PL164202B1 - metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PL - Google Patents
metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL164202B1 PL164202B1 PL90292069A PL29206990A PL164202B1 PL 164202 B1 PL164202 B1 PL 164202B1 PL 90292069 A PL90292069 A PL 90292069A PL 29206990 A PL29206990 A PL 29206990A PL 164202 B1 PL164202 B1 PL 164202B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- endo
- bicyclo
- heptan
- butyrate
- hept
- Prior art date
Links
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims abstract description 8
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZQTYQMYDIHMKQB-DSYKOEDSSA-N (1r,3r,4s)-bicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1C[C@@H]2[C@H](O)C[C@H]1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-DSYKOEDSSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WRMIVVLGWCQXNE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl WRMIVVLGWCQXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims abstract 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 6
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZQTYQMYDIHMKQB-RRKCRQDMSA-N (1s,3r,4r)-bicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](O)C[C@@H]1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical compound NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058679 Skin oedema Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000841267 Homo sapiens Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102100029107 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(N)=N1 VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBXYLMVLLSYZLN-UHFFFAOYSA-N 5beta-Ranol Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)CCO)C)C1(C)C(O)C2 PBXYLMVLLSYZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- RBIWXCXZWBFGAA-LLVKDONJSA-N [(2r)-octan-2-yl] butanoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](C)OC(=O)CCC RBIWXCXZWBFGAA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N norcamphor Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2 KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania optycznie czynnego 5-/3- {/2R/-egzo-bicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksy}-4-metoksy- fenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirym idyn-2/1H /-onu lub 5- /3-{/2S/-egzo-bicyklo[2.2.1]-hept2-yloksy}-4-metoksy- fenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirym idyn-2/1H /-onu, zna- mienny tym, ze racemiczny endo-bicyklo[2.2.1] hep- tan-2-ol poddaje sie czesciowej transestryfikacji maslanem 2,2,2-trichloroetylu w bezwodnym, obojetnym rozpu- szczalniku organicznym w obecnosci katalitycznej ilosci lipazy trzustkowej ssaków, w wyniku czego powstaje m ieszanina zaw ierajaca /2S /-endo-bicyklo[2.2.1]- heptan-2-ol i maslan /2R/-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2- olu, z tak otrzymanej mieszaniny wydziela sie /2S/-endo- bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol i maslan /2R/-endo-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-olu, po czym maslan /2R/-endo-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-olu hydrolizuje sie i otrzymuje sie /2R/-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, a nastepnie /2 S /- endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol lub /2R/-endo-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-ol poddaje sie reakcji z co najmniej jed- nym równowaznikiem molowym 3-hydroksy-4-metoksy- benzaldehydu obecnosci jednego równowaznika molo- wego trifenylofosfiny i jednego równowaznika molo-, wego azodikarboksylanu dietylu, w rozpuszczalniku obojetnym, w temperaturze zawartej w zakresie okolo 50-100°C, a na utworzone odpow iednio ... Wzór 1 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnego 5t/3t{egzotbicykJo[2.2.1]-hept-2-yloksyf-4-metoksyfenyfo03,4,5,(6te-eahyfdΌpirymidyn-2/1H/-onu na drodze enzymatycznego rozdzielania -ndotbicyklo[2.2.1]hepean-2to>u, czyli wytwarzania / +/-^R/endonorboneolu i /-/-/2S/-endo-norborn-o>u, oraz ich dalsza konwersja do czynników farmaceutycznych, odpowiednio 5-/3t{/2S/egzo-bicyklo[2.2.1]-hepet2-y>oksy}-+metoksyeenylo/3,4,5,6-t-trat hydropirfmidyn-2/1H/-onu o wzorze 1 i jego enancjomeru, 5-/3-{/2R/-egzo-bicyklo[2.2.1]h-pet2tyloksf}-4-meteksyfenylo//3,4,5,6-teteahydropirymidyn-2/1H/tonu o wzorze 2.
Alternatywnymi nazwami ^RZ-endo-noi-borneolu są /2R/-endo-bicyklo[2.2.1]hepeant2-ol albo /1S, 2R, 4R/tbicfklo[2.2.1]heptant2tol. Podobnie alternatywnymi nazwami enancjom-ryt cznego /2S/-endotnorborneolu są /2S/-endo-bicfklo[2.2.1]h-pean-2-ol albo /1R, 2R, 4S/bicyklo[2.2.1]h-peant2-ol. Analogicznie, pochodne grupy podstawnikowe /2S/-eizo-bicyklo[2.2.1^^-2^ i /2R/-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl mają alternatywne nazwy, odpoRiednio biS, 2R, 4R/-bicyklo[2.2.1]hept.2-yl i /1R, 2R, 4S/-bicfklo[2.2.1]h-pt.2-yl.
Wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorach 1 i 2 są szczególnie cennymi przedstawicielami związków, ujawnionych szeroko przez Saccomano i wsp. w opublikowanym,
164 202 międzynarodowym zgłoszeniu patento wym W087/06576, mających zastosowanie jako antydepresanty. Chociaż w odnośniku tym ujawniono szczegółowo racemiczny 5-/3-{/2S/-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoosyfenyloo-3,4,5,6--etraahyropirymidyn-2/1H/-on, to nie określono szczegółowo wytwarzanych sposobem według wynalazku, optycznie czynnych odmian tego związku ani konkretnych sposobów ich otrzymywnia. Związki o wzorach 1i 2 są również szczególnie cenne w leczeniu astmy i niektórych chorób skórnych.
