JPH06104661B2 - 酵素的分割されたエンド―ビシクロ［２、２、１ヘプタン―２―オール及び製法 - Google Patents
酵素的分割されたエンド―ビシクロ［２、２、１ヘプタン―２―オール及び製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は（＋）−（2R）−エンド−ノルボルネオール及
び（−）−（2S）−エンド−ノルボルネオールを製造す
る方法、及びそれらをさらに医薬品、すなわち式（Ｉ）
で示される５−（３−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,
2,1］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニ
ル）−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−
オン 及び式（II）で示されるそのエナンチオマー、５−（３
−［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−
イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6−テ
トラヒドロピリミジン−２（1H）−オン にそれぞれ転化する方法に関する。本発明はまたこれら
の独特な光学活性医薬品自体及びそれらの合成において
用いられる［後で掲げる式（III）ないし（VI）で示さ
れる］中間体に関する。
び（−）−（2S）−エンド−ノルボルネオールを製造す
る方法、及びそれらをさらに医薬品、すなわち式（Ｉ）
で示される５−（３−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,
2,1］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニ
ル）−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−
オン 及び式（II）で示されるそのエナンチオマー、５−（３
−［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−
イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6−テ
トラヒドロピリミジン−２（1H）−オン にそれぞれ転化する方法に関する。本発明はまたこれら
の独特な光学活性医薬品自体及びそれらの合成において
用いられる［後で掲げる式（III）ないし（VI）で示さ
れる］中間体に関する。
（2R）−エンド−ノルボルネオールは（2R）−エンド−
ビシクロ［2,2,1］ヘプタン−２−オール若しくは（1S,
2R,4R）−ビシクロ［2,2,1］ヘプタン−２−オールと呼
ぶこともできる。
ビシクロ［2,2,1］ヘプタン−２−オール若しくは（1S,
2R,4R）−ビシクロ［2,2,1］ヘプタン−２−オールと呼
ぶこともできる。
また、エナンチオマーである（2S）−エンド−ノルボル
ネオールは（2S）−エンド−ビシクロ［2,2,1］ヘプタ
ン−２−オール若しくは（1R,2S,4S）−ビシクロ［2,2,
1］ヘプタン−２−オールと呼ぶこともできる。同様
に、誘導された（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘ
プト−２−イル及び（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,
1］ヘプト−２−イル置換基はそれぞれ、（1S,2S,4R）
−ビシクロ［2,2,1］−ヘプト−２−イル及び（1R,2R,4
S）−ビシクロ［2,2,1］−ヘプト−２−イルと呼ぶこと
もできる。
ネオールは（2S）−エンド−ビシクロ［2,2,1］ヘプタ
ン−２−オール若しくは（1R,2S,4S）−ビシクロ［2,2,
1］ヘプタン−２−オールと呼ぶこともできる。同様
に、誘導された（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘ
プト−２−イル及び（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,
1］ヘプト−２−イル置換基はそれぞれ、（1S,2S,4R）
−ビシクロ［2,2,1］−ヘプト−２−イル及び（1R,2R,4
S）−ビシクロ［2,2,1］−ヘプト−２−イルと呼ぶこと
もできる。
式（Ｉ）及び（II）で示される当化合物類は、公示され
ている国際特許出願W087/06576号にサッコマーノら（Sa
ccomano,et al）によって広く開示されている、抗うつ
剤として有用な特に価値の高い種類の化合物類を表わし
ている。その参考文献は特にラセミ体の５−（３−
［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イ
ルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロピリミジン−２（1H）−オンを開示している
が、それの当光学活性変異体類、若しくはそれらを製造
するための何らかの特殊な方法についての特別の開示は
なされていない。式（Ｉ）及び（II）で示される当化合
物類はまた、喘息及びある種の皮膚疾患の治療において
特に価値が高い。
ている国際特許出願W087/06576号にサッコマーノら（Sa
ccomano,et al）によって広く開示されている、抗うつ
剤として有用な特に価値の高い種類の化合物類を表わし
ている。その参考文献は特にラセミ体の５−（３−
［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イ
ルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロピリミジン−２（1H）−オンを開示している
が、それの当光学活性変異体類、若しくはそれらを製造
するための何らかの特殊な方法についての特別の開示は
なされていない。式（Ｉ）及び（II）で示される当化合
物類はまた、喘息及びある種の皮膚疾患の治療において
特に価値が高い。
これまで、光学活性の（2R）−及び（2S）−エンド−ノ
ルボルネオールは、光学活性フェネチルアミン類による
ラセミ体エキソ−ノルボルネオールヘミフタル酸エステ
ルの分割、光学活性エキソ−ノルボルネオール類への加
水分解、光学活性ノルボルナノン類へのCrO3酸化及び最
終的な求めるエンド−異性体類へのLi(s-Bu)3BH還元に
よって得られた。アーウィンら（Irwin et al.），ジャ
ーナルオブアメリカンケミカルソサィェティ（J.Am.Che
m.Soc.）,98巻，第8476-8481頁,1979年。同じ参考文献
によると、エンド−ノルボルネオール類のエナンチオマ
ー濃縮はウマ肝臓アルコールデヒドロゲナーゼが触媒す
るラセミ体２−ノルボルナノンの不完全還元によってな
され、一方同じ酵素が触媒するラセミ体エキソ−ノルボ
ルネオールの不完全酸化によりエナンチオマー濃縮され
たエキソ−ノルボルネオール類が得られた。（−）−エ
キソ−ノルボルネオールは不斉ハイドロボレーションに
よりノルボルネンからも製造されている、ブラウンら
（Brown et al.），ジャーナルオブオーガニックケミス
トリィ（J.Org.Chem）,47巻，第5065-5069頁,1982年。
ルボルネオールは、光学活性フェネチルアミン類による
ラセミ体エキソ−ノルボルネオールヘミフタル酸エステ
ルの分割、光学活性エキソ−ノルボルネオール類への加
水分解、光学活性ノルボルナノン類へのCrO3酸化及び最
終的な求めるエンド−異性体類へのLi(s-Bu)3BH還元に
よって得られた。アーウィンら（Irwin et al.），ジャ
ーナルオブアメリカンケミカルソサィェティ（J.Am.Che
m.Soc.）,98巻，第8476-8481頁,1979年。同じ参考文献
によると、エンド−ノルボルネオール類のエナンチオマ
ー濃縮はウマ肝臓アルコールデヒドロゲナーゼが触媒す
るラセミ体２−ノルボルナノンの不完全還元によってな
され、一方同じ酵素が触媒するラセミ体エキソ−ノルボ
ルネオールの不完全酸化によりエナンチオマー濃縮され
たエキソ−ノルボルネオール類が得られた。（−）−エ
キソ−ノルボルネオールは不斉ハイドロボレーションに
