PL165132B1 - Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165132B1
PL165132B1 PL90301764A PL30176490A PL165132B1 PL 165132 B1 PL165132 B1 PL 165132B1 PL 90301764 A PL90301764 A PL 90301764A PL 30176490 A PL30176490 A PL 30176490A PL 165132 B1 PL165132 B1 PL 165132B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
bicyclo
hept
exo
yloxy
Prior art date
Application number
PL90301764A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas A Saccomano
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL165132B1 publication Critical patent/PL165132B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania optycznie czyn- nej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{eg- zo-bicyklo [ 2.2.1 ] hept-2- yloksy}- 4-meto ksyfenylo)glutarowego o wzorze 1 lub o wzorze 2, znamienny tym, ze odpowiednio na 3-{(2R)-egzo-bicyklo[ 2.2.1] hept-2- ylo- ksy } -4-metoksybenzal-dehyd o wzorze 6 lub na 3-{(2S)-egzo- bicyklo [ 2.2.1] hept-2-ylo- ksy}-4-metoksybenzaldehyd o wzorze 5 dziala sie co najmniej dwoma równowaz- nikami molowymi kwasu 2- cyjanooctowego w pirydynie w obecnosci katalitycznej ilosci piperydyny, w temperaturze zawartej w za- kresie okolo 25 - 100°C. ( 1 2 ) OPIS PATENTOWY ( 1 9 ) PL ( 1 1 ) 165132 ( 1 3 ) B1 ( 21 ) Numer zgloszenia: 3 0 1 7 6 4 (51) Int. Cl. 5: C07C 255/37 ( 2 2) Data zgloszenia: 1 2 .1 1 .1 9 9 0 Wzór 1 Wzór 2 Wzór 5 Wzór 6 R ZE C ZP O S PO LITA POLSKA Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej ( 5 4 ) Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzobicyklo[ 2.2.1 ]hept-2- yloksy} -4-metoksyfenylo)-glutarowego mającej zastosowanie jako związek pośredni do wytwarzania czynnego farmaceutycznie (2R) i (2S) 5-(3-{egzo-bicyklo [2.2.1 ]hept-2-yloksy} -4-metoksyfenylo) -3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2(1H)-onu.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określane są wzorami 1 i 2. Wzór 1 odpowiada enancjomerowi (2S) a wzór 2 enancjomerowi (2R). Wytwarzane z nich związki o wzorach 3 i 4 są szczególnie cennymi przedstawicielami związków, ujawnionych szeroko przez Saccomano i wsp. w opublikowanym, międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 87/06576, mających zastosowanie jako antydepresanty. Chociaż w odnośniku tym ujawniono szczegółowo racemiczny 5-(3-{(2S)-egzo-bicyklo[2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)3,4,5,6-tetrahydropiiymidyn-2( 1H)-on, to nie opisano w nim szczegółowo optycznie czynnych odmian tego związku ani konkretnych sposobów ich otrzymywania. Związki o wzorach 3 i 4 są także szczególnie cenne w leczeniu astmy i niektórych chorób skórnych.
Sposób według wynalazku wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S)
3- (3-{egzo-bicyklo[ 2.2.1 ] hept-2-yloksy} - 4-metoksyfenylo)glutarowego o określonech wyżej wzorach 1 lub 2 polega na reakcji optycznie czynnego 3-(egzo-bicyklo[ 2.2.1 ]- hept-2-yloksy)4- metoksebenzaldehydu o wzorze 5 enancjomer 2S, lub o wzorze 6 enancjomer 2R, z co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu 2-cyjanooctowego w pirydynie, w obecności katalitycznych ilości piperydyny, w temperaturze w zakresie około 25 - 100°C, z wytworzeniem optycznie czynnego 3-(3-{egzo-bicyklo [2.2.1 ] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)pentanodinitrylu, przedstawionego wzorem 1 lub wzorem 2.
Otrzymaną sposobem według wynalazku pochodną kwasu glutarowego przekształca się w glutaramid, który z kolei cyklizuje się działaniem molowego nadmiaru tetraoctanu ołowiu w pirydynie z utworzeniem optycznie czynnego 5-{3-{egzo-bicyklo[ 2.2.1]hept-2-yloksy }-4-metoksyfenelo]-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-(1H)-onu o wzorze 3 lub o wzorze 4.