Dotychczas optycznie czynne /2R/- i /2S/-endo-norbornnole otrzymywano przez rozdział racemicznngo hemiftalanu ngzo-norborneolu za pomocą optycznie czynnych enneeyloamin, hydrolizę do optycznie czynnych egzo-norbornnoli, utlenianie do optycznie czynnych norbornenonów za pomocą CrO- i końcową redukcję do pożądanych izomerów endo za pomocą Li/s-Biu/łBH, Irwin i wsp. J.Am.Chem.Soc., v. 98, strony 8-76-8-81 (1979). Według tego samego odnośnika, wzbogacenie enancjomnryczne w nndo-norborneol osiągano przez niecałkowitą redukcję racemicznego 2-norbornanonu wobec dehydrogenazy alkoholowej z wątroby końskiej, podczas gdy katalizowane tym samym enzymem niecałkowite utlenienie racnmiczyngo egzo-norborneolu dawało enancjomerycznie wzbogacony egzo-norborneol. /-/-egzo-Norborneol wytwarzano także z norbornenu poprzez asymetryczne borowodorowanie, Brown i wsp. J. Org. Chem. v.-7, strony 5065-5069 (1982).
Dotychczas, yiektórn chiralne alkohole rozdzielano, stosując reakcje taayyestryeikacji, katalizowane przez świńską lipazę trzustkową, przebiegające w prawie bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych, Kirchner i wsp. J. Am. Chem. Soc., v.107, strony 7072-7076 (1985). Na przykład, w wyniku przebiegającej z wydajnością -7% konwersji racnmicznego 2-oktanolu i maślanu 2,2,2trichlorontylu, otrzymywano maślan /R/-2-oktylu o wysokiej czystości optycznej. Jednakże, gdy metodę tę zastosowano do -racemicznego egzo-norborneolu, zarówno odzyskany alkohol jak i otrzymany ester maślanowy pozostawały praktycznie aacnmiczyn, choćby nawet eransnyerfeikacja przebiegała za pośrednictwem enzymu (co wykazano przez brak reakcji w nieobecności enzymu).
Mimo faktu, że katalizowana lipazą transestryfikacja egzo-norborneolu nie dostarcza użytecznej metody rozdziału optycznego izomeru egzo, to stwierdzono w wyniku wytrwałych badań, a proces ten jest prostym i skutecznym sposobem rozdziału optycznego wspomnianego endonorborneolu.
Wstępne etapy procesu prowadzonego według wynalazku dotyczą sposobu wytwarzania optycznie czynnych endobiCfklo[2.2.1]hnptan-2-oli (nndo-norborneoli) i obejmują następując(a) częściowa taanseyeryeikacja pomiędzy racemicznym nndo-bicyklo[2.2.1]hepean-2-olem i maślanem 2.2.2-trichlorontflu w prawie bezwodnym, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku organicznym, w obecności lipazy trzustkowej ssaków, (b) oddzielenie z otrzymanej mieszaniny nieprzernagowanngo /-/-/SS/-ynd4-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu [/2S/^-^endo-nor^bc^r^^^olu] o wzorze 3 i maślanu /2R/-endo-bicyklo2’.2.111^1-2-^, estru który hydrolizuje się z utworzeniem nnancjomnrycznngo / +/-/2Rn-endo-bifyklo-2.2.1]heptan-2-oIu [/2R/-endo-norborneolu] o wzorze -.
W sensie użytym powyżej i gdzie indziej w opisie, wyrażeyin „rozpuszczalnik obojętny oznacza rozpuszczalnik, który nie oddziaływujn z substancjami wyjściowymi, reagentami, półproduktami lub produktami w sposób ninkorzysenin wpływający na wydajność pożądanego produktu lub produktów.
W preferowanej postaci tego procesu stosuje się enzym pochodzenia świńskiego, a jako rozpuszczalnik eter, natomiast otrzymane optycznie czynne /2R/- i /2S/-endo-bicfklo[2.2.1]heptan-2-ole poddawane są dalej reakcji z 3-hfdroksf-4-metoksybeyzaldnhfdem w obecności triennyloeosemf i azadikarboksylanu dietylu z utworzeniem, odpowiednio, optycznie czynnych aldehydów 3-{/2S/-egzo-bicfklo[2.2.1]-hnpe-2-flokf--4-me-oksfbenzaldehfdu o wzorze 5 i 3{/2R/-egzo-biCfklo[2.2.1]hnpt-2-flokyf--4-metokyfbnyzaldnhydu o wzorze 6. Związki te z kolei są w dalszym ciągu przekształcane do związków o wzorze 1 i 2 w następujących etapach:
(a) reakcja opłaćmy czyn nzyn y-/eg3O-gicyklo-fSι2.[-h-pt-2-yl4ksy/kSyme-4esybsyfaldehydn o wzorze 5 lub o wzorze 6 z co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu 2cyjanooctowego w pirydynie, w obecności katalitycznych ilości piperydyny, w temperaturze w zakresie około 25-100°C, z wytworzeniem optycznie czynnego 3-/3-{egzo-bicfklo[2.2.1]hept-24 164 202 yloksy}^-^-r^e^t(^l^ss^fenybo/{^c^r^1^:anodinitrylu, przedstawionego poniższym wzorem 7 lub wzorem 8, w których to wzorach Y oznacza CN, (b) konwencjonalna hydratacja wspomnianego pentadinitrylu z utworzeniem optycznie czynnego 3r/3-{egzo-bicfklo[2.2.1]heptr2rfloksf}-r^metoksyfennlo/glutaramidu, przedstawionego wzorem 7 lub wzorem 8, w których to wzorach Y oznacza CONH2, i (c) cyklizacja wspomnianego glutaramidu przez działanie nadmiarem molowym tetraoctanu ołowiu w pirydynie z utworzeniem optycznie czynnego 5-[/3-/egzo-bicykta[2.2. ^-hept^-y taksy/4-metoksyeenyta]-3,4,5,¢6retrahydropii7midyn-2/1H/-onu przedstawionego wzorem 1 lub 2.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku dotychczas niedostępne optycznie czynne związki o wzorach 1 i 2 wytwarza się z optycznie czynnych półproduktów o wzorach 7 i 8, w którch to wzorach Y oznacza -CN lub -CONH2.
