PL171141B1 - Polimerowa kompozycja do pielegnacji zebów, zwlaszcza do wybielania zebów PL PL - Google Patents

Abstract

1. Polimerowa kompozycja do pielegnacji zebów, zwlaszcza do wybielania zebów, zawierajaca rozpuszczalny w wodzie polimer celulozowy, farmaceutycznie dopuszczalny zwiazek utleniajacy 1 dodatek stabilizujacy w farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczal- nym podlozu, znamienna tym, ze zawiera 5 - 15% wagowych rozpuszczalnego w wodzie polimeru celulozowego wybranego z grupy obejmujacej hydroksypropyloceluloze, hydroksypropyloetyloceluloze, hydroksypropylometyloceluloze, hydroksyetyloceluloze, hy- droksyetylo metyloceluloze i karboksymetyloceluloze, 1 - 15% wagowych zwiazku utlenia- jacego wybranego z grupy obejmujacej nadtlenek wodoru, nadtlenek mocznika, mono- wodzian nadtlenoboranu sodowego, 0,10 - 0,15% wagowych rozpuszczalnego w roztworze wodno-alkoholowym dodatku stabilizujacego wybranego z grupy obejmujacej wersenian wapniowo-disodowy wersenian tetrasodowy, mezylan deteroksy aminy i kwas cytrynowy oraz w uzupelnieniu do 100% wagowych wode, alkohol etylowy lub wode 1 alkohol etylowy. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest polimerowa kompozycja do pielęgnacji zębów, zwłaszcza do wybielania zębów. Kompozycję tę można stosować do wybielania przebarwionych zębów lub zapobiegania przebarwieniom zębów. Kompozycja według wynalazku zapewnia krótkotrwałe, ciągłe uwalnianie czynnika utleniającego, korzystnie związku nadtlenkowego, który usuwa plamy z przebarwionych zębów i jest także zdolny do zapobiegania przebarwieniu zębów. Kompozycja według wynalazku jest także użyteczna do zapobiegania nalotom nazębnym, leczenia zapalenia dziąseł oraz leczenia innych chorób ust i zębów.

Przebarwienie zębów jest albo zewnętrzne - na szkliwie, albo wewnętrzne - przenikające zębinę. Herbata, kawa, nikotyna z papierosów palaczy i płukanki do ust zawierające aktywne czynniki przeciwbakteryjne, takie jak chloroheksydyna i chlorek cetylopirydyniowy, mogą powodować powierzchniowe plamy zębów. Przebarwienia tego typu są mocniejsze gdy na ich działanie wystawiona jest zębina, tak jak w przypadku uszkodzeń szkliwa, na skutek zarówno wyższego powinowactwa substancji przebarwiających do zębiny niż do szkliwa, jak i ich głębszej penetracji, tak że ich usuwanie jest bardzo trudne. Przebarwienia wewnętrzne są znacznie bardziej skomplikowane, ponieważ mogą dotyczyć bardziej zębiny niż szkliwa. Przykładami czynników powodujących przebarwienia wewnętrzne jest podawanie tetracykliny podczas zwapniania zębów, zatrucie fluorem, żółtaczka podczas rozwoju zębów, uraz powodujący krwawienie wewnętrzne i substancje wewnątrzzębowe.

W ciągu ostatniej dekady, wraz z rozwojem stomatologii estetycznej, wzrosło zainteresowanie wybielaniem zębów. Opracowano zmodyfikowane techniki wybielania przebarwionych zębów. Techniki te obejmują leczenie, zarówno w klinikach stomatologicznych, jak i w domu przez pacjenta. Leczenie prowadzone obecnie przez stomatologów generalnie obejmuje kwaśne wytrawianie szkliwa 32% kwasem fosforowym, a następnie wybielanie przez stosowanie nadtlenku wodoru (30%) na powierzchnię zębów. Następnie stosuje się ogrzewanie przez 20 do 30 minut przy użyciu elementu ogrzewającego lub lampy ogrzewającej. Dla mocno przebarwionych zębów metoda ta nie jest w pełni skuteczna i konieczne są następnie techniki glazurowania

171 141 z jednoczesnym stosowaniem nieprzezroczystych środków. Powszechne techniki wybielania wymagają spędzania znaczących ilości czasu w gabinecie dentystycznym i związane są ze znacznymi kosztami pacjenta.

Leczenie w warunkach domowych obejmuje stosowane 10% nadtlenku mocznika (Haywood i in., Quint. Int. 20(3): 173-176 (1989). Pacjent nosi cienką pęcherzykówatą kształtkę na zębach i wewnątrz urządzenia umieszcza się nadtlenek o zmniejszonym stężeniu (które pozostaje w bezpiecznych granicach zatwierdzonych przez FDA). Celem stosowania 10% nadtlenku mocznika w leczeniu w warunkach domowych jest znaczna oszczędność czasu i kosztów pacjenta (Federal Register, tom 47, N9.101, str. 22,875 (1982)). Haywood podkreślał także, że stosując raczej ochronę w ciągu nocy niż znaną technikę slinochronu, eliminuje się konieczność etapu wstępnego wytrawiania. Dobrze wiadomo, że wytrawianie kwasem fosforowym lub innymi kwasem może zmieniać strukturę powierzchniową zębów. Wyżej wymienieni autorzy sugerują stosowanie kwasu fosforowego tylko jako środka konserwującego w 10% roztworze nadtlenku mocznika, który zawiera także karbomer 940, glicerynę, czynniki smakowe, fenacetynę i trolaminę (Proxigel® Reed & Carnick, Fiscataway, Nowy Jork).

Ostatnio opisano dodatkowe produkty wybielające zęby do użycia w warunkach domowych (Clinnical Res. Assoc. 13:7 (lipiec 1989). Doniesienie to opisuje różne dostępne w handlu produkty, wszystkie zawierające 10% nadtlenek mocznika. DENTALITE® (Challenge Products, Osage Beach, MO) jest preparatem wybielającym w postaci żelu sprzedawanym tylko stomatologom. Jego rekomendowanym sposobem stosowania jest noszenie korytka przez co najmniej 14 godzin dziennie, przy wymianie środka wybielającego co 1-2 godziny przez 1 tydzień lub dłużej.DENTLBRITE® (Cura Pharmaceutical, Jacksonville FL) jest preparatem wybielającym sprzedawanym tylko stomatologom. Jego rekomendowanym sposobem stosowaniajest noszenie korytka przez 18 godzin dziennie, przy wymianie środka wybielającego co 2 godziny przez 2 tygodnie. GLY-OXIDE ® (Marion Laboratories, Kansas City, MO) jest preparatem przeznaczonym tylko do odkażania jamy ustnej. Nie donoszono jego działania jako czynnika wybielający zęby. REMBRANDT L1GHTEN® (Dem-Mat, Santa Maria, CA) jest żelem zawierającym 11)%· nadtlenek mocznika i środek do oczyszczania zębów. Żel stosuje się przez częste w ciągu dnia czyszczenie zębów lub noszenie w urządzeniu zabezpieczającym usta przez co najmniej 12 godzin dziennie. Nie donoszono o działaniu tych produktów jako czynników wybielających. ULTRA LITR ® (Ultra Lite, Inc., Orange Park, FL) jest preparatem wybielającym sprzedawanym tylko stomatologom. Jego rekomendowanym sposobem stosowania jest noszenie korytka przez co najmniej 18 godzin dziennie, przy wymianie środka wybielającego co 2 godziny przez 2 tygodnie lub dłużej. WHITE & BRITE (Omnii International, St. Petersburg, FL) jest preparatem wybielającym sprzedawanym tylko stomatologom. Jego rekomendowanym sposobem stosowania jest noszenie korytka przez 18-20 godzin dziennie, przy wymianie środka wybielającego co 2 godziny przez 2 tygodnie lub dłużej. WHITE & BRITE (Omnii International, St. Petersburg, FL) jest preparatem wybielającym sprzedawanym tylko stomatologom. Jego rekomendowanym sposobem stosowania jest noszenie korytka przez 18-20 godzin dziennie, przy wymianie środka wybielającego co 2-2,5 godziny przez około 2 tygodnie. W tym doniesieniu, wspomniany powyżej preparat PROXIGEL® wymienia się także jako środek odkażający, a nie jako preparat wybielający. Produkt ten był pierwotnie przeznaczony do poprawy higieny jamy ustnej, szczególnie przez usuwanie nalotu nazębnego i ma postać roztworu.

