PL169247B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169247B1
PL169247B1 PL92295403A PL29540392A PL169247B1 PL 169247 B1 PL169247 B1 PL 169247B1 PL 92295403 A PL92295403 A PL 92295403A PL 29540392 A PL29540392 A PL 29540392A PL 169247 B1 PL169247 B1 PL 169247B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclopropylamino
formula
group
triazine
cyclopropyl
Prior art date
Application number
PL92295403A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295403A1 (pl
Inventor
Keulen Berend J Van
Solo Goldstein
Eric Cossement
Jean Gobert
Ernst Wulfert
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of PL295403A1 publication Critical patent/PL295403A1/xx
Publication of PL169247B1 publication Critical patent/PL169247B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Abstract

1 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe C1 - 3alkilowa lub grupe C3- 5cykloalkilowa, R 2 oznacza grupe bis/2-hydroksyety- lo/aminowa, 3-hydroksy-1 -azetydynylowa, 3-metoksy-1 - -azetydynylowa, 3-okso-1 -azetydynylowa, morfolinowa, 4-hydroksypiperydynowa, tiomorfolinowa, S-oksy- do tiomorfolinowa, S,S-dioksydo-tiomorfolinowa, 3 - tiazolidynylowa, S,S-dioksydo-3-tiazolidynylowa lub 8-oksa-3-azabicyklo-/3.2. 1 /-okt-3-ylowa oraz ich soli addycyjnych z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze 2 - amino-4-chloro-1,3,5-tnazyne o wzorze 2 w którym X oznacza grupe cyklopropyloaminowa lub grupe ami­ nowa R 2, przy czym R 1 i R 2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina wybrana spo­ sród grupy zawierajacej aminy o wzorze R 2H, w któ­ rym R 2 ma wyzej podane znaczenie gdy X oznacza grupe cyklopropyloaminowa lub cyklopropyloamine o wzorze 3, gdy X oznacza grupe aminowa R 2, przy czym grupa R 2 ma wyzej podane znaczenie i ewentual­ nie wytwarza sie sól addycyjna tak otrzymanej pochod­ nej cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, będącymi związkami o działaniu terapeutycznym.
Z japońskiego zgłoszenia patentowego nr 25786/78 znane są 2-tnfluorometylo-1,3,5-triazyny zawierające w pozycji 4 między innymi grupę alkilową, ewentualnie podstawioną grupę alkiloaminową dialkiloaminową, cykloalkiloaminową, morfolinową lub 4-alkilo-1-piperazynylową, a w pozycji 6 takie same grupy z wyjątkiem grupy alkilowej. Według tego zgłoszenia wymienione związki wykazują działanie uspakajające i przeciwdrgawkowe.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1053113 opisano 1,2-dihydro-1-hydroksy-1,3,5-triazyny zawierające w pozycji 2 grupę iminową ewentualnie podstawioną grupą alkilową, alkenylową, cykloalkilową, fenylową lub naftylową /ewentualnie podstawioną grupę alkilową/, w pozycji 4 grupę dialkiloaminową, dialkenyloaminową, N-alkiloalkenyloaminową, azyrydynylową, azetydynylową, pirolidynylową, piperydynową, heksOnydroazepinyiową, heptametylenoiminową, oktametylenoiminową lub morfolinową, przy czym każdy z tych heterocykli może być podstawiony jedną do trzech grup alkilowych, a w pozycji 6 atom wodoru lub grupą alkilową, alkenylową, alkoksyalkilową, cykloalkilową, fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną grupą alkilową, aralkilową, alkiloaralkilową, alkoksyaralkilową lub chlorowcoaralkilową. Według tego opisu patentowego związki te są środkami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi do leczenia nadciśnienia i stanów wstrząsowych. Są one również inhibitorami wydzielania i depresorami ośrodkowego układu nerwowego. Związki te otrzymuje się przez utlenienie odpowiednich 1,3,5--riazyn zawierających takie same podstawniki w pozycji 2, 4 i 6. Jednakże w opisie tym nie wspomina się, że pośrednie 1,3,5-triazyny posiadają jakąkolwiek aktywność farmakologiczną. Ponadto nie opisano w nim żadnej 1,3,5-t.nazyny podstawionej grupą cyklopropyloaminową.
W zgłoszeniu europejskim nr 356413 opisano 2-amino-4-morfolino-6-propylo-1,3,5-triazyny, w których grupa aminowa w pozycji 2 jest podstawiona różnymi grupami, np. grupą hydroksylową lub hydroksyalkilową. Związki te stosuje się w leczeniu zaburzeń myślenia i zachowań związanych z wiekiem i z objawami demencji, np. związanych z chorobą Alzheimera. Jednakże w zgłoszeniu tym nie opisano 1,3,5-tnaz.yn podstawionych grupą cyklopropyloaminową.
Kontynuując prace poszukiwawcze w tej dziedzinie, nieoczekiwanie stwierdzono, że sposób według wynalazku umożliwia wytwarzanie nowych 1,3,5-triazyn podstawionych grupą cyklopropyloaminową, mających cenne właściwości farmaceutyczne, a zwłaszcza właściwości sprzyjające uczeniu się i osłabiania efektu amnezyjnego wynikającego z niewydolności cholinergicznej spowodowanej przez antagonistę cholinergicznego, takiego jak np. skopolamina. Układ cholinergiczny odgrywa dużą rolę w zjawiskach zapamiętywania i uczenia się. I tak np. podawanie młodym pacjentom środka przeciwcholinergicznego, takiego jak skopolamina powoduje wyraźne niedobory pamięciowe, podobne do obserwowanych u pacjentów starszych. Odwrotnie, środki cholinergiczne, takie jak fizostygmina, są zdolne do zwalczenia amnezji spowodowanej podaniem środków przeciwcholinergicznych /S.D. Glick i in., Behavioral Biology, 7, 245-254 /1972/; U.Schindler i in., Drug Develop.Res., 4, 567-576 /1984//. Z tego względu związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą być stosowane do leczenia zaburzeń myślenia i zachowań związanych z wiekiem i z objawami demencji. W szczególności związki te znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń z chorobą Alzheimera, z demencjami starczymi typu Alzheimera i z wszelką pogłębiającą się patologią pojmowania /C.G. Gottfries, Psychopharmacology, 86, 245-252 /1985/; C.G. Gottfries, Neurobiology of Agcing, 4, 261-271 /1983//.
169 247
Związki otrzymane sposobem według wynalazku wykazują również centralne działanie serotonergiczne, objawiające się zdolnością do wywoływania u szczura szczególnej stereotypii określanej zazwyczaj nazwą Wet Dog Shake /A.R. Green. D.J.Heal, Neuropharmacology of Serotonin, wyd. A.R. Grenn, Oxford Univ.Press, 1985, rozdział 12, str. 326-365/. Wiadomo, że serotonina odgrywa ważną rolę w regulowaniu funkcji neuroendokrynologicznej, która może ulegać zakłóceniu w takich patalogiach jak dyspersja, niepokój i zmiany nastroju. Zmniejszenie aktywności seotonergicznej wiąże się z licznymi zmianami nastroju z funkcji somatycznych zdarzającymi się u pacjentów w stanie depresji /H.Y Meltzer, M.T. Łowy, Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, wyd. H.Y. Meltzer, Raven Press, Nowy Jork, 1987, rozdział 52, str. 513-520/. Związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą więc być stosowane do leczenia omówionych wyżej różnych patologii związanych ze spowolnieniem aktywności serotonergicznej.
Ponadto, na poziomie obwodowym, związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują także działanie bronchospazmolityczne i inhibitujące uwalnianie mediatorów mastocytów podczas ataku alergicznego. Co więcej, związki wytworzone sposobem według wynalazku wzmacniają efekt zmniejszenia napięcia mięśniowego przez agonistę β-adrehergicznego /np.izoprenalinę/ w przypadku mięśni gładkich przykurczonych histaminą, a ponadto wykazują działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe. Dlatego związki te znajdują również zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych i astmy, zwłaszcza jako alternatywa do leczenia teofiliną lub nawet środkami rozszerzającymi oskrzela, takimi jak leki β-sympatomimetyczne, o których wiadomo, że powodują podczas przedłużonego podawania odczulenie receptorów β-adrenergicznych oskrzeli, czyniąc skurcz oskrzeli u chronicznych astmatyków niewrażliwym na działanie tych leków i nieodwracalnym.
Sposobem według wynalazku wytwarza się mianowicie związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę C].--;dldiową lub grupę C3--cykloa]k.ilową, R2 oznacza grupę bis/2-hydroksyetylo/aninową, 3-hydroksy-1-io:etydynylową, 3-metoksy©-;aetyciynylow'ą, 3-okso-1-az;tydynylową, morfolinową, 4-hydroksypiperydynową, tiomorfolinową, S-oksydo-tiomorfolinowui,
S,S-dioksydo--iomorfollnową, 3-tiioz)lldynylową, S,S-dioksydo-3--tazolidynylową lub 8-oksa-3-azabicyklo-[3.2.1]oki-3-ylową i sole addycyjne z nietoksycznymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Korzystnymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są cyklopropyloamino- 1,3,5-triazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę morfolinową, tiomorfolinową lub S,S-dioksydo-tiomorfolinową, a także ich sole addycyjne.
Szczególnie korzystne są następujące związki:
-2-cyklopropyloamino-4-morfoiino-6-n-propylo-1,3,5-triazyna,
- chlorowodorek 2-cyklopropylo-4-cykiopropyloamino-6-morfolino-1,3,5-triazyny,
- 2-cykiobuiylo-4-cykiopropyloamino-6-morfolinot1,3,5-triazyna,
- 2-cykiopropylo-4-cykiopropyloamino-6--iomorfolino-1,3,5-triazyna, oraz
- S,S-ditlenek 2-cykiopropylo-4-cykiopropyloamino-6--iomorfolinotl ,3,5--riazyny.
