisty substancji P, to znaczy wykazują one zdolność antagonizowania działania substancji P w obrębie jej receptora u ssaków i z tego wzglduu mogą działać jjao śśodkl terapeutyczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń i chorób u wymagających tego ssaków.
Związki o wzorze 1C mają charakter zasadowy i z tego względu mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek sole takie muszą być farmaceutycznie dopuszczalne, aby można je było podawać zwierzętom, często w praktyce korzystne jest wydzielanie związku o wzorze 1C z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli nie będącej solą farmaceutycznie dopuszczalną, a następnie przekształcanie jej ponownie w związek w postaci wolnej zasady w wyniku obróbki alkalicznym reagentem, po czym przekształca się wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, łatwo wytwarza się działając na zasadowy związek zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika wodnego lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo uzyskuje się pożądaną stałą sól.
Związki o wzorze 1C i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują działania wiążące receptor substancji Piz tego względu odgrywają rolę w leczeniu i zapobieganiu wielu różnym stanom klinicznym, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub jest ułatwione w wyniku obniżenia neurotransmisji z udziałem substancji P. Do stanów takich należą choroby zapalne /np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego, stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła zaporowa corobb z ukłddo ooddehowego, zzburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wazospastyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud^, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodeomab i motylica wątro bowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatglggaclne, takie jak choroba Alzheimer' a, demencje związane z AIDS, polaneuoopataa cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej. Związki te można łatwo przystosować do stosowania terapeutycznego jako antagonisty substancji P do zwalczania i/lub leczenia dowolnego z wyżej wymienionych stanów klinicznych u ssaków, w tym również u ludzi.
Związki o wzorze 1C oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podawać można doustnie, polajelatowo lub miejscowo. W zasadzie związki te podaje się najkorzystniej w dawkach w zakresie
164 204 około 5,0-1500 mg/dzień, choć oczywiście mogą wystąpić pewne wahania w zależności od stanu le• - !
czonego osobnika oraz konkretnego wybranego sposobu podawania. Najkorzystniej stosuje się jednak dawkę w zakresie około 0,07-21 mg/kg wagi ciała/dzień. Mogą oczywiście wystąpić wahania w zależności od gatunku leczonego zwierzęcia i jego reakcji na dany lek, a także od wybranego rodzaju środka farmaceutycznego oraz okresu czasu i przerw w podawaniu leku. W pewnych przypadkach bardziej odpowiednie będą dawki o poziomie poniżej granicy podanego zakresu, podczas gdy w innych przypadkach możliwe będzie stosowanie większych dawek bez podawania niepożądanych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie większe dawki podzieli się najpierw na szereg mniejszych dawek podawanych w ciągu dnia.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podawać można same lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, trzema uprzednio wspomnianymi sposobami, przy czym podawanie takie może obejmować dawki pojedyńcze lub wielokrotne. W szczególności nowe środki lecznicze podawać można pod wielu różnymi postaciami, tak, że można łączyć je z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami uzyskując tabletki, kapsułki, pastylki, pigułki, pastylki do ssania, proszki, środki w aerozolu, kremy, balsamy, czopki, galaretki, żele, pasty, płyny, maści, zawiesiny wodne, roztwory do wstrzykiwania, eliksiry, syropy itp. Do stosowanych nośników należą stałe rozcieńczalniki lub napełniacze, sterylne ośrodki wodne oraz różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Doustne środki farmaceutyczne można ponadto odpowiednio słodzić i/lub dodawać do nich środki smakowo/zapachowe.
W zasadzie zawartość terapeutycznie czynnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w takich formach dawkowania wynosi około 5,0-70% wag.
W przypadku podawania doustnego stosować można tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy oraz glicyna, wraz z różnymi środkami ułatwiającymi rozpad, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy oraz pewne złożone krzemiany, a także spoiwami ułatwiającymi granulację, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo przy tabletkowaniu przydatne są często środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje tego typu stosować można również jako wypełnienie w kapsułkach żelatynowych; do korzystnych materiałów przy takim zastosowaniu należą także laktoza czyli cukier mleczny oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej, jeśli do podawania doustnego pożądane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, składnik aktywny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, składnikiem barwiącym lub barwnikiem oraz w razie potrzeby, ze środkami emulgującymi i/lub dyspergującymi, a także z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz różne ich kombinacje .
W przypadku podawania pozajelitowego stosować można roztwory środka terapeutycznego wytwarzanego sposobem według wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym albo w uwodnionym glikolu propylenowym. Wodne roztwory powinny być odpowiednio w razie potrzeby buforowane, korzystnie przy pH powyżej 8, a ponadto powinno się zapewnić izotoniczność ciekłego rozcieńczalnika. Takie roztwory wodne nadają się do wstrzykiwania dożylnego. Roztwory w olejach nadają się do wstrzykiwania dostawowego, domięśniowego i podskórnego, wytwarzanie takich roztworów w warunkach sterylnych łatwo przebiega z wykorzystaniem powszechnie znanych technik farmaceutycznych.
Można także podawać związki wytwarzane sposobem według wynalazku miejscowo przy leczeniu stanów zapalnych skóry, przy czym stosuje się wówczas kremy, galaretki, żele, pasty, maści itp. zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, jako antagonistów substancji P oznacza się mierząc ich zdolność do inhibitowania wiązania substancji P w obrębie jej receptora w bydlęcej tkance jądra ogoniastego, z wykorzystaniem radioaktywnych ligandów w celu wizualizacji receptorów tachykininy metodą autoradiografii. Aktywność opisanych związków w antagonizowaniu substancji P można ocenić z wykorzystaniem standardowej procedury opisanej przez M.A. Cascieriego i innych w Journal of Biological Chemistry, 258, 5158 /1983/. Sposób ten dotyczy zasadniczo oznaczania stężenia konkretnego związku, niezbędnego do zmniejszenia o 50% ilości radiacyjnie znaczonych ligandów substancji P w obrębie jej receptora we wspomnianych wydzielonych tkankach krowich, przy czym wyniki przedstawia się w wielkościach ICjg, charakterystycznych dla każdego badanego związku.
164 204
Zgodnie z tą procedurą bydlęcą tkankę jądra ogoniastego po wyjęciu z zamrażalni^ w temperaturze -70’C homogenizuje się w R0 częściach /wagowo/objętościowych/ schłodzonego w lodzie buforu chlorowodorku Tris /kremeklmeny czyli 2-amenp-2-hydroksymekylo-1,3-pΓopandlolu/, o pH
7,7. Hoyogeiealt odwirowuje się przy R0000 x g przez 20 minut. Osad ponownie dysperguje się w R0 objętościach buforu Tris, ponownie homogenizuje i zawirowuje przy 30000 x g przez 20 minut. Osad znowu dysperguje się w 40 objętościach schłodzonego w lodzie buforu Tris o pH 7,7, zawierającego 2 mM chlorek wapniowy, 2 mM chlorek magnezowy, 40 g/dm3 0lClkracyny. 4 pg/ml leupeptyny, μ whymystatyny w W00 w/dm3 wlbuminy w wusowicy Wydlęccj. Wt^fa Wen kończy przygotowanńe preparatu tkankowego.
Następnie wykonuje się procedurę wiązania radiacyjnie znaczonego ligandu poprzez zainicjowanie reakcji w wyniku dodania 100 pl roztworu badanego związku o stężeniu 1 pM a następnie 100 ml roztworu radioaktywnego ligandu o stężeniu 0,R pM i na koniec 800 pl preparatu tkankowego otrzymanego w sposób opisany powyżej. Ostateczna objętość wynosi więc 1 mM. Mieszaninę reakcyjną miksuje się następnie i inkubuje w temperaturze pokojowej /około 20’C/ przez 20 minut. Zawartość probówek sączy się następnie przez zbieracz komórek oraz filtry z włókna szklanego Whlkman GF/B, które przemywa się 4 razy R0 mM buforem Tris o pH 7,7 przy czym filtry te były uprzednio wstępnie moczone przez 2 godziny przed filtracją. Następnie określa się radioaktywność za pomocą licznika Beta, przy skuteczności zliczania 33%, po czym wylicza się wielkości ICr0 z wykorzystaniem standardowych metod statystycznych.