Ostatnio wprowadzono na rynek produkt bardziej wymyślny. Produkt ten, sprzedawany pod nazwą OPALESCENCE®, (Ultradent Products, Inc., Salt Lake City, UT) jest przedstawiony przez producenta jako żel uwalniający w sposób ciągły nadtlenek mocznika. Właściwość ta zwiększa skuteczność produktu i zmniejsza czas noszenia urządzenia tylko do nocy, co jak się z kolei sądzi, zwiększa wygodę pacjenta. Niemniej jednak, ponieważ głównym problemem jest urządzenie, zalety opisane w związku z produktem OPALESCENCE® nie w pełni przezwyciężają problem wygody pacjenta.

Wygoda pacjenta jest głównym problemem (Goldstein i in.. Quint. Int. 20: 729 (1989)). Potrzeba noszenia urządzenia przez długi czas, 12-20 godzin dziennie, zniechęca wielu pacjentów od stosowania tych produktów. Inni przerywają pielęgnację przed osiągnięciem pożądanych wyników (CRA 13(7) (1989)). Innymi głównymi problemami związanymi z urządzeniem zabezpieczającym usta, jak donoszono w wymienionej publikacji CRA, są trudności z mową, podrażnienie zębów i dziąseł, reakcje alergiczne, takie jak obrzęki tkanek, ból gardła, zakłócenia gryzienia wynikające z długiego stosowania korytka i nieznacznych iuchów zębów. Wspominana publikacja przedstawia także możliwe wpływy uboczne na skutek wchłaniania różnych składników takich postaci leku w ciągu dni lub tygodni, w zależności od produktu i dziennego czasu noszenia.

W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 91/09165 ujawniono bielący żel, który zawiera nadtlenek wodoru i rozpuszczalny w wodzie polimer celulozowy, którym może być np. hydroksypropyloceluloza lub karboksymetyloceluloza. Jednakże, nie przedstawiono w tej publikacji kompozycji zawierającej (1) polimer celulozowy, (2) nadtlenek wodoru i (3) dodatek stabilizujący. Chociaż w publikacji tej stwierdzono, ze stabilność nadtlenku wodom w żelu bielącym musi być utrzymywana przez pewien okres, to w publikacji tej nie zapewnia się sposobu ani środków stabilizujących związki nadtlenkowe, jak również nie wskazano, że bielący żel jest trwały w odniesieniu do stężenia nadtlenku przez pewien okres.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 592 487 ujawniono kompozycje do pielęgnacji zębów, z którychjedna zawiera związki nadtlenkowe i polimery celulozowe, które łączy się podczas stosowania ich jako środki do czyszczenia zębów. Jednakże opis ten nie ujawniapojedynczej kompozycji zawierającej (1) polimer celulozowy, (2) związek nadtlenkowy i (3) dodatek stabilizujący. W opisie tym stwierdzono, że powszechnie wiadomo, że kompozycje zawierające związki nadtlenkowe są nietrwałe i trudno z nich formułować żele i pasty. Stwierdzono również, że niezbędne jest formułowanie środka do czyszczenia zębów w dwie oddzielne części składowe, które nie dają trwałej mieszaniny po ich połączeniu.

Jedną z ważniejszych zalet kompozycji według niniejszego wynalazku w stosunku do poprzednich wynalazków, jak stanie się jasne ze szczegółowego opisu, jest wygoda pacjenta. Kompozycja ta eliminuje konieczność noszenia urządzenia zabezpieczającego usta, będąc kompozycją tworzącą błonę, która ściśle przylega do warstwy zębiny. W tym przypadku, można stosować mniejsze ilości środków chemicznych na zęby, co jest inną ważną zaletą.

Opisywano stosowanie rozpuszczalnych w wodzie polimerów celulozowych, a bardziej szczegółowo, hydroksypropylocelulozy. Na przykład, światowy opis patentowy numer WO/90/01046 ujawnia kompozycję do tworzenia in situ błon lekarstw, między innymi w jamie ustnej, zawierającą hydroksypropylocelulozę (HPC), słaby kwas organiczny (reagujący z HPC z utworzeniem produktu rozpuszczalnego w nietoksycznym lotnym rozpuszczalniku HPC i produktu reakcji, ale nierozpuszczalnego w płynach ciała w temperaturze ciała), nietoksyczny lotny rozpuszczalnik i oddzielny składnik leczniczy. Publikacja ta nie ujawnia stosowania do wybielania zębów. Według tej publikacji, utworzone błony po prostu ponownie się rozpuszczają po dalszym stosowaniu kompozycji w tym samym miejscu. Kompozycja tworząca błonę według niniejszego wynalazku ulega dezintegracji w ciągu stosunkowo krótkich okresów czasu, ale nie przed zakończeniem uwalniania czynnika wybielającego.

Inną doustną kompozycję do leczenia nadwrażliwości zębów ujawnia opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 645 662 Nakashimfego i in. Publikacja ta ujawnia kompozycje zawierające glin i związek karboksylowy. Niektóre z przykładów opisują takie kompozycje zawierające także hydroksyetylocelulozę, na przykład, hydroksyetylo- i hydroksypropylocelulozę. Składniki te opisuje się jako spoiwa, skuteczne jedynie wraz z karageniną, dla kompozycji w postaci pasty. Ten opis patentowy nie sugeruje wybielającego preparatu ciekłego polimeru o krótkotrwałym ciągłym uwalnianiu według niniejszego wynalazku.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 713 243 Schiraldi’ego i in. ujawnia wytłaczaną przylegającą do materiału biologicznego błonę, szczególnie do doustnego kontrolowanego uwalniania dostarczanego lekarstwa, zawierającą, między innymi, hydroksypropylocelulozę z homopolimerem tlenku etylenu. Ten wytłaczany preparat zasadniczo różni się od obecnie zastrzeganego preparatu tworzącego błonę in situ.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 315 779 Heyd’a i in. ujawnia kompozycję w postaci nieprzylegającego żelu do stosowania w celu polepszania dopasowania i przystosowania protezy zębowej do jamy ustnej, zawierającą, między innymi, hydrofilowy polimer celulozowy, na przykład hydroksypropylocelulozę. Także ta publikacja nie sugeruje obecnie zastrzeganej kompozycji wybierającej zęby.

Ponadto, znane są preparaty wybielające zęby zawierające nadtlenek wodoru lub związki nadtlenkowe. Większość ze znanych preparatów jest środkami do czyszczenia zębów, niektóre są preparatami żelowymi, jak opisano powyżej.

Stabilność nadtlenku mocznika jest przytaczana w kilku opisach patentowych. Japońskie opisy patentowe o numerach 87 280298 A2 i 62 20298 ujawniają stosowanie cytrynianiu sodowego jako stabilizatora nadtlenku mocznika w postaci proszku. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 155 738 ujawnia stosowanie sulfonidu ligninowego do stabilizacji nadtlenku wodoru lub nadtlenku mocznika w kompozycji nawozowej. Inną drogą stabilizacji nadtlenku mocznika w roztworze glicerolu jest zastosowanie bezwodnika bursztynowego (opis patentowy GB numer 2 219 504). Stosowanie EDTA do stabilizacji nadtlenku mocznika w roztworze ujawniono także w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3 624 331, który ujawnia stabilizację nadtlenku mocznika do stosowania kosmetycznego, oraz w japońskim opisie patentowym numer DM 375 220.