Jako przykłady kwasów farmakologicznych dopuszczalnych, stosowanych do wytwarzania soli addycyjnych z podstawionymi cyklopropyloamino-1,3,5--riioynami o wzorze 1, można wymienić kwasy mineralne, takie jak kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwasy octowy, cytrynowy, winowy, benzoesowy, salicylowy, maleinowy, itp.
Sposób według wynalazku polega na tym, że wytwarza się nowe pochodne cyklopropyloamino-1,3,5-iriazyn o wzorze 1, w którym Rj oznacza grupę C^-alkilową lub grupę C3-ś-cykloalkilową, a R2 oznacza grupę bis-t2-hydIΌ0syetylo/arninow-'ą, 3-hydroksy-1-ία:etydynylową, 3-metoksyt1-azetydynylową, 3-okso-1-azetydynylową, morfolinową, 4-hydroksypiperydynową, tiomorfolinową, S-oksydoriomorfolinową, S,S-dioksyclo—iomorrollnową, 3-tiia:olidynylową, S,S-dioksydo-3--iaaolldynylową lub 8-oksa-3-aazbicyklo[3.2.1]toki-3-ylową jak również ich sole addycyjne z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami na drodze reakcji 2-amino-4-chloro-1,3,5-triazyny o wzorze 2, w którym X oznacza grupę cyklopropyloaminową lub grupę R2, przy czym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie z aminą z grupy składającej się z aminy o wzorze R2H, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, gdy X
169 247 oznacza grupę cyklopropyloaminową lub cyklopropyloaminę o wzorze 3, w którym X oznacza grupę aminową R2, a grupa R2 ma wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się poprzez ogrzewanie w ciągu kilku godzin, w rozpuszczalniku obojętnym, korzystnie w dioksanie lub alkoholu izopropylowym, zwykle ogrzewa się rozpuszczalnik do temperatury wrzenia w obecności zasady.
Jako zasadę stosowaną do odjęcia kwasu chlorowodorowego może być sama amina stosowana w reakcji, bądź inna zasada, na przykład trietyloamina lub zasada mineralna na przykład węglan potasowy.
Związki wyjściowe o wzorze 2 wytwarza się w znany sposób poddając reakcji 2,4-dichloiO-6-Ri-l,3,5-triazynę o wzorze 4 z aminą o wzorze XH przedstawionej na schemacie. We wzorach tych Ri i X mają wyżej podane znaczenie. Reakcję zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chloroform w obecności zasady, na przykład węglanu potasowego, w celu związania kwasu chlorowodorowego wytwarzającego się w czasie reakcji.
Związki wyjściowe o wzorze 4 można otrzymać metodą R.Hirta i in. /Helv.Chim. Acta, 33. 1365-11369 /1950//, polegającą na reakcji chlorku cyjanuru z odpowiednim związkiem magnezoorganicznym o wzorze RiMgY, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, korzys tnie atom jodu lub bromu.
Sole addycyjne z nietoksycznymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami można otrzymać z podstawionych cyklopIΌpyIo-1,3,5-triazyn o wzorze 1 znanymi metodami.
Podstawione cyklopropyloamino- 1,3-5--riazyny o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne mają właściwości łagodzenia efektów niedoczynności cholinergicznej i w związku w tym wykazują korzystne działanie na procesy pamięciowe. Ponadto związki o wzorze 1 wykazują aktywność serotonergiczną ośrodkową i bronchospazmolityczną, przeciwstawiają się uwalnianiu mediatorów mastocytów, działają przeciwzapalnie i przeciwobrzękowo i wzmagają wpływ agonisty β-adrenergicznego na rozluźnienie napięcia mięśni.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 mogą być podawane drogą doustną, pozajelitową lub doodbytniczą. Kompozycje farmaceutyczne stosowane do podawania doustnego mogą być stałe lub ciekłe i mogą mieć formę np. tabletek /powlekanych lub nie/, pigułek, drażetek, kapsułek żelatynowych, roztworów, syropów itp. Kompozycje do podawania drogą pozajelitową są formami farmaceutycznie znanymi dla tego typu podawania, np. roztworami, zawiesinami lub emulsjami wodnymi bądź olejowymi. Kompozycje do podawania doodbytniczego zawierające związki o wzorze 1 mają zazwyczaj postać czopków.
Formy farmaceutyczne takie jak roztwory do wstrzyknięć, zawiesiny do wstrzyknięć, tabletki, krople, czopki itp., sporządza się powszechnie znanymi metodami stosowanymi przez farmaceutów. Formy farmaceutyczne obejmują również kompozycje, które pozwalają na uwalnianie produktu aktywnego w sposób progresywny. Związki o wzorze 1 miesza się z nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym stałym lub ciekłym nośnikiem i ewentualnie ze środkiem dyspergującym, dezintegrującym, stabilizującym, itp. W razie potrzeby można również dodać środki dosładzające, barwniki, itp. Zawartość procentowa produktu aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych może wahać się w bardzo szerokich granicach, w zależności od pacjenta i sposobu podawania, zwłaszcza od częstotliwości podawania. Jeśli chodzi o dawkowanie dzienne, może ono zmieniać się w szerokiej gamie dawek jednostkowych, np. od 0,05 do 0,5 g produktu aktywnego, w zależności od drogi podawania. I tak np. gdy związek podaje się w postaci tabletek, dawkowanie może wynosić 0,1-0,5 g, korzystnie 0,1 g, raz lub kilka razy dziennie. Poniżej podano, jako przykład nieograniczający kompozycji zawierającej związek o wzorze 1, do podania drogą doustną, przykład składu tabletek:
związek nr 1 50 mg
metyloceluloza /Methocel K4M/ 200 mg
laktoza sucha 154- mg
aerosil 5 mg
kwas cytrynowy bezwodny 60 mg
talk 11 mg
stearynian magnezu 20 mg
169 247
Próby farmakologiczne opisane poniżej wykazały szereg korzystnych właściwości związków o wzorze 1.
1. Działanie na procesy pamięciowe.
Związki o wzorze 1 zostały przebadane w celu wykazania z jednej strony, ich zdolności ułatwiania uczenia się, wyrażanej redukcją liczby prób potrzebnych dla uzyskania wcześniej określonego kryterium, i z drugiej strony, zdolności przeciwstawiania się amnezji wywołanej przez podanie skopolaminy. W tym celu zastosowano metodę pasywnego unikania wielokrotnych prób. Jest ona dobrze znana ze stosowania przy ocenie efektów, jakie wywiera dany produkt na pamięć i uczenie się /A.Fine i in., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 82, 5227-5230 /1985//. Test przeprowadza się na samcach szczurów Spraąue-Dawley /160-200 g/, utrzymywanych w trakcie doświadczenia w standardowych klatkach. Zastosowany aparat stanowi kwadratową przezroczystą klatkę o boku 35 cm i wysokości 25 cm, wyposażoną w podłogę z naelektryzowanej kraty. Na podłodze w jednym z kątów klatki znajduje się gumowy dywanik izolacyjny /10-17 cm/. Dla oceny, czy dany związek jest zdolny do ułatwiania uczenia się, przeprowadza się następującą próbę. Każde zwierzę umieszcza się na gumowym dywaniku i odnotowuje się czas, jakiego potrzebuje zwierzę do decyzji o opuszczeniu tego miejsca w celu przeszukania klatki. Po 20 sekundach przeszukiwań zwierzę otrzymuje wstrząs elektryczny /czas trwania 3 sekundy/ w łapy, powodujący reakcję ucieczki. Szczura u^uwa się natychmiast z aparatu i umieszcza w klatce pierwotnej. Doświadczenie to powtarza się do momentu, aż. zwierzę pozostanie w ciągu co najmniej 180 sekund na gumowym dywaniku, aby uniknąć wstrząsu elektrycznego. Uczenie się wyraża się jako średnią liczbę prób potrzebnych do uzyskania czasu przebywania na dywaniku wynoszącego 180 sekund. Czas przebywania równy 180 sekund uważa się za maksymalne osiągnięcie zwierzęcia dokonane dla uniknięcia wstrząsu elektrycznego. Szczury, które przebywały podczas tego okresu na dywaniku, nabyły odruchu unikania i zostały umieszczone w klatce pierwotnej nie otrzymując wstrząsu elektrycznego. Dla oceny, czy związek jest zdolny ułatwiać zatrzymywanie w pamięci w czasie, przeprowadza się następujące doświadczenie. Każde zwierzę poddaje się czterem próbom w czasie 0,4, 24 i 28 godzin. W pierwszej próbie /czas 0/ zwierzę umieszcza się na gumowym dywaniku i odnotowuje się czas potrzebny do decyzji o opuszczeniu tego miejsca dla przeszukania klatki. Po 20 sekundach przeszukiwania szczur otrzymuje wstrząs elektryczny /czas trwania 3 sekundy/ w łapy, powodujący reakcję ucieczki. Szczura usuwa się natychmiast z aparatu i umieszcza w klatce pierwotnej. Podczas trzech dalszych prób /czasy 4, 24 i 28 godzin/ zwierzę umieszcza się na gumowym dywaniku i odnotowuje się czas potrzebny do podjęcia decyzji o opuszczeniu tego miejsca. Z chwilą, gdy cztery łapy zwierzęcia oprą się o kratę, otrzymuje ono wstrząs elektryczny i zostaje natychmiast usunięte z aparatu. Na początku doświadczenia szczury dzieli się na 4 jednolite grupy po 15 zwierząt. Na 30 minut przed każdą próbą każdą grupę zwierząt poddaje się następującemu traktowaniu:
- grupa 1 otrzymuje wstrzyknięcie dootrzewnowe fizjologicznego roztworu soli,
- grupa 2 otrzymuje wstrzyknięcie dootrzewnowe badanego związku,
- grupa 3 otrzymuje wstrzyknięcie dootrzewnowe 0,5 mg skopolaminy,
- grupa 4 otrzymuje równocześnie wstrzyknięcie dootrzewnowe 0,5 mg skopolaminy i wstrzyknięcie dootrzewnowe badanego związku. Grupy 1 i 2 są użyte w pierwszym doświadczeniu /uczenia się/ a grupy 3 i 4 w drugim doświadczeniu /zatrzymywanie w pamięci/.