よりノルボルネンからも製造されている、ブラウンら
（Brown et al.），ジャーナルオブオーガニックケミス
トリィ（J.Org.Chem）,47巻，第5065-5069頁,1982年。
これまで、ある種のキラルアルコール類はほぼ無水の有
機溶媒中でブタ膵臓リパーゼに触媒されるエステル転移
反応を用いて分割されてきた。キルヒナーら（Kirchner
et al.），ジャーナルオブアメリカンケミカルソサィ
ェティ（J.Am.Chem.Soc.）,107巻，第7072-7076頁,1985
年。たとえば、ラセミ体２−オクタノール及び酪酸2,2,
2−トリクロロエチルの47％転化から光学純度の高い酪
酸（Ｒ）−２−オクチルが得られた。しかしながら、ラ
セミ体エキソ−ノルボルネオールにこの方法を用いた場
合には、該エステル転移反応は確かに酵素に触媒されて
いるにもかかわらず、（該酵素が不在で反応が起きてい
ない時に見られるのと同様に）回収されたアルコールと
産物である酪酸エステルは両方とも実質的にラセミ体の
ままであった。
機溶媒中でブタ膵臓リパーゼに触媒されるエステル転移
反応を用いて分割されてきた。キルヒナーら（Kirchner
et al.），ジャーナルオブアメリカンケミカルソサィ
ェティ（J.Am.Chem.Soc.）,107巻，第7072-7076頁,1985
年。たとえば、ラセミ体２−オクタノール及び酪酸2,2,
2−トリクロロエチルの47％転化から光学純度の高い酪
酸（Ｒ）−２−オクチルが得られた。しかしながら、ラ
セミ体エキソ−ノルボルネオールにこの方法を用いた場
合には、該エステル転移反応は確かに酵素に触媒されて
いるにもかかわらず、（該酵素が不在で反応が起きてい
ない時に見られるのと同様に）回収されたアルコールと
産物である酪酸エステルは両方とも実質的にラセミ体の
ままであった。
リパーゼにより触媒されるエキソ−ノルボルネオールの
エステル転移反応は該エキソ−異性体の光学分割に対し
て実行可能な方法を提供しないという事実にもかかわら
ず、我々はこの処置が当該エンド−ノルボルネオールの
光学分割に対して単純で有効な方法であることに固執
し、かつ発見した。このように、本発明はその一局面と
して以下の段階を含む光学活性エンド−ビシクロ［2,2,
1］ヘプタン−２−オール類（エンド−ノルボルネオー
ル類）の製造方法に関する； （ａ）実質的に無水の反応不活性有機溶媒中で哺乳動物
膵臓リパーゼの存在下でのラセミ体エンド−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−オール及び酪酸2,2,2−トリク
ロロエチルの間の部分的にエステル転移反応； （ｂ）（ａ）で得られた混合物からの、以下の式で示さ
れる未反応の（−）−（2S）−エンド−ビシクロ［2,2,
1］ヘプタン−２−オール［（2S）−エンド−ノルボル
ネオール］ 加水分解して以下の式で示されるエナンチオマー（＋）
−（2R）−エンド−ビシクロ［2,2,1］ヘプタン−２−
オール［（2R）−エンド−ノルボルネオール］ を形成するエステルである酪酸（2R）−エンド−ビシク
ロ［2,2,1］ヘプト−２−イルの分離。
エステル転移反応は該エキソ−異性体の光学分割に対し
て実行可能な方法を提供しないという事実にもかかわら
ず、我々はこの処置が当該エンド−ノルボルネオールの
光学分割に対して単純で有効な方法であることに固執
し、かつ発見した。このように、本発明はその一局面と
して以下の段階を含む光学活性エンド−ビシクロ［2,2,
1］ヘプタン−２−オール類（エンド−ノルボルネオー
ル類）の製造方法に関する； （ａ）実質的に無水の反応不活性有機溶媒中で哺乳動物
膵臓リパーゼの存在下でのラセミ体エンド−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−オール及び酪酸2,2,2−トリク
ロロエチルの間の部分的にエステル転移反応； （ｂ）（ａ）で得られた混合物からの、以下の式で示さ
れる未反応の（−）−（2S）−エンド−ビシクロ［2,2,
1］ヘプタン−２−オール［（2S）−エンド−ノルボル
ネオール］ 加水分解して以下の式で示されるエナンチオマー（＋）
−（2R）−エンド−ビシクロ［2,2,1］ヘプタン−２−
オール［（2R）−エンド−ノルボルネオール］ を形成するエステルである酪酸（2R）−エンド−ビシク
ロ［2,2,1］ヘプト−２−イルの分離。
上記及び本文中の他で用いられる“反応不活性溶媒”と
いう表現は、求める産物若しくは産物類の収率に不利な
影響を及ぼす形で原料物質、試薬、中間体若しくは産物
と相互反応を起こすことのない溶媒を意味する。
いう表現は、求める産物若しくは産物類の収率に不利な
影響を及ぼす形で原料物質、試薬、中間体若しくは産物
と相互反応を起こすことのない溶媒を意味する。
本方法の好ましい態様においては、該酵素はブタ由来の
ものであり、該溶媒はエーテルであり、得られた光学活
性（2R）−及び（2S）−エンド−ビシクロ［2,2,1］ヘ
プタン−２−オール類をトリフェニルホスフィン及びジ
エチルアザジカルボキシレートの存在下で３−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンズアルデヒドとさらに反応させて
光学活性アルデヒドである、以下の式（III）で示され
る３−（（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド 及び以下の式（IV）で示される３−（（2R）−エキソ−
ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メ
トキシベンズアルデヒド をそれぞれ形成させる。これらを次に、以下のような段
階及び中間体を経て式（Ｉ）及び（II）によって示され
る化合物類にさらに転化する。
ものであり、該溶媒はエーテルであり、得られた光学活
性（2R）−及び（2S）−エンド−ビシクロ［2,2,1］ヘ
プタン−２−オール類をトリフェニルホスフィン及びジ
エチルアザジカルボキシレートの存在下で３−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンズアルデヒドとさらに反応させて
光学活性アルデヒドである、以下の式（III）で示され
る３−（（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド 及び以下の式（IV）で示される３−（（2R）−エキソ−
ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メ
トキシベンズアルデヒド をそれぞれ形成させる。これらを次に、以下のような段
階及び中間体を経て式（Ｉ）及び（II）によって示され
る化合物類にさらに転化する。
（ａ）光学活性３−（エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプ
ト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
（III）若しくは（IV）を最低２モル当量の２−シアノ
酢酸とピリジン中で触媒量のピペリンの存在下で約25-1
00℃の範囲の温度で反応させて、式中ＹがCNを表わす以
下の式（Ｖ）若しくは（VI）で示される光学活性３−
（３−（エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル）−ペンタンジニトリ
ルを生成させること； （ｂ）当該ペンタンジニトリルを通常法で水和させて、
式中ＹがCONH2を表わす以下の式（Ｖ）若しくは（VI）
で示される光学活性３−（３−（エキソ−ビシクロ［2,
2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル）グルタルアミドを産生すること；及び （ｃ）当該グルタルアミドをピリジン中で１モル過剰の
四酢酸鉛の作用により環化して、上記の式（Ｉ）若しく
は（II）で示される光学活性５−（３−（エキソ−ビシ
クロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２
（1H）−オンを形成させること。
ト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
（III）若しくは（IV）を最低２モル当量の２−シアノ