Stosowanie nadtlenku mocznika lub nadtlenku wodoru do leczenia zapalenia dziąseł lub do zapobiegania nalotowi nazębnemu jest dobrze znane w literaturze. Nadtlenek wodoru jest uznawany jako czynnik przeciwbakteryjny. Jest on szczególnie użyteczny wobec bakterii beztlenowych, ponieważ nie mogą one wytwarzać katalaz, które rozkładają nadtlenek wodoru (Stindt, D.J. i in., Compend. Contin. Educ. Dent. 10: 514-519 (1989). Dzięki temu wpływowi przeciwbakteryjnemu nadtlenek wodoru jest korzystną substancją do zapobiegania nalotowi nazębnemu i zapalenia dziąseł.

Jednakże, wyniki badań in vitro są sprzeczne. Z jednej strony wykazano, że płukanki do ust zawierające nadtlenek wodoru zapobiegają nalotowi i zmniejszają zapalenie dziąseł (Turner, w: Block, S.S. (red.), Disinfection, Sterilization, Preservation, Filadelfia, Lea and Fibiger, pub., str. 240, (1983); Greenstein i Redman, Compendium of Continuing Education of Dentistry 8: 348-360 (1986), Shipman i in. J.PriodontoL 42: 283-285 (1971) i Wennstron i in., J.Clin. Priodontol. 6: 115-130 (1979)). Z drugiej strony, Zinneri in., J.Preven.Dentistry 2: 13-17 (1980) nie stwierdzili znaczącego zmniejszania nalotu nazębnego i zapalenia dziąseł w porównaniu z grupą kontrolną. Jednym z możliwych wyjaśnień tej rozbieżności jest szybki rozkład nadtlenku wodoru, powodowany przez katalazy stwierdzone w jamie ustnej. Stąd też istnieje potrzeba pewniejszego sposobu dostarczania czynników utleniających do zapobiegania nalotowi i zmniejszania zapalenia dziąseł.

W celu przezwyciężenia powyższych wad związanych z kompozycjami wybielającymi i znanymi sposobami leczenia opracowano kompozycję, która ma wiele zalet.

Polimerowa kompozycja do pielęgnacji zębów, zwłaszcza do wybielania zębów, zawierająca rozpuszczalny w wodzie polimer celulozowy, farmaceutycznie dopuszczalny związek utleniający i dodatek stabilizujący w farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalnym podłożu, według wynalazku zawiera 5 - 15% wagowych rozpuszczalnego w wodzie polimeru celulozowego wybranego z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropyloetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksyety lometylocelulozę i karboksymetylocelulozę, 1 - 15% wagowych związku utleniającego wybranego z grupy obejmującej nadtlenek wodoru, nadtlenek mocznika, monowodzian nadtlenoboranu sodowego, 0,10 - 0,15% wagowych rozpuszczalnego w roztworze wodno-alkoholowym dodatku stabilizującego wybranego z grupy obejmującej wersenian wapniowo-disodowy, wersenian tetrasodowy mezylan deferoksaminy i kwas cytrynowy oraz w uzupełnieniu do 100% wagowych wodę, alkohol etylowy lub wodę i alkohol etylowy.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera około 12,5% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 3,0% wagowych nadtlenku mocznika, około 0,15% wagowych wersenianiu wapniowo-disodowego, 60% wagowych alkoholu etylowego i do 100% oczyszczonej wody.

Po zastosowaniu kompozycji według wynalazku na zęby lub inną powierzchnię biologiczną, ciekły polimer szybko tworzy błonę, która przylega do tej powierzchni. Ta błona zapewnia skuteczne w znacznym stopniu podłoże dostarczające zawartego w nim czynnika utleniającego na zęby lub powierzchnie biologiczną.

Wynalazek objaśniony jest bliżej na rysunku, na którym:

Figura 1. Figura 1A (Fotografia 1 - Przed leczeniem) i Figura 1B (Fotografia 11 - Po leczeniu) przedstawiają wybielający (utleniający) wpływ kompozycji ciekłego polimeru zawierającej 1,25% (zęby C) i 3% (zęby D) nadtlenku mocznika na przebarwione zęby. Leczenie trwało 7 dni. Czyste zęby przedstawiono w grupie A. Zęby traktowane nadtlenkiem mocznika jak opisano powyżej przdstawiono w grupach C i D. Przedstawiono zęby przebarwione tytoniem (zęby ''B-D) w wyższym rzędzie na każdej fotografii lub krwią (zęby B-D w niższym rzędzie na każdej fotografii).

Figura 2. Figury 2A-2C (fotografie odpowiednio I, II, III): przedstawiają wybielający wpływ kompozycji polimerowej według wynalazku zawierającej 3% nadtlenku mocznika (zęby C) i takiej samej ilości nadtlenku w roztworze (zęby D) na przebarwione zęby po leczeniu przez 4 i 7 dni. Figura 2A przedstawia zęby po siedmiu dniach leczenia; figura 2B przedstawia zęby po czterech dniach leczenia, a figura 2C przedstawia zęby przed leczeniem. Każda fotografia porównuje czyste zęby (zęby A) i zęby przebarwione (zęby B-D). Zęby B są kontrolami dla zębów przebarwionych; zęby C i D traktowano nadtlenkiem mocznika jak opisano powyżej. Przedstawiono zęby przebarwione tytoniem (wyższy rząd na każdej fotografii) i zęby przebarwione krwią (niższy rząd na każdej fotografii.

Figura 3. Figury 3A-3C (fotografie odpowiednio I, II, III) przedstawiają wybielający wpływ kompozycji polimerowej według wynalazku zawierającego 3% nadtlenek mocznika (zęby C) i tą samą ilością nadtlenku w roztworze (D) na przebarwione zęby, po leczeniu przez4i7dni.Zęby B sąkontrolami dla zębów przebarwionych. Zęby A są zębami czystymi. Figura 3A, przed leczeniem; Figura 3B, 4 dzień leczenia; Figura 3C, 7 dzień leczenia. Fotografie przedstawiają zęby po modelowym barwieniu chloroheksydyną-herbatą (B i także C,D przed leczeniem).

Figura 4. Figury 4A-4C (fotografie I, II, III) przedstawiają wybielający wpływ kompozycji polimerowej według wynalazku zawierającego 3% nadtlenek mocznika (lewy ząb na każdej fotografii) i tą samą ilością nadtlenku w roztworze (prawy ząb na każdej fotografii) na przebarwione szkliwo po leczeniu przez 4 i 7 dni. Figura 4A, przed leczeniem; Figura 4B, 4 dzień leczenia; Figura 4C, 7 dzień leczenia. Przebarwienia uzyskano metodą barwienia krwią.

Figura 5. Figury 5A-5C (fotografie odpowiednio I, II, III) przedstawiają wybielający wpływ kompozycji polimerowej według wynalazku zawierającego 3% nadtlenek mocznika (lewy ząb na każdej fotografii) i tą samą ilością nadtlenku w roztworze (prawy ząb na każdej fotografii) na przebarwione szkliwo po leczeniu przez 4 i 7 dni. Figura 5A, przed leczeniem; Figura 5B, 4 dzień leczenia; Figura 5C, 7 dzień leczenia. Przebarwienie szkliwa zębów uzyskano metodą z wykorzystaniem barwienia chloroheksydyną-herbatą..

Figura 6 przedstawia uwalnianie w sposób ciągły nadtlenku mocznika z błon przygotowanych z kompozycji polimerowej według wynalazku.

Figura 7 przedstawia zmniejszenie stopnia przebarwienia zębów w wyniku traktowania kompozycją polimerową według wynalazku (3% nadtlenek mocznika).

Figura 8 przedstawia zmniejszenie stopnia przebarwienia zębów w wyniku traktowania kompozycją polimerową według wynalazku (10% nadtlenek mocznika).