Rezultaty uzyskane w tym teście dla związków o wzorze 1 zestawiono w tabeli 1. W tabeli tej wskazano związek poddany próbie /kolumna 1/ oraz dawkę podaną drogą dootrzewnową, wyrażoną w mg/kg /kolumna 2/. W kolumnach 3 i 4 podano rezultaty uzyskane w próbie przeprowadzonej dla oceny uczenia się. Cyfry wskazują średnią liczbę prób potrzebnych do tego, aby zwierzę kontrolne /grupa 1/ lub potraktowane /grupa 2/ związkiem nauczyło się przebywać w ciągu 180 sekund na gumowym dywaniku dla uniknięcia wstrząsu elektrycznego. Rezultaty zostały zanalizowane w teście Studenta. W kolumnach 5 do 12 podano rezultaty uzyskane w doświadczeniu przeprowadzonym dla oceny zatrzymywania w pamięci. Cyfry w kolumnach 5 do 8 oznaczają średnie czasy przebywania odnotowane po czasie odpowiednio 0,4,24 i 28 godzin dla zwierząt 3 grupy, potraktowanych tylko skopolaminą, a w kolumnach 9 do 12 odpowiednie cyfry dla zwierząt grupy 4, potraktowanych równocześnie skopolaminą i badanym związkiem
169 247 /w dawce wskazanej w kolumnie 21. Korzystny wpływ związku przeciwstawiania się amnezji wywołanej skopolaminą wyrażał się wydłużeniem czasu przebywania na dywaniku, przy każdej próbie. Zaobserwowane różnice zostały zanalizowane statystycznie metodą Manna-Whitneya. Tabela 1
Związek nr Dawka /mg/kg/ Uczenie się Średnia liczba prób Zatrzymywanie w pamięci Czas przebywania/w sekundach/
grupa 1 grupa 2 grupa 3 grupa 4
0 4 24 28 0 4 24 28
1 3,0 3,7 1,4 3,7 18,1 19,7 34,3 19,2 42,8 77,2 114,6
2 1,0 3,2 2,7 5,3 7,3 11,2 14,5 7,9 18,9 24,3 36,5
3 10 3,0 1,9 5,6 6,7 20,7 17,5 6,5 35,5 105,0 121,0
4 2,8 3,9 1,9 4,5 13,1 20,9 61,3 12,3 44,5 91,5 106,6
5 2,8 3,3 2,3 5,1 7,9 8,6 21,0 14,5 34,2 35,9 73,3
6 3,2 3,4 2,5 3,1 5,5 6,4 12,1 5,3 11,7 24,8 28,7
7 2,8 2,0 1,9 3,7 18,5 38,5 59,6 9,8 34,5 94,0 133,0
9 3,0 2,8 2,9 5,2 4,7 25,4 69,6 3,6 17,3 38,1 65,2
10 3,1 2,7 1,4 2,7 24,1 27,6 52,3 5,7 20,3 78,9 142,0
11 3,3 3,1 1.8 4,2 7,3 5,3 10,3 10,7 21,4 58,6 93,2
12 1,0 2,6 1,7 3,2 20,9 40,6 41,1 3,6 18,0 51,1 94,5
13 2,5 2,3 2,1 5,0 8,9 19,7 34,9 7,7 55,3 92,5 99,0
14 2,6 2,3 1,5 5,3 7,1 21,3 67,7 11,7 36,3 73,9 139,1
15 2,5 2,3 1,9 5,1 12,1 22,7 59,7 9,8 19,5 94,3 112,7
16 3,25 2,5 2,2 6,2 10,3 29,1 34,3 11,3 35,1 118,5 101,1
fizostygmina 0,4 2,6 2,3 1,7 1,4 6,9 21,3 1,9 17,8 56,2 53,4
Z tabeli tej wynika, że:
- związki o wzorze 1 ułatwiają uczenie się odruchu unikania; średnia liczba prób potrzebna do osiągnięcia określonego wcześniej kryterium/maksymalny czas przebywania na dywaniku 180 sekund/jest mniejsza dla zwierząt potraktowanych /kolumna 4/ niż dla zwierząt kontrolnych /kolumna 3/;
- działanie amnezyjne skopolaminy jest silnie zaznaczone: widać, że czasy przebywania zwierząt z grupy 3 /kolumny 5-8/ są znacznie krótsze niż 180 sekund uzyskanych w kontroli po średniej liczbie prób /kolumna 3/; bardzo wyraźny jest w tych warunkach korzystny wpływ związków o wzorze 1 na przeciwstawianie się działaniu amnezyjnemu skopolaminy; zwierzęta grupy 4, potraktowane równocześnie skopolaminą i związkiem o wzorze 1, mają w każdej próbie czasy przebywania znacznie dłuższe niż zwierzęta grupy 3 potraktowane wyłącznie skopolaminą /porównaj rezultaty z kolumny 5 z rezultatami z kolumny 9, odpowiednio 6 z 10, itp./;
- fizostygmina korzystnie przeciwstawia się efektowi amnezyjnemu skopolaminy, podobniejak związki o wzorze 1, lecz w dawce powodujące działanie uboczne i bardzo bliskiej dawce toksycznej, co nie ma miejsca w przypadku związków o wzorze 1.
2. Aktywność serotonergiczna
Zmniejszenie aktywności serotonergicznej wiąże się z pojawieniem się zakłóceń emocjonalnych, jak depresja i niepokój. Wstrzyknięcie szczurom serotoniny lub 5-lh^di^<^l<s^t^^i^^^fanu /5-HTP/, agonisty serotoniny, wywołuje u tego zwierzęcia drgania napadowe głowy, szyi i tułowia przypominające drżenie mokrego psa, który otrząsa się z wody. Zachowanie to nazywa się wet dog shake /WDS/ i jest stosowane jako modelowe przy wykazywaniu własności aminergicznych, a zwłaszcza serotonergicznych, jakie posiadają środki przeciwdepresyjne /P. Bedard, C.J. Pycock, Neuropharmacology, 16, 663-670 /1977//. Próbę wykonuje się rano na samcach szczurów Spraąue-Dawley /± 180 g/ podzielonych poprzedniego dnia na grupy po 8 zwierząt wprowadzone do klatek pobytowych. Klatka użyta do prób stanowi przezroczystą
169 247 komorę 12 x 24 x 30 cm wysokości, której podłogajest pokryta warstwą piasku. Badane związki, rozpuszczone bądź w fizjologicznym roztworze soli bądź w buforze cytrynianowym, o pH 5, podaje się drogą dootrzewnową, w dawce różniącej się dla każdej grupy. Grupy kontrolne otrzymują wstrzyknięcie dootrzewnowe tego samego nośnika /bądź fizjologicznego roztworu soli, bądź buforu cytrynianowego/. Bezpośrednio po podaniu produktu zwierzęta umieszcza się w klatce badawczej, po 4 w grupie, i po 10 minutowym okresie przyzwyczajania liczy się liczbę drgań /WDS/ zachodzących w ciągu 30 minut. Średnie wartości rezultatów oblicza się i analizuje statystycznie metodą Manna-W7hitneya.
W tabeli 2 poniżej zestawiono średnie wartości liczby drgań uzyskane dla związków o wzorze 1 podanych drogą dootrzewnową we wskazanych dawkach /w mg/kg/.
Tabela 2.
Zachowanie Wet Dog Shake
Związek nr Dawka /mg/kg/ Średnia liczba drgań
1 1,0 7,8 ± 1,6
2 1,0 10,0 ±3,5
3 0,3 5,1 ± 1,0
1,0 11,9 ±2,7
4 2,8 10,6 ±4,3
5 2,8 8,4 ±1,6
6 1,0 1,9 ±0,5
3,2 3,6 ±1,1
7 2,8 7,9 ± 1,8
10 3,1 16,3 ±3,8
11 1,1 4,3 ± 1,4
12 3,2 16,3 ±4,2
13 2,5 2,5 ± 1,8
14 0,8 2,1 ±0,7
16 1,0 10,6 ± 1,8
17 2,8 10,5 ±2,9
18 0,88 10,6 ±3,0
19 0,94 16,0 ±4,7
20 0,99 13,6 ±2,3
21 2,63 5,5 ± 2,0
22 0,95 8,1 ± 1,7
5-HTP/karbidopa /1 / 100,0 4,7 ± 1,5
2,00,0 19,6 ±3,0
/1/ zwierzęta zostały wcześniej potraktowane inhibitorem dekarboksylazy obwodowej, α-m^tt^yoi^i^i^i^liydu^iiyną lub karbidopą /25 mg/kg drogą ip., na 30 minut przed 5-HPT/; pomiarów dokonywano po 90 120 minutach po wstrzyknięciu dootrzewnowym 5-HTP.
Jak wynika z tabeli 2, związki o wzorze 1 wywołują u szczura zachowanie wet dog shake porównywalne z zachowaniem wywołanym przez wstrzyknięcia agonisty serotonergicznego takiego jak 5-HTP w obecności karbidopy, lecz w dużo mniejszych dawkach.
3. Działanie bronchospazmolityczne
Badanie to przeprowadzono na śwince morskiej Dunkin-Hartley stosując metodę H. Konzetta i R. Roesslera /Naunyn Schmiedeberg Arch.exp.Path.Pharmacol., 195. 71-74 /1940// i porównując z aktywnością teofiliny.
