PL170050B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny PL PL - Google Patents

Abstract

1 . Sposób w ytw arzania now ych pochodnych 1 ,2, 4- triazo lo - [1 ,5- a] pirym idyny o ogólnym w zorze 1, w którym a) R1 i R2 razem tw orza grupe o w zorze - (C H 2 )k , w którym k oznacza liczbe calkow ita od 3 do 12 i w tym przypadku Q oznacza 5-7 czlonow a grupe polim etylenoinunow a, grupe m o r- folinow a albo grupe piperazynow a ew entualnie podstaw iona grupa C1 - 4 - alk i- low a, grupe o w zorze S(O)pR 3 lub NR4 R5 , w którym p oznacza 0, 1 lub 2 R3 oznacza grupe C1 - 8 - alkilow a, C 2 - 6 - a lkenylow a, grupe o w zorze 2 - N O 2 - 4 - C F 3 - fenyl lub grupe fenylo-C 1 - 4 - a lk ilo w a ew entualnie podstaw iona atom em chlo­ row ca lub grupa nitrow a, R4 i R5 kazdy niezaleznie oznaczaja atom w odoru, grupe C1 - 1 0 - a lk ilo w a, C 2 - 6 - a lkenylow a, fenylo-(C 1 - 4 - alkilow a) lub d w u - (C1 - 4 - a lk ilo)- am ino- (C 1 - 4 - alkilow a), Z oznacza grupe o w zorze NR7 R8 , w którym R 7 i R , kazdy niezaleznie, oznaczaja atom w odoru, grupe C1 - 7 -alkilow a ew entualnie podstaw iona grupa hydroksylow a, am inokarboksylow a lub C1 - 4- alkoksykarbonylow a, grupe C 2 - 6 -alkenylow a, C3 - 8 - cy k lo a lk ilo w a, grupe a d a - mantylowa-1, grupe C 1 - 4 -alkiloaminowa lub grupe dwu-(C1 - 4 - a lk i- lo )- am ino- (C 1 - 4 -alkilow a), grupe fenylo-C 1 - 4 -alkilow a ew entualnie pod­ staw iona w pierscieniu fenylow ym przez jeden lub dw a atom y chlorow ca, grupe C1 - 4 - a lk o k sy lo w a lub C1 - 4 - alkilow a, grupe C1 - 6 - alkilow a podstaw iona grupa pirolidynow a lub piperydynow a, m orfolinow a, piperazynow a lub 1 - , 2 - lub 3-indolilow a lub grupe m orfolido-karbonylow a lub pip e razy d o - k arbo n y - low a zaw ierajaca grupe hydroksy- C 1 - 4 - alkilow a w pozycji 4, lub R7 i R8 tw orza razem z przylegajacym atom em azotu grupe piperydynow a . . . . przylegajacym atom em azotu grupe m orfolinow a lub piperazynow a, a takze farm akologicznie dopuszczalnych so li ty ch zw iazków , znamienny tym , ze zw iazek o ogólnym w zorze 2, w który m Q, R1 i R 2 m aja w yzej podane zn a c ze n ie , a L oznacza g rup e od szczep iajaca s ie k o rzy stn ie atom ch loro w ca, O - tró jalk ilo silil, O - alkilo sulfo ny l lub O - ary lo sulfo n y l, p oddaje sie re a k c ji z am ina lub tio lem o ogólnym w zorze H - Z , w który m Z m a w yzej po d ane zn acze n ie , po czym e w e n tu aln ie przeprow adza s ie pow staly zw iazek o w zorze 1 w jego farm akologi­ cznie dopuszczalna só l addy cy jna z kw ase m , albo só l addycyjna zw iazku o w zo rze 1 z kw ase m p rze p ro w ad za s ie w zw iazek o w zorze 1 w p o sta c i w o lne j za sa d y lub w inna só l addycyjna z kw ase m Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 1,5-a]pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym

a) R1 i Ry razem tworzą grupę o wzorze --CHy)k, w którym k oznacza liczbę całkowitą od 3 do 12, i w tym przypadku Q oznacza 5-7 członową grupę aolimeIylenoiwinową, grupę morfolinową albo grupę piperazynową ewentualnie podstawioną grupą Cl4-alkilową; grupę o wzorze S(O)pR³ lub Nr⁴R⁵, w którym p oznacza 0, 1 lub 2 R³ oznacza grupę Cl.8-a-kilową, C 2^6^^H^<^i^yIową, grupę o wzorze 2-NO2-4-CF.3-fenyl lub grupę fenylo-Cn-a-kilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca lub grupą nitrową; R⁴ i R⁵kaPdy niezalePnie oznaczają atom wodoru, grupę Cl.ιo-alkilową, C2-6-alkenylową, fenylo-(Cla-alkiiową) lub dwu--Cl4-alkilo)amino-lCl4-alkilową); Z oznacza grupę o wzorze NR⁷R^8, w którym r7 i R⁸, każdy niezależnie, oznaczają atom wodoru, grupę Cla-alkiiową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, aminokarbok^ylową lub C 14^^11^(^1^!^;^1^!^ι'bonylową; grupę C2-6-alkenylową, C3a-cykioalkilową, grupę adamantylową-1, grupę Cl4-alkiioarmiyową lub grupę dwu--Cl-4-alkilo)-amino-(Cla-alkilową); grupę fenylo-CM-ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym przez jeden lub dwa atomy chlorowca, grupę Cl4-alkoksylową lub Cl4-alkiiową; grupę Cl6-alkiiową podstawioną grupą pirolidynową lub piperydynm-a;, morfinową, aiaerazynową lub 1-, 2- lub 3-^dolilmą lub grupą morfolidokarbrnylową lub piaerazydo-karbonylową zawierającą grup? hydroksy-Cl4-l-kilową w pozycji 4; lub r7 i r8 tworzą razem z przylegającym atomem azotu grupę piperydynom} lub 4-hydroksypiperydyyową, grupę moffrlinrkafbonylową, [4-(2-hydroksyetylo)piperazyyyl-1 ^arbonylową, C1 -4-aH<oksykarbony!ową; lub Z oznacza grupę o wzorze SR⁹, w którym R⁹ oznacza grupę Cl4-laki!ową ewentualnie podstawioną grupą Cl4-alkrksykarbOTylową; lub

b) R1 i R2 razem tworzą grupę o wzorze (CH2)n-S--CH2)m, w którym n oznacza 0, 1 lub 2 a m oznacza 1, 2 lub 3, i w tym przypadku Q oznacza grupę morfolinową, grupę o wzorze SR3 lub grupę o wzorze NR-R', w którym r3 oznacza grupę C17-alkilową lub fenylo Cl4-lllkiiową, R⁴ i R⁵, każdy niezalePnie oznaczają grupę C17-alkilową, Z oznacza grupę o wzorze NR⁷r8, w którym rZ'r8, kaPdy niezalePnie, oznacza atom wodoru, grupę C17 -i! kilową lub grupę Cl4-alkilową podstawioną grupą hydroksylową, grupą morfolinową lub piperazynową, albo

c) R1 i R2 tworzą razem grupę o wzorze (^2^--^6)-((%)m, w którym n i m, kaPdy yiezαltpyie, oznaczają 1 albo 2 a R⁶ oznacza grupę fenylo-Cl.4-alkiiową i w tym przypadku Q oznacza grupę o wzorze SR'³, w którym R'³ oznacza grupę Cl7-alkiiową, Z oznacza grupę o wzorze NRk , w którym R' i r8, kaPdy niezalePnie, rznacza-ą atom wodoru, grupę. C l7-alkiiogą lub grupę Cl4-alkilową podstawioną grupą morfolinową lub piperazynową; lub

d) R1 oznacza atom wodoru a r2 oznacza grupę Cl7-alkilową, i w tym przypadku Q oznacza 5-7cczonową grupę arliwtIyltnoiwiyową, morfol^^ą lub piperazynową, Z oznacza grupę o wzorze NR⁷r8, w którym R' i r8, kaPdy oznaczają grupę Cl7-alkllrg'α egenIualyie podstawioną grupą hydroksylową; albo grupę fenylo-Cl4-alkilową; lub R' i R⁸

170 050 tworzą razem z przylegającym atomem azotu grupę morfolinową lub piperazynową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.

Zakresem wynalazku objęte są wszystkie tautomery związków o wzorze 1.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają cenne właściwości biologiczne. Wykazują one przede wszystkim dodatnie działanie inotropowe i działanie przeciwanginowe, a przy tym silne działanie przeciwzapalne oraz działanie inhibitujące powstawanie wrzodów i wydzielanie soków żołądkowych, a ponadto słabsze działanie uspokajające, przeciwkurczowe i przeciwbólowe.

Określenie grupa alkilowa dotyczy prostołańcuchowych i rozgałęzionych, nasyconych alifatycznych grup węglowodorowych o podanej liczbie atomów węgla (np. metyl, etyl, t-butyl, n-butyl itp.). Określenie grupa alkenylowa oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione alifatyczne grupy węglowodorowe zawierające co najmniej jedno wiązanie podwójne (np. winyl, allil, 2-piOpenyl, metyloallil itp.). Określenie fenylo-C14-alkil dotyczy grup Ci--alkiiowych, w których co najmniej jeden atom wodoru został zastąpiony fenylem (np. benzyl, 1-fenyloetyl, 2-fenyloetyl itp.). Określenia alkiloaminoalkil i dwualkiloaminoalkil oznaczają grupy zawierające rodniki alkilowe o podanej liczbie atomów węgla (np. metyloaminometyl, metyloaminoetyl, etyloaminoizopropyl, dwumetyloaminopropyl, dwumetyloaminoetyl, dwuizopropyloaminoetyl itp.).

Określenie grupa Ci-^^H^ol^s^l^ai^l^i^nylowa oznacza np. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, butoksykarbonyl itp. Określenie C3P-cykioaIkilowa oznacza np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp. Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 mogą stanowić sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładami farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami są chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, cytryniany, maleiniany, fumarany i etanosulfoniany.

Korzystnymi przedstawicielami związków o wzorze 1 są następujące pochodne: 2-metylotio-5-[N-(3-morfoonopropylo)amino]-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triaolo[5,1-b]chinazolina, 5dwuetyloammoK-metylo-d-morfOłino-1,2,4-triazolo-[ 1 ^-al-piiwmidyna,

2-[1-metyloetylotio)-5-[N-(3-morfollnopropylo)amino]-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-tiazolo[5,1-bbchmazolina,

2-etylorto-P-[N-(2-morfolinoetylo)amioo]-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-(riazolo [5,1-b]chinazolina,

2-metylotto-5-[N-(2-morfolinoetyloramino]-P,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydrohyklop dodeka[d](1,2,4-(riazolo[1,5-al-pinymidyoa oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5-amino-1 KK-nazolold ,5-a]pinymidyny o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Q, Rz i R⁷ mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, O^^t^rói^H^ilosilil, O-aakilosulfonyl lub O^^i^^y^sul^onyl, poddaje się reakcji z aminą lub tiolem o ogólnym wzorze H-Z, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem albo sól addycyjną związku o wzorze 1 z kwasem przeprowadza się w związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w inną sól addycyjną z kwasem.

Gdy reakcję prowadzi się z użyciem aminy, to jest związku o wzorze H-Z, w którym Z oznacza grupę o wzorze NR⁷R⁸, jej nadmiar może służyć jako rozpuszczalnik. W tym wypadku stosuje się co najmniej 2 mole aminy na 1 mol związku o wzorze 2. Gdy aminę stosuje się w ilości ^^wnomolowej, albo gdy w reakcji stosuje się tiol o wzorze H-Z, to wówczas reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku. Związki o wzorze 2, w którym L oznacza atom chlorowca, O-alkllosulfooyl lub O-aryksulfonyl, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze H-Z w protonowym, polarnym aprotonowym lub apolarnym rozpuszczalniku, w obecności środka wiążące go kwas. Jako protonowy rozpuszczalnik korzystnie stosuje się alifatyczne alkohole lub diole, jako polarny aprotonowy rozpuszczalnik korzystnie stosuje się acetonitryl, dwumetyoo6

170 050 formamid lub tetrahydrofuran, a jako apolarny aprotonowy rozpuszczalnik korzystnie stosuje się benzen lub jego homolog, 1,2-dwuchloroetan, chlorobenzen lub chloroform. Jako środek wiążący kwas korzystnie stosuje się zasadę trzeciorzędową, np. trójetyloaminę.

Gdy poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym L oznacza O-trójalkilosilil, z równomolową ilością aminy lub tiolu o wzorze H-Z, w którym Z oznacza grupę o wzorze SR⁹, to wówczas reakcję prowadzi się w polarnym aprotonowym lub apolarnym aprotonowym rozpuszczalniku. Jako polarny rozpuszczalnik korzystnie stosuje się acetonitryl, dwumetyloformamid lub tetrahydrofuran jako apolarny aprotonowy rozpuszczalnik korzystnie stosuje się benzen lub jego homolog, 1,2-dwuchloroetan, chloroform lub sześciometylodisilazan. Można również poddawać reakcji ester O-trójalkilosililowy o wzorze 2 in situ, to jest w mieszaninie reakcyjnej, w której został wytworzony, a aminą lub tiolem o wzorze H-Z. W tym przypadku nadmiar środka sililującego, stosowanego do wytworzenia związku o wzorze 2, może służyć jako rozpuszczalnik.

Reakcję można prowadzić w dowolnej temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub aminy stosowanej w nadmiarze. Korzystnie prowadzi ją w 30-80°C.

Związki o wzorze 1 można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami. Wykrystalizowują one z mieszaniny reakcyjnej albo bezpośrednio albo po dodaniu wody i można je odsączyć. Jeżeli wydzielają się one w postaci oleistej, to można je wyekstrahować nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, odparować ekstrakt i oczyścić znanymi metodami.

Związki o wzorze 2, stosowane jako związki wyjściowe, można wytworzyć ze znanych związków o wzorze 3, przeprowadzając grupę keto w grupę odszczepiającą się, korzystnie działając halogenkiem nieorganicznym, środkiem sililującym albo halogenkiem alkilo- lub arylosulfonylu.

Aminy i tiole o wzorze H-Z są produktami handlowymi.

Jak już wyżej wspomniano, związki o wzorze 1 mają cenne dodatnie działanie inotropowe i działanie przeciwanginowe. Dodatkowo mają też silne działanie przeciwzapalne, działanie inhibitujące powstawanie wrzodów i wydzielanie soków żołądkowych, a ponadto słabsze działanie uspokajające, przeciwkurczowe i przeciwbólowe.