Różne postaci sposobu według wynalazku są łatwe do przeprowadzenia. Według wynalazku, racemiczny endo-n/rborneol i maślna 2,2,2-trichloroetylu w ilościach praktycznie równomolowych, rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie rozpuszczalnikami w tym przypadku są etery, takie jak eter etylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, które są w zasadzie bezwodne i mimo to łatwo rozpuszczają wymienione reagenty. Lipazę trzustkową ssaków (korzystnie świńską lipazę trzustkową, łatwo dostępną w handlu) dodaje się porcjami w postaci suchego proszku, w ilościach potrzebnych do utrzymania rozsądnej szybkości reakcji. Temperatura, która jest parametrem krytycznym, leży zwykle w zakresie około 15-40°C. Jeśli temperaturajest zbyt niska, szybkość będzie zbyt wolna, natomiast w temperaturach zbyt wysokich następuje gwałtowna inaktywacja enzymu. Przebieg reakcji śledzi się analitycznie (dogodnie za pomocą 1H-NMR, który pozwala na łatwe rozróżnienie substancji wyjściowych i produktu estrowego), a kończy się ją przy około 40-50% przereagowania, aby zmaksymalizować czystość optyczną odzyskanego /2S/-end/-norborneolu i maślanu /2R/-endo-norborneolu. Produkty te wydziela się metodami konwencjonalnymi, dogodnie metodami chromatograficznymi, a ester hyrolizuje się metodami konwencjonalnymi dobrze znanymi specjalistom, uzyskując /2R/-endonorborneol.
Według wynalazku, otrzymane optycznie czynne /2R/- i /2S/-endo-norborneole przekształca się do odpowiednich aldehydów, przedstawionych powyższymi wzorami, odpowiednio 5 i 6, sposobem ujawnionym w zgłoszeniu nr W087/06576.
Następnie, zgodnie ze sposobem według wynalazku, aldehydy o powyższych wzorach 5 i 6 ;kondensuje się z co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu cyjanooctowego, otrzymując dinitryl przedstawionym wzorem 7 lub wzorem 8, w którym Y oznacza grupę CN. Kondensację dogodnie przeprowadza się w pirydynie, która ponadto służy jako katalizator zasadowy, w obecności aminy drugorzędowej, korzystnie niezatłoczonej sterycznie, jak piperydyna lub pirolidyna, w ilości ogólnie zapewniającej nadmiar molowy. Chociaż początkowe etapy reakcji mogą być przeprowadzone w temperaturach pokojowych, to reakcję (w tym dekarboksylację) najlepiej kończy się w temperaturze leżącej w zakresie około 80-110°C.
Dinitryle o wzorach 7 lub 8 są następnie poddawane hydratacji konwencjonalnymi metodami z utworzeniem bisamidów o wzorach 7 lub 8, w których Y oznacza grupę CONH2. Dogodnie dokonuje się tego przez reakcję dinitrylu w obojętnym rozpuszczalniku wodno-organicznym (na przykład aceton:woda 2:1) z pół-molową ilością H2O2, w obecności nadmiaru Na2COa w temperaturze w zakresie około 0-30°C.
W końcowym etapie bis-amidy przedstawione wzorami 7 i 8 cyklizuje się z utworzeniem optycznie czynnych 5-{3-/egzo-bicykta[2.2.1]rhept-2rytaksy}-r4-met</ksyfenyta]-3,4,5,Ć6retrahydror pirymidyn-2/1H/-onów przedstawionych wzorem 1 lub 2. Osiąga się to najlepiej, stosując nadmiar molowy tetraoctanu ołowiu w nadmiarze pirydyny jako rozpuszczalnika. Temperatura nie jest parametrem krytycznym i generalnie zadawalające są temperatury w zakresie 0-60°C. Dogodnie stosuje się temperatury pokojowej, co pozwala uniknąć kosztów ogrzewania lub chłodzenia.
Jak wspomniano na stronie 25 cytowanego powyżej zgłoszenia patentowego nr W087/06576, 5r{3-/egz/rbicykta[2.2.1]rhept-2rytaksyj-r4meto/kyffnyta0/,4,5,6--etΓrhydΓopiiymidyn-r/1H/-on posiada in vitro czynność hamowania fosfodiesteraz, wyodrębnionych z kory mózgowej szczurów. Większe znaczenie przy zastosowaniu tego związku w leczeniu astmy ma jego czynność jako
164 202 inhibitora fosfodiesteraz wyodrębnionych z płuc świnki morskiej, co szczegółowo podano w przykładzie I. Optycznie czynne związki o wzorach 1 i 2 wykazują podobną czynność. Możliwość stosowania w leczeniu astmy jest dodatkowo potwierdzona zdolnością wytwarzanych sposobem według wynalazku do hamowania in vivo migracji granulocytów enzynochłonnych do uczulonej tkanki płucnej sprowokowanych antygenowo świnek morskich, co przedstawiono szczegółowo poniżej. Możliwość zastosowania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w leczeniu łuszczycy i zapalenia skóry związanego z nadwrażliwością kontaktową odzwierciedlona jest przez zdolność tych związków do hamowania in vivo obrzęków skórnych u świnek morskich uczulonych na albuminę jaja kurzego, co przedstawiono poniżej.