Świnkę morską uśpioną /uretanem/ i kuraryzowaną /galaminą/ umieszcza się pod oddychaniem wspomagającym. Rejestruje się ciśnienie śródtchawicowe. Powtarzające się skurcze oskrzeli wywołuje się przez sekcesywne dożylne wstrzyknięcie /co 5 minut/ serotoniny, histaminy lub acetylocholiny w dawce zdolnej do spowodowania wzrostu ciśnienia śródtchawicowego o 20 do 50 cm wody. Badany związek również podaje się drogą dożylną na dwie minuty przed
169 247 podaniem spazmogenu a następnie w 3-4 dawkach w ilościach rosnących, w odstępach co 15 minut. Używa się 6 zwierząt na każdy badany związek i na spazmogen.
W tabeli 3 poniżej wskazano dawki produktów o wzorze 1 /DI50 w pmol/kg/ hamujące o 50% /przeciętnie dla wszystkich zwierząt/ wywołane skurcze oskrzeli.
Tabela 3
Działanie bronchospazmolityczne
Związek nr Dawki /DI50 w μmol/mg
Serotonina Histamina Acetylocholina
1 0,01 0,01 0,1
2 0,5 0,3 0,5
3 0,1 0,03 0,07
4 0,03 0,004 0,03
5 0,1 0,06 0,1
6 0,1 0,1 0,3
7 0,4 0,2 0,7
8 0,3 0,1 0,2
9 1,0 0,4 2,1
10 0,3 0,1 0,5
11 0,1 0,1 0,09
12 0,06 0,04 0,2
13 0,6 0,1 1,3
14 0,2 0,09 0,5
15 0,2 0,08 0,3
16 0,009 0,009 0,05
17 0,2 0,1 0,2
18 - 0,003 -
19 0,04 0,02 0,1
20 0,4 0,03 0,1
Z tabeli 3 wynika, że związki o wzorze 1 wykazują bardzo dobre działanie bronchospazmolityczne w odniesieniu do skurczów oskrzeli wywołanych odpowiednio serotoniną, histaminą lub acetylocholiną.
4. Działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe.
Reakcja między rozpuszczalnym antygenem i przeciwciałami w organizmie może doprowadzić do ostrej reakcji zapalnej, której towarzyszy uwalnianie histaminy, zmiany przepuszczalności naczyniowej i tworzenie miejscowego obrzęku. Celem testu Arthus passif inverse /RPA/ jest wykazanie działania przeciwzapalnego danego związku na obrzęk podeszwowy wywołany doświadczalnie przez odporne kompleksy u szczura Spraque-Dawley /P.J. Bailey, A. Sturm, Biochem.Pharmacol., 32,475 /1983//. W tym celu wywołuje się reakcję Arthusa przez podanie poclpodeszwowo 0,1 ml surowicy reaginowej antyowoalbuminowej heterologicznej w tylną prawą łapę i jednoczesne wstrzyknięcie dożylne 1 ml/kg owoalbuminy /25 mg/ml/. Badany związek podaje się drogą dożylną na 30 sekund przed wywołaniem reakcji Arthusa, w co najmniej 3 różnych dawkach. Na jedną dawkę badanego związku stosuje się grupę 6 szczurów. Objętość łapy mierzy się za pomocą pletyzmometrii przed reakcją Arthusa oraz po 3 do 5 godzinach po wywołaniu reakcji Arthusa, zarówno u zwierząt kontrolnych jak u potraktowanych. Działanie związku na zmniejszenie obrzęku, dla każdej dawki i dla każdego czasu pomiaru /3 godziny i 5 godzin/ wyraża się w % obrzęku zaobserwowanego u zwierząt kontrolnych.
W tabeli 4 poniżej podano dawki produktów o wzorze 1 /DI30 w μmolach/kg/ hamujące o 30% /przeciętna dla wszystkich zwierząt/ objętość obrzęku stwierdzonego u zwierząt kontrolnych.
169 247
Tabela 4
Działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe
Związek nr Dawka /DI30 w pmolach/kg/
3 godziny 5 godzin
1 2,0 2,0
2 2,3 0,7
3 0,8 0,4
4 9,0 10,0
5 3,1 27,0
6 12,0 9,0
7 7,7 11,0
8 4,0 4,0
9 3,4 4,4
11 0,5 0,4
12 2,5 3,0
13 9,0 4,0
14 16,0 12,0
15 39,0 4,0
16 1,5 2,0
17 1,0 1,0
18 1,0 1,0
19 0,02 0,02
20 1,0 0,5
teofilina 18,0 10,0
Z tabeli 4 wynika, że związki o wzorze 1 posiadają aktywność przeciwzapalną i przeciwobrzękową znacznie wyższą od aktywności teofiliny.
5. Hamowanie uwalniania anafilaktycznego histaminy
Cel tego testu jest podwójny: z jednej strony, ocena in vitro hamującego działania substancji na uczuleniowe uwalnianie histaminy spowodowane przez degranulację mastocytów płuc świnek morskich, i z drugiej strony, wykazanie ewentualnego wpływu potencjalizacji /synergizm/ aktywności hamującej agonisty β-adrenergicznego, np. izoprenaliny, na to samo uwalnianie histaminy /E.S.K. Assem, H.D. Schild, Int.Arch.Allergy, 40, 576-589 /1971//. Stosuje się świnki morskie Dunkin-Hartley, które najpierw się pasywnie uczula przez dożylne wstrzyknięcie 1 ml surowicy izologicznej antyowoalbuminy. Następnie, po 24 godzinach po wstrzyknięciu dokonuje się perfuzji płuc za pomocą buforu Tyrode’a w celu usunięcia krwi, po czym pobiera się i wykrawa wycinki po 1 mm. Wycinki te wprowadza się do rurek do badań /3 wycinki na rurkę/ tak aby otrzymać 10 doświadczalnych grup wycinków płuc na jedną świnkę morską. Grupę kontrolną dodatnią wycinków płuc stymuluje się przez dodanie roztworu owoalbuminy /0,1 mg/ml/ w celu uruchomienia uwalniania anafilaktycznego histaminy. Grupa ta służy do oznaczania maksymalnej ilości histaminy /100%/jaka może być uwolniona:. Grupa kontrolna ujemna nie stymulowana owoalbuminą służy do oznaczania ilości histaminy uwolnionej naturalnie /uwalnianie spontaniczne/. W trzech innych grupach wycinki płuc inkubuje się w temperaturze 37°C w ciągu 30 minut w roztworze owoalbuminy w obecności trzech różnych dawek badanego związku /jedna dawka na grupę/. W celu określenia efektu potencjalizacji przez badany związek hamowania uwalniania histaminy za pomocą izoprenaliny, trzy inne wycinki płuc traktuje się w taki sam sposób jak wyżej lecz w środowisku inkubacyjnym zawierającym ponadto izoprenalinę w dawce 10’- mola na litr. W dawce tej izoprenalina hamuje o 30 do 40% uwalnianie histaminy, co potwierdza się na grupie kontrolnej potraktowanej wyłącznie izoprenaliną w takiej samej dawce. Ponadto, dodatkową grupę kontrolną, nie stymulowaną owoalbuminą, stosuje się do oznaczania ewentualnego spontanicznego uwalniania histaminy przez
169 247 najsilniejszą dawkę badanego związku. Dla każdej grupy, histaminę uwalnianą w środowisku inkubacyjnym oznacza się za pomocą spektrofluoromerrπ /D.P. Evans i in., Life Sci., 12,327-336 /197311. Uzyskane wyniki pozwalają na określenie dla każdego związku minimalnej dawki hamującej /DMI/ /efekt własny/, tzn. dawki związku, dla której ilość uwolnionej histaminy jest mniejsza niż w grupie kontrolnej dodatniej i dla której różnica ta jest statystycznie znacząca, oraz minimalnej dawki potencjalizującej /DMP/, która jest dawką związku wywołującą hamowanie większe niż hamowanie izoprenaliną w dawce 10'- mola na litr.
W tabeli 5 poniżej podano minimalne dawki hamujące /DMI/ i minimalne dawki potencjalizujące /DMP/, wyrażone w pmolach1, uzyskane w tym teście ze związkami o wzorze 1 oraz z teofiliną jako substancją odniesienia.
Tabela 5
Hamowanie uwalniania anafilakrycanego histaminy
Związek nr Minimalna dawka hamująca /pmolach/l/ Minimalna dawka porencjaliaująca /w pmolach/l/
1 0,1 0,32
2 1,0 3,2
3 0,032 0,32
4 0,32 0,1
5 0,32 3,2
6 1,0 1,0
7 0,32 1,0
8 1,0 10,0
9 3,2 3,2
10 3,2 0,32
11 1,0 0,32
12 0,1 0,1
13 1,0 1,0
14 1,0 0,32
15 10,0 3,2
16 0,1 0,032
17 3,2 1,0
18 0,1 1,0
19 1,0 0,1
20 1,0 0,32
21 0,1 0,32
22 0,1 0,032
teofilina 100,0 1000,0
Z tabeli 5 wynika, że związki o wzorze 1 są dużo bardziej aktywne od teofiliny dla hamowania anafilakrycanego uwalniania histaminy /efekt własny/ i równocześnie wykazują, w małych dawkach, działanie potencjalizujące efekt hamowania izoprenaliny, uzyskany w dawce Hrmola na litr.