Działanie związków o wzorze 1 wykazano w poniższych próbach.

1. Dodatnie działanie inotropowe u uśpionych kotów

Doświadczenia przeprowadzono na kotach płci męskiej i żeńskiej, uśpionych chloralozą i uretanem (40/300 mg/kg w objętości 1ml/kg). Zgłębnik polietylenowy wprowadzono do lewej komory poprzez prawą tętnicę podobojczykową. Działanie inotropowe określono rejestrując pierwszą pochodną krzywej zależności ciśnienia w lewej komorze po czasie (dP/dt_max). Ciśnienie krwi mierzono za pomocą innego zgłębnika wprowadzonego z lewej tętnicy udowej do górnej trzeciej części tętnicy brzusznej. Do pomiaru obu ciśnień stosowano przetwornik Statham P23Db i wzmacniacze HSE (Hugo Sachs Electronics). Tak otrzymane sygnały rejestrowano za pomocą poligrafu Lineacorder Mark VII typu WR 3101. Badane związki podawano poprzez zgłębnik umieszczony w żyle udowej. Działanie tych związków charakteryzuje dodatnia odpowiedź inotropowa (dP/dt_maJ jak podano w tabeli 1.

Tabela 1

Badany związek (nr przykładu)	Dawka (mg/kg)	dP/dtmax (%)
1	2	3
	1	22,3
XXX	5	53,8
	10	86,8
	1	42,8
VIII	5	76,0
	10	86,3

170 OSO

c. d. tabeli 1

1 2	3
XIX	1 5 10	35,0 72,8 90,6
	1	46,5
XXXI	5	130,8
	10	129,0
	1	36,2
XXIII	5	97,6
	10	130,2
	0,5	35,5
LIII	1	48,0
	5	95,0
	10	93,6
	1	19,0
Amrinone	5	53,9
	10	48,3
Trapidil	1 5 10	56,4 67,9 42,3

Wyniki podane w tabeli 1 pozwalają stwierdzić, że związki o wzorze 1 zwiększają wartości dP/dt,„ax w sposób zależny od dawki, przy czym te wartości charakteryzują siłę mięśnia sercowego. W przypadku obu związków porównawczych efekt nie przekraczał 50% nawet przy największej dawce (10 mg/kg). Biorąc pod uwagę równe dawki związków o wzorze 1, związki te są 1,5-3,5 raza skuteczniejsze niż związki porównawcze.

2. Dodatnie działanie inotropowe u świnek morskich

Doświadczenia przeprowadzono metodą Alousi’ego [A.A. Alousi i inni, J. Cardiovasc. Pharmacol. 5,.804-811 (1983)]. Zwierzęta ważące 400-600 g uśmiercono uderzeniem w głowę i wykrwawiono. Serce wycięto, a prawy przedsionek usunięto i umieszczono w zmodyfikowanym roztworze Tyrode'a w 37°C. Obciążono go ciężarkiem 2,1 g i stymulowano elektrycznie z częstotliwością 2 Hz impulsami prostokątnymi o czasie trwania 0,5 ms. Pierwszą pochodną siły skurczu wyizolowanego organu po czasie (dP/dt) i częstotliwość skurczów przedsionka rejestrowano za pomocą poligrafu. Z uzyskanych danych obliczono zmianę procentową. Wyniki podano w tabeli 2.

Tabela 2

Badany związek (nr przykładu)	Siła skurczu dP/dt (%)	Częstość (%)
XXIII	92	-21
VIII	86	-5
XIX	171	-2
XXXIX	51	-12
XLVI	80	-15
XXXV	79	8
Trapidil	50	-7
Amrinone	33	28

Związki o wzorze 1 mają znacznie lepsze dodatnie działanie inotropowe niż substancje porównawcze. Ponadto związki o wzorze 1 powodują w mniejszym stopniu częstoskurcz.

170 050

3. a) Działanie przeczwa/rginowe u .s^z^^iurów

Doświadczenia przeprowadzono metodą Leitolda [M. Leitold i H. Laufen, Arzneimittel

Forschung 33, 1117-1121 ) 1983)]. Szczury ważące 180-220 g uśpiono chloralozą i uretanem (70/700 mg/kg dootrzewnowo). EKG rejestrowano przy użyciu elektrod igłowych w standardzie II. Doświadczalną niewydolność wieńcową wywołano wazopresyną (1NE/kg dożylnie). Wysokość fali T w EKG mierzono przed i po podaniu wazopresyny zwierzętom w grupie kontrolnej i badanej. Badane związki podawano dożylnie na 2 minuty przed podaniem wazopresyny. Wartości ED50 podano w tabeli 3a.

Tabela 3a

Badany związek (nr przykładu)	ED50 (mg/kg)
XVI	1,52
XXII	około 2,00
IX	około 2,00
LX	około 2,00
IV	1,97
VI	1,49
X	1,47
Prenylamine	6,60
Trapidil	inhibicja 38% przy dawce 2 mg/kg

Wyniki podane w tabeli 3a wskazują, że związki o wzorze 1 są lepsze od związków porównawczych i są one 3-4 razy skuteczniejsze niż Prenylamine.

3. b) Przepływ wieńcowy u psów

Doświadczenia przeprowadzono na młodych psach mieszańcach obu płci, ważących 10-26 kg. Badane związki podawano dożylnie w dawce 1-5-10 mg/kg.

Zwierzęta uśpiono pentobarbitalem (Nembutal, Sena) i zastosowano sztuczne oddychanie (typ RO-5). W otwartej klatce piersiowej psów, przepływ krwi w lewej przedniej zastępującej tętnicy wieńcowej mierzono w sposób ciągły za pomocą elektromagnetycznego przepływomierza (Goddard-Statham, typ SP 2202). Średnie tętnicze ciśnienie krwi mierzono na tętnicy szyjnej za pomocą przyrządu Statham (typ p23Db). Zmiany sił kurczących mięsień sercowy śledzono izometrycznie za pomocą mikrodynamometru (typ Experimetria, SG-01) przymocowanego do przedniej ściany komory. Rejestrowano pierwszą pochodną siły skurczu mięśnia sercowego by śledzić zmiany szybkości skurczu i relaksacji. Dane rejestrowano za pomocą aparatu typu Medicor CH-61. Zmiany przepływu tkankowego w lewej przedniej ścianie wieńcowej rejestrowano tak zwaną metodą thermoclearance (Golenhofen 1964) za pomocą bezpośrednio rejestrującego aparatu Radelkis. Śledzono również zmiany szybkości bicia serca. Obliczono przewodnictwo tętnicy wieńcowej (stosunek głównego przepływu wieńcowego do średniego ciśnienia krwi). Wartości średnie określono statystycznie stosując test Studenta oraz analizę regresyjną i test wielokrotny t. Wyniki podano w tabeli 3b.

Tabela 3b

Badany związek (nr przykładu)	Przewodnictwo tętnicy wieńcowej (%) przy podanej dawce
1 mg/kg	5 mg/kg	10 mg/kg
XXX	166	397	481
XXXV	256	940	1030
XXXVII	188	371	780
Trapidil*	165	300	427

* NN-dwuetylo^-metylo- 1,2,4--riazolo[ 1 ^-aapnmidynoamina^

Wyniki te wskazują, że związki o wzorze 1 polepszają przepływ wieńcowy i są skuteczniejsze niż substancja porównawcza.

170 050

4. Działanie przeciwzapalne (inhibitowanie obrzęku wywołanego karageniną)

Doświadczenia przeprowadzono metodą Wintera [C.A.Winter i inni, Proc. Soc. Exp. Biol.

Med. 111, 544-547 (1962)]. Szczurom ważącym 150-180 g wstrzyknięto podskórnie 0,1 ml 1% zawiesiny karageniny w poduszkę tylnej łapy. Szczury głodzono przez 12 godzin i podawano im wodę do woli. Na 1 godzinę przed podaniem badanego związku zwierzętom podano doustnie wodę wodociągową w ilości 30 ml/kg. Badany związek albo nośnik podano doustnie w ilości 10 ml/kg, a w 1 godzinę później podano karageninę. Objętość potraktowanej kończyny mierzono pletyzmometrem przed wstrzyknięciem i w 3 godziny po wstrzyknięciu w taki sposób, że przemieszczenie się cieczy wywołane zmianą objętości było pokazywane na skali milimetrowej. Objętość potraktowanej kończyny porównywano z objętością kończyny zwierząt w grupie kontrolnej. Dawkę powodującą inhibitację w 30% (ED30) określono za pomocą linii regresji. Wyniki podano w tabeli 4.

Tabela 4

Badany związek (nr przykładu)	ID30 (mg/kg)
III	12,5-25
LIV	85,0
X	120,0
XXIII	140,0
XXVI	170,0
L	190,0
VII	200,0
Kwas acetylosalicylowy	62,4
Paracetamol	195,3

Z tabeli 4 wynika, że jeden ze związków o wzorze 1 jest 3-9 razy skuteczniejszy niż substancje porównawcze, 3 inne związki są 1,5-2,5 raza skuteczniejsze niż Paracetamol, a 3 związki można uważać za równie skuteczne jak Paracetamol.

5. Działanie inhibitujące ruchliwość

Próby przeprowadzono zgodnie z metodą Borsy’ego i innych [Arch. Int. Pharmacodyn. 124. 1-2 (1960)]. Myszom w grupach po 3 osobniki podano doustnie badane związki w różnych dawkach. Następnie zwierzęta umieszczono w urządzeniu Dewsa. W urządzeniu tym obliczono liczbę momentów przerwania wiązki światła podczerwonego w ciągu 30 minut. Stopień inhibitacji określono jako procent wartości uzyskanej w przypadku zwierząt w grupie kontrolnej. Związek porównawczy (Meprobamate) jest nieaktywny w dawce 100 mg/kg. Wyniki podano w tabeli 5.

Tabela 5

Badany związek (nr przykładu)	Inhibitacja ruchliwości (%) Dawka: 100 mg/kg
XVI	-53
XXV	-62
XXIII	-52
XV	-65
Meprobamate	ED50 = 232 mg/kg

6. Działanie wzmagające narkozę

Myszom w grupach po 6 zwierząt podano doustnie badany związek. Po 1 godzinie wstrzyknięto im dożylnie hexobarbital [kwas 5-(l-cykloheksenylo)-l,5-dwumetylobarbiturowy] w dawce 40 mg/kg. Zwierzętom w grupie kontrolnej podano tylko hexobarbital dla spowodowania snu. Rejestrowano czas snu. Jeżeli czas snu zwierzęcia przekraczał średnią wartość uzyskaną w grupie kontrolnej o współczynnik 2,5, to uważano ze reakcjajest pozytywna. Częstość reakcji pozytywnej wyrażono jako procent wartości uzyskanej w przypadku zwierząt

170 050 w grupie kontrolnej. Związek porównawczy (Mleprobamate) jest nieaktywny w dawce 100 mg/kg. Wyniki podano w tabeli 6.

Tabela 6

Badany związek	Wzmożenie narkozy (%)
(nr przykładu)	Dawka: 100 mg/kg
XI	67
XXV	67
XXIV	67
Meprobamate	ED50 = 260 mg/kg

Wyniki te wskazują, że działanie związków o wzorze 1 jest lepsze niż działanie substancji porównawczej.

7. Działanie przeciwkur-czowe

Próby przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowaną metodą i Hane’a [Arch. Int. Pharmacodyn. 167. 245-249 (1959)]. Myszom obu płci (szczep NMRI, waga ciała 20-25 g) podano doustnie badane związki. W 1 godzinę po podaniu podano im dootrzewnowo pentetrazole (6,7,8,9-tetrahydóO-5H-4etróaz:0oazepinę) w dawce 125 mg/kg. Rejestrowano skurcze tylnych kończyn, ulegających kurczeniu i wyprostowaniu. Jako związek porównawczy stosowano 3,5,5--r<:ormetylooOskzolidynodion-2,4 (trimetadione). Wyniki podano w tabeli 7.

Tabela 7

	Badany związek	Inhibicja skurczu (%)
	(nr przykładu)	Dawka: 100 mg/kg
XV		-50
XVIII		-56
Trimetadione		ED50 = 400 mg/kg

Wyniki te wskazują, że działanie związków o wzorze 1 jest lepsze niż działanie związku porównawczego.

8. Wydzielanie sokOw żołcii^lgowych

Próby przeprowadzono zgodnie z metodą Shay^Aa [H. Shay i inni, Gkstóoenteóologk 5, 45 (1945)]. Szczury obu pici (Szczep Wista·, waga ciała 180-240 g) głodzono przez 48 godzin. W dniu próby zwierzętom zawiązano odwziernik pod narkozą eterową. Badane związki podano doustnie w 3 godziny po operacji. W 4 godziny po operacji zwierzęta uśpiono i usunięto żołądek. Zawartość żołądka poddano wirowaniu, a zawartość wolnego reagenta Topfera. Stopień inhibtacji określono procentowo w stosunku do wartości w grupie kontrolnej. Wyniki podano w tabeli 8.

Tabela 8

Badany związek (nr przykładu)	Dawka (mg/kg)	Inhibicja
XXIII	200	95
I	200	75
Cimetidine	200	91
Trithiozine	400	63

Wyniki podane w tabeli 8 wykazują, ze związki o wzorze 1 są skuteczniejsze niż związki porównawcze.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól w mieszaninie z odpowiednim obojętnym stałym lub ciekłym nośnikiem farmaceutycznym.

170 050

Środki farmaceutyczne można wytwarzać znanymi metodami, mieszając substancję czynną z odpowiednim obojętnym stałym lub ciekłym nośnikiem i nadając mieszaninie postać galenową.

Środki farmaceutyczne mogą mieć postać odpowiednią do podawania doustnego (np. tabletki, pastylki, powlekane pastylki, drażetki, twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, roztwory, emulsje lub zawiesiny), pozajelitowego (np. roztwory do wstrzykiwania) lub doodbytniczego (np. czopki).