Figura 9. Figury 9A-9B (fotografię odpowiednio I i II) przedstawiają wpływ leczenia 10% nadtlenkiem mocznika po 4 tygodniach (ochotnik 194), Figura 9A, czas leczenia = 0; Figura 9B, czas leczenia = 4 tygodnie.

Figura 10. Figury 10A-10B (fotografię odpowiednio I i II) przedstawiają wpływ leczenia 10%o nadtlenkiem mocznika po 4 tygodniach (ochotnik 139). Figura 10A, czas leczenia = 0; Figura 10B, czas leczenia = 4 tygodnie.

Ogólnie wiadomo, że polimery podlegają niszczącemu działaniu nadtlenku wodoru lub związków nadtlenkowych, które są skrajnie aktywnymi środkami chemicznymi Jest to szczególnie problemem w roztworach wodnoalkoholowych i uprzednio uniemożliwiło dostarczenie czynników utleniających z błony kompozycji. W niniejszym wynalazku, nieoczekiwanie okazało się na skutek obecności dodatku stabilizującego (takiego jak, na przykład wersenian wapniowo-disodowy), nadtlenki ulegają stabilizacji w roztworze wodnoalkoholowym. Ponadto, wydaje się, że polimer celulozowy ma swój udział w stabilizującym wpływie dodatku na nadtlenek wodoru i związki nadtlenkowe. Dlatego też, kompozycje według wynalazku są zdolne do dostarczania pożądanego stężenia aktywnego związku nadtlenkowego przez przedłużony okres czasu z błony polimeru celulozowego.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że taka sama kompozycja według wynalazku, jak użyteczna w dostarczaniu czynników utleniających do wybielania zębów, jest także użyteczna w dostarczaniu czynników utleniających do stosowania jako środków przeciwko nalotowi nazębnemu, do leczenia zapalenia dziąseł i innych chorób jamy ustnej oraz chorób okołozębowych, które odpowiadają na chemiczne czynniki utleniające w tych samych dawkach i przy tych samym harmonogramie stosowania jak dla wybielania zębów.

Kompozycja według wynalazku ma zaskakująco dobrą skuteczność utleniania (a zatem wybielania). Kompozycja według wynalazku jest łatwa w stosowaniu przez samego pacjenta i omija potrzebę stosowania odlewów łub urządzeń zabezpieczających usta. Kompozycja według wynalazku jest szczególnie korzystna, gdy jest pożądane lub konieczne dostarczenie stosunkowo małej ilości czynnika utleniającego. Kompozycja według wynalazku nie uszkadza otaczającej, wrażliwej tkanki dziąseł. Ponadto, kompozycja według wynalazku użyteczna jest do leczenia nalotu nazębnego, zapalenia dziąseł i innych chorób jamy ustnej oraz chorób okołozębowych, które odpowiadają na czynnik utleniający. Wreszcie, co jest również istotne, kompozycja ciekłego polimeru według wynalazku, zawierająca czynnik utleniający, jest bardzo stabilna w przechowywaniu.

A zatem, pacjent dotknięty jedną lub więcej z dolegliwości takich jak potrzeba wybielenia zęba, nalot nazębny, zapalenie dziąseł lub inne takie stany, może znaleźć pomoc w sposobie leczenia wykorzystującym kompozycję według wynalazku. Leczenie takie prowadzi się w sposób niepogarszający wyglądu pacjenta, a jednocześnie prosty i szybki do wykonania przez pacjenta w domu lub poza domem.

Kompozycja polimerowa według wynalazku wprowadza nową koncepcję leczenia stanów biologicznych nadtlenkami. Ciekły polimer stosuje się bezpośrednio na pożądane miejsce, uwalnia on aktywny czynnik utleniający w sposób ciągły, w czasie wystarczającym aby umożliwić osiągnięcie czynnikowi utleniającemu pożądanego wpływu biologicznego.

Bliski kontakt pomiędzy czynnikiem aktywnym a miejscem docelowym zapewnia bardzo skuteczny sposób leczenia i zapobiega szybkiemu rozkładowi nadtlenku w jamie ustnej lub na innej powierzchni biologicznej. Co więcej, biorąc pod uwagę lokalizację czynnika aktywnego, wymagana dawka skuteczna jest znacznie niższa i dlatego, możliwe wpływy uboczne związane z nadtlenkami wodoru lub mocznika są minimalne, o ile nawet w ogóle występują.

Innymi możliwymi zastosowaniami niniejszej kompozycji polimerowej są - leczenie chorób zębów, włącznie z zapaleniem tkanki okołozębowej, leczenie drobnych infekcji jamy ustnej, zapobieganie zmianom chorobowym w jamie ustnej, próchnicy, a także można ją stosować do czyszczenia ran. Na przykład, kompozycję polimerową według wynalazku, pacjent lub jego lekarz może stosować na rany (lub na bandaż pokrywający ranę). Błona, która tworzy się na ranie (lub w bandażu) zapewnia następnie ciągłe uwalnianie chemicznego czynnika utleniającego w wysoko efektywny sposób.

Szczegółowo, wynalazek zapewnia stabilną podczas przechowywania, uwalniającą w sposób ciągły kompozycję polimerową zawierającą: (a) rozpuszczalny w wodzie polimer celulozowy i (b) farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalny czynnik utleniający (czasami nazywany wybielającym) w farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalnym podłożu, w której rzeczony uwalniający w sposób ciągły. Rozpuszczalny w wodzie, polimer celulozowy wybiera się z grupy złożonej z hydroksypropylocelulozy, hydroksypropyloetylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksyetylometylocelulozy i karboksymetylocelulozy. Najkorzystniej stosuje się postać o niskiej lepkości (niższej masie cząsteczkowej) takich polimerów. Na przykład jako hydroksypropylocelulozę użyteczną w kompozycjach według wynalazku stosuje się Klucel LF. Zastosowanie takiej hydroksypropylocelulozy eliminuje potrzebę dodawania silnych czynników chelatujących do kompozycji polimerowej, co mogłoby zniszczyć zmineralizowaną strukturę szkliwa zęba.

171 141

Farmaceutycznie dopuszczalnym podłożem jest takie, które me będzie szkodliwe i me będzie zakłócać chemicznego działania kompozycji polimerowej według wynalazku. Kosmetycznie dopuszczalne podłoże jest farmaceutycznie dopuszczalnym podłożem, ale które nie pogarsza wyglądu osoby lub zwierzęcia stosującego tę kompozycję. Podobnie, farmaceutycznie dopuszczalnym czynnikiem utleniającym jest taki, który nie będzie działać szkodliwie na zdolność do życia pacjenta w stosowanych stężeniach i nie będzie zakłócać działania chemicznego kompozycji polimerowej według wynalazku, ale będzie poprawiać pożądane działanie biologiczne, taki jak działanie przeciwbakteryjne.

Utleniająca kompozycja polimeryczna według wynalazku zawiera dodatkowo odpowiedni, farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalny, dodatek stabilizujący. Dodatek powinien nie zmieniać zdolności polimeru celulozowego do tworzenia błony i powinien chronić tę zdolność przed działaniem związku nadtlenkowego i nie powinien wytrącać innych składników w roztworze. Korzystnie, dodatek ten jest rozpuszczalny w wodnoalkoholowym roztworze i wybiera się go z grupy złożonej z wersenianu wapniowo-disodowego, mezylanu deforksaminy, wersenianu tetrasodowego i kwasu cytrynowego, przy czym wersenian wapniowo-disodowy jest korzystniejszy od wersenianu tetrasodowego, jako ze nieoczekiwanie przewyższa on wersenian tetrasodowy jako dodatek stabilizujący.

Czynnik utleniający jest korzystnie związkiem nadtlenkowym, wybranym z grupy złożonej z nadtlenku wodoru, nadtlenku mocznika i monowodzianu nadtlenoboranu sodowego, przy czym nadtlenek mocznika jest szczególnie preferowany.