W systemicznym leczeniu astmy lub zapalnych chorób skóry związkami o wzorze 1 lub 2, albo odpowiadającymi związkami racemicznymi, stosuje się zwykle dawki od około 0,01 do 2 mgkg/dzień /0,5-100 mg/dzień przy typowej ludzkiej wadze 50 kg/ w dawkach pojedynczych lub podzielonych, niezależnie od drogi podawania. Oczywiście, zależnie od rodzaju konkretnego związku i rodzaju poszczególnej choroby, lekarz prowadzący może przepisywać dawki wykraczające poza ten zakres. W leczeniu astmy zwykle preferowane jest podawanie donosowe (krople lub spray), inhalacje aerozolu poprzez jamę ustną oraz konwencjonalne podawanie doustne. Jednakże, jeśli chory jest niezdolny do połykania, lub też absorpcja doustna jest zaburzona w inny sposób, to korzystną drogą podawania systemicznego będzie droga pozajelitowa (domięśniowa, dożylna). W leczeniu chorób zapalnych skóry korzystną drogą podawania jest droga doustna lub miejscowa. W leczeniu chorów zapalnych dróg oddechowych korzystną drogą jest podawanie donosowe lub doustne.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są zwykle podawane w postaci kompozycji farmaceutycznych, zawierających jeden ze wspomnianych związków łącznie z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Kompozycje takie są zwykle formułowane w sposób konwencjonalny, z zastosowaniem stałych lub ciekłych nośników lub rozcieńczalników, odpowiednio do pożądanego sposobu podawania: do podawania doustnego w formie tabletek, twardych lub miękkich kapsułek żalatynowych, zawiesin, granulek, proszków i tym podobnych; do podawania pozajelitowego w formie roztworów do iniekcji, zawiesin do iniekcji i tym podobnych; do podawania miejscowego w formie roztworów, płynów do zmywania, maści, balsamów i tym podobnych, zwykle zawierających od około 0,1 do 1% wagowo/objętościowych) składnika czynnego; a dla podawania donosowego lub przez inhalację, zwykle jako roztwór 0,1 do 1% (wagowo/objętościowych).
Skuteczność leczniczą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku potwierdzają następujące doświadczenia. Hamowanie fosfodiesterazy płucnej (PDEIV).
Tkankę płucną świnek morskich umieszczono w roztworze buforowym do homogenizacji (20 mM Bistria, 5mM 2-merkaptoetanolu, 2 mM benzamidyny, 2 mM EDTA, 50 mM octanu sodu, pH 6,5) przy stężeniu 10 ml/g tkanki. Tkankę homogenizowano prze 10 sekund, stosując Tekmar Tissumizer przy pełnej szybkości. Bezpośrednio przed homogenizacją do buforu dodano fluorek fenylometylosulfonylu (PMSF, 50 mM w roztworze 2-propanolu), uzyskując końcowe stężenie PMSF 50 μΜ. Homogenizat wirowano przez 10 minut przy 12000 g w temperaturze 4°C. Supernatant odsączono przez gazę i watę szklaną a następnie naniesiono na kolumnę PEAE-Sepharose CL-6B o wymiarach 17 X 1,5 cm, wstępnie zrównoważoną buforem homogenizacyjnym, w temperaturze 4°C. Stosowano prędkość przepływu wynoszącą 1 ml/min. Po przepuszczeniu supernatanta przez kolumnę, kolumnę przemyto buforem homogenizacyjnym o objętości równej co najmniej dwukrotnej objętości supernatanta. PDE wymyto z liniowym gradientem octanu sodu 0,05-0,1 M. Zebrano sto frakcji o objętości 5 ml. Frakcje zbierano, opierając się na specyficznej czynności PDEIV, wyznaczonej przez hydrolizę [3H]cAMP oraz zdolności znanej PDEIV. Przygotowanie związków testowych
Związki rozpuszczono w DMSO w stężeniu 10_2M, następnie rozcieńczono wodą w stosunku 1:25 (4 X 10_4M związku, 4% DMSO). W celu uzyskania pożądanych stężeń wykonywano dalsze rozcieńczenie 4% DMSO. Końcowe stężenie DMSO w rurkach do oznaczeń wynosiło 1%.
164 202
Do rurek szklanych 12 X 75 mm dodano potrójnie, w temperaturze 0°C, w kolejności następujące roztwory: (wszystkie stężenia są podane jako końcowe stężenia w rurkach do oznaczania)
25/ul związku lub DMSO (1%, dla próbki kontrolnej i zerowej)
25μΐ buforu dla oznaczeń (50 mM Tris, 10 mM MgCfe, pH 7,5) pl [3H]-cAMP (1 juM) pl PDEIV (dla próby ślepej) enzym jest przez 10 minut preinkubowany w łaźni z wrzącej wody).
Rurki reakcyjne wstrząśnięto i umieszczono na 10 minut w łaźni wodnej (37°C), a po tym czasie reakcję zatrzymano przez umieszczenie rurek na 2 minuty w łaźni z wrzącej wody. Do każdej rurki dodano w łaźni lodowej bufor przemywający (0,5 ml, 0,1M HEPES/0,1 M NaCl, pH 8,5). Zawartość każdej rurki naniesiono na kolumnę Affi-Cel 601 (boranowy żel powinowacyjny, objętość złoża 1,2 ml), uprzednio zrównoważoną buforem przemywającym. [3H]cAMP wymyto 2 X 6 ml buforu przemywającego, a następnie eluowano [3H]5'AMP 6 ml 0,25M kwasu octowego. Po wirowaniu, 1ml eluatu dodano do 3 ml płynu scyntylacyjnego Atomlight w odpowiedniej ampułce, wirowano i zliczano [3H].
Procent inhibicji obliczano na podstawie wzoru:
% _ średnie cpm (związek testowy) - średnie cpm [ślepa próba (enzym gotowany)] średnic cpm [próba kontrolna/bez związku/] - średnie cpm [ślepa próba (enzym gotowany)] cpm = ilość zliczeń na minutę
IC50 definiuje się jako takie stężenie związku, które powoduje hamowanie 50% specyficznej hydrolizy [3H]cAMP do [3H]5'AMP.
W teście tym wartość IC50 dla racemicznego 5-{3-/egzo-bicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksy/-4metoksyfenylo}-3,4,5,6--etrahydropirymidyn-2/1H/-onu wyniosła 0,5juM. W teście tym obserwowano praktycznie ten sam stopień czynności obu odpowiadających, optycznie czynnych' związków enancjomerycznych: Hamowanie migracji granulocytów eozynochłonnych do uczulonej tkanki płuc do prowokacji antygenowej u świnek morskich.