Działanie praecewpsmchotyczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako środków neurolepkycaiych do leczenia różnych zaburzeń psychotycznych określa się przede wszystkim badając ich zdolność do osłabiania nadmiernej ruchliwości świnki morskiej indukowanej substancją P lub indukowanej antagonistą substancji P. Badania te przeprowadza się podając najpierw świnkom morskim związek kontrolny lub odpowiedni badany związek wytwarzany sposobem według wynalazku, a następnie wstrzykując świnkom substancję P lub antagonistę substancji P do mózgu za pomocą cewnika, po czym mierzy się ich indywidualną reakcję ruchową na ten bodziec.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Zrozumiałe jest jednak, że wynalazek nie ogranicza się jedynie do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach.
Przykład I. Cls-3-Z2-yetρksm0encyllmenoZ-3-fenylo-peperydyna.
A. 2-pksp-R-okslmlno-6-fenylopiperydyna. Do mieszanego roztworu 27,0 g /122,6 mmola/ trans-R-netro-2-oksp-6-feimloplperydynm w mieszaninie 1:1 chlorek yetylenu:yetlnpl dodano 1R,1 g /13R mmoli/ tert-Outanplliu potasowego w temperaturze 2R°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -78’C i balotowa™ przez nią ozon przez 3 godziny, do momentu aż chromatografia cienkowarstwowa /TLC/ /10% metanol w chlorku metylenu/ nie wykazała obecności substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano wówczas azotem w celu usunięcia nadmiaru ozonu i zadano R0 ml siarczku deyekylu w temperaturze -78’C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut dodano do niej wodny roztwór 3R,2 g /1,22 mmola/ hydroksyloaminy i R0,3 g /613 mmola/ octanu sodowego w 220 ml wody. Po mieszaniu przez 16 godzin składniki lotne usunięto za pomocą wyparki obrotowej. Pozostałość wylano do 1,2 dm3 zimnej wody i mieszano przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono uzyskując 14,0 g /3R%/ 2-okso-R-pkslyeno-6-feiylopeperydmny o temperaturze topnienia 17iJ°C.
1h NMR /DMSO-dg, 300 MHz, δ /: 2,04-2,22 /2H, m/, 2,4-2,42 /1H, m/, 2,71 /1H, dt, J = 8, 16 Hz/, R,02 /1H, d, j=4 Hz/, 7,28-7,41 /RH, m/, 8,3R /1H, d, J=4 Hz/, 10,99 /1H, s/.
TLC /90:10 chlorek yekylenu:yetlnol/: Rf = 0,R4.
B. Cls-R-/2-mekoksybenzylamlnα/-2-okso-ć-fenylopiperydyna. 28,2 g /138 mmoli/ 2-okso-R-oksiyenp-6-fenmloplpermdyny rozpuszczono /z ogrzewaniem w razie potrzeby na łaźni parowej w celu uzyskania klarownego roztworu/ w R00 ml etanolu zawierającego R0 ml metanolu. Dodano 80 g obojętnego niklu Raney'a i mieszaninę wytrząsano w wytrząsarce Parr’a w atmosferze wodoru /pod ciśnieniem 0,98 MPa/. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, którą dokładnie przemyto metanolem. Rozpuszczalniki organiczne usunięto w wyparce rotacyjnej uzyskując 26,2 g /100%/ oleju, który z czasem zestalił się. ih-NMR wykazał, że jest to mieszanina 3:1 ces-R-lyeiP-2-pksp-6-feiylpplpermdyim i trans-R-amino-Ż-okso-ć-fenylopiperydyny. Mieszaninę tą rozpuszczono w 34R ml metanolu i pH doprowadzono do R metanolem nasyconym
164 204 chlorowodorem. Do mieszaniny dodano 55 g sit molekularnych 4A. 138 mmoli zyjanmUormwodorku sodowego i 22,5 g /165 mmoli/ m-meeoksybenzaldehydu. Mieszanie kontynuowano przez 4 godziny, aż do zakończenia reakcji na podstawie wskazań TLC. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, a przesącz zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość zdyspergowano w wcozż^ i zanalizowano. Fazę wodną wyekstrahowano 4x200 ml cIIotuz metylenu, pryemzto wodą i soosaną, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując 47,0 g oleju, który poddano chromatografii rzutowej. Po lyuowanau 3% metanolem w cII-Otuu leyyledo oZyzymano 19,6 g ssUu0ebcji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 122°C.
NMR /COCl3/ δ : 1,81-1,96 /1H, z/, 2,0-2,18 /1H, z/, 2,4 /1H, dt, ==4,5, 16 Hz/, 2,75 H1H, dZd, 1=6,5, 10,5, 16 Hz/, 3,48 /3H, s/, 3,54 /1H, dd, 1=13,8 Hz/, 3,76 /1H, dd, J=13,8 Hz/, 4,72 /1H, d, 1 = 4 Hz/, 5,72 /1H, bs/, 6,71 /1H, Z, J=B Hz/, 6,8 /1H, t, J=6,8 Hz/, 7,04 /1H, dd, 1=1,8, 7,2 Hz/, 7,17 /1H, dt, 1=1,6, 8,2 Hz/, 7,2-7,44 /5H, m/.
HRMS /spektroskopia mas wysokiej rozdzielczości/: wyliczono dla C19H22N2O2: 310,1682;
stwierdzono: 310,1649
TLC /90:10 chlorek zettyenuomeeanol/: Rf = 0,47
C. Cas-3-/2-metokoyblnlylazanm/-2-fenyyopapeΓydyna. 158 ml 2M dametylosaarcząu borowodoru /315 zmoli/ w tltoαhyZoofuranal dodano do roztworu 19,6 g /63,0 zzolaH cas-5-H2-zetokoyUenzylamanm/-2-okoo-6-flnylopaplrydyny w 500 ml eeeoahydoofuoαnu w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 18 godzin. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną schłodzono i nadmiar damltylosaαoczku borowodoru ostrożnie rozłożono wkraplając metanol. Mieszaninę reakcyjną at^onoo ast^nie o od U zmaleozmotzu ainnleniem . oo ppOloSeαomci Ozozan 000 uZ etanolu i 17,5 g /12 6 mmoli / poiOszkowanego , po czzy mialszbian ΓOlbkcyną ogrzewano we wrzeniu pom 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod lmnaejolontz a pozostałość wyekstrahowano 4 x 250 ml chlorku metylenu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalniki organiczne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu. Do roztworu tego dodano nadmiar chlorowodoru w deon w celu wytrącania Zichlorowodooku cas-3-H2-metoksyUenitlamaπo/2-fenylosaperyZtny, który odsączono. Sól tą ogrzewano we wrzeniu w 400 zl chloroformu przez godziny 1 przesączono, uzyskując 22,4 g /96%/ zasadniczo czystego chlorowodorku o temperaturze topnienia 245°C, który krystalizowano z gorącej mieszaniny zetαnml/eeαnml otrzymując 19,2 g /83%/ substancji krystalicznej o barwie białej.