Jako nośnik do wytwarzania tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować np. laktozę, skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, węglan magnezowy, stearynian magnezowy, węglan wapniowy, kwas .stearynowy lub jego sól. Jako nośnik do miękkich kapsułek żelatynowych można stosować np. oleje roślinne, tłuszcze, woski i poliole o odpowiedniej konsystencji. Jako nośnik do roztworów i syropów można stosować np. wodę, poliole (glikol polietylenowy), sacharozę lub glukozę. Roztwory do wstrzykiwania mogą zawierać jako nośnik np. wodę, alkohole, poliole, glicerynę lub oleje roślinne. Czopki można wytworzyć przy użyciu np. olejów, wosków lub polioli o odpowiedniej konsystencji..

Środki farmaceutyczne mogą ponadto zawierać środki pomocnicze zwykle stosowane w przemyśle farmaceutycznym, np. środki zwilżające, słodzące, zapachowe, sole powodujące zmianę ciśnienia osmotycznego, bufory itp. Mogą też one zawierać inne substancje czynne.

Związki o wzorze 1 można korzystnie stosować w terapii podając je doustnie w postaci tabletek lub kapsułek. Szczególnie korzystne są kapsułki lub tabletki zawierające około 50 mg substancji czynnej.

Dzienna dawka związków o wzorze 1 może zmieniać się w szerokim zakresie w zależności od szeregu czynników, np. aktywności substancji czynnej, stanu i wieku pacjenta, nasilenia choroby itp. Dawka doustna wynosi na ogół 1-1000 mg/dzień, korzystnie 10-200 mg/dzień. Należy podkreślić, że te dawki mają charakter informacyjny, a podawaną dawkę musi zawsze określić lekarz.

Środki farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole mają w szczególności dodatnie działanie inotropowe i działanie przeciwanginowe i są użyteczne zwłaszcza jako środki tonizujące serce i środki przeciwanginowe.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I. 5-Dwuetyloamino-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4triazolo[ 1,5-a]pirymidyna

W 30 ml propanolu-2 zdyspergowano 4,81 g (0,02 mola) 5 chloro-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pu-ym idyny, do zawiesiny dodano 2,93 g (0,04 mola) dwuetyloaminy i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Uzyskany roztwór odparowano do sucha, a krystaliczną pozostałość zdyspergowano w 40 ml wody, odsączono, przemyto wodą wysuszono i poddano rekrystahzacji z wodnego roztworu metanolu. Otrzymano 5,32 g (96%) produktu o t.t. 119-120,5°C.

Przykłady II-XXVI.

W podobny sposób jak w przykładzie I, poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze 2 z odpowiednią aminą o wzorze H-Z, wytworzono następujące związki:

II. 5-1N-13-Hydroksypropylo)amino1-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4-triazolo[1,5^^^ mi dyna.

Wydajność: 5,29 g (94%)

T.t. 170-111,5°C (rekrystalizacja z acetonitrylu). IIL5-AlΠloamino-2-metylorio-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4-1riiαz^lo[1,5-alpiiymidyna

Wydajność: 5,07 g (97%)

T.t. 166-167°C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

IV. 5-Dwualliloamino-2-metylorio-6,7-dihydIΌ-8H-cyklopenta[d]-1,2,4-1riiα:olo[1,5-alpii'ymidyna

Wydajność: 5,55 g (92%)

T.t. 110-111,5°C (rekrystahzacja z acetonitrylu).

170 050

V. 5-Crkloheksyloar]nina-2-metylorio-6,7-dihydro-8H-cyk(openta[d]a1,2.4-tfir]zclo[1.5-a]pirymidyna

Wydajność: 5,97 g (98%)

T.t. 114-116°C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

VI. 5-Benzyloamino-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyk(openta[d]a1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyna

Wydajność 5,95 g (95,5%)

T.t. 158-159,5⁰C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

VII. 5-(4-Chlorobenzy(oamino)-2-mety(otio-6,7-dihydro-8H-cyk(openta[d]-1,2,4-triazolo[1,5-i^ll^pi'r^imidyna

Wydajność: 6,71 g (97%)

T.t. 162-16402 (rekrystalizacja z acetonitrylu).

VIII. 2-Metylotio-5-morfolino-6,7-dihydrOa8H-cyklopenta[d]a1,2,4-ttiazolo[1,5-a]pirymidyna

Wydajność: 5,71 g (98%)

T.t. 162-163,5°C (rekrystalizacja z wodnego roztworu metanolu).

IX. 5-[4-(2-Hydrokkyrtylo)piperazyno]-2-anetylotio-6,7-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyk(openta[d]-1,2,4-triazoM 1.5—l1]^ii'r/τmi<dyna

Wydajność: 4,48 g (76%)

T.t. 124-11—⁰C (rekrystalizacja z metanolu).

X. 2-Mety(otio-5-[N--2-mocfoΠnoetylo)amino]-6,7adihydIΌ-8H-cyklopenta[d]-1,2,4-triazo(o[1,5-a]pirymidyna

Wydajność: 6,55 g (98%)

T.t. 210-212°C (rekrystalizacja z metanolu).

XI. 5-[N-bis(2-Hydroksyetylo)ammo]-2-morfo(ino-6,7-dihydro-8H-cyk(openta[d]-1,2,4-triazolo[ 1 ©-alpmymidyna

Wydajność: 5,5 g (80%)

T.t. 167-169°C (rekrystalizacja z wodnego roztworu metanolu).

XII. 5-[N-(2-Hydroksyetylo)amino]-2-moi-foHno-6,7-dihydro-8H-cyk(openta[d]-1,2,4triazolo[ 1,5-a]pprymidyna

Wydajność: 4,93 g (81 %)

T.t. 216-217,5°C (rekrystalizacja z metanolu).

XIII. 5-Alli(oamina-2-morfoiino-6,7-dihydro-8H-cyk(openta[d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyna

Wydajność: 5,71 g (95%)

T.t. 165,5-167°C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

XIV. 5-DwuaΠiloanrina-2-morfoiino-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4-triazolo[1.5-a]prymidyna

Wydajność:6,60 g (97%)

T.t. 117-120°C (rekrystalizacja z cykloheksanu).

XV. 2,5-Dwumorfoiino-6,7-dihydro-8H-cyk(openta[d]-1,2,4-triia:olo[1,5-a]pirymidyna Wydajność: 6,08 g (92%)

T.t. 211-213°C (rekrystalizacja z wodnego roztworu izopropanolu).

XVI. 2-MorfoHno-5-piperydyno-6.7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4--riazolo[1,5-a]pirymidyna

Wydajność: 6,30 g (96%)

T.t. 207-208,5°C (rekrystalizacja z wodnego roztworu metanolu).

XVII. 2-Moi-folino-5-[N-a3-mocfoΠnopropylo/amino]-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1.2.4triazolo[ 1Maaplrymidyna

Wydajność: 5,58 g (72%)

T.t. 167-169°C (rekrystaHzacja z metanolu).

XVIII. 2-Metrlotio-5-[N-(2-mocrol(noeeylo)amino]-6.7.8.9-tetIahydro-1,2,4-triazolo [5,1 -bjchinazobna

Wydajność: 5,85 g (85%)

170 050

T.t. 162-163°C (rekrystalizacja z izopropanolu).

XIX. 2-Mety lotio-5-[N-(3-morfolinopropy lo)amino]-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triazolo[5,1-b]chinazolina

Wydajność: 6,13 g (84,5%)

T.t. 163-164°C (fekfystalizacja z metanolu).

XX. 5-(4-Metylopiperazyno)-2-metyiolotio-6,7,8,9(tetrahydfo-1,2,4-(riazolo[5,1 -bjchinazolina

Wydajność: 5,80 g (91%)

T.t. 174--75⁰C (fekrystalizacja z izopropanolu). XXL5-Benzyloimino-2-moI'foiino-6,7,8,9-retrahydro-1,2,4--πazolo[5,1-b]chinazoUna

Wydajność:5,32 g (73%)

T.t. b91-193°C (rekrystaUzacja z acetonitrylu).

XXII. 5-(N-(3-Dwummtyloanmnopropylo)amιino]-2-rmoffolino-6,7,8,9-tetrahydfO(1,2,4-triazolo[5,1 -b]chinazoHna

Wydajność: 4,39 g (61%)

T.t. 182 -184°C (rekrystaUzacja z wodnego roztworu metanolu).

XXIII. 5-Dwuetyioamino-7-metylo-2-rmorfolino-1,2,4-triazolo[ 1 ^-aapirrrmidyna

Wydajność: 4,50 g (77,5%)

T.t. 127-129°C (rekrystaUzacja z octanu etylu).

XXIV. 5-(N-Benzylo-N--2-hydroksyetylo)amino]-7-metylo-2-morfoΠnO(1,2,4(rriazolo[1,5-aaplrymidyna

Wydajność: 5,34 g (72,5%)

T.t. 159-160,5°C (fekrystaUzacja z metanolu).

XXV. Jednowodzian 2,5-dwumorfoUno-7-metylO(1,2,4--riiozolo[1,5-aapiryimidyny

Wydajność: 6,32 g (98%)

T.t. 188--90°C (rekrystaUzacja z wodnego roztworu izopropanolu).

XXVI. 5-Dwueryioamino-2-dwumetyloamlino-7,8-dihydro-9H-riopirano[3,2-d](1,2,4-rriazoio[1,5-aaciryImidyna

Wydajność: 5,43 g (88,5%)

T.t. 124- 126°C (feki·ystaUzacja z octanu etylu).

Przykład XXVII. 5-(N--2-Hyyroksyetylo)amino]-2-metylotio-6,7-dihydro-8Hcyklopenta[d]-1,2,4-tnazolo[ 1,5-aapirfymidyna

Do zawiesiny 4,81 g (0,02 mola) 5-chioro-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]1,2,4-tiiazolo[1,5-aa-pirymidyny w 20 ml propanolu-2 dodano 2,44 g (0,04 mola) 2-aminoetanolu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Potem ją ochłodzono i zimną zawiesinę rozcieńczono wodą i mieszano przez krótki czas, po czym oddzielono kryształy i przemyto je wodą. Otrzymano 5,04 g (95%) produktu o t.t. 191-192°C (fekfrstalizacja z metanolu).

Przykłady XXVIII - XXXIV. W podobny sposób jak w przykładzie XXVII, poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze 2 z aminą o wzorze H-Z, wytworzono następujące związki: XXVIII. 5-Dwuetyioamino-2-Imetylotio-6,7,8,9-retrahydfo-1,2,4-(riίuzolo[5,1-b]chin;αioUna

Wydajność 5,13 g (88%)

T.t. 121-122°C (rekrystaUzacja z octanu etylu)

XXIX. 2-( 1 -Metyloerylotlo)-5-[N-(2-morfoUnoety]o)amino]-6,7,8,9-retrahydro-1,2,4-rriazoio[5,1-b]chinίαzoUna

Wydajność: 7,08 g (94%)

T. t. 190-191 °C (fekrystaUzacja z acetonkrylu)

XXX. 2-( 1 -Metyloetyiorlo)(5-(N--3-πmrfoUnopropylo)amlinoC-6,7,8,9-tetrahydrO( 1,2,4-rriazolo[5,1 -bbclńnazoUna

Wydajność:6,68 g (85,5%)

T.t. 140-141°C (fekrystaUzacja z octanu etylu)

XXXI. 2-Etylorlo-5-(N-(2-ΠΊC)rfoUnoetylo)amino]-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-(riiUζolo[5,1-b]chinazolina

Wydajność: 6,31 g (87%)

170 050

T.t. 156-158°C (rekr^^t^^U zacja z acetonitrylu)

XXXΠ.2-Etylotio-6-[N-(3-morfolipropylo]amioρ1-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-6ti&!:olo[5,1-b]chinazolina

Wydajność: 6,78 g (90%)

T.t. 154-155°C (rekrystalizacja z octanu etylu)

XXXIII. 5-Dwuetyloamino-7-meίylo-2-morfollΏo-1,2,4-6πazolo[] ,5-a]pirymidyna

Wydajność: 4,36 g (75%)

T.t. 127-128°C (rekrystalizacja z octanu etylu)

XXXIV. 2-Metylotio-5-6N-63-morff0lnopropylo)amino]-6,7,8,9-tetrahydro-1©©--niiololT, 1 -b]chinazolina

Wydajność: 6,24 g (86%)

T.t. 163,5-165^OC (rekrystalizacja z izopropanolu).

Przykład XXXV. ζ-ΜβίΛΊοΠο-,-Ν-^ι-οιΤ^ίηοεΙ)'^)]!™!^^©, 8,9,10, 11,12,13,14,15-dekahy drocyklododeka[d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-Η]ρΐιτ midyna

Do zawiesiny 3,39 g (0,01 mola) 5-chlolΌ-a-nmtylotio-a ,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydrocyklododeka^]-1 ^^-triazolo) 1 ©-a^pry midyny w 10,0 ml propanolu-2 dodano kolejno 1,11 g(0,011 mola) trójetyloaminy i 1,43 g (0,011 mola) 2-aminoetylomorfoliny. po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Propano-2 usunięto pod próżnią, a pozostałość zdyspergowano w wodzie, po czym kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 3,80 g (87,5%) produktu o t.t. 134-136°C (rekrystallzacja z octanu etylu).

Przykład XXXVI. W podobny sposób jak w przykładzie XXXV, poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze 2 z odpowiednią aminą o wzorze H-Z, wytworzono następujący związek:

2-Morfollno-5-[N--3-mοrfollnopropylo)amino]-6,7,8,9 tetrahydro-1 ©^-nazoloJT, 1 -bjchin-zolina

Wydajność: 3,81 g (95%)

T.t. 163-165°^ (rekrystalizacja z acetonitrylu).

Przykład XXXVII. 2-Metylotio-5~6N--2-π^οrff llnoetylo)amn^o]~6,7,8,9-tjtrahydro1 0H-cyklohjpt.a[d]61,2,4-triazolo[ 1,5-a]ρirymidyna

W 15 ml propanolu-2 zdyspergowano 4,84 g (0,018 mola) 5-chloro-2-oetylotio-6,7,8,9tetrahydro6l0H-cyklohjpta[d]-1,2,4-6riazolo[1.5-a]ρirymidyny, do zawiesiny dodano kolejno 2,02 g (0,02 mola) trójjtyloamlny i 260 g (0,02 mola) 2-aminoetylomorfoliny i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Zimną zawiesinę rozcieńczono wodą, a wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 6,28 g (96%) produktu o t.t. 173-174°C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

Przykłady XXXVII--XLII. W podobny sposób jak w powyższym przykładzie, poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze 2 z odpowiednią aminą o wzorze H-Z, wytworzono następujące związki:

XXXVIII. 2-Mjtylotlo-5-1N-6morfolmopropylo]ammo1-6,7,8,9-tetrahydro-10H-cyklohepta[d]-1 ^Atriazolo) 1 io idyna

Wydajność: 6,47 g (95%)

T.t. 150,5-151 °C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

XXXIX. 2-Mejylotio-5-6^N62-π^οrff0noejyjo)aIοino]-7,8-dihydro-9H-6iopirano[3,2-d]-- ,2,4triazolo[ 1 ^-alpu-ymidyna

Wydajność: 5,48 g (83%)

T.t. 123-124,5°C (rekrystallzacja z acetonitrylu).