酢酸とピリジン中で触媒量のピペリンの存在下で約25-1
00℃の範囲の温度で反応させて、式中ＹがCNを表わす以
下の式（Ｖ）若しくは（VI）で示される光学活性３−
（３−（エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル）−ペンタンジニトリ
ルを生成させること； （ｂ）当該ペンタンジニトリルを通常法で水和させて、
式中ＹがCONH2を表わす以下の式（Ｖ）若しくは（VI）
で示される光学活性３−（３−（エキソ−ビシクロ［2,
2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル）グルタルアミドを産生すること；及び （ｃ）当該グルタルアミドをピリジン中で１モル過剰の
四酢酸鉛の作用により環化して、上記の式（Ｉ）若しく
は（II）で示される光学活性５−（３−（エキソ−ビシ
クロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２
（1H）−オンを形成させること。
本発明はまた、これまでは得られなかった上記の式
（Ｉ）及び（II）で示される光学活性化合物種、及び式
中Ｙが−CN若しくは-CONH2を表わす式（Ｖ）及び（VI） で示される光学活性中間体類に関する。
（Ｉ）及び（II）で示される光学活性化合物種、及び式
中Ｙが−CN若しくは-CONH2を表わす式（Ｖ）及び（VI） で示される光学活性中間体類に関する。
本発明の種々の局面は容易に実行される。しかるべく、
実質的に当モルのラセミ体エンド−ノルボルネオール及
び2,2,2−トリクロロエチル酪酸エステルを反応不活性
有機溶媒に溶解する。当場合の好ましい溶媒としては、
実質的に無水であり、同時に指示された反応体類を容易
に溶解する、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテ
ル類がある。哺乳動物の膵臓リパーゼ（好ましくは市販
品として容易に入手できるブタ膵臓リパーゼ）を、適当
な速度のエステル転移反応を維持するのに必要な量で、
乾燥粉末として少しずつ加える。温度は非常に厳密であ
り、約15-40℃の範囲が通常用いられる。温度が低すぎ
る場合は速度が遅すぎることになり、高すぎる温度は該
酵素を即座に不活性化してしまうであろう。該反応を分
析（通常、該原料物質類及びエステル産物を容易に識別
する1H‐NMRによる）しながら追跡し、回収される（2
S）−エンド−ノルボルネオール及び（2R）−エンド−
ノルボニルブチレートの光学純度を最大にするように該
反応が約40-50％完了した時点で止める。これらの産物
を通常の方法、例えばクロマトグラフィー方法によりう
まく分離し、該エステルを当技術分野において周知の通
常方法により加水分解して（2R）−エンド−ノルボルネ
オールを得る。
実質的に当モルのラセミ体エンド−ノルボルネオール及
び2,2,2−トリクロロエチル酪酸エステルを反応不活性
有機溶媒に溶解する。当場合の好ましい溶媒としては、
実質的に無水であり、同時に指示された反応体類を容易
に溶解する、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテ
ル類がある。哺乳動物の膵臓リパーゼ（好ましくは市販
品として容易に入手できるブタ膵臓リパーゼ）を、適当
な速度のエステル転移反応を維持するのに必要な量で、
乾燥粉末として少しずつ加える。温度は非常に厳密であ
り、約15-40℃の範囲が通常用いられる。温度が低すぎ
る場合は速度が遅すぎることになり、高すぎる温度は該
酵素を即座に不活性化してしまうであろう。該反応を分
析（通常、該原料物質類及びエステル産物を容易に識別
する1H‐NMRによる）しながら追跡し、回収される（2
S）−エンド−ノルボルネオール及び（2R）−エンド−
ノルボニルブチレートの光学純度を最大にするように該
反応が約40-50％完了した時点で止める。これらの産物
を通常の方法、例えばクロマトグラフィー方法によりう
まく分離し、該エステルを当技術分野において周知の通
常方法により加水分解して（2R）−エンド−ノルボルネ
オールを得る。
本発明により、得られた光学活性（2R）−及び（2S）−
エンド−ノルボルネオールは上記の式（III）及び（I
V）で示されるアルデヒドに、先に引用し要約したW087/
06576号に開示されている方法により、それぞれ転化さ
れる。
エンド−ノルボルネオールは上記の式（III）及び（I
V）で示されるアルデヒドに、先に引用し要約したW087/
06576号に開示されている方法により、それぞれ転化さ
れる。
さらに、本発明により、上記の式（III）若しくは（I
V）で示されるアルデヒドを最低２モル当量のシアノ酢
酸と縮合させて、式中ＹがCNを表わす式（Ｖ）若しくは
（VI）で示されるジニトリルを得る。この縮合は、部分
的に塩基性触媒としても作用するピリジン中で、通常１
モル過剰の量の２級アミン、好ましくはピペリジン若し
くはピロリジン等の立体障害のない２級アミンの存在下
でうまく行なわれる。該反応の最初の数段階は室内で行
なってもよいが、（脱カルボキシル化を含む）該反応は
約80-110℃の範囲の温度に加熱することにより最も良く
完了する。
V）で示されるアルデヒドを最低２モル当量のシアノ酢
酸と縮合させて、式中ＹがCNを表わす式（Ｖ）若しくは
（VI）で示されるジニトリルを得る。この縮合は、部分
的に塩基性触媒としても作用するピリジン中で、通常１
モル過剰の量の２級アミン、好ましくはピペリジン若し
くはピロリジン等の立体障害のない２級アミンの存在下
でうまく行なわれる。該反応の最初の数段階は室内で行
なってもよいが、（脱カルボキシル化を含む）該反応は
約80-110℃の範囲の温度に加熱することにより最も良く
完了する。
式（Ｖ）若しくは（VI）で示されるジニトリルをその
後、式中ＹがCONH2を表わす式（Ｖ）若しくは（VI）で
示されるビス−アミドに通常の方法で水和する。これは
該ジニトリルを反応不活性水性有機溶媒中（たとえば、
アセトン：H2O,2:1）で半モル当量のH2O2と過剰のNa2CO
3の存在下で約0-30℃の範囲の温度で反応させることに
より達成させるのが好都合である。
後、式中ＹがCONH2を表わす式（Ｖ）若しくは（VI）で
示されるビス−アミドに通常の方法で水和する。これは
該ジニトリルを反応不活性水性有機溶媒中（たとえば、
アセトン：H2O,2:1）で半モル当量のH2O2と過剰のNa2CO
3の存在下で約0-30℃の範囲の温度で反応させることに
より達成させるのが好都合である。
最後に式（VI）で示されるビス−アミドを環化して式
（Ｉ）若しくは（II）で示される光学活性５−（３−
（エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキ
シ）−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6−テトラヒド
ロピリミジン−２（1H）−オンを形成する。これは溶媒
として過剰のピリジン中で１モル過剰の四酢酸鉛により
最もうまくいく。温度は厳密でなくてもよいが、通常0-
60℃の範囲の温度で満足のいく結果が得られる。加熱若
しくは冷却の費用を省いて室温で行なってもうまくい
く。
（Ｉ）若しくは（II）で示される光学活性５−（３−
（エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキ
シ）−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6−テトラヒド
ロピリミジン−２（1H）−オンを形成する。これは溶媒
として過剰のピリジン中で１モル過剰の四酢酸鉛により
最もうまくいく。温度は厳密でなくてもよいが、通常0-
60℃の範囲の温度で満足のいく結果が得られる。加熱若
しくは冷却の費用を省いて室温で行なってもうまくい
く。
上記で引用した特許出願W087/06576号の第25頁で述べて
あるように、５−（３−（エキソ−ビシクロ［2,2,1］
ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−
3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−オンは
ラットの大脳皮質から調製されるホスホジエステラーゼ
の阻害剤としてのインビトロ（in vitro）活性を有す