Stosuje się farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalny nośnik wybrany z grupy obejmującej wodę, alkohol etylowy oraz mieszaninę alkoholu etylowego i wody.

Kompozycja polimeryczna według niniejszego wynalazku korzystnie zawiera od 5% wagowych do 15% wagowych hydroksypropylocelulozy, jeszcze korzystniej 12,5% wagowych hydroksypropylocelulozy. Jak opisano powyżej, można zastosować równoważną ilość innych polimerów.

Kompozycja polimeryczna według niniejszego wynalazku korzystnie zawiera od 1% wagowego do 15% wagowych nadtlenku mocznika, przy czym stężenie 3% wagowych nadtlenku mocznika jest preferowane do leczenia lub zapobiegania przebarwieniom zewnętrznym, a wyższe stężenia, od 10 do 15% wagowych do leczenia łub zapobiegania przebarwieniom wewnętrznym. Jak opisano powyżej, można zastosować równoważne ilości innych związków nadtlenkowych.

Jako stabilizatory kompozycji, kompozycja polimeryczna według niniejszego wynalazku zawiera korzystnie około 0,15% wagowego wersenianu wapniowo-disodowego, mezylanu deforksaminy lub wersenianu tetrasodowego, a najkorzystniej wersenianu wapniowo-disodowego.

Woda stosowana w kompozycjach powinna być oczyszczona-destylowana, dejonizowana lub jedno i drugie, tak jak woda stosowana zazwyczaj w preparatach farmaceutycznych.

Utleniającą kompozycję ciekłego polimeru można stosować bezpośrednio na zęby, ponieważ jest roztworem ciekłego polimeru tworzącym błonę. Błona tworzy się przez odparowanie rozpuszczalnika i po opłaszczeniu zębów lub innej powierzchni, błona uwalnia czynnik utleniający w sposób ciągły i ulega degradacji zanikając w ciągu około jednej godziny, po dostarczeniu czynnika utleniającego. Ta ramka czasowa jest wystarczająca do zapewnienia skutecznych poziomów czynnika utleniającego. Ciekły polimer można stosować na zęby kilka razy dziennie, w zależności od stopnia przebarwienia.

Przyleganie błony zawierającej czynnik utleniający do zębów zapewnia bardzo bliski kontakt pomiędzy powierzchnią zęba, a uwalnianym w sposób ciągły czynnikiem utleniającym, czego wynikiem j’est bardzo skuteczne usuwanie przebarwień, pomimo stosunkowo niskiego stężenia czynnika utleniającego w kompozycji.

Kompozycję według wynalazku wykorzystuje się w sposobie wybielania przebarwionych zębów lub zapobiegania przebarwieniom zębów. Kompozycję tę stosuje się na zęby człowieka lub zwierzęcia.

W sposobie wybielania przebarwionych zębów, korzystne jest stosowanie na zęby kompozycji polimerycznej według wynalazku od jednego do trzech razy dziennie, zależnie od stopnia przebarwienia i wskazówek stomatologa.

Sposób zapobiegania przebarwiemom zębów stosuje się w przypadku osób ze skłonnościami do tworzenia się przebarwień zębów, na przykład osobników stosujących preparaty dentystyczne zawierające chloroheksynę (przy leczeniu zapalenia dziąseł, itp.), palaczy, osobników o zębach podatnych na przebarwienia herbatą i podobne. W tym sposobie kompozycję według wynalazku stosuje się na zęby raz lub dwa razy w tygodniu, według zaleceń i/lub wskazówek leczącego stomatologa.

Stwierdzono, że dla wszystkich tych sposobów leczenia przebarwień zewnętrznych, powodowanego na przykład przez nikotynę, herbatę, itp. odpowiednie jest stężenie 3% nadtlenku mocznika.

Ponadto, kompozycję według wynalazku stomatolodzy mogą stosować do wybielania zębów przebarwionych wewnętrznie i do wybielania zębów martwych. Nową kompozycję można stosować w znanych technikach wybielania martwych zębów przez zastępowanie roztworu nadtlenku wprowadzanego do miazgi w komorze zęba. Wyciekania swobodnej dyfuzji i jednoczesnej niepożądanej resorpcji związanej z takimi technikami można uniknąć przez wprowadzenie kompozycji według wynalazku do komory miazgi, w miejsce roztworu nadtlenku, wysuszenie błony strumieniem powietrza i konwencjonalne zamknięcie. Stężenie mocznika 10 - 15% jest odpowiednie dla przebarwień wewnętrznych. Kiedy podaje się do kanałów korzenia, nadtlenek uwalnia się w komorze miazgi, podczas gdy tworzona błona polimeru pozostawać będzie in situ, w otoczeniu zasadniczo wolnym od wody.

Jak stwierdzono powyżej, dostępne obecnie w handlu produkty wybielające i konwencjonalne techniki wybielania zębów są niedogodne i mają ograniczone zastosowanie. Okazało się, że powierzchnie szkliwa nie są podatne na czynniki wybielające dostarczane w roztworach i żelach, szczególnie jeśli zajętajest zębina i przebarwienia są głębokie wewnątrz pęknięć i dołków szkliwa. Jak zastanie pokazane dalej, obecnie zastrzegana polimerowa kompozycja wybielająca uwalniająca w sposób ciągły aktywny czynnik jest produktem skutecznym stomatologicznie, ułatwiającym wybielanie zębów i powodującym, że leczenie jest bezpieczne i bardziej skuteczne, oraz mniej czasochłonne i zwiększające wygodę pacjenta. Aktywny czynnik wybielający jest uwalniany przez okres około 10 do 30 minut. Stanowi to zaletę, ponieważ wyniki uzyskuje się przez stosunkowo krótki okres czasu, minimalizując możliwe uszkodzenia otaczającej tkanki dziąseł. Ponadto, stabilność podczas przechowywania i długi okres przechowywania kompozycji są jak stwierdzono, znacznymi zaletami, szczególnie biorąc pod uwagę fakt, iż wiadomo, że nadtlenek wodoru i związki nadtlenkowe, które są bardzo silnymi środkami chemicznymi, działają na polimery celulozowe per se. Jednakże, przy stosowaniu w niniejszej kompozycji, nie tylko polimer nie podlega działaniu, ale stężenie składnika nadtlenkowego nie obniża się podczas długiego okresu przechowywania. Zamiast działania nadtlenku na polimer, polimer wydaje się stabilizować nadtlenek.

Wpływ ten jest zaskakujący i niespodziewany. Dodatek stabilizujący oczywiście ma dalszy udział w poprawianiu stabilności.

Ponadto, niedogodności dla pacjenta są minimalne. Nie jest konieczne, aby pacjent nosił jakiekolwiek urządzenie, które mogłoby pogorszyć pod względem kosmetycznym jego wygląd. Ponadto, w przeciwieństwie do pianek, pacjent może stosować kompozycję według wynalazku i zapomnieć o nim. Pianka wybielająca wymaga aby pacjent ją zastosował, poczekał (często około 5 minut) i odpłukał ją, cały czas starając się ochronić wargi i tkanki miękkie w jamie ustnej przed wchodzeniem w kontakt z wybielającym preparatem w postaci pianki. Według wynalazku nie jest to konieczne. Nawet gdy kompozycja polimerowa według wynalazku wchodzi w kontakt z tkanką i skórą w obszarze zębów, to nie są one uszkadzane przez kompozycję polimerową według wynalazku.

Utleniająca kompozycja polimerowa według wynalazku, może być stosowana w leczeniu lub zapobieganiu chorób jamy ustnej i/lub zębów lub pewnych stanów chorobowych. Na przykład, do chorób i stanów tych należą naloty nazębne i próchnica. Kompozycję według wynalazku, gdy wykorzystuje się ją ze względu na jej właściwości przeciwdziałania nalotom, podaje się pacjentowi w ilości skutecznej w przeciwdziałaniu nalotom, przy czym ilość ta będzie taka sama jak ta do wybielania zębów. Kompozycja taka jest następnie zdolna do zapobiegania lub osłabiania gromadzenia nalotu lub próchnicy. Doustna kompozycja według wynalazku

171 141 pomaga w zapobieganiu próchnicy zębowej i choroby okołozębowej oraz łagodzi objawy wynikające z istniejących problemów dziąsłowych i poddziąsłowych, przez zwalczanie patogennych bakterii odpowiedzialnych za tworzenie nalotów i w konsekwencji próchnicy i chorób okołozębowych.