Wyjściowym związkiem stosowanym w sposobie według wynalazku jest optycznie czynny 3-(egzo-bicyklo[ 2.2.1 ]hept-2-yloksy)-4- metoksybenzaldehyd o wzorze 5 lub o wzorze 6, który otrzymuje się z kolei z optycznie czynnych endo-bicyklo[ 2.2.1 ]heptan-2-oli (endo-norborneoli) otrzymanych z rozdzielonego enzymatycznie endo-bicyklo [2.2.1 ]heptan-2-olu przez częściową transtryfikację endo-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-olu maślanem 2,2,2-trichloroetylu prowadzoną w prawie bezwodnym, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku organicznym, w obecności lipazy trzustkowej ssaka i oddzielenie z otrzymanej mieszaniny nieprzereagowanego (-)- (2S)-endo-bicyklo [2.2.1 ]heptan-2-olu [ (2S)-endo-norborneolu] o wzorze 7 i maślanu (2R)165 132
- endo-bicyklo [2.2.1 ]heptan-2-ylu, który hydrolizuje się do enancjomerycznego (+)-(2R)-endo-bicyklo [2.2.1 ]heptan-2-olu [ (2R)-endo-norborneolu ] o wzorze 8. Otrzymane optycznie czynne (2R)- i (2S) -endo- bicyklo[2.2.1]heptan-2-ole poddaje się następnie reakcji z 3- hydroksy-4-metoksybenzaldehydem w obecności trifenylofosfiny i azadikarboksylanu dietylu z utworzeniem, odpowiednio, optycznie czynnych aldehydów 3- {(2S)-egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksybenzaldehydu o wzorze 5, i 3-{(2R)-egzo-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yloksy }-4-metoksybenzaldehydu o wzorze 6.
Przekształcenie optycznie czynnych (2R)- i (2S) -endo-norborneoli w odpowiednie aldehydy o wzorach 5 i 6 przeprowadza się sposobem ujawnionym w zgłoszeniu nr WO 87/06576.
Zgodnie z wynalazkiem aldehydy o powyższych wzorach 5 i 6 kondensuje się z co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu cyjanooctowego, otrzymując dinitryl przedstawionym wzorem 1 lub wzorem 2. Kondensację dogodnie przeprowadza się w pirydynie, która ponadto służy jako katalizator zasadowy, w obecności aminy drugorzędowej, korzystnie niezatłoczonej sterycznie, jak piperydyna lub pirolina, w ilości ogólnie zapewniającej nadmiar molowy. Chociaż początkowe etapy reakcji mogą być przeprowadzone w temperaturach pokojowych, reakcję (w tym dekarboksylację) najlepiej kończy się w temperaturze leżącej w zakresie około 80 - 110°C.
Następujący przykład ilustruje sposób według wynalazku, przy czym wstępne etapy dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład. (+)-(2R)- i (-)-(2S)-endo-Norborneol [ (2R)- i (2S) - endo-Bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol d,1-Endonorborneol (5,0g, 44,6 mmoli) i maślan trichloroetylu (5,1g 23,2 mmoli) rozpuszczono w 40 ml eteru dietylowego. Dodano sita molekularne 4.10'1 m (4g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Świńską lipazę trzustkową (Sigma, typ II, surowa) dodano porcjami w ilościach 0,5g, 1,0g, 1,0g, 1,0g i 0,5g po odpowiednio 0, 20,43, 50 i 67 godzinach. Reakcję monitorowano za pomocą *H-NMR i przy stopniu przereagowania w przybliżeniu 50% (92h) mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i odparowano pod próżnią bez ogrzewania. (Alkohol łatwo sublimuje). Surową pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując gradientowy system eluenta 2 - 25% eter/heksan, otrzymując 2,9g (15,9 mmola) maślanu (2R)- endonorbomylu w postaci przezroczystego oleju i 1,8g (16,0 mmola) (2S)-endonorborneolu w postaci białego osadu; [alfa]o = - 2,03°; e.e. 87,2% [za pomocą Ή-NMR pochodnej, estru kwasu (S)-alfa-metoksy-alfa-(triffuorometylo)fenylooctowego (MTPA)]. Ponieważ specyficzna skręcalność jest tak niska, wartości e.e. oznaczone za pomocą nMr są bardziej wiarygodną miarą czystości optycznej.