る。モルモット肺由来のホスホジエステラーゼの阻害剤
としてのその活性は喘息の治療におけるその有用性によ
り適当なものであり、その詳細は、式（Ｉ）及び（II）
で示される当光学活性化合物が同様の活性を示す実施例
１で以下に述べる。喘息の治療における有用性は当化合
物が抗原投与されたモルモットの感作された肺組織中へ
の好酸球移動をインビボ（in vitro）で阻害することが
できることによりさらに表わされるが、この詳細は実施
例２で述べる。接触過敏による乾癬及び皮膚炎における
当化合物の有用性は当化合物がオバルブミンに感作され
たモルモットの浮腫をインビボで阻害することができる
ことにより表わされるが、この詳細は実施例３で述べ
る。
あるように、５−（３−（エキソ−ビシクロ［2,2,1］
ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−
3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−オンは
ラットの大脳皮質から調製されるホスホジエステラーゼ
の阻害剤としてのインビトロ（in vitro）活性を有す
る。モルモット肺由来のホスホジエステラーゼの阻害剤
としてのその活性は喘息の治療におけるその有用性によ
り適当なものであり、その詳細は、式（Ｉ）及び（II）
で示される当光学活性化合物が同様の活性を示す実施例
１で以下に述べる。喘息の治療における有用性は当化合
物が抗原投与されたモルモットの感作された肺組織中へ
の好酸球移動をインビボ（in vitro）で阻害することが
できることによりさらに表わされるが、この詳細は実施
例２で述べる。接触過敏による乾癬及び皮膚炎における
当化合物の有用性は当化合物がオバルブミンに感作され
たモルモットの浮腫をインビボで阻害することができる
ことにより表わされるが、この詳細は実施例３で述べ
る。
式（Ｉ）若しくは（II）で示される化合物、あるいは対
応する該ラセミ化合物による喘息若しくは炎症性皮膚疾
患の全身性治療において、投与量は投与経路にかかわら
ず、１回若しくは複数回投与で通常約0.01ないし2mg/kg
/日（体重50kgの代表的ヒトでは0.5-100mg/日）であ
る。もちろん、該化合物及び個々の疾患の性質に厳密に
よれば、この範囲外の投与量も担当医の判断で処方され
ることもある。喘息の治療において鼻腔的（点滴若しく
は噴霧）、口からのエアゾール吸入及び通常の経口投与
が一般に好ましい。しかしながら患者がのみ込むことが
できない場合、若しくは経口の吸収が他の理由からそこ
なわれる場合は、好ましい全身性投与経路は非経口（筋
注，静注）となる。炎症性皮膚疾患の治療においては、
好ましい投与経路は経口若しくは局所である。炎症性気
道疾患の治療においては、好ましい投与経路は鼻腔内若
しくは経口である。
応する該ラセミ化合物による喘息若しくは炎症性皮膚疾
患の全身性治療において、投与量は投与経路にかかわら
ず、１回若しくは複数回投与で通常約0.01ないし2mg/kg
/日（体重50kgの代表的ヒトでは0.5-100mg/日）であ
る。もちろん、該化合物及び個々の疾患の性質に厳密に
よれば、この範囲外の投与量も担当医の判断で処方され
ることもある。喘息の治療において鼻腔的（点滴若しく
は噴霧）、口からのエアゾール吸入及び通常の経口投与
が一般に好ましい。しかしながら患者がのみ込むことが
できない場合、若しくは経口の吸収が他の理由からそこ
なわれる場合は、好ましい全身性投与経路は非経口（筋
注，静注）となる。炎症性皮膚疾患の治療においては、
好ましい投与経路は経口若しくは局所である。炎症性気
道疾患の治療においては、好ましい投与経路は鼻腔内若
しくは経口である。
本発明の化合物は一般に、医薬上許容しうる賦形剤若し
くは希釈剤とともに当該化合物類の１個を含む医薬用組
成物の形態で投与される。このような組成物は一般に望
ましい投与様式に適当な固体あるいは液体の賦形剤類若
しくは希釈剤類を使用する通常の方法で処方される；す
なわち、経口投与には、錠剤類、硬あるいは軟ゼラチン
カプセル剤類、懸濁剤類、顆粒剤類、散剤類等の形態；
非経口投与には注射用溶液類若しくは懸濁液類等の形
態；局所投与には液剤類、ローション剤類、軟膏剤類
（ointments,salves）等の形態で、通常約0.1ないし１
％（w/v）の該活性成分を含有し；鼻腔内若しくは吸入
投与には通常0.1ないし１％（w/v）溶液として用いられ
る。
くは希釈剤とともに当該化合物類の１個を含む医薬用組
成物の形態で投与される。このような組成物は一般に望
ましい投与様式に適当な固体あるいは液体の賦形剤類若
しくは希釈剤類を使用する通常の方法で処方される；す
なわち、経口投与には、錠剤類、硬あるいは軟ゼラチン
カプセル剤類、懸濁剤類、顆粒剤類、散剤類等の形態；
非経口投与には注射用溶液類若しくは懸濁液類等の形
態；局所投与には液剤類、ローション剤類、軟膏剤類
（ointments,salves）等の形態で、通常約0.1ないし１
％（w/v）の該活性成分を含有し；鼻腔内若しくは吸入
投与には通常0.1ないし１％（w/v）溶液として用いられ
る。
以下の実施例は本発明を具体的に説明するものである
が、それらの細部に限定するものではない。
が、それらの細部に限定するものではない。
実施例１ 肺ホスホジエステラーゼ阻害（PDEIV） モルモットの肺組織をホモジナイズ用緩衝液（20mMビス
トリス,5mM 2−メルカプトエタノール,2mMベンズアミジ
ン,2mM EDTA,50mM酢酸ナトリウム,pH6.5）中に10ml/g組
織の濃度に入れた。該組織をテクマーティシュマイザー
を用いて最大速度で10秒間ホモジナイズした。フェニル
メチルスルホニルフルオライド（PMSF,2−プロパノール
中50mM）をホモジナイズの直前に、PMSF濃度が50μＭに
なるように該緩衝液に加えた。該ホモジネートを12,000
xgで10分間、４℃で遠心した。該上清をガーゼ及びグラ
スウールで過した後、ホモジナイズ用緩衝液で前平衡
化した17×1.5cmのDEAE−セファロースCL-6Bカラムに４
℃でのせた。1ml/分の流速を用いた。該上清が該カラム
を通過した後、該カラムを該上清の最低２倍量のホモジ
ナイズ用緩衝液で洗浄した。PDEを0.05-0.1M酢酸ナトリ
ウムの線形勾配で溶出した。100×5ml分画を回収した。
分画は［3H］cAMP加水分解及び既知のPDEIV能力によっ
て決定される特異的PDEIV活性に基づいて取っておい
た。
トリス,5mM 2−メルカプトエタノール,2mMベンズアミジ
ン,2mM EDTA,50mM酢酸ナトリウム,pH6.5）中に10ml/g組
織の濃度に入れた。該組織をテクマーティシュマイザー
を用いて最大速度で10秒間ホモジナイズした。フェニル
メチルスルホニルフルオライド（PMSF,2−プロパノール
中50mM）をホモジナイズの直前に、PMSF濃度が50μＭに
なるように該緩衝液に加えた。該ホモジネートを12,000
xgで10分間、４℃で遠心した。該上清をガーゼ及びグラ
スウールで過した後、ホモジナイズ用緩衝液で前平衡
化した17×1.5cmのDEAE−セファロースCL-6Bカラムに４
℃でのせた。1ml/分の流速を用いた。該上清が該カラム
を通過した後、該カラムを該上清の最低２倍量のホモジ
ナイズ用緩衝液で洗浄した。PDEを0.05-0.1M酢酸ナトリ
ウムの線形勾配で溶出した。100×5ml分画を回収した。
分画は［3H］cAMP加水分解及び既知のPDEIV能力によっ
て決定される特異的PDEIV活性に基づいて取っておい
た。
試験化合物類の調製−化合物類をDMSO中に10-2Mの濃度
に溶解した後、水に1:25に希釈した（４×10-4M化合物,
4％ DMSO）。さらに求める濃度が得られるまで４％DMSO
で希釈系列を作製した。試験管中のDMSOの最終濃度は１
％であった。
に溶解した後、水に1:25に希釈した（４×10-4M化合物,
4％ DMSO）。さらに求める濃度が得られるまで４％DMSO
で希釈系列を作製した。試験管中のDMSOの最終濃度は１
％であった。
12×75mmガラス試験管３本ずつに、０℃で以下を順に加
えた：（全濃度は試験管中の最終濃度を示している） 25μｌ化合物若しくはDMSO（１％，対照若しくはブラン
ク用） 25μl アッセイ用緩衝液（50mMトリス,10mM MgCl2,pH7.