Tezperatuoa topnienia 255°C /chlorowodorek/. 1h NMR /COClj, wolna zasada/ δ : 7,1-7,3 /6H, z/, 6,97 H1H, Zd, J = 1,,. 0,4 Uzz, 0,l'7 0 1H, 0t, 0 = 7,, Uh/, 6,66 /1H, d, 3==,, UhA 3,,8 011, d,
02,, Hh/'/ 3^7 /1H1 d , 3=1111 HzH, 3,4, /3/ s/, , 3, /U, dd Jil1 ΗηΛ 3,122-,1 //1, bb, 3=12,2 Hi/, 2,72-2,86 /2H, mH, 2,09-2,19 /1H, bd, 1=13,7 Hi/, 1,84-2,01 H1H, dt, =14,0, 13,0 HiH, 1,53-1,7 /1H, dt, l^O, 13,4 HzH, 1,33-1,45 /1H, bd, 1=12,5 Hz/, UC-NMR /COC^, wolna zasada/ δ : 157,6, 142,5, 129,6, 128,3, 128,2, 127,8, 126,5, 120,0, 109,8, 64,0, 54,8, 54,7, 47,8,
46,7, 28,2, 20,4. HRMS: wyliczono dla C19H24N2O: 296,1886; stwierdzono: 296, 1904.
TLC 190:10 chlorek meetlenu:mltaπol/: Rf = 0,39
Przykład II. Cas-3-/N,N-metyym-2-zeeoąoybeniyyamanmH-2-fentlosaserydtπa.
W atmosferze azotu w kolbie krągłodennej umieszczono 75 zg /0,24 zmolaH laktamu, 5-/2-meeokotblnztlamanm/-2-okoo-6-flnylopapeΓydyny, 0,036 ml 10,48 mmola/ jodku metylu, 0,066 ml /0,48 zmola/ traletloazant i 0,2 ml IHF. Uzyskaną maesiαnanl maeoiαπm w temperaturze pokojowej sriei 5 godzin, po czym wylano do nasyconego wodnego ooztwoou wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę wyestoahowaπm 3 porcjami chlorku metylenu. Ekstrakty w chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem sodowym i zat^ono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość poddano ponownej obróbce, stosując następujące ilości reagentów: 0,11 ml /1,4 mmolaH jodku metylu i 0,066 zl /0,48 mzola/ eraetyloamany. Mieszaninę wymieszano w temperaturze pokojowej pozn 7,5 godziny dodając w tym czasie do układu 0,11 ml jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną poddano opisanej wyżej obróbce, uzyskując 70 mg klarownego UezUaownego oleju. Surowy materiał oczyszczono metodą chomzatmgrafaa ozutowej w kolumnie z 7 g żelu kriemamnkmwlgo, z zastosowaniem maesiaπant 3:97 zeeaπml/chloroforz jako eluentu. Uzyskano 44 mg zas-3-/N,N-zetylo-H2-zetoksyUeπityazaπm/-2-fenylopapeoydyπy-e-onu.
164 204
1h-NMR /COClj/ δ : 1,86 /m, 5H/, 2,52 /m, 1H/, 2,70 /m, 1H/, 3,34 /m, ' 1H/, 3,32 /d, 1H, 3=14/, 3,74 /d, 1H, 3=14/, 3,84 /s, 3H/, 4,68 /m, 1H/, 6,90 /m, 2H/, 7,80 /m, 7H/,
HRMS: wyliczono dla C£qH^^N^O: 324,1838; stwierdzono: 324,1884.
W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej umieszczano 54 mg /0,17 mmola/ cis-3-/N,N-dimetylo-/2-metoksy/benzylamino/-2-fenylopipeiydyn-6-onu 1 2,5 ml THF. Do układu tego dodano powoli 0,43 ml /0,86 mmola/ 2, OM kompleksu borowodór/siarczek metylu w THF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, do układu dodano powoli metanol i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym zatężono w wyparce rotacyjnej. Z kolei dodano 2 ml etanolu 1 48 mg /0,35 mmola/ węglanu potasowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny i schłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano w wyparce rotacyjnej. Pozostałość wymieszano z chloroformem i wodą, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chloroformem. Połączone frakcje organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono, uzyskując 75 mg oleju. Olej ten rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu i do roztworu dodano eter nasycony chlorowodorem. Do układu dodano wodę i mieszaninę przemyto dwoma porcjami chlorku metylenu. Fazę wodną zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego 1 wyekstrahowano 4 porcjami chlorku metylenu. Połączone frakcje organiczne wysuszono 1 zatężono uzyskując 20 mg tytułowego związku w postaci oleju.
1h NMR /COClj/ . : 7,62 /d, 2H, J=6 Hz/, 7,22 /m, H/, 7,06 /t, 1H, 3=7 Hz/, 6,82 /d, 1H, 3=6 Hz/ 6,70 /m, 2H/, 4,06 /d, 1H, 3=2 Hz/, 3,71 /s, 3H/, 3,62 /d, 1H, 3=12 Hz/, 3,44 /d, 1H, 3=12 Hz/, 3,11 /m. 1H/, 2,81 /m, 2H/, 2,19 /s, 3H/, 1,73 /m, 4H/. Widmo masowe, m/e 310 /macierzyste/.
Tytułowe związki z przykładów III-VII, o wzorze ogólnym 8 otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład III . Trans-3-/2-benzylamino/-2-fenylopiperydyna /R1=H, X=2-Cl/. Temperatura topnienia > 255°C /chlorowodorek, rozkład/. 1h NMR /COCl^/ —': 7,42-7,02 /9H, m/, 3,9 /1H, d, 3=13,9 Hz/, 3,56 /1H, d, 3=13,8 Hz/, 3,80 /1H, d, 3=9,1 Hz/, 3,09 /1H, bd, 3=11,9 Hz/, 2,75 /1H, dt, 3=11,8, 2,9 Hz/, 2,62-2,54 /1H, m/, 2,29-2,23 /1H, m/, 1,79-2,23 /2H, m/, 1,34-1,24 /1H, m/, HRMS: dla C^H21N2CI wyliczono 300,1392. Stwierdzono 300,1387.
Przykład IV. ClS-3-benzylamino-2-/3-tiifluoiofenylo/pipeiydyna /R1 = 3-CFp X=H/. Temperatura topnienia 270°C /chlorowodorek, rozkład/. 1h NMR /COC^/<δ : 8,85 /2H, bs/,
8,74-8,44 /2H, m/, 8,21 /1H, 2/, 8,16-8,02 /4H, m/, 5,97 /1H, bs/, 4,86 /1H, bs/, 4,58 l\H, t.
= 10 Hz/, 4,46-4,36 /2H, m/, 4,2-4,14 /2H, m/, 3,24-3,08 /3H, m/, 2,75 /1H, bd, 3=10 Hz/, HRMS: dla C19H21N2CF3 wyliczono 296,1889. Stwierdzono 296,1904.
Przykład V. Cis-3-benzylamino-2-fenylopipeiydyna /R1 = H, X=H/. Temperatura topnienia 250°C /chlorowodorek, rozkład/. 1h NMR /COC^/ δ · 6,94-7,4 /10H, m/, 3,89 /1H, d, 3=2,3 Hz/, 3,52 /1H, d, 3=13 Hz/, 3,32 /1H, d, 3=13 Hz/, 3,25 /1H, bd, 3=12 Hz/, 2,88 /1H, d, 3=2,5 Hz/, 2,78 /1H, dt, 3=12, 3 Hz/, 2,4 /1H, d, 3=12 Hz/, 1,8-1,98 /1H, m/, 1,6 /1H, d, 3=12,
2,5 Hz// 1,44 -IH, d, 3=12 -zA
Przykład VI. TΓaπs-3-/2-metoksyben/ylαmlno/-2-fenylopiperydyna /(R = Η, X = = 2-OCH3/. Temperatura topnienia 250°C /chlorowodorek, rozkład/. 1h NMR /COC^/-δ : 7,29-7,24 /5H, m/, 7,14 /1H, t, 3=8 Hz/, 6,97 /1H, d, 3=8 Hz/, 6,81 /1H, t, 3=8 Hz/, 6,67 /1H, d, 3=8 Hz/, 3,68 /1H. d. 3=14 Hz/. 3,47 /1H. d. 3=14 Hz/. 3,39 /3H. s/, 3,38-3,34 /1H. m/. 3,06 /1H. bd.