Kompozycja skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu nalotom, próchnicy lub chorobie okołozębowej charakteryzuje się tym, że czynnik utleniający działa jako czynnik przeciwbakteryjny i może być uwalniany w sposób ciągły, ma właściwość przylegania do dziąseł i zębów. Kompozycja przeciwbakteryjna pozostaje plastyczna podczas całego okresu stosowania.

Cechą tego wynalazku jest także to, ze wspomniany powyżej bakteriobójczy czynnik utleniający uwalniany jest do miejsc uszkodzeń próchniczych i kieszonek okołozębowych w sposób ciągły. Kompozycje według wynalazku, będące szczególnie skuteczne w stabilizowaniu czynnika nadtlenkowego, mogą zapewnić takie ilości związków nadtlenkowych, które nie niszczą miękich tkanek, ale są jeszcze wystarczająco wysokie aby zapewnić pożądany wpływ przeciwbakteryjny.

Kompozycje według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu zapalenia dziąseł i nalotu nazębnego u zwierząt, a zwłaszcza zwierząt domowych. W Stanach Zjednoczonych główną przyczyną śmierci psów i kotów starszych niż czteroletnie jest zagłodzenie na skutek utraty zębów. Kompozycję według wynalazku można stosować na zęby zwierząt przy pomocy apłikatora, w celu leczenia lub zapobiegania zapaleniu dziąseł lub utracie zębów.

Opisany ogólnie wynalazek, stanie się on lepiej zrozumiały po odniesieniu do pewnych specyficznych przykładów, które włączono do niniejszego opisu jedynie w celu zilustrowania wynalazku. Nie mają one na celu ograniczać wynalazku, o ile nie określono inaczej. Ogólnie, będą przedstawione dwa modelowe zewnętrzne barwienia wyekstrahowanych zębów z zastosowaniem tytoniu i chloroheksydyny, i jeden wewnętrzny z zastosowaniem ludzkiej krwi.

Przykład I. Metody doświadczalne

Przygotowano i testowano dwa preparaty ciekłej kompozycji polimerowej jeden zawierający 1,25% nadtlenku mocznika a drugi 3,0% tego czynnika.

Tabela 1

Składniki.	% wagowy	% wagowy
Nadtlenek mocznika	3,00	1,25
Werse'nian tetrasodowy	0,15	0,15
Hydroksypropyloceluloza	12,5	12,50
Alkohol etylowy	60,00	61,00
Oczyszczona woda	24,35	25,10

W kolejnych seriach doświadczeń przygotowano następujące preparaty:

Tabela 2

Składniki	% wagowy
3	6	8	10
Nadtlenek mocznika	3,60	6,00	8,00	10,00
Warsenian wapniowodisodowy	0,10	0,10	0,10	0,10
Hydroksypropyloceluloza	12,45	12,45	12,45	12,45
Alkohol etylowy	53,32	51,80	50,50	49,25
Oczyszczona woda	30,53	29,65	28,95	28,20

Nadtlenek mocznika i sól wersenianową rozpuszcza się w oczyszczonej wodzie. Do roztworu dodaje się alkohol etylowy i hydroksypropylocelulozę w małych porcjach do całkowitego rozpuszczenia. Lepkość otrzymanego roztworu wynosi około 4 N.s/m².

171 141

Utlenianie nadtlenku z ciekłej kompozycji polimerowej

W celu przetestowania preparatów uwalniających nadtlenek w sposób ciągły, przygotowano błony i badano pod względem uwalniania nadtlenku in vitio w fizjologicznym 0,02 M buforze fosforanowym, pH 6,8 w temperaturze 3TC.

Przygotowywanie błony: 3 gramy ciekłych preparatów zawierających 1,:25% (wagowego) i 3,0% (wagowe) nadtlenku mocznika wylano na oddzielne płytki teflonowe (o średnicy 6,5 cm). Umożliwiono wysychanie płytek przez 15 godzin w temperaturze 4°C.

Uwalnianie in vitro: Błony utworzone na płytkach pocięto następnie na kółka o średnicy 1 cm i dokładnie zważono. Powtórzenia próbek błony (sześć) umieszczono w naczynkach zawierających 5 ml buforu fosforanowego (0,02 M, pH 6,8 i 0,002 ml Deąuest® 2066 (kwas dietylenotriaminopentametylenofosfoniowy), Monsanto, Newport, Gwent, Wielka Brytania). Inną próbkę analizowano pod względem zawartości wody przez jej utratę metodą suszenia (USP XXII, str. 1568). Uwalnianie nadtlenku ze zdolnych do degradacji błon prowadzono w temperaturze 37°C w łaźni z wytrząsaniem (30 wstrząsów/minutę). Z naczynek pobierano próbki (1 ml) we wcześniej określonych odstępach czasu. Próbki o objętości 0,2 ml przenoszono do oddzielnych probówek i analizowano pod względem stężenia nadtlenku stosując metodę opisaną poniżej.

Pomiar zawartości nadtlenku mocznika w ciekłej kompozycji polimerowej

Do ilościowego oznaczania nadtlenku mocznika stosowano oznaczenie kolorymetryczne. Następujące oznaczenie (modyfikacja metody opublikowanej przez Ito i in., J. Assoc. Off. Anal. Chem. 64: 1448-1452 (1981)) wykorzystuje peroksydazę chrzanu, która katalizuje hydrolizę nadtlenku w obecności chromogennego donora wodoru 4-aminoantypiryny. Oznaczenie jest czułe, szybkie i powtarzalne.

Próbki (0,5 g) preparatu ciekłej kompozycji polimerowej dokładnie ważono w 50 ml kolbkach i objętość uzupełniano 50 ml etanolem. Próbki (0,2 ml)wprowadzano do probówek testowych o wymiarach 13 x 100 mm, a następnie dodawano:

1. 0,8 ml wody

2. 1 ml 0,4 M buforu Tris-HCl zawierającego 4 x 10‘³ M MgC4 i 4 x 10‘⁴ M ZnCh, pH 8,3.

3. 2 ml 0,17 M wodnego roztworu fenolu zawierającego 2,5 x 10^ 4-aminoantypiryny; i

4. 0,02 ml roztworu peroksydazy (aktywność 600 jednostek purpurogalinowych/ml).

Probówki zamykano, wytrząsano i inkubowano w temperaturze 37°C przez 25 minut, następnie wirowano przy 4 000 obrotach na minutę przez 5 minut. Wywołaną barwę mierzono w spektrofotometrze UV/VIS przy długości fali 510 nm wobec buforu odniesienia i porównywano z roztworami standardowymi, przygotowanymi tą samą metodą.

Przykład II. Wybielanie in vitro przebarwionych zębów

1. Przygotowywanie barwień modelowych

Ze wszystkich wyekstrahowanych zębów usunięto kamień i pozostałości tkanki okołozębowej, moczono je w roztworze podchlorynu sodowego (3 g dostępnego chloru/litr) przez 24 godziny, następnie płukano i suszono.

A. Barwienie krwią

Trzy przednie zęby barwiono stosując pełną krew w wysokoobrotowej wirówce, jak opisali Freccia i Peters, J. Endodont. 3: 6709 (1982). Każdy z zębów inkubowano w temperaturze 35°C w oddzielnej probówce zawierającej ludzką pełną krew. Dwa razy dziennie przez trzy kolejne dni probówki wirowano przez 20 minut przy 2500 obrotów na minutę. Następnie, zęby przemywano oczyszczoną wodą, przenoszono do probówek zawierających świeżą krew i procedurę powtarzano przez 3 dodatkowe dni. Przed sfotografowaniem zęby myto i suszono.