5） 25μｌ［3H］‐cAMP（１μＭ） 25μl PDEIV酵素（ブランク用には、酵素を沸騰水浴中
で10分間プレインキュベートした。） 該反応試験管を水浴（37℃）中で10分間振とうし、沸騰
水浴中に該試験管を２分間入れて反応を止めた。洗浄用
緩衝液（0.5ml,0.1M HEPES/0.1M NaCl,pH8.5）を氷浴中
で各試験管に加えた。各試験管の内容物を洗浄用緩衝液
であらかじめ平衡化したAffi-Gel 601カラム（ホウ酸塩
アフィニティゲル,1.2mlベッドボリューム）にのせた。
［3H］cAMPを6ml洗浄用緩衝液で２回洗浄した後、
［3H］５′AMPを6mlの0.25M酢酸で溶出した。撹拌した
後、該溶出液の1mlを適当なバイヤル中のアトムライト
シンチレーション液3mlに加えて撹拌し、［3H］をカウ
ントした。
えた：（全濃度は試験管中の最終濃度を示している） 25μｌ化合物若しくはDMSO（１％，対照若しくはブラン
ク用） 25μl アッセイ用緩衝液（50mMトリス,10mM MgCl2,pH7.
5） 25μｌ［3H］‐cAMP（１μＭ） 25μl PDEIV酵素（ブランク用には、酵素を沸騰水浴中
で10分間プレインキュベートした。） 該反応試験管を水浴（37℃）中で10分間振とうし、沸騰
水浴中に該試験管を２分間入れて反応を止めた。洗浄用
緩衝液（0.5ml,0.1M HEPES/0.1M NaCl,pH8.5）を氷浴中
で各試験管に加えた。各試験管の内容物を洗浄用緩衝液
であらかじめ平衡化したAffi-Gel 601カラム（ホウ酸塩
アフィニティゲル,1.2mlベッドボリューム）にのせた。
［3H］cAMPを6ml洗浄用緩衝液で２回洗浄した後、
［3H］５′AMPを6mlの0.25M酢酸で溶出した。撹拌した
後、該溶出液の1mlを適当なバイヤル中のアトムライト
シンチレーション液3mlに加えて撹拌し、［3H］をカウ
ントした。
阻害パーセントは以下の式により決定した： IC50は［3H］cAMPから［3H］５′AMPへの特異的加水分
解を50％阻害する化合物の濃度と定義する。
解を50％阻害する化合物の濃度と定義する。
この試験において、ラセミ体５−（３−エキソ−ビシク
ロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシ
フェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1
H）−オンは0.5μＭのIC50を表わした。この試験におい
て、実質的に同程度の活性が対応する２個の光学活性エ
ナンチオマー化合物のそれぞれについて示された。
ロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシ
フェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1
H）−オンは0.5μＭのIC50を表わした。この試験におい
て、実質的に同程度の活性が対応する２個の光学活性エ
ナンチオマー化合物のそれぞれについて示された。
実施例２ モルモットにおける抗原投与により感作された肺組織中
への好酸球移動の阻害 チャールズリバー研究所より届けられた正常ハートレイ
モルモット（300-350グラム）を感作に先立ち５−７日
間飼育小屋内で飼育した。その後モルモットを0.5mg/kg
抗OA IgG1若しくは対照として生理食塩水で感作した。4
8-72時間後、各群６匹ずつのモルモットに経口で、賦形
剤として２％トウイーン80を用いて最高32mg/kgの化合
物を投与した。1-1.5時間後、該モルモットに5mg/kgの
ピリルアミンを腹腔内注射した。ピリルアミン投与の30
分後に、動物を0.1％オバルブミン（OA）エアゾールに1
0分間さらし、次いでTri-R空中感染装置内（圧縮気体流
量＝20L/分，主気体流量＝8.4L/分）で15分間の霧消失
期間（cloud decay period）を与えた。モルモットを該
装置から出し、屠殺及びそれに続く肺洗浄処理に先立ち
18時間ケージ内で飼育した。
への好酸球移動の阻害 チャールズリバー研究所より届けられた正常ハートレイ
モルモット（300-350グラム）を感作に先立ち５−７日
間飼育小屋内で飼育した。その後モルモットを0.5mg/kg
抗OA IgG1若しくは対照として生理食塩水で感作した。4
8-72時間後、各群６匹ずつのモルモットに経口で、賦形
剤として２％トウイーン80を用いて最高32mg/kgの化合
物を投与した。1-1.5時間後、該モルモットに5mg/kgの
ピリルアミンを腹腔内注射した。ピリルアミン投与の30
分後に、動物を0.1％オバルブミン（OA）エアゾールに1
0分間さらし、次いでTri-R空中感染装置内（圧縮気体流
量＝20L/分，主気体流量＝8.4L/分）で15分間の霧消失
期間（cloud decay period）を与えた。モルモットを該
装置から出し、屠殺及びそれに続く肺洗浄処理に先立ち
18時間ケージ内で飼育した。
該モルモットを3mlウレタン（0.5g/ml）で殺し、気管を
周囲の組織から分離した。手術用糸を該気管のまわりに
ゆるく結び、胸腺から約１−2cmの気管に切り目を入れ
た。太い、15G,1cmの給餌用針を該気管に挿入し、該針
が適所に固定するように該糸を縛った。３×10ml生理食
塩水を５回、該肺中で洗浄した。約20-25mlを回収し、
氷浴上の50ml円錐形試験管に入れた。洗浄液体（0.475m
l）を0.025mlの２％トライトンX-100洗剤を含むポリス
チレンチューブ中に等分した（各２本）。
周囲の組織から分離した。手術用糸を該気管のまわりに
ゆるく結び、胸腺から約１−2cmの気管に切り目を入れ
た。太い、15G,1cmの給餌用針を該気管に挿入し、該針
が適所に固定するように該糸を縛った。３×10ml生理食
塩水を５回、該肺中で洗浄した。約20-25mlを回収し、
氷浴上の50ml円錐形試験管に入れた。洗浄液体（0.475m
l）を0.025mlの２％トライトンX-100洗剤を含むポリス
チレンチューブ中に等分した（各２本）。
トライトンを含む等分した該サンプルを1ml PBS/0.1％
トライトン緩衝液（pH7.0）で希釈した。該希釈サンプ
ル（0.025ml）を等分し、さらに0.125mlのPBS/0.1％ト
ライトン緩衝液を加えた。比色定量反応を50mMトリス緩
衝液/0.1％トライトン（pH8.0）プラス１μl/ml過酸化
水素中0.9mg/ml2塩酸ｏ−フェニレンジアミン（OPD）を
0.300mlを加えて開始した。５分間インキュベートした
後、4M硫酸を0.250mlを加えて反応を停止した。該混合
液のO.D.を490nmで、バックグラウンドO.D.（ブランク
試験管）を減じて測定した。
トライトン緩衝液（pH7.0）で希釈した。該希釈サンプ
ル（0.025ml）を等分し、さらに0.125mlのPBS/0.1％ト
ライトン緩衝液を加えた。比色定量反応を50mMトリス緩
衝液/0.1％トライトン（pH8.0）プラス１μl/ml過酸化
水素中0.9mg/ml2塩酸ｏ−フェニレンジアミン（OPD）を
0.300mlを加えて開始した。５分間インキュベートした
後、4M硫酸を0.250mlを加えて反応を停止した。該混合
液のO.D.を490nmで、バックグラウンドO.D.（ブランク
試験管）を減じて測定した。
２本ずつのO.D.測定値の平均を取り、各動物に対する単
一の値を得た。平均O.D±標準誤差を各動物群中で得ら
れた６個の値を用いて算出した。抗原投与による特異的
EPO反応は以下の式により算出した： 1000×［平均O.D.（感作，抗原投与）−平均O.D. （非感作，抗原投与）］ 薬物前処理による特異的EPO反応の阻害パーセントは以
下の式により算出した： この試験において、ラセミ体５−（３−（エキソ−ビシ
クロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−オ
ンは10mg/kgのED50を表わした。
一の値を得た。平均O.D±標準誤差を各動物群中で得ら
れた６個の値を用いて算出した。抗原投与による特異的
EPO反応は以下の式により算出した： 1000×［平均O.D.（感作，抗原投与）−平均O.D. （非感作，抗原投与）］ 薬物前処理による特異的EPO反応の阻害パーセントは以
下の式により算出した： この試験において、ラセミ体５−（３−（エキソ−ビシ
クロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−オ
ンは10mg/kgのED50を表わした。
実施例３ オバルブミンに感作されたモルモットにおける皮膚浮腫
の阻害 ４匹のモルモット（ハートレー，オス,350-400g）を抗
オバルブミンIgG1抗体で感作した。２匹のモルモットに
経口で32mg/kgの該試験化合物を投与し、残りの２匹に
賦形剤（２％トウィーン80）を投与した。投与の１時間
後に、各モルモットに1mlのエバンブルー（7mg/ml）を
静注した後、各動物の皮膚に0.1mlのオバルブミン（0.1
％）若しくはPBSを皮内投与した。20分後に、該皮膚を
除去し、皮膚浮腫部位（抗原投与部位の円形青色スポッ
ト）を視覚的に検査した。