Odzyskany maślan endo-norbornylu (2,3g, 12,6 mmola), K2CO3 (2,5g . 18,0 mmola) i metanol (65 ml) mieszano przez 64 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dokonano podziału pomiędzy eter i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono Na2 SO4, przesączono i zatężono w próżni, otrzymując 1,8g (11,6 mmola, wydajność 91,9%) (2R)-endonorborneolu; [ alfa ] d = +2,7; e.e. 87,6% (na podstawie 1 H-NMR estru z MPTA).
Te etapy procesu powtórzono, prowadząc wymianę estrową tylko do 44% przemiany, otrzymując (2S)-endonorborneol o niższej czystości optycznej z wydajnością wyższą niż 90%; [ alfa ]d = -0,88; e.e. 71,4 (na podstawie ‘H-NMR, jak powyżej; oraz (2R)-endonorborneol o wyższej czystości optycznej z wydajnością 56,4%; e.e. większe niż 95% (napodstawie JH-NMR, jak powyżej).
3-{ (2S)-egzo-Bicyklo [2.2.1]hept-2-yloksy }-4-metoksybenzaldehyd
Azodikarboksylan dietylu (28,5g 27,7 ml, 0,141 mmola) i trifenylofosfinę (36,9g, 0,141 mola) rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu. Do tego roztworu dodano (+)-(2R)-endonorborneol (7,9g, 0,705 mola) w 100 ml tetrahydrofuranu, a następnie 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (izowanilina; 24,4g, 0,141 mola) w 100 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez dwa dni, następnie ochłodzono, rozcieńczono 1,5 litra eteru, przemyto kolejno połową objętości wody (2x), 0,5N NaOH (2x), wodą i solanką; wysuszono Na2NO4, odbarwiono i chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do wymywania gradient octanu etylu 0 do 10%, otrzymując 8,5g związku tytułowego, 9,5g (49%), [ alfa ]d = +24,5° (deuterochloroform).
165 132
Stosując tę samą metodę, (- )-(2S)-endo-norborneol przekształcono w 3- {(2R)-egzo-bicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksy}-4-metoksybenzaldehyd, mający z wyjątkiem kierunku skręcalności, te same właściwości fizyczne.
3-(3- {(2S)-egzo-Bicyklo[2.2.1 ]heptt2-y loksy} -metoksyfenylo) pentadinitryl
Otrzymany produkt (8,5g, 0,0346 mola) rozpuszczono w 250 ml pirydyny. Dodano kwas cyjanooctowy (l4,6g, 0,171 mola) i piperydynę (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, następnie w 60°C przez 2 godziny i na końcu w 100°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odpędzenie w próżni a pozostałość rozpuszczono w 250 ml octanu etylu, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, ponownie odpędzono rozpuszczalnik i krystalizowano z mieszaniny alkohol izopropylowy/eter izopropylowy, otrzymując 5,84g (54%) tytułowego związku; t.t. (temperatura topnienia) 121 - 123°C; [alfa]D =+17,8 (deuterochloroform).
Stosując tę samą metodę otrzymany poprzednio enancjometryczny produkt przekształcono w 3-(3-{(2R)-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ytokyy}-4-metokyyfnnyto)-pnntadinitryl, mający z wyjątkiem kierunku skręcalności, te same właściwości fizyczne, jak izomer (2S).
och3
CN CN och3
CN CN
Wzór 1
Wzór 2 och3
Wzór 3
Wzór 4 θ
Wzór 8
Wzór 7
OH
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo [ 2.2.1 ] hept-2-yloksy }-4-metoksyfenylo)glutarowego o wzorze 1 lub o wzorze 2, znamienny tym, że odpowiednio na 3-{(2R)-egzo-bicyklo[ 2.2.1] hept-2- yloksy}-4-metoksybenzaldehyd o wzorze 6 lub na 3-{(2S)-egzo- bicyklo [ 2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksy benzaldehyd o wzorze 5 działa się co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu 2- cyjanooctowego w pirydynie w obecności katalitycznej ilości piperydyny, w temperaturze zawartej w zakresie około 25 - 100°C.