XL. 2-Metylotlo-5-[N-62-plpejrdynoetylo)ammo]-6,7,8.9-tetrahydro-1 ^^-riazolo^, 1 -b]chi nazolina

Wydajność: 5,68 g (91%)

T.t. 140-141°C (rekrystalizacja z izopropanolu).

XLI. 2-Mjtylotlo-5-1N-62-pirolldynojtylo)amino]-6.7.8,9-tetrahydro-1,2.4-6tiazolo[5,1-b]chinazolina

Wydajność: 5,51 g(92%)

T.t. 130-132°C (rekrystalizacja z octanu etylu).

170 050

XLII. 5-[4-HydlΌksybutyloaIolno[-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyl<lopenta[d](1,2,4-triazolo[1,5-alpirrloidyna

Wydajność: 3,67 g (69,5%)

T.t. 140-142°C (rekrystalizacja z wodnego roztworu acetonu).

Przykład XLIlI. 7-Benzylo-2-metylotio-5-(N-(3-moIrΌ0nopropylo)amioo--6,7,8,9teti-ahydropirydo[4,3-d]-1,2,4-triazolo[ 1 ^^ρϊ^γ^ιοι

Do zawiesiny 2,42 g (0,007 mola) 7-benzylo-5-chioro-2-metyIotio-6,7,8,9-tetrahydropiflIdo[4,3-d]m ,2,4mriazolo[1,5-a]]prymidyny w 10 ml propanolu-2 dodano 2,02 g (0,014 mola) 3-aminopropylomorfolioy i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Potem ją ochłodzono, a wytrącone kryształy odsączono i przemyto propanolem^ i wodą. Otrzymano 3,00 g (94,5%o) produktu o t.t. 166-168°C (rozkład) (rekrystalizacja z acetonitrylu).

Przykłady XLIV i XLV. W podobny sposób jak w przykładzie XLIII, poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze 2 z odpowiednią aminą o wzorze H-Z, wytworzono następujące związki:

XLIV. 2-Metylotio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4--riazoro[5,1 -b]hhioazolioa

Wydajność: 2,08 g (97%)

T.t. 185-186°C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

XLV. 2-Metylotlo-5-piperydyoo-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4--πazolo[5,1 --^—Ηίη azol ina

Wydajność: 2,08 g (98%)

T.t. 187-188°C (rekrystalizahja z acetonitrylu).

Przykład XLVI. 8-Benzylo-2-metylotlo-5-[N--2-morfollnoetylo)amino]-6,7,8,9tetrahydropirydo[3,4-d]-1 ^^-drazołolT ^^Ιρϊ^ι^ιοι

Do zawiesiny 4,17 g (0,012 mola) 8-benzylo-5-chloro-2-metylotio-6,7,8,9-tetrahydropirydo[3,4-d](1,2,4-(πazolo[1,5-a]pirymidyny w 12 ml propanolu-2 dodano kolejno 1,215 g (0,012 mola) trójetyloaminy i 1,56 g (0,012 mola) 2-aminoetylomorfoliny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto zimnym propanolem-2 i wodą. Otrzymano 4,64 g (88%) produktu o t.t. 185-188°C (rozkład) (rekrystalizahja z acetonin-ylu).

Przykłady XLV11-XLIVX. W podobny sposób jak w przykładzie XLVI, poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze 2 z odpowiednią aminą o wzorze H-Z, wytworzono następujące związki:

XLVII. 7-Benzylo-2-metylotio-5-[N(2-morfollnoetylo)amino]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[4,3d]-1,2,4Pti^azolo[ 1,5-a]crrymidyoa

Wydajność: 4,17 g (79%)

T.t. 151-153°C (rozkład) (rekrystalizahja z acetonitrylu)

XLVIII. 5-(AdamaotylO(1-amioo)-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d--1,2,4-triazolo[1,5-a]cirymldyoa

Wydajność: 3,41 g (80%)

T.t. 205-206,5°C (rekrystalizahja z acetonitrylu). XLIX.5-{N-[2-(lH-iodolllo-3/etylo]amino[-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyklopeota[d--1,2,4triazolo[ 1,5-a]ciiymldyna

Wydajność: 4,15 g (95%)

T.t. 245,5-247,5°C (rekrystalizacja z dwumetyloformamidu)

Przykład L. 2-Metylotlo-5-(4-metoksybenzyloamino(-6,7-dihydιΌ-8H-hyklopen]a[d]1.2.4- [riazolo[1,5-a]cirrmidyna

Do zawiesiny 5,05 g (0,021 mola) 5-chloro-2-metylotlo-6,7-dihydro-8H-cyklopen]a[d]1.2.4- [riazolo[1,5-a]crrymidyoy w 30 ml propanolu^ dodano 6,04 g (0,044 mola) 4-metoksybeozyloamino mieszaninę reakcyiną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozprowadzono w chloroformie i mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą. Fazę chloroformową wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano nad próżnią do stałej wagi. Oleistą substancję zdyspergowano w eterze etylowym i uzyskaną krystaliczną substancję odsączono i przemyto eterem etylowym. Otrzymano 6,35 g (88,5%) produktu o t.t. 130,5-132°C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

170 050

Przykład LI. 7-Benzylo-5-dwuetkloamlino-2-Inetylotio-6,7,8,9-tetrkhkdropirydo44,3-d]1.2.4- -riazolo[ 1,5-k]pil-kmidkna

W 3,0 ml prOpanolu-2 zdyspergowano 0,69 g (0,002 mola) 7-beI^zyJo-5-chloóO-2—metylotio-6,7,8,9-tetrahkdóopiókdo[4,3-d]41,2,4-triazolo[ 1 ,5--^1ρ^>^γ0^/ι^1ι^:^ι^^. Do zawiesiny dodano 0,44 g (0,006 mola) dwuetyloaminy i mieszaninę ną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez pół godziny. Uzyskany roztwór odparowano do sucha pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w chloroformie i roztwór wyekstrahowano dwukrotnie eterem. Fazę chloroformową wysuszono nad bezwodnym Na?SO4 i odparowano do stałej wagi pod próżnią. Oleistą substancję zdyspergowano w octanie etylu, odsączono i przemyto zimnym octanem etylu. Otrzymano 0,53 g (69%) produktu o t.t. 111-113⁰C (óeOókstalizacja z octanu etylu).

Przykład LII. 2-Dwumetkloamino-5-[N-(2-amorfolinoetklo)aminp--7,8-dihkdro-9Htiopirano [3,2-d]c1,2,4-4riikzolo[1,5-akpirymidkna

Do zawiesiny 5,40 g (0,02 mola) 2-dwuϊnetkΊoamin--5-chloro-7,8-dihydIΌ-9H-tiopirano[3,2-d]c1,2,4-4riazolo[1,5-akpirymidknk w 20 ml propanolu-2 dodano kolejno 2,125 g (0,021 mola) tiΌjetkloamink i 2,73 g (0,021 mola) 2-aminoetylomorfΌlink i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu wytrącił się chlorowodorek tóójetyloamink, który odsączono i przemyto propanolem-2. Przesącz odparowano do sucha pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w chloroformie. Uzyskany roztwór wyekstrahowano dwukrotnie wodą, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Oleistą substancję zdyspergowano w octanie etylu i uzyskaną krystaliczną substancję odsączono i przemyto octanem etylu. Otrzymano 5,42 g (74,5%) produktu o t.t. 110-113°C (rekrystalizacja z octanu etylu).

Przykład LIII. W podobny sposób jak w przykładzie LII, poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze 2 z odpowiednią aminą o wzorze H-Z, wytworzono następujący związek:

2--Dwumetyloamiin--5-[N-/3-amoIÓΌlinopropklo/kmino--7,8-dihkdro-9H-ttopióano [3,2-d]1.2.4- t^ri^^olo[ 1^-ι^Ι^ΙΙ^

Wydajność: 5,35 g (71%)

T.t. 86-89°C (rekrystalizacja z octanu etylu).

Przykład LiV. 5-(4-Benzylopiperazkno)2-metyloilo-6,7-dihkdro-8H-ckklopenla[d]1.2.4- trrazolo[ 1,5-k]pirkmidyna

W 160 ml propanolu-2 zdyspergowano 9,62 g (0,04 mola) 5-chloro-2-anetklotio-6,7-dihkdro-8H-cyklopentk[d]-1,2,4-4πazolo[1,5-akpirymidknk. Do zawiesiny dodano kolejno 14,17 g (0,14 mola) tóójetkloamink i 11,47 g (0,046 mola) dwuchlorowodorku N-benzylopipeóazknk i mieszaninę mieszano na łaźni wodnej (30°) przez 8 godzin. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto propanolem-2 i dużą ilością wody. Otrzymano 13,65 g (90%) produktu o t.t. 151 -153°C (óekrkstalizkcjk z acetonu).

Przykład LV. 5--N-C3-—Hkrokoypropylo/amino]-2-anoiÓΌlino-6,7-dlhkdro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4--nazolo[ 1 ^^pirymidyna

Do zawiesiny 5,59 g (0,02 mola) 5-chloro-2-anoIÓΌlino-6,7-dlhkdro-8H-ckklopenla[d]1.2.4- tóra^zOo[1,5—a|-pirr^lmiidknk w 40 ml izopropanolu dodano 3,15 g (0,042 mola) 3-aminopropanolu-1 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w chloroformie, do roztworu dodano niewielką ilość żelu krzemionkowego i po przesączeniu roztwór odparowano pod próżnią. Otrzymano 5,69 g (89,5%) produktu o t.t. 185-187°C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

Przykład LVI. 5--tButyloamino-2-ametylotio-6,7-dihkdóo-8H-cyklopenta[d]-1,2,4triazolo[ 1 ,5--ι1^ϊι001^ i dyna

Do zawiesiny 120 g (0,005 mola)-5chloro-2-metklotic-6,7-dihkdro-8H-ckklopenla[d]1.2.4- triazolo-[1 w 10 ml propanolu-2 dodano 3,08 g (0,042 mola) t-butklokminy i mieszaninę mieszano na łaźni olejowej (50°C) przez 10 godzin. Uzyskany roztwór odparowano pod próżnią, a pozostałość zdyspergowano w wodzie, odsączono i przemyto wodą.

Otrzymano 1,20 g (86%) produktu o t.t. 121-122,5°C (óekóystallzacja z octanu etylu).

170 050

Przykład LVII. 5-l-Butyloaminr-y-metyloIio-6,7-dlhydro-8H-cykloaenta[d]-1,y,4Ifiazrlr[ 1 ,5--ριγυ midyna

W 20 ml metanolu zdyspergowano 6,02 g (0,025 mola) 5-chloro-2-metyloIlo-6,7-dihydro8H-cyklraentα[d]a-,y,4-lriazolo[-,5-a-piΓyrcidyyy. Do zawiesiny dodano 7,31 g (0,1 mola) t-butyloaIwiny i mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 10 godzin. Roztwór odparowano do sucha pod próżnią, a pozostałość zdyspefgogano w wodzie i wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 2,76 g (40%) produktu o t.t. 120-121,5°C (rekrystalizacja z mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu).

Przykład LVIII. (2-Mrrfoliyo-6,7-dihydro-8Ha;ykioaenta [d] 1,2,4-triazolo-[1 ^-aPpirywidyyylra5/Iiooctay etylu

Do zawiesiny 9,80 g (0,035 mola) 5-chlrro-2-morfolino-6,7-dihydro-8H-cyklopen-a[d]1 ,y,4-triαzrlo-[-,5-a]pirymidyny w 70 ml etanolu dodano kolejno 3,90 g (0,0385 mola) loαwiyy i 4,21 g (0,035 mola) tioglikolanu etylu. Zawiesinę, gęstniejącą w krótkim czasie, mieszano w 30°C przez 2,5 godziny. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodnym roztworem etanolu. Otrzymano 11,35 g (89%) produktu o t.t. 123,5-125,5^ (rekrystahzacja z wodnego roztworu etanolu).

Przykład LIX. (2-MeIylotio-6,7alihydro-8Ha:ykloaenta[d]-1,2,4-triazolo-[1,5-3^1171^dyyylo-5)tiooctay etylu

Postępowano w podobny sposób jak w przykładzie LVIII z tą róPnicą, Pe jako substancję wyjściwą uPyto odpowiednią pochodną, a mitszayiyę reakcyjną mieszano w 50°C przez 1 godzinę. Otrzymano 9,54 g (84%) produktu o t.t. 108-109 °C (fekrystalizacja z etanolu).

Przykład LX. N-(2-Metylotio-6,7-dihydro-8H-cykloaenta[d]-1,2a-,·ariazolo[1 ,5-a]pirymidynylo-ółglicynian etylu

W 80 ml etanolu zdysatrgowano 17,30 g (0,071 mola) 5-ch]oro-2-meiyloIira6,7-ciihyd'Ό8H-cyklratyta[d]l1,2,4-lr'azolo[-,5-a-pirymidyny i 14,0 g (0,1 mola) chlorowodorku glicynianu etylu i do zawiesiny wkroplono 18,20 g (0,18 mola) ζι^^υ^^^. Mieszaninę reakcyjną mitszayr w 30-35°C przez 6 godzin. Gęstą zawiesinę rozcieńczono 250 ml wody, a wytrącone białe kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 21,67 g (98%) produktu o t.t. 128-129°C (rekrystalizacja z wodnego roztworu etanolu).

Przykład LXI N-(2-MeIylotlo-6,7-dihydro-8H-cyklraenta[d]l1,2,4-lrii-Όlo[1,5-a]pirymidynylo^^jglicynian etylu

Prslęprw-yo w podobny sposób jak w przykładzie LX z tą róPnicą, Pe uPyto 1,2 mola chlorowodorku glicynianu etylu na 1 mol chloro-pochodnej, a mieszaninę mieszano w 30-35°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod pOPnią, a arzrsIałość zdyspergogαyr w wodzie, odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 10,94 g (89%) produktu o t.t. 128-129°C (fekI·ystalizacjα z wodnego roztworu etanolu).