の阻害 ４匹のモルモット（ハートレー，オス,350-400g）を抗
オバルブミンIgG1抗体で感作した。２匹のモルモットに
経口で32mg/kgの該試験化合物を投与し、残りの２匹に
賦形剤（２％トウィーン80）を投与した。投与の１時間
後に、各モルモットに1mlのエバンブルー（7mg/ml）を
静注した後、各動物の皮膚に0.1mlのオバルブミン（0.1
％）若しくはPBSを皮内投与した。20分後に、該皮膚を
除去し、皮膚浮腫部位（抗原投与部位の円形青色スポッ
ト）を視覚的に検査した。
オバルブミン投与により、オバルブミンを投与した皮膚
部位に浮腫形成がもたらされた一方で、PBS投与は皮膚
浮腫をほとんど示さなかった。抗原投与部位の青色スポ
ットの強度及び大きさは両方とも、賦形剤を投与した動
物の浮腫と比較してラセミ体５−（３−エキソ−ビシク
ロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシ
フェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1
H）−オンを投与した２匹のモルモットにおいて著明に
減少した。
部位に浮腫形成がもたらされた一方で、PBS投与は皮膚
浮腫をほとんど示さなかった。抗原投与部位の青色スポ
ットの強度及び大きさは両方とも、賦形剤を投与した動
物の浮腫と比較してラセミ体５−（３−エキソ−ビシク
ロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシ
フェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1
H）−オンを投与した２匹のモルモットにおいて著明に
減少した。
この結果は、この化合物がモルモットにおける抗原誘導
による浮腫に対して有効であることを表わしている。
による浮腫に対して有効であることを表わしている。
実施例４ （＋）−（2R）−及び（−）−（2S）−エンド−ノルボ
ルネオール［（2R）−及び（2S）−エンド−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−オール］ dl−エンドノルボルネオール（5.0g,44.6mmol）及び酪
酸トリクロロエチル（5.1g,23.2mmol）を40mlのジエチ
ルエーテルに溶解した。4A分子ふるい（4g）を加え、該
混合物を室温で撹拌した。ブタ膵臓リパーゼ（シグマ,I
I型，未精製）を0,20,43,50及び67時間にそれぞれ0.5g,
1.0g,1.0g,1.0g及び0.5gずつ加えた。該反応を1HNMRに
より追跡し、約50％完了した時点（92時間）に珪藻土で
過し、加熱せずに減圧留去した。（該アルコールは容
易に昇華する。）該粗残渣を2-25％エーテル／ヘキサン
の勾配溶出系を用いてシリカ上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、2.9g（15.9mmol）の（2R）−エンドノ
ルボニルブチレートを透明な油状物質として、かつ1.8g
（16.0mmol）の（2S）−エンドノルボルネオールを白色
固体として得た；［アルファ］D＝−2.03°;e.e.87.2％
（（Ｓ）−アルファ−メトキシ−アルファ−（トリフル
オロメチル）フェニル酢酸（MTPA）エステル誘導体の1H
NMRによる）。該特異的旋光度が非常に小さいため、NMR
によって測定される該e.e.値の方が光学純度の測定値と
してははるかに信頼度が高い。
ルネオール［（2R）−及び（2S）−エンド−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−オール］ dl−エンドノルボルネオール（5.0g,44.6mmol）及び酪
酸トリクロロエチル（5.1g,23.2mmol）を40mlのジエチ
ルエーテルに溶解した。4A分子ふるい（4g）を加え、該
混合物を室温で撹拌した。ブタ膵臓リパーゼ（シグマ,I
I型，未精製）を0,20,43,50及び67時間にそれぞれ0.5g,
1.0g,1.0g,1.0g及び0.5gずつ加えた。該反応を1HNMRに
より追跡し、約50％完了した時点（92時間）に珪藻土で
過し、加熱せずに減圧留去した。（該アルコールは容
易に昇華する。）該粗残渣を2-25％エーテル／ヘキサン
の勾配溶出系を用いてシリカ上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、2.9g（15.9mmol）の（2R）−エンドノ
ルボニルブチレートを透明な油状物質として、かつ1.8g
（16.0mmol）の（2S）−エンドノルボルネオールを白色
固体として得た；［アルファ］D＝−2.03°;e.e.87.2％
（（Ｓ）−アルファ−メトキシ−アルファ−（トリフル
オロメチル）フェニル酢酸（MTPA）エステル誘導体の1H
NMRによる）。該特異的旋光度が非常に小さいため、NMR
によって測定される該e.e.値の方が光学純度の測定値と
してははるかに信頼度が高い。
回収された該エンドノルボニルブチレート（2.3g,12.6m
mol），K2CO3（2.5g,18.0mmol）及びメタノール（65m
l）を室温で64時間撹拌した後、ジエチルエーテル及び
水で分液した。該有機相を水及び塩水で洗浄し乾燥（Na
2SO4）させて過し、減圧濃縮して、1.3g（11.6mmol,
収率91.9％）の（2R）−エンドノルボルネオールを得
た；［アルファ］D＝＋2.7°;e.e.87.6％（MTPAエステ
ルの1HNMRに基づく）。
mol），K2CO3（2.5g,18.0mmol）及びメタノール（65m
l）を室温で64時間撹拌した後、ジエチルエーテル及び
水で分液した。該有機相を水及び塩水で洗浄し乾燥（Na
2SO4）させて過し、減圧濃縮して、1.3g（11.6mmol,
収率91.9％）の（2R）−エンドノルボルネオールを得
た；［アルファ］D＝＋2.7°;e.e.87.6％（MTPAエステ
ルの1HNMRに基づく）。
これらの処理段階をエステル交換が44％だけ完了するま
で実行して繰り返し、90％以上の収率でより低い光学純
度の（2S）−エンドノルボルネオール；［アルファ］D
＝−0.88;e.e.71.4（上記同様，1HNMRに基づく）；及び
収率56.4％のより光学純度の高い（2R）−エンドノルボ
ルネオール;.e.95％以上（上記同様，1HNMRに基づく）
を得た。
で実行して繰り返し、90％以上の収率でより低い光学純
度の（2S）−エンドノルボルネオール；［アルファ］D
＝−0.88;e.e.71.4（上記同様，1HNMRに基づく）；及び
収率56.4％のより光学純度の高い（2R）−エンドノルボ
ルネオール;.e.95％以上（上記同様，1HNMRに基づく）
を得た。
実施例５ ３−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２
−イルオキシ］−４−メトキシベンズアルデヒド ジエチルアゾジカルボキシレート（28.5g,27.7ml,0.141
mol）及びトリフェニルホスフィン（36.9g,0.141mol）
を200mlのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液
に、テトラヒドロフラン100ml中の（＋）−（2R）−エ
ンド−ノルボルネオール（7.9g,0.0705mol）を加え、次
いでテトラヒドロフラン100ml中の３−ヒドロキシ−４
−メトキシベンズアルデヒド（イソバニリン;21.4g,0.1
41mol）を加えた。できた混合物を２日間加熱還流した
後冷却し、エーテル1.5lで希釈し、半量の水（２回）、
0.5N NaOH（２回）、水及び塩水の順で洗浄し、乾燥（N
a2SO4）させ、ストリッピングして、残渣を０から10％
の酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけ、当標題産物8.5gを得た、8.5g（49
％）、［アルファ］D＝＋24.5°（重クロロホルム）。
−イルオキシ］−４−メトキシベンズアルデヒド ジエチルアゾジカルボキシレート（28.5g,27.7ml,0.141
mol）及びトリフェニルホスフィン（36.9g,0.141mol）
を200mlのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液
に、テトラヒドロフラン100ml中の（＋）−（2R）−エ
ンド−ノルボルネオール（7.9g,0.0705mol）を加え、次
いでテトラヒドロフラン100ml中の３−ヒドロキシ−４
−メトキシベンズアルデヒド（イソバニリン;21.4g,0.1
41mol）を加えた。できた混合物を２日間加熱還流した
後冷却し、エーテル1.5lで希釈し、半量の水（２回）、
0.5N NaOH（２回）、水及び塩水の順で洗浄し、乾燥（N
a2SO4）させ、ストリッピングして、残渣を０から10％
の酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけ、当標題産物8.5gを得た、8.5g（49
％）、［アルファ］D＝＋24.5°（重クロロホルム）。
同様の方法により、（−）−（2S）−エンド−ノルボル