3=14 Hz/, 2,73 /1H, dt, 3 = 9, 3 Hz/, 2,51 /1H, dt, 3 = 8, 3 Hz/, 2,32-2,2 /1H, m/, 1,76-1,5 /2H, m/, 1,36-1,2 /1H, m/, MS /M+ 298,18/.
Przykład VII . Cis-3-/benzylamino/-2-/4-fenylofenylo/piperydyna /R1 = 4-C6Hj, X=H/ Temperatura topnienia > 268°C /chlorowodorek/. 1h NMR /COCl^/ δ: 7,8 /4H, m/, 7,59 /2H, d, 3=5 Hz/, 7,40 /2H, t, 3=3 Hz/, 7,38-7,24 /6H, m/, 4,98 /1H, bs/, 3,98 /1H, bs/, 3,87 /1H, d, 3=10 Hz/, 3,68-3,58 /2H, m/, 3,34-3,22 /3H, m/, 2,46-2,14 /3H, m/, 2,01-1,90 /1,, m/. HRMS: dla C24H26N2 wylicz°no 342,2096. Stwierdzono 342.2057.
Tytułowe związki z przykładów VIII-XII o wzorze ogólnym 9, otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
164 204
Przykład VIII . ClS-3-/2-metαksybanzylamino/-2-/3-tienylo/pipaΓydyn3 /~X o 3-tienyl/. Temperatura topnienia ]> 239°C /chlorowodorek/. 1h NMR /COC^/ δ : 7,25-7,11 /3H, m/, 7,03 /1H, dd, Jj7,3, 1,7 Hh/, 6,85-6,B2 /2H, m/, 6,73 /1H , d , J = 8,0 Hz/ , 3,90 /HH, bs/, 3,33 /1H, d, J713,7 Hz/, 3,57 /3H, s/, 3,45 /11, d, J=13,7 Hz/, 3,20 /11, bd, J710,4 Hz/, 2,82 /1H, d, J=2,7 Hz/, 2,76 /11, dt, J=12,5, 3,1 Hz/, 2,11 /1H, bd, J=13,4 Hz/, 1,97-1,84 /1Η, m/, 1,57 /11, tt, J=13,4, 3,5 Hz/, 1,36 UH, bd, J=13,2 Hz/.
HRMS: dla ^71221^05 wyliczono 302,1535. Stwierdzono 302,1444.
Przykład IX . Cis-3-/2-matokbybanzylaminoZ-2-banzylopipaeydynα /X = benz/l/. Temperatura topnienia > 241°C /chlorowodorek/. 1h NM 0 COCC1/ 0 ci : 7,30 /1, , dd,
1,6 Hz/, 7,29-7,2 /61, m/, 6,93 UH, dt, J=7,4, 1,0 Hz/, 6,88 /1H, dd, J=8,2, 0,7 Hz/, 3,89 UH, d, 3=7,0 Hz/, 6,88 /1H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz/, 3,89 UH , , , 7/13, 0 z// , ,,80 UH, ss, 3^0 /1H, d, J711,8 Hz/, 3,00-2,89 /21, m/, 2,82 UH, s/, 2,79 /1H, d, J73,6 Hz/, 2,71-2,67 /11, m/, 2,57 /11, dt, J=10,7, 3,2 Hz/, 1,97-1,92 /1H, m/, 1,05-1,63 UH, m/, 1,44-1,36 /2H, m/, HRMS: dla C20H26N2O wyliczono 110,2045. Stwierdzono 110,2003.
Przykład X. Clb-1-Z2-matoksybenHyCaminoZ-2-cyklohakbyCopipaeydynα /X = cyklohe^yM. Temperatura topnienia 225°C /chlorowodorek/. ^1 NMR /COC^/ C : 7,13-7,31 /21, m/, 6,9 UH, t, J = 8 Hz/, 6,82 UH, d, J=9 Hz/, 33, /H, d0 J = 14 Hz/0 0 //H, sĄ 0,3 /H, dd
J = 15 Hz/, 3,11 /1H, bd, J = 9 Hz/, 2.,^ /1H0 bs/, 2,6 HH0 , J = 10 Hz, 2>3/ /H, dd Jj9 0HH,
2,11 /11, bd, J=12 Hz/, 2,01-1,53 /1H, /Ą 3,38-40/ /0H, 0 0,2-o/,50 /1,0 0 HHMM: dla
C19H30N2O: wyliczono 102,2388. Stwierdzono 30/,2152.
Przykład XI. Cis-1-Z/-matoksybenHyCαminoZ-/-teet-butyCoplparydynα /X = tert-butyC/. Temperatura topnienia 511‘ 0 ChCleΓOWldeee// 0 1 0 MM 0 CDCd/ 0 δ 0 0 H, 0 d, , 9o/,/,
1,6 Hz/, 0,/1 /JLH, dd, J == 7,8, 17 Hz, 0 6,90 H, 0i ,0, 734,0, 0,,5 Hz/, /1H, d, J = 8,2 Hz/,
3,91 /H, (,0 ==136 Hz, 3,81 /3, sĄ 3,55 /1H0 d0 J7/l,6 Hz/, 3,13 /1H, bd, =^1^^,1 Hz/, 2,38 /1H, bs/, 0 UH, d, , 3=123 29 H/,0 2190 /1,0 , ,9 0,z Hz/, 2 .U /ind b=, J= 1 0,9 HiĄ
1,76-1,66 /11, m/, 1,35-1,// /21, m/, 9,95 /91, s/. HRMS: dla Cl7H28N/O wyliczono 206,2201. Stwierdzono: /76,//17.
Przykład XII . Cis-3-/2-matokbybanzyCaminoZ-2-Z1-furanyCoZpipaeylyna /X = 3-furanyl/. Temperatura topnienia > 247°C /chlorowodorek/. 1l NMR /^^3/ C 0 7,34 /21, d, ==1,4 Hz/, 0,15 /1H, dt, 3=7,7, 117 Hz/, 7,11 /IH0 dd, 73l, 01 1 0H /, /, /1H, t, 3=7,4 Hz/, 6,77 /1H, d, H=8,1 Hz/, 6,15 /1H, td, J = 1,2 Hz/, 3,8 //H, d, 3=71,0 Hh/, 3',65 /3H, s/, 3,54 /1H, d, J7/3,1 Hz/, /1H, bd, J712,7 Hz/, 2,05 ZHH, dt, J=12,1, 3,2 Hz/, 2,09 /11, bd, J711,6 Hz/,
1,51-1,83 /11, m/, 1,82 UH, tt, J713,2, 3,5 Hz/, 1,36 /1H, bd, J711,1 Hz/, HRMS: dla C17H22N202 wyliczono H86,1101. Stwierdzono: 286,1682.
Tytułowe związki z przykładów XIII-XVII o wzorze ogólnym 10 otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład XIII . 3 α-/banHyCaminoZ-lβ-metylo^^-aanyCopipaeydyna /M = CH3, X9lZ.
Temperatura topnienia 269^ /chlorowodorek, rozkład/. 1l NMR /COCC^ 300 Mlz/ δ: 7,1-7,48 /m, 101/, 3,81 /dd, J=n 1z, 11/, 1,71 /s, 11/, 3,66 /dd, ==13 Hz, 1H/, 3,05-1,1 /m, 1H/, 2,08 /dt,
J = 3 i 11 Hz, 11/, 1,4-2,0 /m, 4H/, UH /s, 31/, 15C NMR /COCl^ 14/,6, 141,1, 128,8, 128,3,
127,83, 127,81, 127,1, 126,1, 70,0, 68,5, 54,8, 47,5, 45,5, 17,1, 23,8, 18,9, n,^ Wyliczono dla ^1^2 21CC 01/8 H2O C 64,18; 1 7,22; N 7,08. Stwierdzono C 12,12, 1 0,16, N 7,85. HRMS: dla C15HH4N/ wyliczono 280,193. Stwierdzono 280,1512.