B. Barwienie tytoniem

Trzy przednie zęby umieszczono w kolbie próżniowej zawierającej 10 ml oczyszczonej wody. Dym z papierosów, z których usunięto filtry, zasysano do wody przez słabe pompowanie. Zęby pozostawiono w wodzie nasyconej dymem tytoniowym przez 24 godziny, następnie płukano, suszono i fotografowano.

C. Barwienie chloroheksydyną-herbatą

Sama chloroheksydyna nie powoduje przebarwień zęba in vitro Jednakże, barwi ona w obecności innych substancji lub składników, takich jak pewne substancje stwierdzone w herbacie (Addy i in., iRCS Medical Science 5: 393 (1977)).

Trzy przednie zęby inkubowano przez 2 godziny w 2% roztworze glukonianu chloroheksydyny, przemywano oczyszczoną wodą, a następnie dalej inkubowano przez 30 minut w 100 ml herbaty zaparzonej z 3 torebeczek herbaty, z których każda zawierała 1 g herbaty. Pełną procedurę powtarzano 5-6 razy dziennie przez 3 kolejne dni. Podczas nocy zęby przechowywano w 2% roztworze chloroheksysyny.

2. Sposób wybielania

Przebarwiony ząb zanurzano w ciekłej kompozycji polimerowej według przepisu podanego powyżej przez 1 sekundę, następnie umożliwiano wyschnięcie przez nie więcej niż 15 minut (zazwyczaj wystarcza 3-5 minut). Ząb ważono przed zanurzeniem i po wyschnięciu w celu określenia związanego nadtlenku mocznika. Następnie ząb zanurzano w 5 ml 0,02 M buforu fosforanowego (pH 6,8) w temperaturze 37°C przez 45 minut. Kontrolne doświadczenie wybielania przeprowadzono na innym przebarwionym zębie w buforze fosforanowym zawierającym dokładną ilość nadtlenku mocznika, który związał się na zębie opłaszczonym ciekłą kompozycją polimerową.

Każdego dnia prowadzono trzy kolejne procesy wybielania. Wszystkie doświadczenia kończono siódmego dnia, nawet jeśli wcześniej stwierdzono całkowite wybielenie. Zacienienie/jasność szkliwa po każdym dziennym traktowaniu oznaczano według VITA LUMIN® układu wskaźnikowego zacienienia Vacuum (Niemcy Zachodnie).

Wyniki i wnioski

Obrazy zębów przedstawiono na figurach 1-5. Profile uwalniania in vitro przez postacie leku zawierające 1,25% (wagowego) i 3% (wagowe) nadtlenku przedstawiono na figurze 6. Tabela 3 podsumowuje stabilność nadtlenku w kompozycji według wynalazku. Wybielający wpływ ciekłego polimeru (zawierającego 3% nadtlenku wodoru) na szkliwo w porównaniu z wpływem porównywalnego roztworu nadtlenku mocznika przedstawiono w tabeli 4.

Przykład III. Uwalnianie i stabilność in vitro

Badanie uwalniania nadtlenku z błon ciekłego polimeru (figura 6) do buforu nie było proste, ponieważ związek nadtlenkowy wykazuje tendencję do rozkładu w ogrzanych roztworach wodnych. Dodając do roztworów 0,4% (wagowo) Dequest 2066, obniżono rozkład i uzyskano znaczący odzysk czynnika. Jak widać na figurze 6, nadtlenek uwalniał się z błon podczas 30 minut, bez żadnej znaczącej różnicy w łącznym uwalnianiu pomiędzy dwoma testowanymi stężeniami. Zauważono jednakże, że przy wyższym stężeniu nadtlenku błona była bardziej miękka i lepka oraz przylegała do zębów z większą łatwością.

Przeprowadzone w temperaturze pokojowej badania stabilności wykazały (tabela 3), ze kompozycja w postaci ciekłego polimeru zawierająca nadtlenek była stabilna podczas okresu badań (5 miesięcy). Należy zauważyć, że zazwyczaj zaleca się przechowywanie produktów zawierających nadtlenki w temperaturze 0-5°C. Tym niemniej chociaż nie ma większych problemów ze schładzaniem wybielającej kompozycji polimerowej do tak niskich temperatur, jest ewidentnie wielką zaletą, że kompozycję tę można przechowywać w temperaturze otoczenia z zachowaniem stabilności podczas podróży itp. i stosowania jej gdy zachodzi potrzeba. Jak stwierdzono w opisie, dobra stabilność kompozycji jest jedną z jej ważnych zalet. W celu uniknięcia zbyt wysokich poziomów zanieczyszczeń metalami ciężkimi, należy stosować zbiorniki i aplikatory ze szkła laboratoryjnego właściwej jakości.

Przykład IV. Wpływ ciągłego uwalniania nadtlenku na wybielanie zębów w porównaniu z roztworem nadtlenku.

We wszystkich doświadczeniach dotyczących oceny wybielającego ciekłego polimeru w porównaniu z roztworem nadtlenku stosowano postać 3% nadtlenku. Wzrokowo obserwowano znaczną różnicę skuteczności wybielającego ciekłego polimeru i porównywalnego roztworu nadtlenku. Tę różnicę na korzyść ciekłego polimeru, która stanowi inną ważną zaletę wynalazku, można zauważyć po 4 i 7 dniach dla wszystkich trzech testowanych barwień modelowych.

171 141

Bardziej precyzyjnej oceny wzrokowej i porównania wpływów sposobów wybielania dokonano na szkliwie zębów stosując układ wskaźnikowy zacienienia/jasności. Jak można zobaczyć w Tebeii 4, najlepszy wynik w wybielaniu szkliwa uzyskano stosując ciekły polimer na ząb barwiony chloroheksydyną. Jasność tego zęba poprawiła się o 15 stopni lub więcej, podczas gdy roztwór nadtlenku poprawił jasność szkliwa tylko o 7 stopni. Dla modelowego barwienia krwią i tytoniem jasność szkliwa wzrosła o odpowiednio 6 i 5 stopni gdy stosowano ciekły polimer, w porównaniu z odpowiednio 2 i 3 stopniami, gdy stosowano roztwór nadtlenku. Figury 4 i 5 przedstawiają korony zębów (od lewej do prawej) po traktowaniu ciekłą kompozycją polimerową według wynalazku i porównywanym roztworem nadtlenku, i wykazują znaczące poprawę jasności koron przy stosowaniu wybielającego ciekłego polimeru.

Tabela 3

Stabilność nadtlenku w wybielającej ciekłej kompozycji polimerowej przechowywanym w temperaturze pokojowej

Czas przechowywania (dni)	Stwierdzone stężenie %
Produkt A*	Produkt B* .
0	1,33	3,13
3	1,33	-
30		3,02
100	-	3,00
155	1,31	-

* Produkt A zawierał teoretycznie stężenie 1,25% nadtlenku mocznika, a Produkt B zawierał 3,0% nadtlenku mocznika.