6. PorencjaliaacJa działania izoprenaliny zwiotczającego mięśnie jelita krętego świnki morskiej.
Badanie opisano w pracy R.A. Turner: Screening Methoda in Pharmacology, wyd. Acad.Press, San Diego, 1965, rozdz. IV, str. 43-47. Fragmenty mięśni podłużnych jelita krętnego świnek morskich Dunkin-Hartley /250-500 g/, przyłączone do wskaźnika siły izomerycznej, umieszcza się w roztworze Tyrode'a /37 ± 1°C, pH 7,6, 5,6 mmoli/l glukozy/ utlenionym przez przepuszczenie strumienia gazu /mieszanina 95% O2 i 5% CO2/ i rozciąga siłą 1 g. Po ustaleniu się napięcia prowadzi się, za pomocą pompy wlewowej typu Brauna, kolejne cykle wstrzykiwania histaminy /dichlorowodorek histaminy, 3,2 pmoli/l/. Każdy cykl wstrzykiwania obejmuje 6 kolejnych następujących faz: faza spoczynku /czas trwania: 25 sekund/, faza wstrzykiwania
169 247 histaminy /6 sekund/, okres skurczu mięśniowego /24 sekundy/, pierwsze przemywanie wodą /25 sekund/, okres stabilizacji w czasie którego mięsień powraca do napięcia wyjściowego /35 sekund/, drugie przemywanie wodą /25 sekund/. Cykl hamowania: gdy kolejne skurcze wywołane przez wstrzyknięcia histaminy staną się powtarzalne, natychmiast po drugim myciu wstrzykuje się badany związek. Mierzy się skurcz wywołany przez następne wstrzyknięcie histaminy i porównuje go ze średnią z trzech poprzednich skurczów wywołanych przez powtarzające się wstrzyknięcia histaminy /skurcze kontrolne/. Na podstawie otrzymanego wyniku oblicza się procent hamowania skurczu. Następnie prowadzi się ponownie szereg cykli wstrzykiwania histaminy aż do momentu, gdy skurcze mięśni staną się powtarzalne; wówczas mięsień jest gotów do testowania innego związku. Działanie potencjalizujące związku mierzy się w trakcie cyklu zwanego potencjalizacją obejmującego trzy kolejne cykle hamowania. W pierwszym cyklu hamowania oznacza się procent hamowania skurczu otrzymany przez wstrzyknięcie samej izoprenaliny w dawce 10- mola/l. W dawce tej procent hamowania skurczu wynosi zazwyczaj 10-25%. Podczas drugiego cyklu hamowania oznacza się procent hamowania skurczu otrzymany dla badanego związku, wstrzykniętego pojedynczo w określonej dawce. W trzecim cyklu hamowania, izoprenalinę i badany związek wstrzykuje się równocześnie i oblicza procent hamowania skurczu dla użytej dawki badanego związku. Takie same doświadczenia powtarza się dla każdej z dawek badanych związków. Na podstawie otrzymanych rezultatów określa się dla każdego testowanego związku minimalną dawkę potencjalizującą /DMP/ odpowiadającą dawce produktu, dla której hamowanie uzyskane z mieszaniną związek + izoprenalina jest znacząco wyższe /p < 0,05/ od sumy każdego z hamowań uzyskanych przy rozłącznym wstrzyknięciu związku i izoprenaliny.
W tabeli 6 poniżej dla związków o wzorze 1 wskazano /przy porównaniu z teofiliną/ minimalną dawkę wyrażoną w umolach/l potencjalizującą zwiotczające mięśnie działanie izoprenaliny podanej w dawce 10- mola/l.
Tabela 6
Potencjabzacja działania izoprenaliny zwiotczającego mięśnie jelita krętego świnki morskiej
Związek nr Minimalna dawka po^^i^^c^^^zująca /w pmolach/l/
1 0,032
2 10
3 0,032
4 0,032
5 1,0
6 1,0
7 0,32
9 10,0
10 1,0
11 0,032
12 0,01
13 1,0
14 1,0
15 3,2
16 0,032
17 0,32
18 0,1
19 0,32
20 0,1
teofilina 1000,0
Tabela 6 wykazuje, że związki o wzorze 1 są dużo bardziej aktywne przy potencjalizacji zwiotczającego mięśnie działania izoprenaliny niż teofilina.
169 247
7. Wpływ na granulocyty obojętnochłonne o jądrze wielopłatkowym.
Granulocyty obojętnochłonne o jądrze wiełopłatowym /PiMN/ są komórkami, które są uruchomiane w stanach zapalnych i które mogą być stymulowane różnymi substancjami, takimi jak np. formylometionylo-leucylo-fenyloalanina /FMLP/ lub prostaglandyny E /PGEi/. Granulocyty PMN odpowiadają na te stymulacje pozakomórkowe przez aktywację metabolizmu tlenu z uwolnieniem toksycznych metobolitów, tlenowych. Nadmierna odpowiedź granulocytów PMN może być przyczyną bolesnego zapalenia i towarzyszy zmniejszeniu poziomu cyklicznego monofosforanu adenozyny /cAMP/ w tych granulocytach. Wynika stąd, że związki hamujące atak oddechowy granulocytów PMN lub podwyższające poziom cAMP mogą być uważane za bardzo ważne w leczeniu zapalenia stanów i astmy. Celem opisanej poniżej próby farmakologicznej było wykazanie, że działanie związków o wzorze 1 ma podwójny charakter: zjednej strony, związki te hamują stymulację granulocytów PMN, a z drugiej strony, podwyższają poziom cAMP w tych komórkach.
Hamowanie stymulacji granulocytów PMN. Stymulację granulocytów PMN wykazano za pomocą chemoluminescencji towarzyszącej aktywności metabolizmu tlenu podczas stymulacji tych komórek w obecności luminolu /5-amino-2,3-dihydro-1,4-ftalazynodionu/. Granulocyty PMN szczura /5 x 106/ml/ inkubuje się wstępnie w buforze fosforanowym/150 μmoli/l, pH 7,4/ zawierającymluminol w stężeniu 10'- mola/l, w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C, a następnie w ciągu 5 minut w obecności badanego związku w stężeniu 10'6 mola/l. Reakcję stymulacji granulocytów PMN inicjuje się przez dodanie do środowiska FMLP w stężeniu końcowym 3,2 x 10*7 mola/l. Luminescencję powstałą ze stymulacji mierzy się za pomocą luminometru LKB 1251 metodą C.Dahlgrena i O. Stendhala/Infection and Immunology, 37, 34-39 /1982//. Jeden cykl doświadczalny trwa 38 sekund. Reakcję powtarza się 9 razy dla każdego badanego związku i oblicza się średnią z uzyskanych rezultatów.
W tabeli 7 poniżej podano, dla związków o wzorze 1 i dla teofiliny /związek odniesienia/ średni procent resztkowej chemiluminescencji obliczony w stosunku do próby kontrolnej w czasie której granulocyty PMN były inkubowane i stymulowane za pomocą FmLp pod nieobecność badanego związku /100% chemiluminescencji/.
Tabela 7
Hamowanie stymulacji granulocytów PMN
Związek nr/10-- mola/l/ Resztkowa chemiluminescencja /w %/
1 47
2 68
3 39
4 45
5 74
6 55
7 54
9 82
10 56
11 44
12 36
13 79
14 51
15 70
16 42
teofilina 100
Jak wynika z tabeli 7, w stężeniu 10- mola/l, to jest w stężeniu, przy którym testowano wszystkie związki o wzorze 1, teofilinajest całkowicie nieaktywna. Przeciwnie, widać, że w tym stężeniu związki o wzorze 1 powodują znaczne zmniejszenie chemiluminescencji, a więc wywołują znaczne hamowanie stymulacji granulocytów PMN. Ponadto zaobserwowano, że dla
169 247 uzyskania efektu porównywalnego z teofiliną /resztkowa chemiluminescencja 65%/ potrzeba 100 razy większego stężenia /10- mola/l/.
Podwyższenie poziomu cAMP
Granulocyty PMN szczura /107 w 200 pl/ inkubuje się w buforze fosforanowym /150 pmoli/l, pH 7,4/ w temperaturze 37°C w ciągu 3 minut w obecności badanego związku w stężeniu 3,2 · 10- mola/l i PGEi w stężeniu 10- mola/l. Następnie zatrzymuje się reakcję przez dodanie 1 ml propanolu. Po wirowaniu przy 15 000 g w ciągu 3 minut odzyskuje się nadsącz, odparowuje go i określa ilość cAMP w pozostałości stosując oznaczanie radioimmunologiczne zgodnie z procedurą zalecaną przez dostawcę odczynnika do tego celu /Amersham/. Próbę kontrolną przeprowadza się w takich samych warunkach, lecz bez badanego związku.
W tabeli 8 poniżej podano ilości cAMP /wyrażone w pikomolach/ otrzymane podczas prób ze związkami o wzorze 1, przy porównaniu z teofiliną, również użytą w stężeniu 3,2 · 10'6 mola/l.
Tabela 8
Związek nr Ilość wytworzonego cAMP /w pikomolach/10 komórek/
1 21,0
3 23,2
4 17,7
5 11,6
6 14,6
7 15,8
11 16,2
12 16,8
teofilina kontrolna 5,0 4,3
Z tabeli tej wynika, że związki o wzorze 1 są aktywniejsze od teofiliny i znacznie podwyższają poziom cAMP w granulocytach PMN stymulowanych przez PGE1.
8. Toksyczność.
Toksyczność związków o wzorze 1 oznaczano dla samca szczura NMRI za pomocą testu Irwina/S. Irwin, Psychopharmacologia, 12, 222-257 /1988//. Zwiększające się dawki badanego związku podaje się drogą dootrzewnową grupie trzech myszy, aż do osiągnięcia dawki śmiertelnej /dawka powodująca śmierć dwóch zwierząt na trzy w ciągu 48 godzin/.
W tabeli 9 poniżej podano dawki śmiertelne uzyskane dla związków o wzorze 1. Jak widać, związki te, w przeciwieństwie do fizostygminy, są bardzo mało toksyczne.