ネオールを旋光度以外の物理的性質の同等な３−［（2
R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキ
シ］−４−メトキシベンズアルデヒドに転化した。
ネオールを旋光度以外の物理的性質の同等な３−［（2
R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキ
シ］−４−メトキシベンズアルデヒドに転化した。
実施例６ ３−（３−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプ
ト−２−イルオキシ］メトキシフェニル）ペンタンジニ
トリル 前記の実施例の標題産物（8.5g,0.0346mol）を250mlの
ピリジンに溶解した。シアノ酢酸（14.6g,0.171mol）及
びピペリジン（5ml）を加え、該混合物を室温で４時間
撹拌した後、60℃で２時間、最後に100℃で24時間撹拌
した。溶媒を減圧下ストリッピングにより除去し、残渣
を250ml酢酸エチル中に回収し、飽和NaHCO3次いで水で
洗浄し、再度ストリッピングして、イソプロピルアルコ
ール／イソプロピルエーテルから結晶化して、当標題産
物5.84g（54％）を得た;m.p.121-123℃；［アルファ］D
＝＋17.8°（重クロロホルム）。
ト−２−イルオキシ］メトキシフェニル）ペンタンジニ
トリル 前記の実施例の標題産物（8.5g,0.0346mol）を250mlの
ピリジンに溶解した。シアノ酢酸（14.6g,0.171mol）及
びピペリジン（5ml）を加え、該混合物を室温で４時間
撹拌した後、60℃で２時間、最後に100℃で24時間撹拌
した。溶媒を減圧下ストリッピングにより除去し、残渣
を250ml酢酸エチル中に回収し、飽和NaHCO3次いで水で
洗浄し、再度ストリッピングして、イソプロピルアルコ
ール／イソプロピルエーテルから結晶化して、当標題産
物5.84g（54％）を得た;m.p.121-123℃；［アルファ］D
＝＋17.8°（重クロロホルム）。
同様の方法により、前記の実施例のエナンチオマー産物
を、旋光度以外は同等の物理的性質を持つ３−（３−
［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イ
ルオキシ］−４−メトキシフェニル）ペンタンジニトリ
ルに転化した。
を、旋光度以外は同等の物理的性質を持つ３−（３−
［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イ
ルオキシ］−４−メトキシフェニル）ペンタンジニトリ
ルに転化した。
実施例７ ３−（３−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプ
ト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）グルタ
ルアミド 150mlの2:1アセトン：H2O（v/v）中の前記の実施例の標
題産物（5.82g,0.0188mol）に、温度を０−５℃に保ち
ながら、5mlの10％Na2CO3を加え、次いで30％H2O2（8m
l,0.094mol）を滴下混合した。室温で16時間撹拌した
後、該混合物を水（300ml）及び酢酸エチル（500ml）中
に注ぎ、該混合物を１時間撹拌して全固形物を溶解し
た。該有機層を分離し、水及び塩水で洗浄した後乾燥さ
せ、ストリッピングして結晶形の残渣を得て、これを溶
出液に15:1 CH2Cl2:CH3OHを用いたシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、3.7gの当標題産物を
得た、m.p 198.5-199.5℃;ir（KBr）cm-1 3335,3177,29
52,1674,1631,1516,1406,1256,1142,1003,809,685,641c
m-1。
ト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）グルタ
ルアミド 150mlの2:1アセトン：H2O（v/v）中の前記の実施例の標
題産物（5.82g,0.0188mol）に、温度を０−５℃に保ち
ながら、5mlの10％Na2CO3を加え、次いで30％H2O2（8m
l,0.094mol）を滴下混合した。室温で16時間撹拌した
後、該混合物を水（300ml）及び酢酸エチル（500ml）中
に注ぎ、該混合物を１時間撹拌して全固形物を溶解し
た。該有機層を分離し、水及び塩水で洗浄した後乾燥さ
せ、ストリッピングして結晶形の残渣を得て、これを溶
出液に15:1 CH2Cl2:CH3OHを用いたシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、3.7gの当標題産物を
得た、m.p 198.5-199.5℃;ir（KBr）cm-1 3335,3177,29
52,1674,1631,1516,1406,1256,1142,1003,809,685,641c
m-1。
同様の方法により、前記の実施例のエナンチオマー産物
を、旋光度以外は同等の物理的性質を持つ３−（３−
［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イ
ルオキシ］−４−メトキシフェニル）グルタルアミドに
転化した。
を、旋光度以外は同等の物理的性質を持つ３−（３−
［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イ
ルオキシ］−４−メトキシフェニル）グルタルアミドに
転化した。
実施例８ ５−（３−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプ
ト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,
5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−オン 前記の実施例の標題産物（3.7g,0.0107mol）を250mlの
ピリジンに溶解し、250mlピリジン中の四酢酸鉛（10.92
g,0.0246mol）を加えた。30時間撹拌した後、該反応液
を減圧下でストリッピングし、油状残渣を100ml CH2Cl2
に回収し、H2O及び塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ
てストリッピングし、できた固体をエーテルと粉砕し、
当標題産物を白色固体として得た、1.21g;m.p.202-203
℃；［アルファ］D＝＋14.45°（重クロロホルム）。
ト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,
5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−オン 前記の実施例の標題産物（3.7g,0.0107mol）を250mlの
ピリジンに溶解し、250mlピリジン中の四酢酸鉛（10.92
g,0.0246mol）を加えた。30時間撹拌した後、該反応液
を減圧下でストリッピングし、油状残渣を100ml CH2Cl2
に回収し、H2O及び塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ
てストリッピングし、できた固体をエーテルと粉砕し、
当標題産物を白色固体として得た、1.21g;m.p.202-203
℃；［アルファ］D＝＋14.45°（重クロロホルム）。
同様の方法によって、前記の実施例のエナンチオマー産
物を、旋光度以外は同等の物理的性質を持つ５−（３−
［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イ
ルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロピリミジン−２（1H）−オンに転化した。
物を、旋光度以外は同等の物理的性質を持つ５−（３−
［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イ
ルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロピリミジン−２（1H）−オンに転化した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ 8412−4Ｂ Ｇ 8412−4Ｂ // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＣＦ 9454−4Ｃ ＡＤＡ 9454−4Ｃ
Claims (10)
- 【請求項１】絶対的立体化学式（Ｉ）で示される化合物 及び絶対的立体化学式（II）で示される化合物 から成る群から選択される光学活性化合物。
- 【請求項２】式（Ｉ）で示される請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】式（II）で示される請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】絶対的立体化学式（Ｖ）で示される化合物 及び絶対的立体化学式（VI）で示される化合物 （式中、Ｙが‐CN若しくは-CONH2を表わす） から成る群から選択される光学活性化合物。