Tabela 4

Poprawajasności szkliwa przy zastosowaniu ciekłej kompozycji polimerowej zawierającego 3% nadtlenek i porównywalnego roztworu nadtlenku

	Zastosowane barwienie modelowe
Okres	tytoń	krew	chloroheksydyna
traktt^s^i^r^ia . . (dni)	CP*	R	CP	R	CP	R
0	Cl	Cl	A3	A3	>C4, >C4
1	D2	A2	C1	A3	C1	C4
2	D2	A2	C1	A3	A2-C1	A4
3	A1 ,	A2	C1	C2	Al	A3
4	B1	A2	A2-C1	C2	Al	A3
5	B1	A2	A2	C2	B1	A3
6	B1	A2	A2	C2	B1	A3
7	B1	B2	B3	C2	>B1	, A3

* CP = ciekły polimer zawierający 3% nadtlenek

R = roztwór zawierający taką samą ilość nadtlenkujak związana przez ząb przy stosowaniu CP

Kolejność według zmniejszania stopnia jasności:

B1..A1 B2.. D2.. A2.. C1.. C2.. D4.. A3.. B3.. A3.5.. B4.. C3.. A4.. C4

Przykład 5. Wybielanie in vivo przebarwionych zębów - badania kliniczne

1. Plan badań

W badaniach, w których ani pacjent, ani lekarz prowadzący nie wiedzieli, który środek jest stosowany (podwójnie ślepa próba), oceniano skuteczność dwóch postaci zawierających różne stężenia nadtlenku mocznika (UP), 3% i 10%. Kompozycje zastosowane w próbach klinicznych przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Składniki·	%wagowy	%wagowy
Nadtlenek mocznika	3.00	10 00
Wersenian tetrasodowy (tetrawodzian)	0.10	0,10
Hydroksypropyloceluloza	12,40	12,45
Alkohol etylowy	60,00	54.75

Oczyszczona woda

24,50

22,70

Dwudziestu dziewięciu osobników losowo przydzielono do jednej z dwóch grup. Piętnaście osób stosowało 3% postać UP z Tabeli 5 na przedni ząb, a 14 stosowało 10% postać UP z Tabeli 5. Obie grupy stosowały ciekły polimer 3 razy dziennie przez 4 tygodnie. Badania prowadzono pierwszego dnia (t = 0) i po 1,2 i 4 tygodniach. W każdym z czasów zęby każdego pacjenta fotografowano i oceniano zabarwienie. Ocenę prowadzono zgodnie z Lobene Extrinsic Tooth Stain Index (R.R. Lobene, J. Am. Dent. Assoc. 77: 849-855 (1968)), w którym zęby podzielono na regiony części głównej i dziąseł i każdy oceniano pod względem powierzchni i intensywności zabarwienia. Mnożenie powierzchni i ocen intensywności każdego regionu, co daje wskaźnik zabarwienia, wskazuje na stopień zabarwienia.

2. Analiza statystyczna

W celu oceny wyników klinicznych zastosowano dwa testy:

1. Test Wilcoxona dla prób sparowanych zastosowano do analizy różnic pomiędzy ocenami przy różnych okresach leczenia w grupach.

2. Porównania pomiędzy grupami traktowanymi 3% UP i 10% UP dokonano przy użyciu testu dla wyników niesparowanych. Najpierw przeprowadzono test Ansan-Bradley’a na równość rozrzutów. Jeśli stwierdzono, ze próbki danych mają równe rozrzuty, przeprowadzano nieparametryczny test istotności stosując test kolejnych sum Wilcoxona (test Manna-Whitney’a).

Należy zauważyć, że dla ocen stopnia zabarwienia (według Lobens Stain Index) zastosowano test dla prób sparowanych, podczas gdy dla ocen po ich normalizacji przeprowadzono test dla prób niesparowanych.

3. Wyniki

Tabele 6 i 7 przedstawiają średnie oceny według Lobene Stain Index (± odchylenie standardowe) dla każdego regionu zęba w dwóch badanych grupach. Obserwowano znaczny spadekstopnia zabarwienia od pierwszego tygodnia i później w dwóch grupach. Świadczą o tym fakt, że różnice pomiędzy ocenami każdego tygodnia (1, 2, 4) i ocenami wyjściowymi były istotne statystycznie (patrz Tebele). Co więcej, istotna różnica pomiędzy tygodniem 4 a tygodniem i w regionie części głównej zębów (także pomiędzy tygodniem 2 a tygodniem 1 w grupie 10%o UP) wykazała, że leczenie jest bardziej skuteczne przy dłuższym czasie i co najmniej w regionie części głównej, zabarwienie konsekwentnie zmniejsza się podczas 4-tygodniowych badań. Figury 7 i 8, a także Figury 9 i 10 (fotografie) ilustrują obniżenie stopnia zabarwienia dla każdej grupy. Nie zauważono szczególnych różnic pomiędzy grupami, z tym wyjątkiem, że znormalizowane oceny w regionie części głównej zębów grupy 10% UP były znacząco różne od tych z grupy 3% UP tylko w 2 tygodniu.

Z tego wynika że:

1. Ciekła polimerowa kompozycja wybielająca zęby okazała się bardzo skuteczna w wybielaniu zewnętrznych przebarwień przy stosowaniu 3 razy dziennie przez 1 tydzień; skuteczność zwiększa się przy dłuższym stosowaniu

2. Działanie wybielające kompozycji można skutecznie przeprowadzać wykorzystując szeroki zakres stężeń nadtlenku mocznika, poczynając od stężenia minimalnego 3%.

PRZED LECZENIEM 4-TY DZIEŃ LECZENI/

S5 >1

EO

W

H iS

W

H s

&q

«

W

H

W

I-I

S «

<

m rij

N ri?

H

7-MY DZIEŃ LECZENIA ZABARWIENIE NIKOTYNĄ

A B C D

ZABARWWENIE KRWIĄ

FIG. 2C

FIG *3 A πυ. uh

PRZED LECZENIEM

A B C D

ZABARWWENIE CHL0IR3EXIDINĄ

FIG. 3B

4-TY DZIEŃ LECZENIA

A B C D

ZABARWWENIE CHLORHHXIDIN'Ą

FIG. 3C

7-MY DZIEŃ LECZENIA

A B C D

ZABARiHENIE CHLORHEXIDINĄ

ZABARWIENIE KRWIĄ PRZED LECZENIEM

FIG. 4A

ZABARWIENIE KRWIĄ 4-TY DZIEŃ LECZENIA

FIG. 4B

ZABARWIENIE KRWIĄ

7-MY DZIEŃ LECZENIA

FIG. 4C

ZABARWIENIE CHLOiRiEXIDIN'A PRZED LECZENIEM

FIG. 5A

ZABARWWENIE CHLORHEXIDIN'£ 4-TY DZIEŃ LECZENIA

FIG. 5B

ZABARW^NIE CHLORHEXIDIN'&

7-MY DZIEŃ LECZENIA

FIG. 5C

aiNYiNTYMn aNYMoanwnas

STOPIEŃ PRZEBARWIENIA

FIG. 7

171 141

ÓP

STOPIEŃ PRZEBARWIENIA,

110

100

S REGION DZIASŁOWY § REGION GŁÓWNY

2

CZAS, TYGODNIE

FIG. 8

FIG. 9B

171 141

FIG. 10A

171 141

PRZED LECZENIEM 7-MY DZIEŃ LECZENIA

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Polimerowa kompozycja do pielęgnacji zębów, zwłaszcza do wybielania zębów, zawierająca rozpuszczalny w wodzie polimer celulozowy, farmaceutycznie dopuszczalny związek utleniający i dodatek stabilizujący w farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalnym podłożu, znamienna tym, że zawiera 5 - 15% wagowych rozpuszczalnego w wodzie polimeru celulozowego wybranego z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropyloetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksyetylo metylocelulozę i karboksymetylocelulozę, 1 - 15% wagowych związku utleniającego wybranego z grupy obejmującej nadtlenek wodoru, nadtlenek mocznika, monowodzian nadtlenoboranu sodowego, 0,10-0,15% wagowych rozpuszczalnego w roztworze wodno-alkoholowym dodatku stabilizującego wybranego z grupy obejmującej wersenian wapniowo-disodowy, wersenian tetrasodowy, mezylan deferoksyaminy i kwas cytrynowy oraz w uzupełnieniu do 100% wagowych wodę, alkohol etylowy lub wodę i alkohol etylowy.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera około 12,5% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 3,0% wagowych nadtlenku mocznika, około 0,15% wagowych wersenianu wapniowo-disodowego, 60% wagowych alkoholu etylowego i do 100% oczyszczonej wody.