Przykład XIV . 30C-/benzylamino/-3βmetylo-2j^-fenylopiperydyna /R = CI3, X9HZ.
Temperatura topnienia 238’C /chlorowodorek/. ^H NMM ZC0CCl, 300 Mlz/δ: 7,1-0,2 /m, 101/, 1,62 /dd, 3 = 13 Hz, /1Z, 3,5/ /dd, J=13 Hz, 11/, 3,50 /s, 1H/, 3,13-1,10 /m, 11/, H,71 /dt, J712 i 3 Hz, 11/, 2,1 /bd, 3 = 11,8 Hz, 1H/, 1,28-1,8H /m, 1H/, 1,25-1,2 /m, 1H/, 0,93 /s, 3H/, nC NMR /^)^3/ δ : 142,1, m, 1H5,1, 128,1, 120,5, 120,5, 127, 126,2, 72,1, 53,3, 27,5, 28,3, ^^, /4,7, H/,8. 1MMS: dla Cl5l22N2 wyliczono 280,193. Stwierdzono 280,/930.
Przykład XV. 3 α-Z2-medoksybanzylaminoZ-3 oβ-matylo-2β-aanylopipaeydynα /R = CH^
X = OCI3/. Temperatura topnienia 233^ /chlorowodorek, rozkład/. 1l NMR /ΜΗρ 300 Mlz/ δ : 0,/8-7,46 /m, 0lZ, 6,85 /dt, J=7 i 1 Hz, 11/, 6,74 /d, J=8 Hz, 11/, 3,7 /s, 11/, 3,68 Ud,
164 204 = 13 Hz, 1H/, 3,6 /s, 3H/, 3,16 /m, 1H/, 2,76 /dt, 3 = 3 i 11 Hz, 1H/, 1,97 /bd, 3 = 11 Hz, 1H/, 1,55-1,83 /m, 3H/, 1,14 /s, 3H/. HRMS: dla C2θΗ^gN2O wyliczono 310,2046. Stwierdzono 310,2038.
Przykład XVI . 3β-Z2-metoksybenzylamlnoZ-3dC-metylo-2;&-fenylopiperydyna /R = CH3,
X = OCH}/. Temperatura topnienia 242°C /chlorowodorek/. 1h NMR /COC^, 300 MHz/ 0~: 7,15-7,4 /m, 7H/, 6,91 /dt, 3 = 7 1 1 Hz/, 6,81 /d, 3 = 8 Hz, 1H/, 3,73 /s, 3H/, 3,63 /dd, 3 = 13 Hz, 1H/,
3,52 //, 1HH, 3,5 /dd, 3=13 Hz, 1H/, 3,13-3,^1 /m, 1/,, ,,5, dd,, 3=1, 1 , H,, /, /bd,
3=14 Hz, H/, 1,73-1,11 /m, 1H/, 1,48 /bd, 3=13 Hz, 1H/, 1,33 /dt, 3=14,i 4 Hz, /H/, 1,93 ,δ,
3H/. HRMS: dla C2qH26N2O wyliczono 310,2045. Stwierdzono 310,0m20l
Przykład XVII . 3«C-/2-metoksybenzylamino/-5/β-medylo-2/S-fenylopiperydyna /R = CH3, X = OCH-j/. Temperatura topnienia 208C /rozkład/. 1h NMR /COClp 300 MHz/ J 7,,27,31 /m, 1H/ , ,11 , /t, , =7 , , , z, , 1/, , ,,1 , ddd, = = , i , z, , 1/, , ,,1 , dt, , = = , , , z, , 1H/, 6,61 //d, 3 = = Hz, 1H/, 33,6 /dd, 3 = 13 Hz, 1H/, ,.6 , /εΙ,, = 13, z, , 1/, , ,,4 , ss, , ,/, 3,36 /d, 3=1 Hz, 1H/, 2,17 /d/, 3=11 i 3 Hz, 1Η/, 2,67-2,86 /m, 2H/, 1,17-2,01 /m, 11/, 1,43-1,58 /m, 2H/, 1,13 /d, 3=7 Hz, 3H/. HRMS: /la CloH2lN2O wyliczono 3H0,1046. Stwierdzono 310,2045.
Przykład XVIII . 3 β-/ 3-tienylomedylamlno /-2β-/3-dienyloZplperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Temperatura topnienia mO /chlorowodorek/.
1h NMR /COCl3, 300 MHz/(Γ: 7,05-7,3 /m, 3H/, 6,17 //d, 3 = 5 i 1 Hz, 1H/, g,88 /m, 1H/, ///,
3=5 i 1 Hz, 1H/, 3,18 /d, 3=2 Hz, 1H/, 3,6 /dd, 3 = 14 Hz, 1H1, , ,3, /dd, 3=14 Hz, 1H/, SUi^^l /m, 11/, 2,=1-0,10 /m, 1H/, 2,76 //t, 3 = 12 i 3 Hz, 1H/, H,3-1,H /m, 4H/, nC NMR /CDC^/ <T : 144,1, 14,, 227,,, 126,,, 225,,, 225,,, 12,, 2^^0,,, 61,2, 54,,, 47,,, 46,,, Ζβ,,, 20.,. HEM,: dla CllHH=N2S2 278,69/6. Stwierdzono 271,2m/2, C 46,,6, Η5,,4, N 7.,7. Stwierdzono C 47,87,
H 5,71, N 7,61.
Przykład XVIII-A . Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I. Trans-3-benzyla/ino-0-fenylopίperydyna ZR=X3HZ.
Temperatura topnienia mT /chlorowodorek, rozkład/.
1h NMR /COCl^ 300 MHz/ δ : g,9-7,4 /m, 10H/, 3,63 //d, 3=13 Hz, 1H/, 3,42 ///, 3=13 Hz, 1H/, 3,38 //, 3=7,4 Hz, 1H/, 3,07 /b/t, 3=11,6 Hz, 1H/, 2,H4-0,24 /m, 1H/, 1,56-1,8 /m, 3H/„ 1,2-1,38 /m, 1H/, HRMS: dla CH8Ho2N2 wyliczono 266,1783. Stwierdzono 011,1764.
Tytułowe związki z przykładów XIX-XXIII otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład XIX . Dimesylan cls-3-ZΗ-chloro-1-/edoksybenHyl/amlno-2-/=-fluorofenylo/piperydyny. C^jH22CIFN2O.2CH=SO3H, higroskopijne ciało stałe /34%/.
1h NMR δ : 1,40 /m, 1Η/, 1,60 /m, 1H/, 1,78 /s, 2H/, 1,87 /m, 1H/, 2,01 /m, 1H/, 2,71 /m, 2H/, 3,25 /m, 1H/, 3,31 /d, 1H/, 3,51 /s, 3H/, 3,62 /d, 1H/, 3,87 /d, 1H, 3=2 Hz/, 6,61 /d, 1H, ===,7 Hz/, 6,81-7,12 /m, 5H/, 7,22-7,=H /m, 1H/.
MS-FAB /m/e, %Z:311 /100, M+/, 351 /35/, 178 /25/, 155 /21/, 111 /31/.
Przykład XX. Dichlorowodorek clS-3-/2,5-dlmedoksybenHylo/amlno-2-Z3-metoksyfenylo/pipery/yny. CoHH28N2O= .HCl, temperatura topnienia 2=5-237oC. /ś*/.
1h NMR /COCl^ wolna zasa/a/ J : A42 /rn, 1H/ , l^, /i,, UH/, 1,83-2220 /m, 4H/, /i,,
2H/, 3,27 /m, UH/ 3,39 /d/ 1H1, 9,43 /s, 3H/, 3,65 /tA /HA 72,2 /s, 3H/, 3,77 /s , 3Hd , 3,86.