PL90301764A 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL PL165132B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) 1989-11-13 1989-11-13 Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL165132B1 true PL165132B1 (pl) 1994-11-30

Family

ID=22215375

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287727A PL164176B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL
PL90301764A PL165132B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL
PL90292070A PL164457B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL
PL90292069A PL164202B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287727A PL164176B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292070A PL164457B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL
PL90292069A PL164202B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0801135A1 (pl)
JP (1) JPH06104661B2 (pl)
KR (1) KR930004654B1 (pl)
CN (1) CN1040423C (pl)
AT (1) ATE158577T1 (pl)
AU (3) AU633157B2 (pl)
CA (1) CA2029705C (pl)
CZ (2) CZ280006B6 (pl)
DE (1) DE69031487T2 (pl)
DK (1) DK0428302T3 (pl)
EG (1) EG19860A (pl)
ES (1) ES2107420T3 (pl)
FI (1) FI105106B (pl)
GR (1) GR3025196T3 (pl)
HU (2) HU215441B (pl)
IE (2) IE980174A1 (pl)
IL (5) IL110568A (pl)
MY (1) MY104517A (pl)
NO (1) NO304838B1 (pl)
NZ (1) NZ236037A (pl)
PH (1) PH30255A (pl)
PL (4) PL164176B1 (pl)
PT (1) PT95855B (pl)
RU (1) RU2104306C1 (pl)
WO (1) WO1991007501A1 (pl)
YU (1) YU48413B (pl)
ZA (1) ZA909044B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU215441B (hu) * 1989-11-13 1999-04-28 Pfizer Inc. Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
NZ246087A (en) * 1991-12-06 1995-04-27 Shionogi Seiyaku Kk Production of optically active norborneol from a racemic ester mixture using a microoganism or treated cells thereof
BR9307570A (pt) * 1992-12-02 1999-05-25 Pfizer Diéteres de catecol como inibidores seletivos de pdeiv
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
JP3431204B2 (ja) * 1993-04-22 2003-07-28 塩野義製薬株式会社 ノルボルナン型エステル・ヒドロラーゼ
CN1041436C (zh) * 1993-05-07 1998-12-30 佛山市制药一厂 一种稳定冯了性风湿跌打药酒的方法
US5482944A (en) * 1993-07-13 1996-01-09 Pfizer Inc. Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock
JPH1142095A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Chisso Corp 新規なオキソジシクロペンタジエンの製造方法
KR100479019B1 (ko) * 1998-05-22 2005-08-29 씨제이 주식회사 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
ES2274854T3 (es) * 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.