Tabela 9
Związek nr Dawka śmiertelna /w mg/kg/
1 2
1 898
2 285
3 297,8
4 165
5 277,4
6 635,6
7 279,3
8 326
9 297,8
10 311,8
11 325,8
169 247 ciąg dalszy tabeli 9
1 2
12 325,8
13 247,3
14 156,8
15 >498
16 194
17 281,5
18 277
19 175,6
20 185
21 263
22 295
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Wytwarzanie wyjściowych 2,4-dichloro-6-Rrl ,3,5--riazyn o wzorze 2,4-Dichloro-6-etylo-1,3,5--riazyna
Do zawiesiny równoważnika chlorku cyjanuru, w toluenie wkroplono 1,5 równoważnika bromku etylomagnezowego w roztworze w eterze dietylowym /sporządzonego przez reakcję magnezu z bromkiem etylu/, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie 10-15^. Następnie mieszaninę utrzymywano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano wodny roztwór zawierający 1,5 równoważnika chlorowodoru. Rozdzielono warstwy, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 2,4-Dichlorc>-6-etylo--,3,5-trIiaζynę oczyszczono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 63%. T.wrz. 83°C/17 · 102Pa
W taki sam sposób otrzymano związki zestawione w tabeli 10.
Tabela 10
2,4-Dichloro-6-R1 -1,3,5-triazyny
R1 Rozpuszczalnik/1 / Rozpuszczalnik^/ T.wrz. °C · 102 Pa Wydajność %
metyl /3/ Et2O toluen 80-82/16 40
n-propyl Et2O toluen 110/25 60
izopropyl Et2O toluen 87/20 29
cyklopropyl Et2O benzen - /4/ -
cyklobutyl THF toluen - /4/ -
cyklopentyl Et2O benzen 135/13 25
Et2O: eterdietylowy; THF: tetrahydrofuran /1/: rozpuszczalnik użyty do wytworzenia związku magnezo-organicznego, /2/: rozpuszczalnik aromatyczny użyty do zdyspergowania chlorku cyjanuru, /3/: związek magnezoorganiczny sporządzony z jodku metylu, /4/: produktu reakcji nie wydzielono przez destylację: po dodaniu związku magnezoorganicznego mieszaninę reakcyjną zatężono, pozostałość zmieszano z eterem dietylowym, przesączono przez obojętny Dicalite, odparowano przesącz a pozostałość użyto w tej postaci w następnym etapie.
Przykład II. Wytwarzanie 2-amino-4-chloro-1,3,5--riayny o wzorze 2 2-Chloro-4-cyklopropyloamino-6-metylo-1,3,5-triazyna /związek nowy/.
Do roztworu molarnego 2,4-dichloro-6-metylo-1,3,5--riazyny w chloroformie, oziębionego do temperatury -10oC, dodano 1 mol cyklopropyloaminy rozpuszczonej w chloroformie. Następnie mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, po czym ponownie oziębiono do temperatury 0°C i dodano wodny roztwór zawierający 1 mol węglanu potatu.Mietzaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1-2 godzin.
169 247
Oddzielono warstwę organiczną, osuszono ją nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z heksanu, otrzymując 2-chloro-4-cyklopropylo-6-metylo-1,3,5-triazynę. Wydajność 75%. T.t. 117-119°C.
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujące nowe związki:
3-chloro-4-7ykiopropyloamino-6-etylo-1,3,9-7riazynę. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika /wydajność brutto 100%/ użyto w tej postaci w następnym etapie;
2- chloro-4-7ykłopropylo-6-n-propylo-5,3,5-7riίjzynę. Wydajność 100%, t.wrz. 125°/0,4 · 102 Pa
3- chloro-4-7ykiopropyloamino-6-izopropylo-5,3,5--ir;a^;ynę. Związek ten przekrystalizowano z heksanu. Wydajność 74%, t.t. 79-80°C;
2-chloro-4-7ykiopropylo-6-7ykiopΓrpyloamino-1,3,5--riίjzynę. Związek ten przekrystalizowano z heksanu. Wydajność /w przeliczeniu na chlorek cyjanuru/ 71,5%, t.t. 66-67°C;
2-chloro-4-7ykiobutylo-6-7ykioprrpyloamino-1,3,5--ri;lzynę. Wydajność brutto /w przeliczeniu na chlorek cyjanuru/ 23%. Związek ten użyto w tej postaci, bez żadnego oczyszczania, w następnym etapie;
2-chloro-4-7ykiopentylo-6-cykioprrpyloamino-1,3,5--riijzynę. Wydajność /brutto/ 1^0%. Produkt w stanie surowym użyto w następnym etapie.
2-chloro-4-7ykiopropylo-6-morfolino-1,3,5-triazyna.
Do roztworu 5,7 g /0,03 mola/ 2,4-dichloiΌ-6-7ykiopropylo7l,3,5--πazyny w 50 ml chloroformu, oziębionego do temperatury między 3 i 5°C dodaje się w ciągu 30 minut roztwór 2,61 g /0,03 mola/ morfoliny w 20 ml chloroformu. Pozwala się na wzrost temperatury mieszaniny do około 10°C, następnie ponownie oziębia się do 5°C i wkrapla się roztwór 4,14 g /0,03 mola/ węglanu potasu w 15 ml wody. Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Dodaje się 30 ml wody i oddziela się warstwę organiczną. Przemywa się roztwór wodą, osusza się na siarczanie sodowym i odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość jest oczyszczana za pomocą chromatografii na krzemionce /eluent: 96,5 : 3,5 /obj./obj./ dichlorometan-octan etylu/ i następnie przez krystalizację w heksanie.
Otrzymuje się w ten sposób 5,5 g 2-chloro-4-7ykiopropylo-6-morfΌlino-1,3,5-triazyny. Wydajność: 76,2%. T.t. 99-100°C.
Analiza dla wzoru: C10H13CIN4O w %:
Obliczono: C 49,89 H5,41 N28,28 Cl 16,76
Znaleziono: 49,91 5,44 23,06 14,46;
Przykład III. Wytwarzanie cykloprop^lt^;inin^(^-1,3,5-triazyn o wzorze 1.
1. 2-Cyklopropyloamino-4-morfoiino-6-n-propylo-1,3,5-7riίjzyna /związek nr 1/.
Do roztworu zawierającego 43 g /0,163 mola/ 3-ch]oro-4-7ykiopropyloamino-6-n-Dropylo-1 ^m-nazyny w 300 ml dioksanu dodano, utrzymując temperaturę pokojową, 45 ml /0,45 mola/ morfoliny rozpuszczonej w 200 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze refluksu w ciągu 2 godzin, po czym pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór przemyto wodą, oddzielono warstwę organiczną i wysuszono ją nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na krzemionce /eluent: dichlorometan - etanol 98,5:1,5, obj./obj./. Produkt przekrystalizowano ostatecznie z eteru dietylowego. Otrzymano 36,2 g 3-cykiopropyloamino-4-morCoiino-6-npropylo-1.3,5-triazyny. Wydajność 85%. T.t. 104°C.
Analiza dla wzoru: C13H21N5O, % :
Obliczono: C 59,29 H 8,00 N 22,59
Znaleziono: 59,20 8,15 26,43.
Postępując w taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 1 zestawione w tabeli 11.
169 247
Tabela 11
Związki o wzorze 1
Związek nr Ri R2 Wydajność Analiza elementarna
% /°C/ obliczono % znaleziono %
2 etyl morfolino 61 152/1/ C 50,44 50,00
H 7,05 7,06
N 24,51 24,10
Cl'12,40 12,50
3 cyklopropyl morfolino 67,4 183/1/ C 52,44 52,77
H 6,72 6,80
N 23,53 22,16
Cl- 1,93 11,92
4 cyklobutyl morfolino 80,7 119 C 61,09 61,68
H 7,64 7,67
N 25,82 25,35
5 n-propyl 4-hydrnksyp0 63,9 102 C 60,65 60,98
perydyno H 8,30 8,46
N 25,27 24,04
6 n-propyl N/CH2CH2OH/2 68 124/1/ C 49,13 49,54
H 7,56 7,48
N 22,05 22,85
Cl- 1,18 11,18
7 cyklopropyl N/CH2CH2OH/2 30,8 94 C 55,91 55,90
H 7,53 7,53
N 25,09 24,78
8 cyklopentyl morfolino 40 152/1/ C 55,30 55,64
H 7,33 7,44
N 21,50 21,31
Cl' 10,90 10,84
/1/ chlorowodorek: sporządzony przez dodanie równoważnika chlorowodoru w eterze dietylowym do równoważnika wolnej zasady rozpuszczonej w eterze dietylowym.
2. Chlorowodorek 2-cyklopropylnammo-4-metylo-6-/8-nksa-3-azabicyklo[3.2.1]ok-3-ylo/-1,3,5--riazyny /związek nr 9/.
Do równoważnika chlorowodorku 8-oksa-C-oacaicyklo[3.2. 1]oktanu w zawiesinie w dioksanie dodano 2 równoważniki trietyloaminy w roztworze w tym samym rozpuszczalniku. Następnie dodano 1 równoważnik 2-chloro-4-cyklopropylnamino-6-metylo-1,3,5--riazyny w roztworze w dioksanie. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu w ciągu kilku godzin, po czym oziębiono do temperatury pokojowej i odsączono utworzony osad. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór umyto wodą, oddzielono warstwę organiczną, osuszono ją nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krzemionce /eluent: dichlorometan-etanol 98: 2, obj./obj./. Chlorowodorek 2-cyklnprnpylnamino-4cmetylo-6-/8-oksa-C-ozaaicyklo[3.2.1]okt-3-yln/-1,3,5-triazyny otrzymano przez dodanie równoważnika chlorowodoru do wolnej zasady w eterze dietylowym. Wydajność 63%. T.t. 220-223°C.
169 247
Analiza dla wzoru: C13H19N5O · HCl, %:
Obliczono: C 52,44 H 6,77 N 23,52 Cl i 1,92 Znaleziono: 52,40 6,74 23,43 1' 11,84
8-Oksa-3-azabicyklo[3.2.1 Joktan stosowany w tym przykładzie jako surowiec jest związkiem znanym; otrzymano go metodą F.H. Newsa i in., J.Chem.Soc. 1948. 155-158.