Przykład LXH N-(2-Morfolino-6,7-ώhydro-8Hlyklopenta[d]-1,2,4-lriiaolo[1,5-a-pifymidynylo-Slglicynian etylu

Do zawiesiny 9,80 g (0,035 mola) 5-chlrro-2-moIfΌlinr-6,7-dihydro-8H-cyklopen-a[d]1,2,4-triazolo-[ 1,5-a-pirylWldyny w 50 ml etanolu dodano 19,54 g (0,14 mola) chlorowodorku glicynianu etylu. Po wkOpleniu 17,71 g (0,175 mola) trójetyloaminy mieszaninę mieszano na łaźni wodnej (40°C) przez 20 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod pOPnią, a krystaliczną arzrsIαłrść zdysaefgogayr w wodzie, odsączono i przemyto wodą. Następnie rozpuszczono ją w niewielkiej ilości chloroformu zαgierającegr 1% metanolu, do roztworu dodano niewielką ilość zelu krzemionkowego i po przesączeniu roztwór odparowano do sucha pod próPnią. Uzyskany dgugodzlay N-(y-moffolino-6,7-dihydro-8H-cykloaeyta[d]l- ,y,4,triazolo[1,5a]pirywidyyylo-5)gllcynlanu etylu (t.t. 78-82°C) wysuszono pod próPnią w 60°C i otrzymano 7,20 g (61,^%) odpowiedniego estru etylowego o t.t. 145--47°C (rekrystanzacja z wodnego roztworu etanolu).

Przykład LXIII. y-MeIylotio-50wrrfoliyo-6,7,8,9-teIrahydro-1,2,4-lri;-irlo-[5,1-b]chiyazolina

W 2 ml afoaayrlu-y zdysatfgrwanr 0,51 g (0,0017 mola) 5-bromo-y-rcetylotlo-6,7,8,9ItIfαhydrol1,y,4-lriazolo[5,1-błpCin;-irllyy, do zawiesiny dodano 0,30 g (0,0034 mola) morfoliny i wltszαylyę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez pół godziny. Zawiesinę

170 050 ochłodzono i wytrącone kryształy przemyto kolejno propanolem-2, wodą i ponownie propanolem-2. Otrzymano 0,49 g (94%) produktu o t.t. 182-18°C (re^r^^t^^a^^acja z acetonitrylu).

Przykład LXIV. 2-Metylotio-5-1N-2-morfflirloetylo/amino]6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4triazolo[5,1 -b]chinazolina

W 16,14 g (0,1 mola sześciometylodwusilazanu zdyspergowano 9,45 g (0,04 mola) 2-metylotio-6,7,8,9-tetrahydrOl10H-K2,4-1πazo!o[5.'1-b]chinaaollnonιl-5, do zawiesiny dodano kolejno 13,02 (0,1 mola) 2-aminoetylomorfoliny i 0,76 g (0,004 mola) jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin na łaźni olejowej (170-175°C), oddestylowując sześcćometylodwusilaksan powstający jako produkt uboczny. Brązowy roztwór ochłodzono do 90°C, gęstą zawiesinę rozcieńczono propanolem-2 i pozostawiono by ochłodziła się do temperatury pokojowej. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto propanolem-2. Otrzymano 12,87 g (92%) produktu o t.t. 164--65^ (rekrystabzacja z izopropanolu).

Przykład LXV. 2-[3--Dwumetyloamino)propyloamino]-5-[N-1morfolinoetylo)amino]-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-lriazolo[5, 1 -b]-chinazoHna

Postępowano tak jak w przykładzie LXIV z tą różnicą, że reakcję prowadzono w temperaturze 150-150^oC. Otrzymano 9,49 g (78,5%) produktu o t.t. 174-176^ (rekrystabzacja z acetonitrylu).

Przykład LXVI. 2-[3--Dwumetyloamino)propyloamino1-C-[N-(3-morfolinopropylo)amino1-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-lriiα;olo[5,1-b]-hinazolina

Postępowano tak jak w przykładzie LVXIV z tą różnicą, że reakcję prowadzono w temperaturze 150-155°C. Otrzymano 7,70 g (61,5%) produktu o t.t. 159-161°C (rekrystalizacja z acetonitrylu).

Przykład LXVI. 2-Metylosulfonylo-5-[N-/2-morfolinoetylo)amino1-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-0^0^5, 1 -b]hhinazolina

Do zawiesiny 5,37 g (0,02 mola) 2-metylosuliΌnylo-6,7,8,9-letrahydroc10H-1,2,4-rriαzolo[5,1 -b]chinazolinonu-5 w 16,14 g (0,1 mola) sze.ściometylodwusilazanu dodano 13,02 g (0,1 mola) 2-aminoetylomorfollny i 0,38 g (0,002 mola) jednowodzianu kwasu p-1oluenosulfonowego i mieszaninę reakcyjną mieszano na łaźni olejowej (170-175^) przez 16 godzin. Po ochłodzeniu brązowy roztwór rozdzielił się na dwie fazy. Fazę górną zdekantowano, a gęstą oleistą fazę dolną rozprowadzono w chloroformie i mieszaninę wyekstrahowano wodą. Roztwór chloroformowy wysuszono nad bezwodnym NaoSOą i po dodaniu żelu krzemionkowego odparowano do sucha pod próżnią. Brązową oleistą pozostałość poddano rekrystaUzacji z 15 ml propanolu-2. Otrzymano 3,73 g (49%) produktu o t.t. 162-1>4⁰C (rekrystalizacja z izopropanolu).

Przykład LXVIII. 2-Metylosulfonylo-5-[N-(2-morfolinoetylolamino1-6,7,8,Cttetrahydro-1,2,4-lriazolo[5, 1 --^0^03201 ina

W 5 ml propanolu-2 zdyspergowano 0,57 g (0,002 mola) 5-chloro-2-metylosulfonylo6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4criazolo[5,1 -bbch mazoo iny, do zawiesiny dodano kolejno 0,22 g (0,0022 mola) trójetyloaminy i 0,29 g (0,0022 mola) 2-an^inoetylomoΓίoliny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez pół godziny. Uzyskany roztwór odparowano do sucha, a pozostałość zdyspergowano w wodzie, odsączono i przemyto propanolem-2. Otrzymano 0,31 g (40,5%) produktu o t.t. 161-164°C (rekryst^^a^^zacja z izopropanolu).

Przykład LXIX. Morfolid kwasu 2-1(2-cnetylotlo-6,7-dihyd.ro-8H-cyklopenla[¢-]1,2,4-triazolo[ 1,5-alpirymidynylo-5)amino]octowego

W 5 ml propanolu-2 zdyspergowano 1,20 g (0,005 mola) 5-chloro-2-metylotio-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2.4-1riazolo[1.5-alpirymidyny\ do zawiesiny dodano kolejno 0,90 g (0,005 mola) chlorowodorku 4-g]lcylomorfollny i 1,01 g(0,01 mola) trójetyloaminy i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto propanolem-2 i wodą. Otrzymano 1,45 g (83%) produktu o t.t. 232-233°C (rekrystabzacja z metanolu).

Przykład LXX. 2-Metylotlo-5-moIfolino-6,7,8,9-tetrahydrOl 1,2,4-ru^:^^lo^^, 1 -b]chinazolina

Do zawiesiny 0,51 g (0,002 mola) 5-chioro-2-metylotio-6,7,8,9-letrahydrOl1,2,4-triazolo[5,1-b]ihlnazollny w 2 ml acetonitrylu dodano 0,35 g (0,004 mola) morfoliny i mieszaninę

170 050 reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu dodano do niej 2 ml wody, a wytrącone kryształy odsączono i przemyto kolejno niewielką ilością wody i acetonitrylem. Otrzymano 0,50 g (82%) produktu o t.t. 182-184,5°C.

Przykład lXxI. 1 - {2-[(2-MejyloIlo-6,7-dihydIΌ-8H-cykiopjnta[d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirymldynylo-5)amlno]acetylo}-4(2-hydroksyejylo)piperazyna

Postępowano tak jak w przykładzie lXx przy użyciu odpowiedniej aminy o wzorze H-Z z tą różnicą, że kryształów nie przemyto wodą. Otrzymano 1,37 g (70%) produktu o t.t. 203-204,5°C (rekrystallzacja z etanolu).

Przykład LXXII. 2-Metylotio-5-morfolino-6,7,8.9-tetrahydro-1 ,2,4-riiaz0o[5, 1 -b|ch i nazolina

Postępowano tak jak w przykładzie LXX z tą różnicą, że zamiast acetonitrylu użyto 2 ml dwumetyloformamidu jako rozpuszczalnika. Otrzymano 0,39 g (64%) produktu o t.t. 181 -184°C.

Przykład LXXIII. 2-Mjtylotio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1.2,4-6riιazolo[5,1-b]chinazolina

Postępowano tak jak w przykładzie LXX z tą różnicą, że zamiast acetonitrylu użyto 2 ml tetrahydrofuranu jako rozpuszczalnika, zaś mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny a nie przez 1 godzinę. Otrzymano 0,42 g produktu o t.t. 181-183°C.

Przykład LXXIV. 2-MetyΊotio-5-morfolino-6,7,8,9-tjtrahydro-1,2,4-6rilazOo[5,1-b]chinazollna

Postępowano tak jak w przykładzie LXX z tą różnicą, że zamiast z acetonitrylu użyto 2 ml glikolu etylowego jako rozpuszczalnika, zaś mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzemaprzez 10 minut a nie przez 1 godzinę. Otrzymano 0,58 g (95%) produktu o t.t. 180-182°C.

Pr z ykł ad LXXV. 2-MetylotlO-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydiΌ-1,2,4-6ri;αzOo[5,1-b]chinazolina

Postępowano tak jak w przykładzie LXX z tą różnicą, że reakcję prowadzono w 1 ml (1,00 g, 0,0115 mola) morfoliny, zaś mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny a nie przez 1 godzinę. Otrzymano 0,50 g (82%) produktu o t.t. 180-182,5°C.

Przykład LXXVI. 2-MeIylotio-5-morfolino-6,7,8.9-tetrahydro-1,2.4-6ri^αzOo[5,1-b]chlnazolina

Do roztworu 0,51 g (0,002 mola) 5-chloro-2-mοjylotIo-6,7,8,9-6πaaolo[5,1-b]ρhinazoliny w 2 ml benzenu dodano 0,35 g (0,004 mola) morfoliny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a krystaliczną pozostałość zdyspergowano w wodzie, odsączono i przemyto kolejno niewielką ilością wody i acetonitrylem. Otrzymano 0,53 g (87%) produktu o t.t. 182-184°C.

Przykład LXXVII. 2-Metylotlo-5-morfolino-6,7.8,9-tetrahydro-1©©-riazololóJb]chinazolina

Postępowano tak jak w przykładzie LXXVI z tą różnicą, że zamiast benzenu użyto 2 ml chloroformu jako rozpuszczalnika, zaś mieszaninę r eakcyy ną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny a nie przez 1,5 godziny. Otrzymano 0,55 g (90%) produktu o t.t. 182-183,5°C.

Przykład LxXvIII. 2-Mjtylotlo-5-morfolino-6,7.8,9-tetrahydro-1 ,2,4-niazolo[5 , 1 -b]chinazolina

Do roztworu 0,51 g (0,002 mola) 5-chloro-2-mejylotio-6,7.8,9-tetrahydro-1,2,4-triazolo[5,1-b]ρhin^αIoliny w 2 ml ksylenu dodano 0,35 g (0,004 mola) morfoliny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, po czym ją ochłodzono i rozcieńczono eterem etylowym. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto kolejno eterem etylowym, niewielką ilością wody i acetonitrylem. Otrzymano 0,51 g (83,5%) produktu o t.t. 181-183,5°C.

Przykład LXXIX. 2-Metylotlo-5-morfolino-6,7,8.9-tetrahydro-1,2.4-6ri;aOo[5,1-b]chinazolina

Postępowano tak jak w przykładzie LXXVIII z tą różnicą, że zamiast ksylenu użyto 2 ml chlorobenzenu jako rozpuszczalnika. Otrzymano 0,39 g (64%) produktu o t.t. 181-183°C.

170 050

Przykład LXXX. 5--N--2--Moóollnoetylo)kmino]-2-dwualllloamιino-6,7-dlhkdro8H-ckklopentk[d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-alpirymidynk

Mieszaninę 0,814 g (0,003 mola) 2-dwuallilokmino-6,7-dihkdro-8H-ckklopenla[d]-9H1,2.4--riazz0o[1,5-al-plró'mίdynonu-5, 3,87 g (0,024 mola, 5,0 ml) sześciometylodwusllkzknu, 3,12 g (0,024 mola, 3,12 ml) 2-amorfolinoetylokmink i 0,19 g (0,001 mola) jednowodzianu kwasu p-4oluenosulfonowego mieszano w 160°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do 90°C i wkropleniu 20 ml metanolu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzeniajeszcze przez 1 godzinę, po czym odparowano ją do sucha pod próżnią. Do uzyskanego jako pozostałość brązowego oleju (około 4 g) dodano 20 ml eteru, a wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 0,84 g (73%) produktu o t.t. 131,5--33,5°C (po rekrystalizacji z mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu).

Przykład LXXXI. 5--N--2-MorrΌllnoetylo)amino]-2--lwualliloamino-6,7-dihydro8H-ckklopenta[d]c 1,2,4--riazolo[ 1,5-alpirymidkna

Do roztworu 1,60 g (0,00466 mola) 2-lwuallilc-5-rój metylosi lllokjy-6,7-dihydro-8H-cj0lopenta[d]-1,2,4--riazolo[1,5-alpirymidk'nk w 1,55 g (0,0096 mola, 2,0 ml) sześciolmetklodwusilazanu dodano 3,0 g (0,023 mola) 2-moIÓΌllnoetyloamink i 0,13 g (0,001 mola) bezwodnego siarczanu amonowego i mieszaninę reakcyiną mieszano w 160°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do 90°C i ostrożnym wkropleniu 10 ml metanolu mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość zdyspergowano w wodzie, po czym wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 150 g (83,8%) produktu o t.t. 132-133,5°C (po rekrystalizacji z mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu).