/d, 11/, 6,58-6,70 /m, 2H/, 1,73-6,88 /m, 3H/, 7,18-7,28 /m, 2H/.
MS-FAB /m/e. %/: 357 /100, M+/, 110 /18/, 151 /H/, 111 /21/.
Przykład XXI . Dimesylan cls-3-/1,5-dlmetoksybenHyl/amlno-H-edylo-2-Z3-fluorofenylo/pipery/yny. C22H21FN2O2.2CH=SO3H, olej.
1h NMR /COCl^ wolna zasada/ δ : 0,17 /t, 3H/, 1,5 /m, H/, H,=6-2,1Η /m, 5H/, 2,55-2,70 /m, 2H/, AU //, UH/ 33,^ //, 1/, , , /,, 1/, , ,,0 , //, 31/, 3,68 /d, 1H/, 3,8/ /, , 3=H,
6,58-6,70 /m, 3HA /,93/m , dA ,/d, 221/ 77υ λ, 1HH/
MS-FAB /m/e, %/: 373 /100, M+/, 351 /10/, 206 /46/.
Przykład XXII . Dichlorowodorek clS-=-/Η-chloro-2-metoksybenzylZa/lno-1-/=-/etoksyfenylo/piperydyny. C2oH2ΗCI^^^^^.HCl, temperatura topnienia 256-251°C, /25%/.
164 204 ΧΗ NMR /COCl3, wolna zasada/ δ : 1,40^, 1H/, 1,58 /m, 1H/, 1,80-2,1R /m, 4H/, 2,78 /m, 2H/, 3,25 /m, 1H/, 3,32 /d, 1H/, 3,46 /s, 3H/, 3,63 /d, 1H/, 3,75 /s, 3H/, 3,8R /d, 1H/, 6,R8 /d, 1H/, 6,75-6,88 /m, 3H/, 6,95 /d, 1H/, 7,08 /dd, 1H/, 7,20 /t, 1H/.
13c NMR /COClj, wolna zasada/ δ : 20,1, 28,2, 46,1, 47,6, 54,7, 55,0, 55,1, 63,9, 110,8, 111,1, 111,,, WIS,,, Z24,1, W2-Z,,, Z29,11, Z29,11, WSO,,, Z4R,6, Z59,6.
Przykład XXIII . Dechlprowpdprek cls-3-ZR-chlpro-2-yekoksmbenzylZayenp-2-/3-chlprpfenylpZpeperydyπy.
Cl9H22Cl2Noo·HCC6, temperatura topnienia 270-273Τ, /6%/.
NMR /d6-DMSO, dwuchlorowodorek/ δ : 1,39-1,65 /m, 3H/, 1,87 /m, 4H/, 2,13 /d, 1H/, 2,77 /t,
2H/, 3,21-3,66 /m, 6H/, 3,84 /s, 1H/, 6,60 /d, 1H, 3=8,7 Hz/, 6,94 /d, 1H, J=2,6 Hz/, 7.07-R.2R /m, RH//.
Tytułowe związki z przykładów XXIV i XXV otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Przykład XXIV . /2RS w 3RSw 5RS/-3 -/2-me ^ksylen ty 1 am i no / - R--me tyl- <5 - 2! - f en i 1 °P i Ρθ r y dyna.
Temperatura topnienia 179-181° /chlorowodorek, rozkład/.
1H NMR /COCl3/ δ : 7,20 /m, 6H/, 7,00 /d, 1H, 3=7 Hz/, 6,76 /t, 1H, 3=7 Hz/, 6,66 /d, 1H, = 6 Hz^, 3,,7 //, 1H, 3 = 2 Hz/, 3,64 /d, 1H, 3=12 Hz/, 3,,R /d, WH, W = 12Hz/, W.48/s, WH/, W, 84 /m, 3HH/ 1,8 //i, 3/, w LIW /, w 3,w J = W H//w HRMS: a We wO welaoioZR 3100^04 5. Siwrerdzono 310,2101.
Przykład XXV . /2RSw 3R6, 5 R S/-3 -/2-me toks y ben 1 Mi no I - 5-me t y 1 o - 2 - fen y 1 op i pe ry dyna.
Temperatura topnienia 248-249° Zchlorpopdprek. rozkład/.
1h NMR /COCL}/ δ : 7,18 /m, RH/, 7,07 /t, 1H, 3=7 Hz/, 6.70 /d, 1H, 3=7 Hz/, 6,72 /t, 1H, 3=7 Hz/, 6^0 //, lHw 3 = 7 Hz, 3,71 A, 1Hw 3 = 2 Hz, 33,0 /c, W H, W = 12 Hz// W.^B/s, WH/, W, 34 /s, 1H, 3 = 12 Hz/, 3,14 /m, 1H/, 2,77 /m, 1H/, 2,32 /t, 1H, 33 = 0 Hz/, 2,H2 fm, 22/, bH /m, 1H/,
0,81 /d, 3H, 3=6 Hz/. HRMS: dla C2oH26NoO wyliczono 310,004R. Stweer/cpno R13,03R6.
Dla C20H 26N20.2HCl. 2/3H2O wylecconp C 03.RR; H 7,47; N 7,37. Skweer/zpnp C 60,78-, H R,R0; N 0.84.
Przykład XXVI . ce.s-3-/2-metoksybeπzylamino/-4-me'tyPe2--fnnyPopipey/mna/, Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
1h NMR /CoClj/ δ : 7,10 /m, 6H/, d, 1H, 3=7 Hz/, 6,68 /t, 1H, 3=7 Hz/, 6,68 /t, 1H, 3=7 Hz/, 6,55 /d, 1H, 3=7 Hz/, 3,97 /d, 1H, 3=2 Hz/, 3,56 /d, 1H, 3=14 Hz/, 3,34 /s, RZZ. 3,28 /d, 1H, 3=14 Hz/, 2,70 /m, 2H/, 2,36 /s, 1H/, 2,16 /s, HZZ, 2,04 /s, HZZ, 1,12 /m, 1H/, 1,06 /d, RZ/. 3=6 Hz/.
HRMS: wyliczono dla C2qH26N2O R13.00R5. Skwler/zonp 310,2035.
Przykład XXVII . cls-0-Z3.Re/ebroyofenmlo/e3-/2eyetoksmbencmlayenoZpepermdyna. Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I.
Temperatura topnienia 240’C /chlorowodorek/.
1h NMR /COC^/ δ : 7,48 /s, 1H/, 7,31 /s, 2ZZ. 7,14 /t, 1H, 3=6 Hz/, 6,94 /d, 1H, 3=6 Hz/, 6,79 /t, 1H, 3=6 Hz/, 6,49 /d, 1H, 3=6 Hz/, 3,74 /s, 1H/, 3,68 /d, 1H, 3=12 Hz/, 3,54 /s, RHZ, 3,34 /d, 1H, 3 = W2 Hz/, 3,20 /m, HHZ, 2,70 /m, 0ZZ. 2,07 /m, 1H/, 1,82 /m, 7H/, 1,54 /m, 1H/, 1,46 /m, 1H/, HRMS: omllcconp dla Cl5Z22No079BR8lBR454.0078. Stwierdzono: 454,0143.