W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 1 zestawione w tabeli 12.
Tabela 12
Związki o wzorze 1
Związek nr Rj R2 Wydajność % T.t. °c Analiza elementarna
obliczono % znaleziono%
10 etyl OABCO/2/ 74 156-159/1/ C 53,93 H7.11 N 22,46 Cl'l 1,37 53,81 7,14 22,22 11,49
11 n-propyl OABCO 72 129-133/1/ C 55,29 H7.42 N 21,49 Cl’10,88 54.97 7,40 20.98 10,86
12 izopropyl OABCO 59 149-153/1/ C 55,29 H 7,42 N 21,49 Cl'10,88 55,10 7,39 21,25 10,92
13 cyklopropyl 3-HO-l-azety- dynyl 30,4 111 C 58,30 H 6,88 N 28,34 58,42 6,84 28,20
14 cyklopropyl 3-CH3O-I- azetydynyl 47,3 64 C 59,77 H7,28 N 26,82 60,05 7,30 26,50
15 n-propyl 3-HO-l-azety- dynyl 46,4 76 C 57,83 H7,63 N 28,11 57,64 7,66 27,99
16 cyklopropyl OABCO 35 177 C 55,64 H6,80 N 21,64 55,59 6,84 21,40
17 cyklopropyl 3-okso-l-aze- tydynyl 17,1 192-194/1/ C51.15 H 5,68 N 24, 87 50,36 5,74 24,30
/1/chlorowodorek /2/OABCO-8-oksa-3-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-yl
Chlorowodorek 3-azetydynonu użyty jako surowiec w syntezie związku 17 jest znany; otrzymano go metodą H. Baumanna i in., Helv.Chim.Acta, 71. 1035 /1988/.
3. a/ 2-Cyklopropylo-4-cyklopropyloamino-6-tiomorfolino-l,3,5-triazyna /związek nr 18/.
Mieszaninę 12,2 g 2-chloro-4-cyklopropylo-6-cyklopropyloamino-l,3,5-triazyny /0,057 mola/, 5,97 g tiomorfoliny /0,057 mola/ i 8 g węglanu potasu ogrzewano w temperaturze 75-80°C
169 247 w ciągu 2 godzin. Mieszaninę oziębiono, odsączono sole i odparowano przesącz do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu, roztwór przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-heksan 1:2/obj./obj./, uzyskując 13,18 g 2-cyklopropylo-4-cyklopropyloamino-6--iomorfolino6l,3,5-tri<azyny. Wydajność 83,5%. T.t. 133-134°C.
Analiza dla wzoru: C13H19N5S, %>:
Obliczono: C 56,32, H 6,86 N 25,27 S 11,55
Znaleziono: 56,06 6,93 24,90 11,40
W taki sam sposób otrzymano następujące związki:
b/S-tlenek 2-cykiopropylo-4-6ykiopropyloamino-6-6iomorfolino-1,3,5--riazyny /związek nr 19/. Wydajność 23%, t.t. 167-168°C.
Analiza dla wzoru: C13H19N3OS, %:
Obliczono: C 53,24 H 6,48 N 23,89 S 11,92
Znaleziono: 55,10 6,52 23,46 10,62.
cl S,S-ditlenek 2-cykiopropylg-4-6ykiopropyloaming-6--iomorfollng-13,5-triazyay /związek nr 20/. Wydajność 17%, t.t. 178-179°C.
Analiza dla wzoru: C13H19N5O2S, %:
Obliczono: C 50,49 H6J5 N 22,65 S 11,36
Znaleziono: 50,72 6,U 22,56 11,33 d/ 2-Cyklopropylo64-6ykiopropyloamino-6/3--iaaolldynylo/-1,3,5-nazynę /związek nr 21/. Wydajność 61,2%, t.t. 110-1110C.
Analiza dla wzoru: C12H17N5S, %:
Obliczono: C 54,75 H6,46 N 2^,^1 S 11J1
Znaleziono: 54,83 6,,6 26,68 1130 e/ S,S^ditlenek 2-cyklopropylo-4-cykiopropyloamino-6-/3-6i£α,olldynylo/-1,3,2--riazyny /związek nr 22/. Wydajność 35,6%, t.t. 142-143°ΰ
Analiza dla wzoru: C12H17N5O2S, %o:
Obliczono: C 48,81 H 5,76 N 23,73 S 10,87
Znaleziono: 44J1 6,,8 23,69 10,,6
Chlorowodorek S,S-ditlenku tiazolidyny stosowany jako surowiec w syntezie związku nr 22 otrzymano w procesie trójetapowym opisanym poniżej.
d/N-Seat-6bltoksykadbonylo-tiazoli0yaa
Do roztworu 8,9 g /0,1 mola/tiazolidyny w 50 ml dioksanu i 50 ml wody wkroplono roztwór 24 g /0,11 mola/diwęglanu di-tert-butylu w 50 ml dioksanu, utrzymując pH między 10 i 10,5 przez dodawanie wodorotlenku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Odsączono utworzone sole i odparowano rozpuszczalnik organiczny pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodną pozostałość ekstrahowano dichlorometanem/2 x 50 ml/, zdekantowano, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 16,3 g N-ierΐ-buioksyt karbonylo-iazolidyny. Wydajność: 86,2%. T.wrz. 56-57°C /6,8·10l Pa.
b/ 1,1-Ditlenek N-tert-bbtoksykarbonylo-tilUolidyny. Do roztworu 7,3 g /0,0385 mola/ N-teIrt6utoksykarbonylo-ti^αΌlidyny w 100 ml dichlorometanu i 200 ml metanolu wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 30,7 g /0,05 mola/ oksonu /2KHSO5 · KHSO4 K2SO4/ w 300 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C w ciągu24godzin, o ozzwi oodan o 500 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem /3 x 206 ml/. Wasstw6 organńczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrzstallzowaao z 300 ml eteru izopropylowego. Oiaczmaao 6,58 g 1,1-ditleaku N-terttbutsksykarbonylg-tiazoliOzay. Wydajność 74,4%. T.t. 106-107°C.
Analiza dla wzoru: C8Hl2NO6S, %:
Obliczono: C 43,44 H 6,79 N 6,33 S 14,18
Znaleziono: 43,52 6,78 6,33 1136.
c/ Chlorowodorek 1,1-didenku tlazollOzaz.
Sporządzono mieszaninę 1,8 g/0,0081 mola/ 1,1-ditlenku N6iert-butokszkaabnnylo-tiazollOyaz i 50 ml 2N kwasu solnego w eterze Metylowym. Zawiesinę mieszano w temperaturze
169 247
20°C w ciągu 6 godzin, po czym pozostawiono na 48 godzin. Odsączono biały osad chlorowodorku 1,1-didenku tiazolidyny, przemyto go eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano 0,83 g produktu. Wydajność 65,3%. T.t. 173-174°C.
Analiza dla wzoru: C3H7NO2S · HCl, %>:
Obliczono: C 22,86 H 5,08 N 8,89 Znaleziono: 23,29 5,01 8,66.
Przykład IV. 2-Cyklopropylo-4-cyklopiOpyloammo-6-morfolino-1,3,5-triaz.yna.
Do roztworu 5,1 g/0,021 mola/ 2-chlorc--4-cyklopropylo-6-morfOlino-13,5-tnazyny w 50 ml dioksanu dodano w temperaturze pokojowej 2,85 g /0,050 mola/ cyklopropyloaminy w roztworze w 20 ml dioksanu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu w ciągu 5 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i 50 ml wody. Oddzielono warstwę organiczną, osuszono ją nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano na zimno z heksanu. Otrzymano 5,22 g produktu. Utworzono z niego chlorowodorek w mieszaninie etanol - eter dietylowy. Otrzymano 5,1 g chlorowodorku 2-cyklopropylo-4-ayklopropyloamino-6-morfolinOa1,3,5--riazyny, który był identyczny ze związkiem nr 3 sporządzonym w przykładzie III. 1. Wydajność 81,7%. T.t. 183-184°C /z acetonitrylu/.
Analiza dla wzoru: C13H19N5O · HCl, %:
Obliczono: C 52,44 H 6,72 N 23,53 Cl'- 1,99 Znaleziono: 52,46 6,73 23,44 11,89.