Przykład LXXXII. 5-4N--2-Moróollnoetylo)aImino]-2-dwuaΠiloaπiino-6,7-dihkdro8H-CkOlopenta[d]-1,2,4--riazolo[ 1 ^^Ιρϊ^ιώ idyna

Do roztworu 0,81 g (0,0028 mola) 2-dwuallilokmino-5-chloro-6,7-dihkdIΌ-8H-Ck0lopenta[d]-1,2,4-:rrazolo[ 1,5-^lp^ii^r^^mi^kⁿk ^w 3 ml aceton-rylu dodano 0,81 g (0,0062 mola) 2-moófolinoetkloamink i mieszaninę reakcyjną mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, po czym ją ochłodzono i dodano do niej 3 ml wody. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto niewielką ilością mieszaniny 1: 1 acetonitrylu i wody. Otrzymano 0,45 g (42%) produktu o t.t. 131-133°C.

Przykład LXXXIII. 2-Metklosulfenylo-5-[N-42-anorfolinoetklo)aminp--6,7,8,C-etrahydro-1,2,4-rriazoMS , 1 -bjchinazol ina

Do roztworu 3,65 g (0,0135 mola) 5-chioiΌ-2-metylosulfenklo-6,7,8,9-etrahkdro-1,2,4tnazolo[5,1 -b]chinazoliny w 15 ml aceton-rylu dodano 3,91 g (0,03 mola) 2--norrOlinoetyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Roztwór odparowano do sucha pod próżnią, a uzyskany jako pozostałość olej rozpuszczono w 25 ml wody. Wodny roztwór wyekstrahowano chloroformem, po czym fazę chloroformową przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do sucha pod próżnią. UzksOknajkko pozostałość oleista substancja (4,8 g) stała się substancją kókstaliczną po dodaniu 20 ml octanu etylu. Kryształy odsączono i przemyto niewielką ilością octanu etylu. Otrzymano 4,23 g (86%) produktu o t.t. l41-143°C.

Przykład LXXXIXV. 2-Dwukllllo-5-(4-ctokoykakbonylopipeiazyno4-6,7-dihkdro8H-cyklopenta[dC-1 ,2,4-ióiizo1o[ 1 ^^ρ^-π i dyna

Do roztworu 3,45 g (0,012 mola) 2-dwuaΠiloamino-5-chloro-6.7-dli^j'dóO-8H-ck0lopentk[d]-1,2,4--riazolo[15-alpiryrmdknk w 10 ml acetoniU-ylu dodano 1,45 g (0,0143 mola, 2ml) trójetylokmlnk i 2,26 g (0,0143 mola, 2,1 ml) etoksykkrbonylopiperazknk i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Po dodaniu jeszcze 1,08 g (0,0068 mola, 1,0 ml) etoOsykaIbonyloplpeóazkny mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i potem pozostawiono na noc. W trakcie mieszania wkroplono do niej 10 ml wody, a wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 2,68 g (54,7%) produktu o t.t. 125-128°C (po óeOrystalizkcjl z octanu etylu).

Przykład LXXXV. Maleinian 2-4Iw^ukllilo-5-4(4-ctoOsy kilrbonklopiperHZ.y no--6,7-dhydro-8H-cyklopentk[d]41,2,4-riazolo[ 1^^pirymidyny

W 25 ml octanu etylu rozpuszczono w 30 °C, 2,06 g (0,005 mola) związku wytworzonego w przykładzie LXXXIV i 0,81 g (0,007 mola) kwasu maleinowego. Do roztworu dodano w tej

170 050 samej temperaturze 30 ml eteru etylowego i mieszaninę pozostawiono dla krystalizacji. Następnie ochłodzono ją do 0-5^oC, a wytrącone kryształy odsączono i przemyto niewielką niewielką ilością mieszaniny 1:1 eteru i octanu etylu. Otrzymano 2,40 g (90,0%) produktu o t.t. 87-92°C.

Przykład LXXXVI. 5-[N-Etyyo-N--2-ay'droksyejylo)amίno]-2-metyloiio-6,7,δ,a-tetrahrdro-1,2,4-triazolo[5,1-b]chinί]zclina

Do roztworu 5,1 g (0,02 mola) 5achloro-2-metylotio-6,7,8,9-tet:fahydro-1,2,4-tniazoo[5,1 -bjchinazoliny w 20 ml acetonitrylu dodano 2,23 g (0,022 mola, 3,07ml) trójetyloaminy i 3,92 g (0,044 mola, 4,3 ml) 2-eeyloaminoetanolu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Do jeszcze ciepłego roztworu dodano 80 ml wody. Po ochłodzeniu, wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą i niewielką ilością octanu etylu. Otrzymano 3,40 g (55,3%) produktu o t.t. 124-126°C.

Przykład LXXXVII. 5-[N-a-abtylo-N--2-aydro0kyreyloCamino)-2-morfolino-6.7,8,9tetrahydro-1,2,4-triazolo[5,1-b]chin^]zclina

Do roztworu 1,20 g (0,0041 mola) 5-chioro-2-moI·follno-6,7,8,9-tetrahydro-1,2.4-triazolo[5,1-b]chinazoliny w 5 ml acetonitrylu dodano 1,17 g (0,01 mola, 1,31 ml) 2-n-butyloaminoetanolu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Uzyskany roztwór odparowano do sucha pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 20 ml chloroformu i 20 ml wody. Fazy rozdzielono, a fazę chloroformową wysuszono i odparowano do sucha pod próżnią. Uzyskaną oleistą żółtą substancję (1,56 g) oczyszczono chromatograficznie na warstwie żelu krzemionkowego Kieselgel 60 H, stosując jako eluent mieszaninę benzenu i chloroformu i poddano rekrystaHzacji z mieszaniny eteru i acetonu. Otrzymano 0,81 g (55,1%) produktu o t.t. 90-92°0.

Przykład LXXXVUI. 2-Metylotro-5-mocfollno-a,7,8,9,10,11-heksahydrocrklookta[d]-1 Md-tna/oMS. 1 -a]pirymidyna

Do roztworu 0,10 g (0,00035 mola) 5-chioro-2-meeyloCro-a,7,8,9,10,11 -heksahrdrohyklookta[d]-1.2.4-triίarolo[5,1-a]pirymidyny w 2 ml acetonitrylu dodano 0,13 g (0,0015 mola, 0,13 ml) morfoliny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Do gorącego roztworu dodano 6 ml wody i wytrąciły się kryształy. Po ochłodzeniu przemyto je wodą i niewielką ilością lodowatego acetonitrylu. Otrzymano 0,068 g (58,1%) produktu o t.t. 172,5-173,5°C (po rekrrsta1lzahji z octanu etylu).

Przykład LXXXIX. 2-Metylotio-5-moffollno-a,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydrohrk(ododeka[d]-1.2,4-triazolo[ 1,5-a]pii'ymidyna

Do roztworu -13 g (0,00038 mola) 5-chioro-a-meeyloCio-a,7,7,9,l 0,11,12,13,14,15dekahrdrohyklododeka[d]-1.2,4-triι^olo[1,5-a1]prymidyny w 2 ml acetonitrylu dodano 0,13 g (0,0015 mola, 0,13 ml) morfoliny i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Do uzyskanego roztworu wkroplono 6 ml wody i wytrąciły się kryształy. Po ochłodzeniu odsączono je i przemyto wodą i niewielką ilością lodowatego ahetonitrrlu. Otrzymano 0,123 g (83,1%) produktu o t.t. 151-1530C (po rekrystalizacji z ahetonitrrlu).

Przykład XC. 5-Benzyloamino-2-(metylopiperazyno)-6,7-dihydro-8H-cyklopen]a[d]1 .2,4-triazolo[ 1 ^Μ^^ι^ιι]

Mieszaninę 1,34 g (0,0048 mola) 2-(4-meeylopiperazyno)-6,7-dihydro-8H-hyk]open]a[d]9H-1,2.4-triazolo[1.5-a]cirymidynonu-5. 8,07 g (0,05 mola, 10,4 ml) sześciometylodwusllizsanu, 5,36 g (0,05 mola, 5,46 ml) benzyloaminy i 0,1 g (0,001 mola) jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego mieszano na łaźni olejowej (160-165°C) przez 12 godzin. Po ochłozdeniu i dodaniu 20 ml metanolu mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i odparowano do sucha pod próżnią. Do uzyskanego jako pozostałość brązowego oleju (około 3 g) dodano 4 ml octanu etylu. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto niewielką ilością zimnego etylu. Otrzymano 1,37 g (77,-4%) produktu o t.t. 195-1970C (po rekrystalizacji z acetonitrylu).

Przykład XCI. 5-[N-(3,7-Dwuhydroksyfenrloetylo)aminc]-2-etyloamino-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-alpiry midyna

Mieszaninę 2,85 g (0,012 mola) 2-eeyIoammo-5-chloro-6,7-dihydro-8H-hyklopen]a[d]1,2,4-triazolo[ 1 ^ΜΜπι^ιιι, 20 ml izopropanolu. 2,53 g (0,025 mola, 3,5 ml) trójetyloaminy

170 050 i 2,81 g (0,012 mola) bromrwodofku y-l3,4-awyhydroksyfenylo)ttylrawlny mieszano na łaźni olejowej (100°C) przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu roztworu nastąpiła krystalizacja. Wytrącone kryształy odsączono i przemyło kolejno wodą, izraroaanolem i eterem. Otrzymano 3,73 g (87/7%) o t.t. 254-258°C (rozkład) (po ftkfystalizacjl z kwasu octowego).

Przykład XCII. 5-Dwulzoprr)ayloamino-7-wttylo-2-mortΌlino-1 ,y,4-lrii-Όlo[1,5^^]])irymidyna

Do roztworu 2,54 g (0,01 mola) 5-chloro-a-mciżlo-a-mcrfollnOl1,y,4-lπ<α;olo[1,5-a]pirymidyny w 10 ml dwumetyloformamidu dodano 2,02 g (0,02 mola, 2,8 ml) dwuizopropyloamiyy i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Uzyskany roztwór odparowano do sucha pod pOPnią, a pozostałość poddano rekrystalizacji z 20 ml wody. Otrzymano 1,5 g (47,1%) produktu o t.t. 134-136°C.

Przykład XCIII. 2-Morfolino-5-[N--3-mcr·foliyopropylo)amirpl-6,8-dihydro-9H-tiopirano^-d]-1,2,4-triazolo[ 1 ,5-η-ρϊγυ midyna

Do roztworu 2,43 g (0,0078 mola) 5lhIoro-2-morfolino-6,8-dihydrra9H-Iiopirano[4.3-d']1,2,4a.r'azolo[1 ,5-3-ρϊιύmidyny w 15 ml acetonitrylu dodano 1,-44 g (0,01 mola, 1,46 ml) 3-morfohnopropyloamiyy i 1,01 g (0,01 mola, 1,39 ml) trójetyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, a wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą i acetoyitfylem. Otrzymano 3,02 g (92,3%) produktu o t.t. 173 -176 °C ( po rekrystalizacji z acetonitrylu).

Przykład XCIV. 2-Etylramlno-5-mrffolinr-6,7-dihydro-8H-cykloatnta[d]-1,2,4-triazolo[ 1,5--ι-ρ^κύ mi dyna

Do roztworu 0,96 g (0,004 mola) y-etżloamino-5-chloro-6,7-dihydro-8H-cyklopen-a[d]1.2,4ar'azolo[1,5-a-pirymidyny w 5 ml acetoniu-ylu dodano 0,87 g (0,01 mola, 0,87 ml) morfoliny i mieszaninę reakcyjną mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temaefatufze wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono i dodano do niej 10 ml wody. Wytrąconą substancję odsączono i przemyte wodą i lodowatym acetonitrylem. Otrzymano 1,04 g (90%) produktu o t.ż. 278-283°C (rozkład).

Przykład XCV. y,5-Dwumorfrlinr-6,7,8,9,10,11-heksahydroksycyklrokta[d]l1,y,4iriazol^ 1,5-a-pirynwdynα

Mieszaninę 0,30 g (0,00093 mola) 5-chloro-a-awrfollno-6,7,8,9,1(0,11 -heksahydro cyklorkIa[d]l1 ,y,4-lr-azolo[5J a-plrynwdyyy. 3 ml acttoyitrylu i 0,26 g (0,003 mola, 0,26 ml) mrffrliny mieszając ogrzewano w IewatfαIurzt wrzenia przez 2 godziny. Ciepłą mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 3 ml wody i ochłodzono. Wytrącone kryształy odsączono i przemyte wodą i lodowatym acetenlIryltw. OIfzywayr 0,28 g (80,0%) produktu o t.i. 227-229°C (po rekrystalizacji z acetonitrylu).

Przykład XCVI. 2.5-dwumorfrlino-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahy drocykloc^oc^^ka[d]-1 ,y,4-tr'azrlo[ 1 ,5-η-ρϊιύ mi dyna

Do roztworu 0,30 g (0,0068 mola) 5-chloro-a-mcrfollno-a,7,8,9,10,11,12,13,14,15dekαhyτ^rocyklododtkll[d]-16H-1 .y.4-lπazolrl[1,5-a-piryjwidynonu-5 w 2 ml αcetoyiIrylu dodano 0,26 g (0,003 mola, 0,26 ml) moffrliyy i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wzenia przez 2 godziny. Do ciepłego rozIgrfu dodano 3 ml wody. Kryształy, wytrącone po ochłodzeniu, przemyto wodą i lrdrgαIyw acetonlIryltm. Otrzymano 0,29 g (85,3%) produktu o t.t. 188-189°C (po fekfystallzαcjl z acetoylIfylu).

Przykład XCVII. 5-(4-Metylralatrazyyo)-y-morfo]ino-6,7,8,9-tttrahydro-1,2,4-Ιπ-zolo[1,5-a-phinazohya

Mieszaninę 8,81 g (0,03 mola) 5-chloro-2-morfollno-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triazolo[1,5-błphinazollny, 6,01 g (0,06 mola) N-metylopφerazyny i 30 ml lzraroaayolu mieszając ogrzewano w tewperaIufzt wrzenia przez 1 godzinę, po czym ją odparowano do sucha pod afóPylą. Pozostałość roztarto z 50 ml wody, a kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 9,7 g (90,5%) produktu o t.i. 196-197°C (po ftkfystalizacjl z acetonitrylu).