KR20040017246A (ko) 2001-06-29 2004-02-26 니켄 가가쿠 가부시키가이샤 사이클로알케논 유도체
ES2194588B1 (es) * 2001-07-13 2004-10-16 Astur Pharma S.A. Precursores opticamente puros de paroxetina.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA3100941C (en) 2011-03-01 2024-03-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
EP3718557A3 (en) 2013-02-25 2020-10-21 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
KR20160042039A (ko) 2013-08-09 2016-04-18 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
US4732853A (en) * 1984-11-21 1988-03-22 President And Fellows Of Harvard College Method of making chiral epoxy alcohols
HU215433B (hu) * 1986-04-29 2000-05-28 Pfizer Inc. Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
HU215441B (hu) * 1989-11-13 1999-04-28 Pfizer Inc. Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására

Also Published As

Publication number Publication date
CN1051905A (zh) 1991-06-05
IL110564A0 (en) 1994-11-11
PL287727A1 (en) 1992-02-24
PT95855A (pt) 1991-09-13
CZ124092A3 (en) 1995-04-12
HU220962B1 (hu) 2002-07-29
JPH03173871A (ja) 1991-07-29
ES2107420T3 (es) 1997-12-01
NO921876L (no) 1992-07-10
HU215441B (hu) 1999-04-28
MY104517A (en) 1994-04-30
ATE158577T1 (de) 1997-10-15
PL292070A1 (en) 1992-04-21
YU214290A (sh) 1992-12-21
HU9802988D0 (en) 1999-11-29
GR3025196T3 (en) 1998-02-27
PL292069A1 (en) 1992-04-21
NO921876D0 (no) 1992-05-12
CZ560990A3 (en) 1995-04-12
AU3292093A (en) 1993-04-22
AU6653590A (en) 1991-05-16
IL96261A0 (en) 1991-08-16
NO304838B1 (no) 1999-02-22
DE69031487T2 (de) 1998-02-05
FI105106B (fi) 2000-06-15
PL164202B1 (pl) 1994-06-30
AU3197993A (en) 1993-04-22
IL96261A (en) 1996-12-05
EP0801135A1 (en) 1997-10-15
RU2104306C1 (ru) 1998-02-10
ZA909044B (en) 1992-06-24
WO1991007501A1 (en) 1991-05-30
FI922142L (fi) 1992-05-12
PL164457B1 (pl) 1994-07-29
CN1040423C (zh) 1998-10-28
YU48413B (sh) 1998-07-10
KR930004654B1 (ko) 1993-06-02
HUT64604A (en) 1994-01-28
FI922142A0 (fi) 1992-05-12
AU645449B2 (en) 1994-01-13
EG19860A (en) 1996-03-31
IL110564A (en) 1998-03-10
CA2029705A1 (en) 1991-05-14
CA2029705C (en) 1998-11-24
KR910009622A (ko) 1991-06-28
JPH06104661B2 (ja) 1994-12-21
EP0428302B1 (en) 1997-09-24
IL110568A (en) 1995-10-31
IE980174A1 (en) 2000-02-23
PT95855B (pt) 1998-01-30
PH30255A (en) 1997-02-05
PL164176B1 (pl) 1994-06-30
CZ280011B6 (cs) 1995-09-13
EP0428302A3 (en) 1992-05-13
IL110568A0 (en) 1994-11-11
IE904059A1 (en) 1991-05-22
DE69031487D1 (de) 1997-10-30
AU633157B2 (en) 1993-01-21
NZ236037A (en) 1992-08-26
DK0428302T3 (da) 1997-10-13
EP0428302A2 (en) 1991-05-22
CZ280006B6 (cs) 1995-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164457B1 (pl) -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL
KR100758620B1 (ko) 4-알콕시 사이클로헥산-1 아미노 카복실산 에스테르 및그의 제조방법
JPS6339587B2 (pl)
WO2024131603A1 (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
FR2804679A1 (fr) Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application
HU220580B1 (hu) Eljárás optikailag aktív 2-amino-omega-oxoalkánsav-származékok előállítására és a vegyületek
US4704472A (en) Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid
US6191306B1 (en) Process for the preparation of cyclopropylglycine
RU2225859C2 (ru) Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов
HU203716B (en) Process for producing optically active amino-acids
JP2924000B2 (ja) 不斉誘起触媒
KR940011907B1 (ko) α-(1-메틸에틸)-3,4-디메톡시벤젠아세토니트릴의 새로운 제조방법
Botteghi et al. Synthesis of optically active aliphatic nitriles from aldehydes and acids
BE828003A (fr) Nouveaux derives d'acides amidocarboxyliques aromatiques
JP4397987B2 (ja) 光学活性ピペコリン酸の製造法
JP4005168B2 (ja) 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法
JPH10218847A (ja) タートラニル酸の製造法
US4187244A (en) Process for the resolution of racemic alpha-aminonitriles
AU2002241271B2 (en) Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate
PL176081B1 (pl) Sposób wytwarzania 3-aminoizochinoliny i jej N-mono oraz N,N-dipodstawionych pochodnych
JP2003250593A (ja) ヘテロ環式（ｒ）−および（ｓ）−シアンヒドリンの製造方法
JPH0637449B2 (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
JP2832090B2 (ja) フッ素化メタシクロファン
JPS6210500B2 (pl)
JP4032593B2 (ja) ４−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法