164 204
ch3
Wzór 2
Wzór 3
Ψ
Wzór 4
H R4 ^yN^R3 R?> m^R2 1
NH2
R5 ńR
H
Wzór 6 Wzór 5
l+TR‘
IR5
H Wzór 1C
Schemat ió’ a04
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowach pochodnych 3-aminopiperydpny o wzorze 1C, w którym R^ oznacza rodnik n-baaw- a grup- ibnjoująanj atio niOicu, grupę /Ci-Cg/ alkilową 1 paist-o lub aiagałęawio-o łańauahu, grupę /Cj-C7/ a-kloalkiloną, n której jeden a atootn węgla oożn b-ć ewentualnie zastąpiło- atoono aaotu, tlenu lub siarki, grupę ar-loną n-braną a grup- obnjoująanj grupę fen-lową i naft-loną, grupę hetealaa-llną n-braną z grup- obnjoująanj grupę indanzloną, tinn-loną, fur-loną, pwyzOzloną, tiazoli^ną, izoaiazolllowąt oksazolilową, wzoksazolίloną, aaiazoliloną, tntyazłllllwą i chinoHloną, grupę fen-lo-OCa-Cg/ alkilową, grupę benah-dryloną i benz-loną, pra- az-o każda a w-olewwlnzah grup aa-lonzah i hnteylay-lonzah oraz grup fen-lon-oh n grupie bena-lonej, fen-lo-ZCa-Cg/ alkilowej i bewah-dyzllneJ ooże b-ć ennwtualnie podstawiona jedn-o lub kilkooa płOstannikaow n-bran-oi niezależnie a grup- lbeJoującej ahloaowWec, grupę nitrową, /Ci-Cg/ alkilową, /Ci-Cg/ alkoks-lową, aaiflulałoea-lłną, minową, /Ci-Cg/ alkwllaoWnoną, /Ci-Og/-alkilo-O-C/O/-, /Ci-Cg/-alkilo-O-C/O/-OCi-Cg/-alkilową, /Ci-C6/-alkilo-C/O/-O-, /Ci-Cg/-alkilł-g/O/-/gl-Cg/-alkWlł-O-, /Ci-Cg/-alkilo-C/O/-, /Ci-Cg/-alkwlo-g/O/-/Cl-^/-alkiloną, di-Ogl-Cg/-alkwloarlwnową, -g/O/NH-/gl-gg/-alkiloną, /gl-Cg/-alkwlo-C/0/-NH-/Cl-Cg/-alkwlłnąt -NHC/O/H oraz -NHC/O/-/Cl-gg/-alkwlową, a także n której jedna a grup fen-lon^h grup- benah-drylowej może być ewentualnie zastąpiona grupą naftylową, tienylową, furylową lub pirydylową;
    R lawaaaa atoo wodoru, grupę fen-lową lub /C^Cg^-alkilową, albo też Ra i R' nraz a atooeo nęgla, do którego są paa-łąazlne, tworzą nas-aon- pweyśaWeń klablc-klwaanz aanWeyając- 3-7 atootn nęgla, pra- aa-o jeden a t-ah atuów nęgla ooże b-ć enenaualnwe aastąpion- atomo tlenu, azotu lub siarki, r3 ^οιοζι grupę ayzloną n-braną a grup- obejoująaej grupę fen-lową i naft-lową, grupę heteaoay-loną n-braną a grup- obejoująaej grupę wwdanzloną, awew-loną, fur-loną, pwy-d-llwą, tiazol^oną, waotiaaolilowąl oksazolilową, walksaaolWlową, triazolilową, tetyazoliloną w alUmHloną, albo grupę a-kln^iloną, aawweyaJąaą 3-7 aaloRw nęgla, pra- aa-o jeden a t-ah aaloRn nęgla ooże b-ć ewentualnie aastąpion- atomo tlenu, azotu lub siarki, oraz każda a grup aa-low-ch i hetealaa-lon-ah ooże b-ć ewewaualwie podstawiona jedn-o lub kilkna podstawnwkaow, a grupa /C3-C7/ azkloalkwllwa ooże b-ć ewentualwwe podstawiona jedn-o lub dnua podsaannikaoi, które to podstawniki są w-byane niezależnie z grup- obejoująaej chloaonWec, grupę nitrową, /C^Cg/ alkilową, /C^Cg/ alk^s-lową, oet-loną, taiflulyometylową1 minową, /C^Cg/ alkwllaminową, ^^/^H^Ci-C^-alkilową, /gl-Cg/-alkwlo-C/O/-NH-/gl-Cg/-alkwlową1 -NHC/O/H w
    -NHC/O/-/gl-Cg/-alkwlową; a r’ w r7 są niezależnie w-brane a grup- obejoująaej atoo wodoru, grupę h-Oalks-lonąI chloaonwecI grupę aoinoną, okso /=O/, nwaa-llną, /gl-gg/-alkwloamwnową, dw-/Cl-gg/-alkwllaoWnową, /Cl-gg/-alkoksylową, /gl-Cg/-alkwlo-O-g/O/-, /gl-Cg/-alkWlo-0-C/0/-/gl-Cg/-alkwloną, /gl-Cg/-alkWll-C/O/-O-, /Cl-gg/-alkWlo-g/0/-/gl-Cg/-alkWlo-0-, /CpCg/-alkilo-C/O/-, /C.1-C,/-alkWll-C/O/-/g1-Cz/-alkilową oraz grup- n-oienione pow-żej w określeniu 2 1 o 1 o Δ7 grupy R ; pod warunkiem, że /a/ żadna z grup R i R nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R^, /b/ gdy r’ i r7 przyłączone są do tego samego 4 7 atomu węgla, wówczas albo każda z grup R 1 R wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę /Ci-Cg/-alkilową, albo też r’ i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień /Cj-Cg/ karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, /c/ Ra nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz /d/ ani r’, ani r7 nie są przyłączone w pozycji g pierścienia piperydyny, a r1 oanaaza atoo wodoru lub grupę /Ci-Co/alkilową, ewentualnie podstawioną grupą h-dalks-llną 10 4 7 lub alk^s-loną, albo atooeo fluoru, pod warunkieo, że gd- R i R p^-^azone są do tego saoe4 7 go atoou węgla, nónaaas albo każda a grup R i R w-byana jest niezależnie a grup- lbejouJąaej atoo wodoru i fluoru oraa grupę /gl-Cg/-alkWlową, albo też r’ i r7 nraa z atomo nęgla, do którego są paazłąaaone, tworzą was-alnz pweyścweń /C.-C-/ kaaboa-klwaan-, któr- tworz- związek 10 2 spiranow- a pweyścwewweo zanWeaając-o azot, do którego jest paazłączln-, /e/ R nie oanaaaa grup- bewah-da-llnej oraa /f/ ani r’, ani r7 nie są pya-łąaalne w poa-eji 6 pweaścwenwa
    164 204
    R piperydyny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, te redukuje się związek o wzorze 7, w ttrrym 11 , 2^ , R, , 44 , R W i R 7 maję wy±ej podane znaczenie, ewentualnie poddaje się reakcji wytworzony związek o wzorze 11 z farmaceutkczcie Wopuusccalinm kwasem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, te stosu jss iz związ ek o wzór ze 7, otrzymany przez poddanie związku w czoazw 6, w ktdyyw 22, R3, R4, R5 W W7 waję wnaczenni podann w zastrz. 1, reakcji ze związkiem o wzorze r1x, w którym X oznacza atom chlorowca, a r1 ma znaczenie podane w zas^z. 1.
PL91293391A 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL PL164204B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293391A1 PL293391A1 (en) 1992-07-13
PL164204B1 true PL164204B1 (pl) 1994-06-30

Family

ID=22220614

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293392A PL164205B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine
PL91293389A PL164244B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds
PL91293391A PL164204B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293390A PL164203B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91288592A PL163967B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293392A PL164205B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine
PL91293389A PL164244B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293390A PL164203B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91288592A PL163967B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0436334B1 (pl)
JP (1) JPH0757748B2 (pl)
KR (1) KR930009441B1 (pl)
CN (2) CN1035944C (pl)
AT (1) ATE115127T1 (pl)
AU (1) AU625511B2 (pl)
BR (1) BR9100016A (pl)
CA (1) CA2033497C (pl)
CZ (1) CZ289485B6 (pl)
DE (1) DE69014848T2 (pl)
DK (1) DK0436334T3 (pl)
ES (1) ES2064667T3 (pl)
FI (2) FI114096B (pl)
GR (1) GR3014940T3 (pl)
HU (5) HUT68179A (pl)
IE (1) IE63770B1 (pl)
IL (3) IL112348A (pl)
MY (1) MY105438A (pl)
NO (1) NO178187C (pl)
NZ (1) NZ236581A (pl)
PL (5) PL164205B1 (pl)
PT (1) PT96405B (pl)
RU (1) RU2105758C1 (pl)
UA (1) UA41251C2 (pl)
WO (1) WO1991009844A1 (pl)
YU (1) YU48026B (pl)
ZA (1) ZA9136B (pl)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
CA2080249C (en) * 1990-05-31 1996-11-19 Dennis M. Godek Preparation of substituted piperidines
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
JPH072740B2 (ja) * 1990-06-01 1995-01-18 フアイザー・インコーポレイテツド ３―アミノ―２―アリールキヌクリジン
ATE116317T1 (de) * 1990-07-23 1995-01-15 Pfizer Chinuclidinderivate.