Przykład XCVIII. 5-Morfrllycay-n-oktyloamiyo-6.7-dihydro-8H-cyklopen-a[d]1 ,y.4-tr-αzolr[ l ,5-a]pirymidyna

Do roztworu 120 g (0,0037 mola) 5-ch]oro-2-a-a0tżloamiyo-6.7-dlhydro-8H-cykloaenta[d]- 1 ,2,4-i^-^zo1o[ 1.5-·/|ρ^ϋρϋdyny w 5 ml αcetenlIrylu dodano 0,96 g (0,011 mola) morfoliny

170 050 i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 5 ml wody. Kryształy, wytrącone po ochłodzeniu, odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 1,23 g(89,15) produktu o t.t. 179--SBC (po rekrystalizacji z ahetonltrylu).

Przykład XCIX. 5-[N--2-Morfolinoetylo)aminc(-2-n-heksylotio-6,7,8,9-tetrahydro1 ^^-^ζο^ό, 1 -b]chmazolma

Do roztworu 6,73 g (0,0207 mola) 2-n-heksylotio-5-phioIΌ-6,7,8,9metrahydro-1,2,4-triazo[5,1-b]-ρhinazolioy w 30 ml acetonitrylu dodano 2,23 g (0,022 mola, około 3,07 ml) trójetyloaminy i 2,86 g (0,022 mola, 2,9 ml) 2-morfolinoetyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 5 ml wody, a wytrącone po ochłodzeniu kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 7,78 g (89,8%) produktu o t.t. 107rn08^oC (po rekrystalizacji z octanem etylu).

Przykład C. 2-Allllotio-5-[N--2-morif0lnoetylo)amino]-6,7,8,9-tetrahydrO(1,2,4-triazolo[5,1 -b]chinazollna

Do roztworu 5,0 g (0,0178 mola) 2-allilotio-5-chloro-6,7,8,9-tetrahydro-1^Χ-παζοΙό ,1-b]china-zoliny w 15 ml acetonitrylu dodano 2,02 g (0,02 mola, 2,79 ml) trójetyloaminy i 2,60 g (0,02 mola, 2,60 ml) 2-morfollnoetyloamioy i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po dodaniu 30 ml wody i ochłodzeniu, wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 5,80 g (87%) produktu o t.t. 129,5-130,5°C (po rekrystalizacji z acetonitrylu.)

Przykład CI. 2-Benzylo-5-[N-(2-morrorlnoetylo)amioo--6,7,8,9-tetrahydrO(1,2,4-triazo[5,1 --b-ρhinHZol ina

Do roztworu 2,81 g (0,0085 mola) 2-benzylotio-5-chloro-6,7,8,9-tetrahydrO(1,2,4-triazolo[5,1 -b]chinazollny w 10 ml aceti^^itrylu dodano 1,01 g (0,01 mola, 1,39 ml) trójetyloaminy i 130 g (0,01 mola, 130 ml) 2-morfoHnoetyloaminy i mieszaninę reakcyiną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 10 ml wody, i mieszaninę ochłodzono, a wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 3,23 g (89,5%) produktu o t.t. 139--40^ (po rekrystalizacji z acetonitrylu).

Przykład CII. 2-Beozylotio-5-[N-[3-morforlnopropylo)amino[-6,7,8,9-tetrahydro1.2.4- ^/015,1 -b[-cPinaoolrna

Do roztworu 2,33 g (0,007 mola) 2-benzylotio-5-chloro-6,7,8,9-tetrahydrO(1,2,4-triazo[5,1-b]-phinazoHny w 8 ml acetonitrylu dodano 0,91 g (0,009 mola, 1,25 ml) trójetyloaminy i 1,30 g (0,009 mola, 1,32 ml) 3-moriΌlinopropyloammy i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 8 ml wody, mieszaninę ochłodzono i ahetooltryl oddestylowano pod próżnią. Uzyskany jako pozostałość roztwór wodny wyekstrahowano 10 ml chloroformu, a fazę chloroformową wysuszono nad Na2SC>4 i odparowano do sucha pod próżnią. Uzyskana oleista substancja stała się substancją krystaliczną po dodaniu niewielkiej ilości wody. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 2,63 g (86,6%) produktu o t.t. 114,5-116°C (po rekrystalizacji z octanu etylu).

Przykład CIII. 2-Metylotio-5-piperazyno-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triazo[5, 1 -b]-chinazolina

Do roztworu 0,64 g (0,0025 mola) 5-chioro-2-metyIotio-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triazo[5,1-b]-phinazolioy w 10 ml acetonitrylu dodano 0,43 g (0,005 mola) bezwodnej piperazyny i mieszaninę reakcyiną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Następnie ją ochłodzono, a wytrącone kryształy odsączono i przemyto acetonitrylem (4x5 ml). Przesącze acetooitrylowe połączono i odparowano do sucha pod próżnią. Uzyskane kryształy zdyspergowano w niewielkiej ilości wody, odsączono i przemyto wodą i eterem. Otrzymano 0,55 g (72,4%) produktu o t.t. 171-172,5°C (po rekrystalizacji z octanu etylu).

Przykład CIV. 5-[N-(2-MoriΌhnoetylo)aminc[-2-(4-oltrobeozylorio--6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-riazo[5,1 -b]-phinozolioa

Mieszaninę 0,02 g (0,00245 mola) 5-chloro-2-[4-PIrrobenzylotio)-6,7,8,9-tetrahydro1.2.4- nazo[5. 5 ml dwuchloroetanu i 0,28 g (0,0027 mola, 0,38 ml) trójetyloaminy oraz 0,35 g (0,0027 mola, 0,35 ml) 2-morfollooetyloaminy mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu i dodaniu 5 ml wody rozdzielono fazy,

170 050 a fazę dwuchloroetanową wysuszono nad bezwodnym NaoSO i odparowano do sucha pod próżnią. Otrzymano 0,98 g (82,5%) produktu o t.t. 165-167°C (po fekrystalizacjl z acetonitrylu).

Przykład CV. 2-(4-Ch1ofobenzrlotlo)-5-[N--2-morfolinoetylo)aminc(-6,7,8,9-tefrahydfo[5,1-b]-chinazolina

Mieszaninę 0,80 g (0,0022 mola) 5-chiofO-2-(4-ch1orobenzylotlo)-6,7,8,9-retfahydro1.2.4- (riazo[5,1-b]-chinazohny, 5 ml dwuchloroetanu, 0,25 g (0,025 mola, 0,35 ml) trójetyloaminy i 0,325 g ( 0,0025 mola, 0,33 ml) 2-morfolinoetyloaIminy mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po ochłodzeniu i dodaniu 5 ml dwuchloroetanu i 10 ml wody rozdzielono fazy, a fazę organiczną wyekstrahowano nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i odparowano do sucha pod próżnią. Otrzymano 0,77 g (76,2%) produktu o t.t. 136-137,5°C (po rekrystanzacji z acetonitrylu).

Przykład CVI. 5-(N-(2-MoIyollnoetylo)aInlno]-2-2-(ntIΌ-4-(rÓJjJuorometylo fenylotio)-<5,7,8,9-1tehrahydro-1 ^-triazolo-Ki, 1 -bbchłnazolina

Do roztworu 0,95 g (0,0022 mola) 5-ch1oro-2--2-nitry-4-trófjjuorometylofenylotio)6,7,8,9-tetrahydfO(1,2,4-(riiozo[5,1-b]-chinί^z)liny w 10 ml acetonitrylu dodano 0,24 g (0,0024 mola, 0,33 ml) trójet:yloaminy i 0,31 g (0,0024 mola, 0,31 ml) 2-morfonnoetyloaiminy i mieszaninę r eakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Uzyskany roztwór odparowano do sucha pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 10 ml wody i 15 ml chloroformu. Fazę wodną wyekstrahowano 10 ml chloroformu i fazy chloroformowe połączono, wyekstrahowano wodą, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do sucha pod próżnią. Do uzyskanej jako pozostałości oleistej substancji dodano niewielką ilość eteru izopropylowego i kilka kropel octanu etylu. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto eterem izopropylowym. Otrzymano 0,42 g (36,5%) produktu o t.t. 124-126°C.

Przykład CVII. 2-Benzyioamino-5-(N--2-morfollnoerylo)amino(-6,7,8,9-terrahydΓO1.2.4- -^0(5,1 -b]-chinazolina

Mieszaninę 3,14 g (0,01 mola) 2-benzyloamlno-5-chlofo-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triazo[5,1-b]-chinnzoliny, 25 ml izopropanolu, 1,11 g (0,011 mola, 1,53 ml) trójetyloaminy i 1,43 g (0,011 mola, 1,43 ml) 2-morfoIinoetyIoaminy mieszano na łaźni olejowej (100°C) przez pół godziny. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 25 ml wody i potem mieszano aż do jej ochłodzenia. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą i niewielką ilością izopropanolu. Otrzymano 3,88 g (95,2%) produkti o t.t. 192--94^OC (po rekrystalizacji z metanolu).

Przykład CVIII. 2-Dwumeryioamino-5-[N-(2-hydIΌksyetylo)amino(-7,8-dihydro9H-tioplfano[3,2-d]-1,2,4,tπazolo[1,5-aacirymidyna

Mieszaninę 1,35 g (0,005 mola) 2--lwumetyioamino-5-chloro-7,8-dlhydro-9H-tioplrano[-,2-d]-1,2,4,triίazolo[1,5-a]plrymidyny, 5 ml izopropanolu i 0,61 g(0,01 mola)etanoloaminy mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez pół godziny. Do ciepłego roztworu dodano 10 ml wody i mieszaninę ochłodzono a wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą i zimnym izopropanolem. Otrzymano 1,27 g (86,4%) produktu o t.t. 187-189°C (po rekrystalizacji z acetonltfrlu).

Przykład CIX. 5-Amlno-2-metylorlo-6,7-dihydfO-8H-cyklopenta[d]-1,2,4,triazoio[1,5-a]cirymidyna

Mieszaninę 1,45 g (0,006 mola) 5-chiofO-2-metylo-6,7-dihydro-8H-cykiopenta[d]1,2,4,triazolo[1,5-ajpirymidyny, 10 ml etanolu i 2,5 ml (0,03 mola) stężonego wodorotlenku amonowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wytrąconą krystaliczną substancję odsączono i przemyto zimnym etanolem. Otrzymano 0,8 g (60%) produktu o t.t. 305-307°C (rozkład).

Przykład CX. 2-Merriorlo-5-moIfΌlino-6,7,8,9-tetrahydfo-1,2,4,rriazolo[1,5-a]chlnazolina

Mieszaninę 0,098 g (0,00025 mola) 5-(4-metylosulfonyloksy)-2-merylotlo-6,7,8,9-tetfahrdfO-1,2,4,tI·iazolo[1,5-aachinazoiinr, 2 ml acetonitrylu i 0,13 g (0,0015 mola) morfohny mieszając ogrzewani w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, po czym ją ochłodzono i odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 10 ml chloroformu i 10 ml wody i rozdzielono fazy. Fazę chloroformową wyekstrahowano 5 ml 1 n roztworu

170 050 wodorotlenku sodowego, i wodą, wysuszono i odparowano. Otrzymano 0,29 g (38%) produktu t.t. 183-85°C (po rekrystaaizacji z acetonitrylu).

Przykład CXI. 2-Merylorlo-5-morfΌlino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4,triαzolo[1,5-a]chinazolina

Mieszaninę 0,003 g (0,0001 mola) 5-metylosulfonylokjy-2-metylotio-6,7,8,9-tetrahydro1.2.4, triazolo[1,5-a]chmazoliny, 1 mli acetonitrylu i 0,085 g (0,00075 mola) morfoliny mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, po czym ją ochłodzono i odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 5 ml chloroformu i 5 ml wody i rozdzielono fazy. Fazę chloroformową wyekstrahowano 1 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego i wodą, wysuszono i odparowano. Otrzymano 0,01 g (36%) produktu o t.t. 182-185°C (po rekrystahzacji z acetonitrylu).

Przykład CXII. 5-(4-Hydroksypiperydyno)-2-metylotio-6,7.8,9-tetrahydro-1,2,4-triazolo[1,5-alchin<αz^Hna

Do roztworu 5,1 g (0,02 mola) 5-chloro-2-metylotio-6,7,8,9-1etrahydro-1,2,4,triazolo[1,5-al-hinazoliny w 30 ml acetonitrylu dodano 6,47 g (0,064 mola) 4-hydroksypiperydyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Po dodaniu 30 ml wody mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą i zimnym acetonitrylem. Otrzymano 5,71 g (89,2%) produktu o t.t. 223-224,5°C (po rekrystalizacji z acetonitrylu).

Przykład CXIII. 2-13-Dwumetyloaminopropyloamino1-5-morfoiinc-6,7-dihydro-8Hhyklopenta[d-c1,2,4,triazolo[1 midyna,

Do roztworu 177 g (0,006 mola) 2-l3-Cwumetyloaminopropyloamino--C-chlorc-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4,triazo]o[1,5-alpirymidyny, w 15 ml chloroformu dodano 1,92 g (0,022 mola, 192 ml) morfoliny i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu wyekstrahowano ją 20 ml wody, wysuszono i odparowano do sucha pod próżnią. Otrzymano 1,3 g (62,8%) produktu o t.t 210-213°C (po rekrystallzacji z acetonitrylu).

Przykład CXIV. 5--2,3-Dwuchloro-6-cminobenzyloamino1-2-morfoiino-6,7-dihydro-8 H-y klopentafd]-1,2,4,triazolo[ 1^^ρ^ι^ι^

Mieszaninę 138 g (0,005 mola) 5-chioro-2-morfolino-6,7-dihydro-8H-cyklopenla[d]1.2.4, triaxolo[1,5-alpiΓymidyr^y, 8 ml izopropanolu, 1,13 g (0,005 mola) chlorowodorku 2,3dwuchloro-6-cminobenzyloaminy i 1,5 ml (0,015 mola) trójetyloaminy mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny, po czym ją ochłodzono i odparowano pod próżnią. Pozostałość zdyspergowano w 20 ml wody, odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 2,14 g (98,5%) produktu o t.t. 255-258°C (po rekrystaUzacji z dwumetyloformamidu).