Normalne świnki morskie Hartley (300-350 gramów), otrzymane z Chatles Ribver Laboratories były utrzymywane przez 5-7 dni przed uczuleniem. Następnie świnki morskie uczulone immunoglobuliną G1 anty- OA w dawce 0,5 mg/kg lub solanką w grupie kontrolnej. Po 48-72 godzinach świnkom morskim w grupach po sześć zwierząt podano per os związki w dawkach do 32 mg/kg, stosując jako nośnik 2% Tween 80. Po 1-1,5 godziny zwierzętom wstrzyknięto dootrzewnowo 5 mg/kg pirylaminy. Trzydzieści minut po podaniu pirylaminy, zwierzęta wystawiono na działanie 0,1% aerozolu albuminy jaja kurzego /CA/przez 10 minut, po czym nastąpił 15 minutowy okres zaniku chmury w aparacie do infekcji dróg oddechowych Tri-E (przepływ powietrza kompresyjnego = 20 l/min, przepływ powietrza główny = 8,4 l/min). Świnki morskie usunięto z aparatu i trzymano w klatkach przez 18 godzin przed zabiciem i przepłukaniem płuc według następującej procedury.
Świnki morskie zabito 3 ml uretanu (0,5 g/ml) i wydzielono tchawicę z otaczającej tkanki. Wokół tchawicy zaciśnięto lekko nić chirurgiczną i wykonano w tchawicy nacięcie w odległości około 1-2 cm od gruczołu grasicy. Do tchawicy wprowadzono tępą igłą do karmienia 15G o długości 1 cm i nić zacieśniono, aby umocować igłę w miejscu. Płuca przepłukano trzy razy 10 ml solanki, powtarzając to pięć razy. Odzyskano w przybliżeniu 20-25 ml i umieszczono w stożkowej rurce o pojemności 50 ml na lodzie. Podwielokrotności płynu przemywającego (0,475 ml) umieszczono w polistyrenowych rurkach zawierających 0,025 ml 2% detergenta Triton Χ-100 (podwójnie).
Podwielokaorności próbki z Tritonem rozcieńczono 1 ml buforu PBS (0,1% Triton (pH 7,0). Rozcieńczoną próbkę podzielono na podwie^ki-orności i dodano dodatkowo 0,125 ml buforu PBS (0,1% Triton). Reakcję kalorymetryczną rozpoczęto przez dodanie 0,300 ml roztworu 0,9 mg/ml dichlorowodorku plus nadtlenek wodoru 1 pl/ml. Po 5 minutach inkubacji dodano 0,250 ml 4M kwasu siarkowego w celu zatrzymania reakcji. Mierzono absorpcję mieszaniny przy 490 nm, odejmując absorpcję tła (ślepa rurka).
164 202
Podwójne odczyty absorpcji uśredniono, otrzymując jedną wartość dla każdego zwierzęcia. Biorąc sześć wyników otrzymanych w każdej grupie zwierząt, obliczono średnią wartość absorpcji + /- błąd standardowy. Specyficzne odpowiedzi EPO, wywołane prowokacją antygenową obliczono na podstawie wzoru:
1000 x (średnia absorpcja/uczul., prowokowane/-średnia absorpcja/nie uczul., prowokowane)
Procent hamowania specyficznej odpowiedzi EPO, spowodowanego wstępnym traktowaniem lekiem, obliczano na podstawie wzoru:
średnia absorpcja/uczulone, traktowane lekiem, prowokowane/-średnia absorpcja (nie uczulone, prowokowane) χ 100*7 średnia absorpcja (uczulone, prowokowane) - średnia absorpcja (nie uczulone prowokowane)
W tym teście racemiczny 5-{3-/egzo-bicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksy/-4-metoksy}-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-on wykazywał wartość ED50 wynoszącą 10 mg/kg.
Hamowanie obrzęków skóry u świnek morskich uczulonych na albuminę jaja kurzego.
Cztery świnki morskie (Hartley, płci męskiej, -50-400 g) uczulono przeciwciałem immunoglobulina IgCl przeciwko albuminie jaja kurzego. Dwóm świnkom morskim podano doustnie związek testowy w dawce -2 mg/kg, a dwóm pozostałym podano nośnik (2% Tween-80). Jedną godzinę po podaniu każdej śwince wstrzyknięto dożylnie 1 ml Evan Blue (7 mg/ml) a następnie skórę prowokowano doskórnie za pomocą 0,1 ml albuminy jaja kurzego (0,1%) lub PBS. Dwadzieścia minut po prowokacji skórę usunięto, a miejsca obrzękłe skóry (błękitne okrągłe plamy w miejscach prowokacji) oceniano wizualnie.
Wynikiem prowokowania albuminą jaja kurzego było tworzenie się obrzęków w miejscach skóry prowokowanych albuminą, podczas gdy prowokacja PBS spowodowała niewielkie obrzęki skórne. Zarówno intensywność jak i powierzchnia błękitnych plam w miejscach prowokowanych antygenem były znacznie zmniejszone u dwóch świnek, którym podano racemiczny 5-{3-/egzobicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksy/-4-metoksyfenyloj-3,4,5,6--etrahydropirymidyn-2/1H/-on, w porównaniu ze zwierzętami, którym podano sam nośnik.
Wynik ten pokazuje, że związek ten działa skutecznie przeciwko indukowanym antygenem obrzękom skóry u świnek morskich.