- 【請求項５】式中、Ｙが‐CNを表わす、請求項４記載の
化合物。 - 【請求項６】式中、Ｙが-CONH2を表わす、請求項４記載
の化合物。 - 【請求項７】（ａ）実質的に無水の反応不活性有機溶媒
中で触媒量の哺乳動物膵臓リパーゼの存在下でラセミ体
エンド−ビシクロ［2,2,1］ヘプタン−２−オール及び
酪酸2,2,2−トリクロロエチル間に部分的エステル転移
反応をさせて、当該（2S）−エンド−ビシクロ［2,2,
1］ヘプタン−２−オール及び（2R）−エンド−ビシク
ロ［2,2,1］ヘプタン−２−オール酪酸エステルを含む
混合物を形成させること；及び （ｂ）当該混合物からの当該（2S）−エンド−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−オールの分離；若しくは 当該混合物からの当該（2R）−エンド−ビシクロ［2,2,
1］ヘプタン−２−オール酪酸エステルの分離及びそれ
の通常の加水分解による当該（2R）−エンド−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−オールの産生； の各段階を含む光学活性（2S）−エンド−ビシクロ［2,
2,1］ヘプタン−２−オール若しくは（2R）−エンド−
ビシクロ［2,2,1］ヘプタン−２−オールの製造方法。 - 【請求項８】該リパーゼがブタ由来のものである、請求
項７記載の方法。 - 【請求項９】該反応不活性溶媒がエーテルである、請求
項７若しくは８記載の方法。 - 【請求項１０】（ｃ）実質的に１モル当量のトリフェニ
ルホスフィン及び同当量のジエチルアゾジカルボキシレ
ートの存在下で反応不活性溶媒中で約50-100℃の範囲の
温度で、当該（2S）−エンド−ビシクロ［2,2,1］ヘプ
タン−２−オール若しくは（2R）−エンド−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−オールを最低１モル当量の３
−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドと反応さ
せて、３−［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプ
ト−２−イルオキシ］−４−メトキシベンズアルデヒド
若しくは３−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘ
プト−２−イルオキシ］−４−メトキシベンズアルデヒ
ドを形成させること； （ｄ）ピリジン中で触媒量のピペリジンの存在下で、約
25-100℃の範囲の温度で、当該３−［（2R）］−エキソ
−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ］−４−
メトキシベンズアルデヒド若しくは３−［（2S）−エキ
ソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ］−４
−メトキシベンズアルデヒドを最低２モル当量の２−シ
アノ酢酸と反応させて、３−（３−［（2R）−エキソ−
ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メ
トキシフェニル）ペンタンジニトリル若しくは３−（３
−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−
イルオキシ］−４−メトキシフェニル）ペンタンジニト
リルを産出すること； （ｅ）当該３−（３−［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,
2,1］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニ
ル）ペンタンジニトリル若しくは３−（３−［（2S）−
エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ］
−４−メトキシフェニル）ペンタンジニトリルを通常法
で水和させて、３−（３−［（2R）−エキソ−ビシクロ
［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフ
ェニル）グルタルアミド若しくは３−（３−［（2S）−
エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ］
−４−メトキシフェニル）グルタルアミドを形成させる
こと；及び （ｆ）ピリジン中で１モル過剰の四酢酸鉛の存在下で当
該３−（３−［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘ
プト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）グル
タルアミド若しくは３−（３−［（2S）−エキソ−ビシ
クロ［2,2,1］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキ
シフェニル）グルタルアミドを環化して、当該５−（３
−［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−２−
イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6−テ
トラヒドロピリミジン−２（1H）−オン若しくは５−
（３−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト−
２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,5,6
−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−オンを形成させ
ること； の各段階により、当該（2S）−エンド−ビシクロ［2,2,
1］ヘプタン−２−オール若しくは（2R）−エンド−ビ
シクロ［2,2,1］ヘプタン−２−オールをそれぞれ、５
−（３−［（2R）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプト
−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,5,
6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−オン若しくは
５−（３−［（2S）−エキソ−ビシクロ［2,2,1］ヘプ
ト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−3,4,
5,6−テトラヒドロピリミジン−２（1H）−オンへ転化
する工程をさらに含む、請求項１ないし９のいずれかに
よる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
| WO89/05228 | 1989-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03173871A JPH03173871A (ja) | 1991-07-29 |
| JPH06104661B2 true JPH06104661B2 (ja) | 1994-12-21 |
Family
ID=22215375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2306942A Expired - Fee Related JPH06104661B2 (ja) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | 酵素的分割されたエンド―ビシクロ［２、２、１ヘプタン―２―オール及び製法 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0801135A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06104661B2 (ja) |
| KR (1) | KR930004654B1 (ja) |
| CN (1) | CN1040423C (ja) |
| AT (1) | ATE158577T1 (ja) |
| AU (3) | AU633157B2 (ja) |
| CA (1) | CA2029705C (ja) |
| CZ (2) | CZ280006B6 (ja) |
| DE (1) | DE69031487T2 (ja) |
| DK (1) | DK0428302T3 (ja) |
| EG (1) | EG19860A (ja) |
| ES (1) | ES2107420T3 (ja) |
| FI (1) | FI105106B (ja) |
| GR (1) | GR3025196T3 (ja) |
| HU (2) | HU215441B (ja) |
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