X N Ct
Wzór 2
R1
Wzór 4
Wzór 1
Wzór 3
Wzór 2
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 4,00 zł

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopiOpyloamino-1,3,5-triazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę Ci-alkilową lub grupę C3-5cykloalkilową, R2 oznacza grupę bis/2--ij^ydr^i^i^s^y;tyy(oiumin^)wą, 3-hydroksy-1-azetydynylową, 3-metoksy-1-azetydynylową, 3-okso-1--azeydynyIową, morfolinową, 4-hydroksypiperydynową, tiomorfolinową, S-oksydo tiomorfolinową, S,S-dioksydo--iomorfolinową, 3-t.iiac^lii^j^i^n/low'ą, S,S-dioksydo-3-tiazolidynylową lub 8-oksa-3-aaabicyklo-/3.2.1/-okt-3-ylową oraz ich soli addycyjnych z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, że 2-amino-4-chloro-1,3,5-triazynę o wzorze 2 w którym X oznacza grupę cyklopropyloaminową lub grupę aminową R2, przy czym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą wybraną spośród grupy zawierającej aminy o wzorze R2H, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie gdy X oznacza grupę cyklopropyloaminową lub cyklopropyloaminę o wzorze 3, gdy X oznacza grupę aminową R2, przy czym grupa R2 ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie wytwarza się sól addycyjną tak otrzymanej pochodnej cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-amino-4-chIoro-1,3,5-tiazynę o wzorze 2, w którym X oznacza grupę cyklopropyloaminową poddaje się reakcji z aminą o wzorze R2
    H, w którym R2 oznacza grupę morfolinową, tiomorfolinową, lub S, S-dioksydoliomori'olinową i ewentualnie wytwarza się sól addycyjną tak otrzymanej pochodnej cyklopropyloamino-1,3,5triazyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-amino4-chloro-1,3,5--nazynę o wzorze 2, w którym X oznacza grupę morfolinową, tiomorfolinową lub S,S-dioksyc^oliomorfoIίnową poddaje się reakcji z cyklopropyloaminą o wzorze 3 i ewentualnie wytwarza się sól addycyjną tak otrzymanej pochodnej cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-chloro-4-cyklopropyloamino-6-n-propylo-1,3,5-triazynę poddaje się reakcji z morfoliną i ewentualnie wytwarza się sól addycyjną tak otrzymanej 2-cykloprnpyloamino-4-morfolino-6-n-propylo-1,3,5--riazyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-chloro-4-cyklopiΌpylo-6-cyklopropykamino-1Ab-nazyne· poddaje się reakcji z morfoliną i ewentualnie wytwarza się sól addycyjną tak otrzymanej 2-cyklopropylo-4-cyklopropylnamino-6-morfolino-1,3,5-triazyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-chlnrn-4-cyklopropylo-6-mnrfolinoI, 3,5-triazynę poddaje się reakcji z cyklnpiΌpy]naminą i ewentualnie wytwarza się sól addycyjną tak otrzymanej 2-cykloprnpylo-4-cyklopropylnamino-6-morfolino-1,3,5--riazyny z nietoksycznymi farmaceutycznymi kwasami.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-chloro-4-cyklobutyln-6-cyklopropyloamino-1,3,5-triazynę poddaje się reakcji z morfoliną i ewentualnie wytwarza się sól addycyjną tak otrzymanej 2-cyklobutylo-4cyklopropyloan^irln-6-π^orfolino-1,3,5-triiacyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-chloro-4-cyklopropylo-6-cyklopropyloamino-1,3,5-tnazynę poddaje się reakcji z tiomorfoliną i ewentualnie wytwarza się sól addycyjną tak otrzymanej 2-cyklopropylo-4-cyklopropyloamino-6-tiomorfolinn-1,3,5-triazyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-chlorn-4-cyklopropylo-6-cyklopropyloamino-1,3,5-triazynę poddaje się reakcji z S,S-dioksydn-tiomorfoliną i ewentualnie wytwarza
    169 247 się sól addycyjną tak otrzymanej 2-cyklopropylo-4-cyklopropyloamino-6-S,S-dioksydotiomorfolino-1,3,5-triazyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
PL92295403A 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL169247B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116039A GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-07-25 Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295403A1 PL295403A1 (pl) 1993-02-08
PL169247B1 true PL169247B1 (pl) 1996-06-28

Family

ID=10698941

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92311241A PL169646B1 (pl) 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykIopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92295403A PL169247B1 (pl) 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92311241A PL169646B1 (pl) 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykIopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5258513A (pl)
EP (1) EP0527117B1 (pl)
JP (1) JP3138540B2 (pl)
KR (1) KR100221400B1 (pl)
AT (1) ATE159719T1 (pl)
AU (1) AU648424B2 (pl)
CA (1) CA2072680A1 (pl)
DE (1) DE69222903T2 (pl)
DK (1) DK0527117T3 (pl)
ES (1) ES2109332T3 (pl)
FI (1) FI923314A7 (pl)
GB (1) GB9116039D0 (pl)
GR (1) GR3026017T3 (pl)
HU (1) HU218207B (pl)
IE (1) IE922422A1 (pl)
NO (1) NO300683B1 (pl)
NZ (1) NZ243681A (pl)
PL (2) PL169646B1 (pl)
RU (1) RU2095353C1 (pl)
UA (1) UA27749C2 (pl)
ZA (1) ZA924920B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5643960A (en) * 1994-04-15 1997-07-01 Duke University Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms
US6025395A (en) 1994-04-15 2000-02-15 Duke University Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US6400819B1 (en) * 1996-03-28 2002-06-04 Hitachi, Ltd. Method and apparatus for executing communication in real-time and data structure for real-time data communication
WO1998011076A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 6-methyl-2-methylamino-4-methoxy-1,3,5-triazin
US6292261B1 (en) 1998-05-22 2001-09-18 Cyberoptics Corporation Rotary sensor system with at least two detectors
US6538750B1 (en) 1998-05-22 2003-03-25 Cyberoptics Corporation Rotary sensor system with a single detector
FI105684B (fi) * 1998-08-21 2000-09-29 Neste Chemicals Oy Enantioselektiiviset kiraaliset sulfidikatalyytit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö stereoselektiivisiin epoksidointi-, syklopropanointi- ja atsiridinointireaktioihin
US6384032B1 (en) * 1999-06-17 2002-05-07 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of IL-12 production
EP1185528A4 (en) * 1999-06-17 2003-03-26 Shionogi Biores Corp INHIBITORS OF IL-12 PRODUCTION
CZ302882B6 (cs) 1999-08-21 2012-01-04 Nycomed Gmbh Farmaceutický prostredek
CN1098876C (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 上海赛璐化工股份有限公司 一种长碳链共聚酰胺及其制备方法
US6943161B2 (en) * 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6680315B2 (en) * 2000-06-15 2004-01-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazine compounds
MXPA04005181A (es) * 2001-11-30 2005-06-17 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos de pirimidina.
RU2234500C1 (ru) * 2002-11-15 2004-08-20 Кубанский государственный аграрный университет Способ получения простых макроэфиров сим-триазинового ряда
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
TWI359017B (en) * 2003-11-10 2012-03-01 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl-hydrazone compounds
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
ES2657551T3 (es) * 2011-08-08 2018-03-05 Immunomet Therapeutics Inc. Derivados de biguanida sustituidos en N1-amina cíclica-N5, métodos de preparación de los mismos y composición farmacéutica que comprende los mismos
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
EP3492106B1 (en) 2013-08-09 2021-02-17 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3972599B1 (en) 2019-05-21 2025-10-22 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160831A (en) * 1976-08-19 1979-07-10 Ciba-Geigy Corporation Novel insecticides
EP0003749B1 (de) * 1978-02-03 1982-09-15 Ciba-Geigy Ag 2-Methylthio-4-cyclopropylamino-6-(Alpha,Beta-dimethylpropylamino)-s-triazin und die Verwendung von Triazinderivaten als Meerwasseralgizide
GB8819494D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa Use of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines for preparation of psychotropic medicaments
GB8819493D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
HU218207B (hu) 2000-06-28
EP0527117B1 (fr) 1997-10-29
EP0527117A1 (fr) 1993-02-10
ES2109332T3 (es) 1998-01-16
KR930002327A (ko) 1993-02-23
NO300683B1 (no) 1997-07-07
HU9202441D0 (en) 1992-10-28
FI923314A0 (fi) 1992-07-21
JP3138540B2 (ja) 2001-02-26
NO922922D0 (no) 1992-07-23
KR100221400B1 (ko) 1999-09-15
GB9116039D0 (en) 1991-09-11
NO922922L (no) 1993-01-26
GR3026017T3 (en) 1998-04-30
AU2053492A (en) 1993-01-28
UA27749C2 (uk) 2000-10-16
ATE159719T1 (de) 1997-11-15
DE69222903T2 (de) 1998-03-26
NZ243681A (en) 1997-06-24
ZA924920B (en) 1993-04-28
IE922422A1 (en) 1993-01-27
US5258513A (en) 1993-11-02
JPH06220026A (ja) 1994-08-09
AU648424B2 (en) 1994-04-21
RU2095353C1 (ru) 1997-11-10
US5348956A (en) 1994-09-20
PL169646B1 (pl) 1996-08-30
DK0527117T3 (da) 1998-05-18
HUT66218A (en) 1994-10-28
FI923314L (fi) 1993-01-26
FI923314A7 (fi) 1993-01-26
PL295403A1 (pl) 1993-02-08
DE69222903D1 (de) 1997-12-04
CA2072680A1 (en) 1993-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169247B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5534525A (en) Lactam derivatives
KR100329450B1 (ko) 신규한헤테로사이클릭화합물,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
US5929089A (en) 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands
SK552004A3 (en) Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing same and a process for the preparation of the active ingredient
JP2840288B2 (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
JPH0723364B2 (ja) 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体
ES2219436T3 (es) Nuevos derivados amino substituidos ramificados del 3-amino-1-fenil-1h (1,2,4)triazol, a los procedimientos para su preparacion, y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.
RU2047614C1 (ru) Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты
IE59830B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
HU191586B (en) Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine
CN114502162A (zh) Crf受体拮抗剂及使用方法
US5371103A (en) Thiochroman compounds
KR100323930B1 (ko) 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
SU1591811A3 (ru) Cпocoб пoлучehия пpoизboдhыx пиpaзoлo[3,4- ]пиpиmидиha или иx фapmaцebtичeckи пpиemлemыx coлeй
US5066654A (en) 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants
RU2036923C1 (ru) (эндо)-n-{([(8-метил -8-азабицикло-(3,2,1) -октан-3-ил)-амино]-карбонил}) -2- (циклопропилметокси) -бензамид или его фармацевтически приемлемые соли
EA005071B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
LV10616B (en) Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
Tilley et al. Pyrido [2, 1-b] quinazolinecarboxamide derivatives as platelet activating factor antagonists
US5436273A (en) Psychoactive propargylamine derivatives used in the treatment of anxiety, psychotic states or aggression
NZ280192A (en) Substituted arylmethyl piperazine derivatives and medicaments
EP0096299A2 (en) Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
PT94298B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 4, 5, 5a, 6-tetra-hidro-3h-isoxazolo{5,4,3-k1}acridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO1996011923A1 (en) Indole derivative for the treatment of migraine