Przykład I. / + /-/2R/- i /-/-/2S/nndo-Noroonneo 1 /2R/- i /S5-/^^ndo-^k;k^l^[^[^.^.^]heptan222ol d,l2EndonorbNrneol, (5,0 g, 44,6mmoli) i maślan trrchloreetylu, (5,1 g, 2-,2 mmoli) rozpuszczono w 40 ml eteru dierylow/go. Dodano sita molekularne 4A (4 g) 'i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Świńską lipazę trzustkową (Sigma, typ II, surowa) dodano porcjami w ilościach 0,5g, 1,0g, 1,0g, 1,0g i 0,5g po odpowiednio 0, 20, 4-, 50 i 67 godzinach. Reakcję monitorowano za pomocą 1H NMR i przy stopniu przereagowama w przybliżeniu 50% (92 h) i mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i odparowano pod próżnią bez ogrzewania. (Alkohol łatwo sublimuje). Surową pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując gradientowy system /Ι^-η 2-25% /t/r/h/ksan, otrzymując 2,9 g (15,9 mmola) maślanu /22L·'-endNnoΓboΓnylu w postaci przezroczystego oleju i 1,8 g (16,0 mmola) /2S/-endonoΓborneelu w postaci biełego osadu; [alfajo = -2,0-°; e.e. 87,2% (za pomocą 1H-NMR pochodnej, estru kwasu /S/-alfa-metoksy-alfa-/trifluoΓometylo/fenyloNCtowegN (MTPA)). Ponieważ specyficzna skręcalność jest tak niska, wartości e.e. oznaczone za pomocą NMR są bardziej wiarygodną miarą czystości optycznej.
Odzyskany maślen endonorbornylu (2,- g, 12,6 mmola), K2CO3 (2,5 g, 18,0 mmola) i m/ranol (65 ml) mieszano przez 64 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dokonano podziału pomiędzy eter i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężNne w próżni, otrzymując 1,8 g (11,6 mmola, wydajność 91,9%) /2R/-/ndonorbor2 neolu; [alfe]D = +2,7; e.e. 87,6% (na podstawie 1H-NMR estru z MTPA).
Te etapy procesu powtórzono, prowadząc wymianę estrową tylko do 44% przemiany, otrzymując /2S/^ndonorborneol o niższej czystości optycznej z wydajnością wyższą niż 90%; [alfajo = -0,88; e.e. 71,4 (na podstawie 1H-NMR, jak powyżej); oraz /2R/-endonorbornnol o wyższej czystości optycznej z wydajnością 56,4%; e.e. większe niż 95% (na podstawie 1H-NMR jak powyżej).
164 202
Przykład II. 3-{/2S/regzorBicyklo[2.2.1]-hept-/ryloksy}-4-met/ksybenzaldehyd.
Azodikarboksylan, dietylu (28,5 g, 27,7 ml, 0,141 mola) i trieenyloeoseinę (36,9 g, 0,141 mola) rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu. Do tego roztworu dodano / + ^-/Rl/Z-end-n^crb^crri^c^oI (7,9 g, 0,705 mola) w 100 ml tetrahydrofuranu, a następnie 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (izowanilina; 24,4 g 0,141 mola) w 100 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez dwa dni, następnie ochłodzono, rozcieńczono 1,5 litra eteru, przemyto kolejno połową objętości wody (2x), 0,5N NaOH (2 x), wodą i solanką ; wysuszono NazSO.,, odbarwóono i chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do wymywania gradient octanu etylu 0 do 10%, otrzymując 8,5 g związku tytułowego, 9,5 g (49%), [afajD = +24,5° (deuterochl/roeorm).
Stosując tę samą metodę /-/-/2Sr-endo-noΓborne/l przekształcono w 3-{/2R/-egzorbicyklo[2.2.1]-hept-2ryloksy}-4-metoksybenzaldehyd, mający z wyjątkiem kierunku skręcalności, te same właściwości fizyczne.
Przykład III. 3-/3r{/2S/-egzo-Bicyklo[2./. 1]rheptr2-yloksy}--4meto]k3)yenylo/pentadinitryl.
Tytułowy produkt z przykładu II (8,5 g 0,0346 mola) rozpuszczono w 250 ml pirydyny. Dodano kwas cyjanooctowy (14,6 g 0,171 mola) i piperydynę (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, następnie w 60°C przez 2 godziny i na końcu w 100°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odpędzenie w próżni a pozostałość rozpuszczono w 250 ml octanu etylu, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, ponownie odpędzono rozpuszczalnik i krystalizowano z mieszaniny alkohol izopropylowy/eter izopropylowy, otrzymując 5,84 g (54%) tytułowego związku; t.t. - temperatura topnienia (121-123°C; [atfajo = +17,8 /deuterochloroform).
Stosując tę samą metodę enancjomeryczny produkt z poprzedniego przykładu przekształcono w 3-/3-{/2R/'-egzo-bicyklo[2.2.1]-heptr2-yloΐ<sy}-r4metoksyfenylo/pentadinitryl, mający z wyjątkiem kierunku skręcalności, te same właściwości fizyczne.
Przykład IV. 3-/3r{/2S/-egzorBicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksy}-+metoksyfenylo/glutaramid.
Do tytułowego produktu z poprzedniego przykładu, rozpuszczonego w mieszaninie aceton: woda w stosunku objętościowym 2:1 (150 ml), dodano 5 ml 10% Na^Oe, a następnie wkroplono 30% H^2 (8 ml, 0,094 mola), utrzymując temperaturę 0-5°C. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano do wody (300 ml) i octanu etylu (500 ml) i mieszano przez 1 godzinę w celu rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą i solanką, wysuszono i zatężono, uzyskując krystaliczny produkt, który chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent układ CH2Cb: CH3OH 15:1, z otrzymaniem produktu tytułowego, temperatura topnienia 198,5-199,5°C; IR/KEr/cm^ 3335, 3177, 2952, 1674, 1631, 1516, 1406, 1256, 1142, 1003, 809, 685, 641 cm!
Stosując tę samą metodę, erancjomeryczry produkt z poprzedniego przykładu przekształcono w 3-/3-{/2R/-egzo-bicyklo[2.2.1]rhept-2-yloksy}-r^metoksyfeelrlo/glutaramid, mający z wyjątkiem kierunku skręcania, te same właściwości fizyczne.