Przykład CXV. 5-12-Metylobenzyloamino1-2-mofΌiino-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4,triazolo[ 1 ^^ρ^ι^ι^

Do roztworu 2,78 (0,01 mola) 50hhloiΌ-2-mc)rfolir)o-6,7-dihydro-8H-hyklopeitla[d]1.2.4, triazolo[ 1,5-a]pirymidyny, w 15 mi chloroformu dodano 1,34 g (0,01 i mohi) 2-metyoobenzyloaminy i 1,0 g (0,01 mola) 1,5 ml) trójetyloaminy i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, po czym ją ochłodzono. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą i zimnym izopropanolem. Otrzymano 2,93 g (80,5%) produktu o t.t. 97-99°C.

Przykład CXVI. 5-Morfolino-2-(4-metylopiperazyno)-6,7-dihydro-8H-hyklopenta[d]-1,2,4,triazolo[ 1 ^^Ιρϊ^ι^ι^

Do roztworu 2,93 g (0,01 mola) 5-chloro-2-14-metrlopiperazyno)-6,7-dihydro-8H-cyklopenra[d-l1,2,4,rriaίolo[1,5-alpil·ymidyny w 15 ml chloroformu dodano 1,92 g (0,022 mola, 192 ml) morfoliny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, po czym ją ochłodzono i odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość zdyspergowano w 50 ml wody, odsączono i przemyto wodą i izopropanolem. Otrzymano 2,16 g (63,0%) produktu o t.t. 165-167°C.

Przykład CXVII. 5-Morfolino-2-piperydyno-6,7-dihydro-8H-cyklopema[d]1.2.4, triazolo[ 1,5-a]pirymidyna

Do roztworu 2,78 g (0,01 mola) 5-chloro-2-piperydyno-6,7-dihydro-8H-hyklopenla[d]12.4, triazolo[1,5-alpirymidyny, w 15 ml chloroformu dodano 1,92 g (0,022 mola, 192 ml)

170 050 morfoliny i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, po czym ją ochłodzono i odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość zdyspergowano w 50 ml wody, odsączono i przemyto wodą i niewielką ilością izopropanolu. Otrzymano 3,24 g (98,8%) produktu o t.t. 187-189°C.

Przykład CXVIII. 3-[N-Metylo-N--2-moriΌliπo-6,7-dihydro-8H-cyklopen]ald]1.2.4, ίΓίΗΖθ1ο[1.5-6αpirryοidynylo-5))αοino]propyΙοιιοΙπι i N-{3-P-’-(2-morfolino-6,7-dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4,triazolo[ 1,5^]]^ ι^ϊι!^ι^;^-^5)^γ^ϊι^ο]])γ-)]^^ι1ο }

Mieszaninę 5,54 g (0,02 mola) 5-chloro-2-6no]folino-6,7-dihydro-8H-cyklopen]a[d]1.^,^,1^ι^ίι^^ο1ο[1 ^-alpprymidyny, 30 m 1 iropropnnol2 i 3,52 g (0,04 mola, 2,95 ml 1 ΐ-ο^νΐ-ι aminopropyloaminy mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,9 godziny. Po ochłodzeniu i dodaniu 40 ml wody roztwór zobojętniono dodając stały wodorowęglan sodowy. Wytrącony produkt, stanowiący mieszaninę dwóch związków tytułowych, odsączono i otrzymano 4,92 g (68,2%) krystalicznego produktu. Produkt ten dwukrotnie poddano rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano czystą 3-6N-6οejylo-N--2-mοrfo]ino-6,7-dihydro-8H-cyklopen]a[d]1.2.4, trlazolo[ 1,9-a]pirymidynylo-5)-amino]propyloaminę o t.t . 178-180°C.

Roztwór macierzysty odparowano do sucha, a pozostałość poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem Kieselgel H, stosując jako eluent mieszaninę 1:2 benzenu i octanu etylu i otrzymano N6{3-[N’--2-6norfolino-6,75lihydro-8H5:yklopenta[d]61,5.4,triazolo[1.5-a]piryIοidynylo-5-amino]propylo}N-mjtyloaminę.

Przykład cXiX. Kwas [N--2-mejylo]io-6,7-5ihydro-8H-5ykiopenta[d]-1,2.4,triazolo[ 1 ^nlppiry midynylo-5)amino]octowy

W 10 ml absolutnego etanolu rozpuszczono 0,28 g (0,012 mola) metalicznego sodu i do roztworu dodano 0,45 g (0,066 mola) glicyny i 1,,45 g (0,006 mola) 5-chloro-2-metylotio-6,7dihydro-8H-cyklopenta[d]-1,2,4,tnazolo[1,5-a]ρirymidyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 5 godzin, po czym ją ochłodzono i odparowano do sucha, a pozostałość rozpuszczono w 15 ml benzenu i roztwór wyekstrahowano 15 ml wody. Fazę wodną potraktowano węglem aktywnym i zakwaszono lodowatym kwasem octowym. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą i niewielką ilością izopropanolu. Otrzymano 1,10 g (69,6%) produktu o t.t. 262-267°C (rozkład).

170 050

Wzór 2

170 050

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolo-[ 1 ,5-alpirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym a) R ’i R² razem tworzą grupę o wzorze - (CH2 )k, w którym k oznacza liczbę całkowitą od 3 do 12 i w tym przypadku Q oznacza 5-7 członową grupę polimetylenoiminową, grupę morfolinową albo grupę piperazynową ewentualnie podstawioną grupą C1.4-alkilową; grupę o wzorze S(O)PR³ lub ŃR⁴R⁵, w którym p oznacza 0, 1 lub 2,R⁷ oznacza grupę C1---alkilową, C2--a1kenylową, grupę o wzorze 2-NO2-4-CF--fenyl lub grupę fenylo-(T-4-alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca lub grupą nitrową; Ri R‘ każdy niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C uo-aaknową, C 2--a1kenylową, fenylo--Cl--a1kiiową) lub dwu(Cla-a]kilo)-amino--Cι-4-a]kilową); Z oznacza grupę o wzorze Nr7r⁸, w którym R⁷ i R⁸, każdy niezależnie, oznaczają atom wodoru, grupę Cl.7-a1kiiową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, aminokarboksylową lub C 1.4-alkoksykarbonylową; grupę C 2--alkenylową, C3--cykloalkilową, grupę adamantylowąf1, grupę CM-alknoaminową lub grupę dwu-(Ci--a1kilo)-amino--Cl-4-a]kilową); grupę fenylo-C]-4-alkiiową ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym przez jeden lub dwa atomy chlorowca, grupę C1--alkoksylową lub Cl--a1kilową; grupę Cla-alkilową podstawioną grupą pirolidynową lub piperydynową, morfolinową, piperazynową lub 1-, 2- lub 3-indolliową lub grupę morfolido-karbonylową lub piperazydo-karbonylową zawierającą grupę hydroksy-C1--a1knową w pozycji 4; lub r7 i R8 tworzą razem z przylegającym atomem azotu grupę piperydynową lub 4-hydiOksypiperydynową, grupę morfolinokarbonylową, [4-f2-ahyroksyrtylo)piperazynyl-1]-karbonylową lub Cu-mlkoksykarbonylową; lub Z oznacza grupę o wzorze SR⁹, w którym R⁹ oznacza grupę C1 --alkdową ewentualnie podstawioną grupą C1--a1koksykarbonylową; lub b) R1 i R2 razem tworzą grupę o wzorze (CH2 )n -S- (CH2)m, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, a m oznacza 1,2 lub 3, i w tym przypadku Q oznacza grupę morfolinową, grupę o wzorze SR- lub grupę o wzorze NR⁴R⁵, w którym R- oznacza grupę Cl--ł1kiiową lub fenylo-C1--a1kiiową, r4 i R⁵, każdy niezależnie oznaczają grupę Z oznacza grupę o wzorze NR⁷r8, w którym r7 i R⁸, każdy niezależnie, oznacza atom wodoru. grupę C1--a1knową lub grupę C1--a1kkiową podstawioną grupą hydroksylową, grupą morfolinową lub piperazynową, albo c) R¹ i r2 tworzą razem grupę o wzorze (CH2)n-N(R J--CH2)_m, w którym n i m. każdy niezależnie oznaczają 1 albo 2, a R⁶ oznacza grupę fenylo-C1--alkliową, i w tym przypadku Q oznacza grupę o wzorze SR-, w którym R³ oznacza grupę Cl--alkiiową, Z oznacza grupę o wzorze Nr6R8, w którym r7 i r8, każdy niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Cl--a1kilową lub grupę podstawioną.

   grupą morfolinową lub piperazynową; lub d) R¹ oznacza atom wodoru a R 2 oznacza grupę C17 alkilową, i w tym przypadku Q oznacza 5- 7 członowy grupę polimetylenoiminową. morfolinową lub piperazynową, Z oznacza grupę o wzorze NR7r8, w którym r7 i r8, każdy niezależnie oznaczają grupę C1-7-a1kUową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, albo grupę fenylo-C1--a1kkiową; lub r7 i R⁸ tworzą razem z przylegającym atomem azotu grupę morfolinową lub piperazynową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2. w którym Q, R1 i r2 mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się korzystnie atom chlorowca, O-trójalkilosilil, O-alkiiosulfonyl lub O-arylosulfonyl, poddaje się reakcji z aminą lub tiolem o ogólnym wzorze H-Z. w którym Z ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo sól addycyjną związku o wzorze 1 z kwasem przeprowadza się w związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w inną sól addycyjną z kwasem.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się nadmiar aminy o wzorze H-Z, w którym Z oznacza grupę o wzorze NR R , w którym r7 1 r8 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.

   170 050
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym L oznacza atom chlorowca, O-alkilosulfonyl lub O-arylosulfonyl, przy czym reakcję prowadzi się w protonowym, polarnym aprotonowym lub apolarnym aprotonowym rozpuszczalniku w obecności zasadowego środka wiążącego kwas.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako protonowy rozpuszczalnik stosuje się alifatyczny alkanol lub diol, jako polarny aprotonowy rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl, dwumetyloformamid lub tetrahydrofuran, a jako apolarny aprotonowy rozpuszczalnik stosuje się benzen lub jego homolog, 1,2-dwuchloroetan, chlorobenzen lub chloroform.
5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek wiążący kwas stosuje się zasadę trzeciorzędową, korzystnie trójetyloaminę.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym L oznacza O-i^tój^H^ilo^ilil, przy czym reakcję prowadzi się w polarnym aprotonowym lub apolarnym aprotonowym rozpuszczalniku.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako polarny aprotonowy rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl, dwumetyloformamid lub tetrahydrofuran, a jako apolarny aprotonowy rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dwuchloroetan, chloroform lub sześciometylodisilazan.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym L oznacza O-ałkilosilil, wytworzony in situ, poddaje się reakcji z aminą lub tiolem o wzorze H-Z.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub aminy o wzorze H-Z, stosowanej w nadmiarze.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Q oznacza 5- 7 członową grupę polimetylenoiminową, grupę morfolinową, lub grupę C16-alknotio lub grupę piperazynową ewentualnie podstawioną grupą Cl4-alkilową; R¹ i R² oznaczają atom wodoru, albo grupę Cl4-alkiiową, względnie R¹ i R² razem tworzą grupę o wzorze Z oznacza grupę o wzorze -NR⁷R⁸, w którym R⁷ i R⁸, każdy niezależnie, oznaczają prostą lub rozgałęzioną grupę Cl-6-alkilową ewentualnie podstawioną grupą morfolinową, piperazynową, 1-, 2- lub 3- indolilową, albo morfolinokarbonylową albo grupę piperazydokarbonylową zawierającą w pozycji 4 grupę hydroksy-Cl4-alkilową. związek o ogólnym wzorze. 2, w którym Q, R11 i r2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą lub tiolem 'o ogólnym wzorze H-Z. w którym Z ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, O-6rójalkilosilil, O—liki losulfonyl lub O-arylosulfonyl.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metylotio5-6N-63-morfollnoplΌpylo)amino]-6,7.8,9-tetrahydro-1,2,4-6riazolo[5,1-b]chinazoliny oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę metylotio, R¹ i r2 razem tworzą grupę --CH2)4, L oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, O-trójalkilosilil, O-alkilosulfonyl lub poddaje się reakcji z aminą o wzorze H-Z, w którym Z oznacza grupę N-(3-morff llnopropylo)aminową.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-dwuetyloamino-7-metylo-2-morfolino-1 ©H-tnazokT 1,5-aapirymidyny orazjej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę morfolinową, R¹ oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę metylową, L oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, O-trójalkilosilil, O-aakilosulfonyl lub O-arylosulfonyl, poddaje się reakcji z aminą o wzorze H-Z, w którym Z oznacza grupę dwuetyloaminową.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-( 1 -metyloetylotio)-5-6N-63-moI'^Όllnopropylo)amino]-6,7,8,9-tetrahydro-1 ,2,4-π3Ζο1ο[5, 1-b]chinazoliny oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę 1-metyloetylotio. R1 i R razem tworzą grupę o wzorze (CH2 )4, L oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, O-trójalkilosilil, O-alkilosulfonyd lub O-arylosulfonyl, poddaje się reakcji z aminą o wzorze H-Z, w którym Z oznacza grupę N-(3-morfolinopropylo)aminową.
14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etylotio-5[N-62-morffllnoetylo)amino]6,7,8,9-tetrahydro6l,2,4-6fiia;olo[5,1-b]chmaaollnyorazjej farma4

    170 050 ceutycznie dopuszczalnej soli, związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę etylotio, R¹ i R² razem tworzą grupę o wzorze -(CH2)4, L oznacza grupę odszczepiającą się korzystnie atom chlorowca, O-trójalkilosilil, O-alkolosulfonyl lub O-arylosulfonyl, poddaje się reakcji z aminą o wzorze H-Z, w Z oznacza grnpę N—(^-mc^rff^llr^^(;tt_>yl3)^ar^iiK^'wą.
15. 15. Sposóbwedługzastrz. 1, zn ami^^mi tym, ie w przypadku wytwaryania2-matylotio -5-[N--2-mcrrolinortylolamino-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydrocyklododeka[d]~ -1 ,y,4-lżiazolo[1,5-a-pirymidyyy oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę metylotio, R¹ i r2 razem, tworzą grupę o wzorze --CH2 )io, L oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, O^^i^^j^^^^los^lil, O-alkilosul· fonyl lub O-aryosulfonyl, poddaje się reakcji z aminą o wzorze H-Z, w którym Z oznacza grupę N-(2-moI·follnoetylo)awiyową.