SK284565B6 (sk) * 1991-03-26 2005-06-02 Pfizer Inc. Spôsob prípravy substituovaných piperidínov
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
FI990419A7 (fi) * 1991-06-20 1999-02-26 Pfizer Typpeä sisältävien hetrosyklisten yhdisteiden fluorialkoksibentsyyliaminojohdannaiset
TW202432B (pl) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
EP0600952B1 (en) * 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69231395T3 (de) * 1991-09-20 2005-07-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Neue medizinische Indikation für Tachykinin-Antagonisten
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0636130A1 (en) * 1992-04-15 1995-02-01 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azacyclic compounds
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
EP0641328B1 (en) * 1992-05-18 2001-11-21 Pfizer Inc. Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
ES2124318T3 (es) * 1992-07-28 1999-02-01 Merck Sharp & Dohme Compuestos azaciclicos.
AU4396193A (en) * 1992-08-04 1994-03-03 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
AU4973693A (en) * 1992-09-10 1994-03-29 Merck Sharp & Dohme Limited Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
CA2150123C (en) * 1992-12-10 2004-12-07 Harry R. Howard Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE166867T1 (de) * 1993-02-18 1998-06-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als tachykinin antagoniste
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DK0700384T3 (da) * 1993-05-28 1997-12-08 Pfizer fremgangsmåde til fremstilling og opløsning af 2-phenyl-3-aminopiperidin
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
WO1995007886A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. 3-amino-5-carboxy-substituted piperidines and 3-amino-4-carboxy-substituted pyrrolidines as tachykinin antagonists
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
AU7082194A (en) * 1993-09-17 1995-04-03 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IS4208A (is) * 1993-09-22 1995-03-23 Glaxo Group Limited 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður
TW263498B (pl) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH09508376A (ja) * 1994-01-28 1997-08-26 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド アラルキル置換アザシクロ系の治療薬
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
PT780375E (pt) 1995-12-21 2002-12-31 Pfizer 3-¬(benzilo substituido em 5)amino|-2-phenilpiperidinas como antagonistas da substancia p
WO1998014193A1 (en) * 1996-10-04 1998-04-09 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
JP2001524960A (ja) * 1997-04-24 2001-12-04 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 摂食障害を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
JP4510290B2 (ja) * 1998-08-25 2010-07-21 ノバルティス アーゲー 慢性疲労症候群および／または線維筋痛の処置のためのサブスタンスｐアンタゴニストの使用および慢性疲労症候群の処置のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニストの使用
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2001243441B2 (en) 2000-03-21 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
AU2001292320A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylamine compound, process for producing the same, and intermediate therefor
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
AU2002360046A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogenous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
US7220098B2 (en) 2003-05-27 2007-05-22 General Electric Company Wear resistant variable stator vane assemblies
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CN101094846A (zh) 2004-10-18 2007-12-26 伊莱利利公司 用作mglur3受体拮抗剂的1－(杂)芳基－3－氨基－吡咯烷衍生物
GB0423356D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7543992B2 (en) 2005-04-28 2009-06-09 General Electric Company High temperature rod end bearings
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
KR101594898B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-18 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
SG173116A1 (en) * 2009-01-27 2011-08-29 Hoffmann La Roche Aroylamino - and heteroaroylamino-substituted piperidines as glyt-1 inhibitors
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3525785B1 (en) 2016-10-12 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Kdm5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210015834A1 (en) * 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (pl) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
CA2080249C (en) * 1990-05-31 1996-11-19 Dennis M. Godek Preparation of substituted piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
HUT68130A (en) 1995-05-29
FI910034L (fi) 1991-07-05
AU6862191A (en) 1991-07-18
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
CN1053060A (zh) 1991-07-17
ZA9136B (en) 1992-08-26
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
CN1045595C (zh) 1999-10-13
CN1035944C (zh) 1997-09-24
PL293392A1 (en) 1992-07-13
FI20040479A7 (fi) 2004-04-01
PL293390A1 (en) 1992-07-13
FI114096B (fi) 2004-08-13
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
DE69014848T2 (de) 1995-05-04
PL288592A1 (en) 1992-06-15
YU48026B (sh) 1996-10-09
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
IL112348A (en) 1998-06-15
HUT60719A (en) 1992-10-28
IE910007A1 (en) 1991-07-17
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
PL164203B1 (pl) 1994-06-30
CA2033497C (en) 1997-01-07
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
PT96405B (pt) 1998-06-30
PL163967B1 (pl) 1994-06-30
PL293389A1 (en) 1992-07-13
MY105438A (en) 1994-10-31
IL96821A0 (en) 1991-09-16
HUT68179A (en) 1995-05-29
IL112348A0 (en) 1995-03-30
YU491A (sh) 1994-01-20
NZ236581A (en) 1992-10-28
NO178187B (no) 1995-10-30
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
HU222724B1 (hu) 2003-09-29
IL96821A (en) 1997-03-18
EP0558156A2 (en) 1993-09-01
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
CN1087083A (zh) 1994-05-25
HUT68180A (en) 1995-05-29
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
NO910016L (no) 1991-07-05
PL164205B1 (en) 1994-06-30
CZ289485B6 (cs) 2002-02-13
KR910014350A (ko) 1991-08-31
NO178187C (no) 1996-02-07
PT96405A (pt) 1991-10-15
AU625511B2 (en) 1992-07-16
IE63770B1 (en) 1995-06-14
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
HU910006D0 (en) 1991-08-28
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
CS1091A3 (en) 1991-08-13
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
BR9100016A (pt) 1991-10-22
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
PL164244B1 (en) 1994-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164204B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
JP2614408B2 (ja) サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体
AU660416B2 (en) Quinuclidine derivatives
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
CA3026024C (en) Beta 3 adrenergic receptor modulators useful in the treatment or prevention of disorders associated with these
AU2018326497A1 (en) Spirocycle compounds and methods of making and using same
PL161864B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL PL
JPH09508901A (ja) タキキニン拮抗薬としてのアラルコキシ及びアラルキルチオ置換アザ環式化合物
RU2282619C2 (ru) Способы получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений, промежуточные продукты и способы их получения
CN110267962A (zh) Magl抑制剂
EP3774722A1 (en) Opioid receptor modulators and products and methods related thereto
AU2005297138A1 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives
WO1995004056A1 (en) Heterocyclic amines having central nervous system activity
AU2017356911A1 (en) Tricyclic sulfones as ROR gamma modulators
JP4781362B2 (ja) ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途
US10766898B2 (en) Therapeutic compound for pain and synthesis thereof
JPH05117236A (ja) ジクロロアニリン化合物
CA2101933A1 (en) Neuroprotectant agents
US20070232587A1 (en) Homotropanes with central nervous system activity
JPH1081684A (ja) 置換３−アミノキヌクリジン薬剤組成物
EP2408763A2 (fr) Derives de n-ý(2-aza-bicycloý2.1.1¨hex-1-yl)-aryl-methyl¨-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2943056A1 (fr) Derives de n-°2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2944283A1 (fr) Derives de n-°(2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060102