Przykład V. 5-/3r{/2S/-egzo-Bicykl/[2.2.1]rhept-2-yloksy}-4-metoksyeenylo/-3,4,5,6r tetrahydropirymidyn^/1 H/-on.
Do tytułowego produktu z poprzedniego przykładu (3,7 g, 0,0107 mola), rozpuszczonego w 250 ml pirydyny, dodano tetraoctanu ołowiu (10,92 g, 0,0246 mola) w 250 ml pirydyny. Mieszaninę mieszano przez 30 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano w próżni, a oleistą pozostałość rozpuszczono w 100 ml CH/Cl/, przemyto wodą i solanką, wysuszono Na^O^ zatężono, a uzyskane substancje stałe roztarto z eterem, uzyskując tytułowy produkt w postaci białego proszku, 1,21 g, temperatura topnienia 202-203°C; [alfa]D = + 14,45° (deuterochloroform).
Stosując tę samą metodę erarcjomeryczny produkt z poprzedniego przykładu przekształcono w 5r{3-/2R/-egzo-bicyklo[2.2.1]-hept-2ryloksy}-r^mett>kssyenylo/-3,4,5,<>-retΓahydropirymidyn2/1H/-on, mający z wyjątkiem kierunku skręcania, te same właściwości fizyczne.
«Η
OCHa
Wzór 2 θ vj3'°h
CHO
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania optycznie czynnego 5-/3-{/2R/-egzo-bicyklo[2.2.1 ]-hept-2-yloksy}-4metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu lub 5-/3-{/2S/-egzo-bicyklo[2.2.1]-hept2- yloksy}--4metoksyfennlc>o-3,4,5,(6tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu, znamienny tym, że racemiczny endo-bicyklo[2.2.1] heptan-2-ol poddaje się częściowej transestryfikacji maślanem 2,2,2— trichloroetylu w bezwodnym, obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności katalitycznej ilości lipazy trzustkowej ssaków, w wyniku czego powstaje mieszanina zawierająca ^SZ-endobicyklo[2.2.1]hepeant2-ol i maślan /2R/-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu, z tak otrzymanej mieszaniny wydziela się /2S/-endo-bicySdo[2.2.1]hepean-0tol i maślan /^RZ-endo-bicykloP^d]hnpean-2to>u, po czym maślan /2R/-endo-bicyklo[2.2.1]hepean-2-olu hydrolizuje się i otrzymuje się /2R/-endo-bicyklo[2.2.1]hepean-2-ol, a następnie /2S/-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2tol lub /2R/-endo-bicyklo[2.2.1]hepeant2-ol poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem molowym 3-hydroksy--4-metoksybenzaldehydu obecności jednego równoważnika molowego trieenylofoseiny i jednego równoważnika molowego azodikarboksylanu dietylu, w rozpuszczalniku obojętnym, w temperaturze zawartej w zakresie około 50-100°C, a na utworzone odpowiednio3- {/2R/egzo-bicfk>o[2.2.1]-hept-2-floksy}-4-mntoksfb-nzaldehyd lub 3{/2S/-ngzo-bicyklo[2.2.1]h-pet2-floksy}--4-metoksybenzaldehyd działa się co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu 2tcyf anooctowego w pirydynie, w obecności katalitycznej ilości piperydyny, w temperaturze zawartej w zakresie około 25-100°C, po czym utworzone odpowiednio 3-/3t{/2R/ngzotbicyklo[2.2.1]th-pt-2tfloksf}-t4metoksyfenyfo-pentanodinitry> lub 3t/3-{/2S/-egzo-·bicyklo[2.2.1]hepe2- floksy}-4metoksyfenylo0pentanodinitryl poddaje się hydratacji z wytworzeniem odpowiednio3- /3-{/2R/egzo-bicfklo[2.2.1]-hnptt2tyloksy}-4-metoksyfenylo/glutaramidu lub 3-/3-{/2S/egzotbicfklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-t-4metoksyfenyfo/glutaΓamidu i cyklizuje się odpowiednio otrzymane związki w obecności nadmiaru molowego tetraoctanu ołowiu w pirydynie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do transestryfikacji stosuje się świńską lipazę trzustkową.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż- jako obojętny rozpuszczalnik w etapie transestryfikacji stosuje się eter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL292069A1 PL292069A1 (en) | 1992-04-21 |
| PL164202B1 true PL164202B1 (pl) | 1994-06-30 |
Family
ID=22215375
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90292070A PL164457B1 (pl) | 1989-11-13 | 1990-11-12 | -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL |
| PL90292069A PL164202B1 (pl) | 1989-11-13 | 1990-11-12 | metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PL |
| PL90301764A PL165132B1 (pl) | 1989-11-13 | 1990-11-12 | Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL |
| PL90287727A PL164176B1 (pl) | 1989-11-13 | 1990-11-12 | Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90292070A PL164457B1 (pl) | 1989-11-13 | 1990-11-12 | -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90301764A PL165132B1 (pl) | 1989-11-13 | 1990-11-12 | Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL |
| PL90287727A PL164176B1 (pl) | 1989-11-13 | 1990-11-12 | Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0801135A1 (pl) |
| JP (1) | JPH06104661B2 (pl) |
| KR (1) | KR930004654B1 (pl) |
| CN (1) | CN1040423C (pl) |
| AT (1) | ATE158577T1 (pl) |
| AU (3) | AU633157B2 (pl) |
| CA (1) | CA2029705C (pl) |
| CZ (2) | CZ280006B6 (pl) |
| DE (1) | DE69031487T2 (pl) |
| DK (1) | DK0428302T3 (pl) |
| EG (1) | EG19860A (pl) |
| ES (1) | ES2107420T3 (pl) |
| FI (1) | FI105106B (pl) |
| GR (1) | GR3025196T3 (pl) |
| HU (2) | HU215441B (pl) |
| IE (2) | IE904059A1 (pl) |
| IL (5) | IL110564A (pl) |
| MY (1) | MY104517A (pl) |
| NO (1) | NO304838B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ236037A (pl) |
| PH (1) | PH30255A (pl) |
| PL (4) | PL164457B1 (pl) |
| PT (1) | PT95855B (pl) |
| RU (1) | RU2104306C1 (pl) |
| WO (1) | WO1991007501A1 (pl) |
| YU (1) | YU48413B (pl) |
| ZA (1) | ZA909044B (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991007501A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
| US5124455A (en) * | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
| IE71647B1 (en) | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
| ATE170926T1 (de) * | 1991-12-06 | 1998-09-15 | Shionogi & Co | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem norborneol |
| US5814651A (en) * | 1992-12-02 | 1998-09-29 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors |
| WO1994012461A1 (en) * | 1992-12-02 | 1994-06-09 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors |
| JP3431204B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2003-07-28 | 塩野義製薬株式会社 | ノルボルナン型エステル・ヒドロラーゼ |
| CN1041436C (zh) * | 1993-05-07 | 1998-12-30 | 佛山市制药一厂 | 一种稳定冯了性风湿跌打药酒的方法 |
| US5482944A (en) * | 1993-07-13 | 1996-01-09 | Pfizer Inc. | Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock |
| JPH1142095A (ja) * | 1997-07-25 | 1999-02-16 | Chisso Corp | 新規なオキソジシクロペンタジエンの製造方法 |
| KR100479019B1 (ko) * | 1998-05-22 | 2005-08-29 | 씨제이 주식회사 | 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물 |
| CZ302882B6 (cs) | 1999-08-21 | 2012-01-04 | Nycomed Gmbh | Farmaceutický prostredek |
| ES2274854T3 (es) * | 2000-05-08 | 2007-06-01 | Pfizer Products Inc. | Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno. |
| EP1405844A4 (en) | 2001-06-29 | 2006-09-20 | Nikken Chemicals Co Ltd | CYCLOALKENONDERIVAT |
| ES2194588B1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-10-16 | Astur Pharma S.A. | Precursores opticamente puros de paroxetina. |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7153824B2 (en) | 2003-04-01 | 2006-12-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| EP3492106B1 (en) | 2013-08-09 | 2021-02-17 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261995A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives |
| US4732853A (en) * | 1984-11-21 | 1988-03-22 | President And Fellows Of Harvard College | Method of making chiral epoxy alcohols |
| WO1987006576A1 (en) * | 1986-04-29 | 1987-11-05 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
| WO1991007501A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
-
1989
- 1989-11-13 WO PCT/US1989/005228 patent/WO1991007501A1/en not_active Ceased
- 1989-11-13 HU HUP9201587A patent/HU215441B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 RU SU5052372A patent/RU2104306C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 CZ CS921240A patent/CZ280006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 HU HU9802988A patent/HU220962B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-02 DE DE69031487T patent/DE69031487T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 AT AT90312019T patent/ATE158577T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 EP EP97103886A patent/EP0801135A1/en not_active Ceased
- 1990-11-02 EP EP90312019A patent/EP0428302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-02 DK DK90312019.4T patent/DK0428302T3/da active
- 1990-11-02 ES ES90312019T patent/ES2107420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 IL IL110564A patent/IL110564A/en active IP Right Grant
- 1990-11-06 IL IL9626190A patent/IL96261A/en active IP Right Grant
- 1990-11-06 IL IL11056890A patent/IL110568A/en active IP Right Grant
- 1990-11-09 CA CA002029705A patent/CA2029705C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-11 EG EG67090A patent/EG19860A/xx active
- 1990-11-12 AU AU66535/90A patent/AU633157B2/en not_active Ceased
- 1990-11-12 MY MYPI90001992A patent/MY104517A/en unknown
- 1990-11-12 KR KR1019900018244A patent/KR930004654B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-12 IE IE405990A patent/IE904059A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 PL PL90292070A patent/PL164457B1/pl unknown
- 1990-11-12 PT PT95855A patent/PT95855B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 YU YU214290A patent/YU48413B/sh unknown
- 1990-11-12 IE IE19980174A patent/IE980174A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 NZ NZ236037A patent/NZ236037A/en unknown
- 1990-11-12 PL PL90292069A patent/PL164202B1/pl unknown
- 1990-11-12 CN CN90109076A patent/CN1040423C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-12 ZA ZA909044A patent/ZA909044B/xx unknown
- 1990-11-12 PL PL90301764A patent/PL165132B1/pl unknown
- 1990-11-12 PL PL90287727A patent/PL164176B1/pl unknown
- 1990-11-13 CZ CS905609A patent/CZ280011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 JP JP2306942A patent/JPH06104661B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-12 FI FI922142A patent/FI105106B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-12 NO NO921876A patent/NO304838B1/no unknown
-
1993
- 1993-01-22 AU AU31979/93A patent/AU645449B2/en not_active Ceased
- 1993-02-09 AU AU32920/93A patent/AU3292093A/en not_active Withdrawn
- 1993-10-12 PH PH47065A patent/PH30255A/en unknown
-
1994
- 1994-08-04 IL IL11056894A patent/IL110568A0/xx unknown
- 1994-08-04 IL IL11056494A patent/IL110564A0/xx unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402831T patent/GR3025196T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164202B1 (pl) | metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PL | |
| JP2802547B2 (ja) | 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物 | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| US5270206A (en) | Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents | |
| US5342842A (en) | Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders | |
| US5114960A (en) | Substituted isoxazole derivatives | |
| KR860001583B1 (ko) | 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온의 제조방법 | |
| US5395935A (en) | Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents | |
| JPH06505698A (ja) | 新規化合物 | |
| US5461056A (en) | Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders | |
| US5696141A (en) | Isoxazoline compounds as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| EP0566592A1 (en) | NEW PYRIMIDO-BENZOTHIAZINES. | |
| BE844107A (fr) | Derives de 1,3,8-triazaspiro (4.5)decan-4-one et leur preparation |