PL171915B1 - Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171915B1
PL171915B1 PL92313811A PL31381192A PL171915B1 PL 171915 B1 PL171915 B1 PL 171915B1 PL 92313811 A PL92313811 A PL 92313811A PL 31381192 A PL31381192 A PL 31381192A PL 171915 B1 PL171915 B1 PL 171915B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
compounds
acid
Prior art date
Application number
PL92313811A
Other languages
English (en)
Inventor
Anabella Villalobos
Arthur Adam Nagel
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of PL171915B1 publication Critical patent/PL171915B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej o wzorze 2 wzór 2 w którym Y oznacza grupe o wzorze -NH(CH2)m lub O(CH2)m w których to wzorach m jest liczba calkowita 1 do 3 a L oznacza fenylo-(C1 -C6 )alkil, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze (a) poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3 wzór 3 w którym R1 2 oznacza atom chlorowca, ze zwiazkiem o wzorze 4 wzór 4 w którym L i m maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe OH lub NHR4 , w której R4 oznacza atom wodoru lub (C1 -C4 )-alkil oraz (b) ewentualnie przeksztalca sie uzyskany w ten sposób zwiazek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które są inhibitorami cholinoesterazy i są przydatne w poprawianiu pamięci u pacjentów chorych na otępienie i chorobę Alzheimera.
171 915
Choroba Alzheimera związana jest ze zwyrodnieniem neuronów cholinergicznych w postawie przedmózgowia, które odgrywająpodstawowąrolę w funkcjach rozpoznawania, w tym w pamięci; Becker i inni, Duig Developmern Research, 12, 163-195 (1988). Na skutek takiego zwyrodnienia u pacjentów cierpiących na tę chorobę zachodzi znaczne zmniejszenie syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności acetylocholinoesterazy i przyswajania choliny. Wiadomo, że inhibitory acetylocholinoesterazy skutecznie zwiększają aktywność cholinergiczną i są przydatne w poprawianiu pamięci u osób z chorobą Alzheimera. Inhibitując enzym acetylocholinoesterazę związki te zwiększają poziom acetocholiny neurotransmiterowej w mózgu i w efekcie poprawiają pamięć. Becker i inni, supra, donieśli, że zmiany w zachowaniu się po inhibitowaniu cholinoesterazą wydają się współgrać z przewidzianymi pikami poziomu acetylocholiny w mózgu. Opisują oni również skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, fizostygminy, metrifonianu i tetrahydroaminoakrydyny.
Europejskie zgłoszenie patentowe EP A 0 229 391 dotyczy pochodnych piperydyny o wzorze R’-X-A-R2. Europejskie zgłoszenie patentowe EP A 0 296 560 dotyczy pierścieniowej aminy o wzorze 1
Q - K (CH2)a wzór 1
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej o wzorze 2
w którym Y oznacza grupę o wzorze -NH(CH2)m lub o wzorze -O(CH2)m, w których to wzorach m jest liczbą całkowitą 1 do 3, a L oznacza fenylo-(C1-C6)alkil, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, polegającego na tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze 3
< 12 w którym R oznacza atom chlorowca, ze związkiem o wzorze 4
171 915
V \ Li. Ji *” \_f wzór 4 w którym L i m mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę OH lub NHR4, w której R4 oznacza atom wodoru lub (Ci-C4)-alkil oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Wytwarzane związki mogą mieć również postać farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Do takich przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole kwasu chlorowodorowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu maleinowego, .kwasu fumarowego, kwasu cytrynowego, kwasu bursztynowego, kwasu salicylowego, kwasu szczawiowego, kwasu bromowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu winowego, kwasu di-p-toluilowinowego oraz kwasu migdałowego.
Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania cholinoestarazy zawiera związek o wzorze 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjnąz kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób inhibitowania cholinoestarazy u ssaków polega na podawaniu ssakowi związku o wzorze 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w ilości skutecznej w inhibitowaniu cholinoestarazy w celu wzmocnienia pamięci lub leczenia albo zapobiegania chorobie Alzheimera u ssaków.
W użytym znaczeniu określenie ssak” obejmuje ludzi.
W użytym znaczeniu określeniechlorowiec obejmuje chlor, brom, jod lub fluor.
W użytym znaczeniu określenie “alkil”, o ile tego nie zaznaczono inaczej, odnosi się do nasyconych jednowartościowych rodników węglowodorowych zawierających grupy liniowe, rozgałęzione lub cykliczne, albo ich kombinacje.
Do korzystnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku należą te związki o wzorze 2 w którym L oznacza benzyl.
Związki o wzorze 2 mogą zawierać centra optyczne i w związku z tym mogą występować w różnych formach izomerycznych. Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania wszystkich stereoizomerów, a także ich mieszanin.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określić można wykonuj ąc szereg różnych standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jeden z takich sposobów określania inhibitowania cholinoesterazy opisany jest przez Ellmana i innych w “A New Rapid Colorimetric Dermination of Acetylocholinesterase Activity”, Biochem. Pharm. 1,88 (1961).
Aktywność związków zilustrownaych w przykładach jako inhibitorów acetylocholinoesterazy podana jest w następującym zestawieniu.
Numer przykładu IC50(ąM)
I 4,00
II 0,243
III 0,842
Wytwarzanie związków o wzorze 2 oraz pewnych materiałów wyjściowych stosowanych w ich syntezie zilustrowano poniżej na schemacie reakcji, w którym we wzorach 2,4,5,6,- 7 i 8
Z,Y, Lim mają wyżej podane znaczenie, a R10 oznacza grupę ochronną, która w lewej części schematu jest równa grupie L.
Sc lituiiat
O- N
Na schemacie przedstawiono wytwarzanie związków o wzorze 2, poddając reakcji związek o wzorze 5, ze związkiem nukleofilowym o wzorze 4, w którym Z oznacza -NHR4 w którym R4 oznacza atom wodoru lub -OH. Gdy Y oznacza NH4 (CH2)m czyli gdy Z oznacza -NHR4), aminę o wzorze 4 poddaj e się zazwyczaj reakcj i z odpowiednim związkiem o wzorze 5, bez rozpuszczalnika lub w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), THF lub pirydyna. Dodawać można akceptor kwasu, taki jak di-azabicykloundekan, lutydynę, trietyloaminę lub węglowodany metali, takie jak węglan sodowy, potasowy lub cezowy. Korzystne są węglany metali, takie jak węglan potasowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od zbliżonej do pokojowej do około 160°C, korzystnie od około 100°C do około 160°C.
171 915
Gdy Y oznacza O(CH2)m (czyli gdy Z oznacza -OH), wytwarza się anion alkoholanowy i ten związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5. Zgodnie z tym sposobem alkohol odprotonowuje się odpowiednią zasadą, po czym dodaje się odpowiedni związek o wzorze 5 i mieszaninę ogrzewa się. Do przykładowych, odpowiednich zasad należy sód, wodorek sodowy i wodorek potasowy, przy czym korzystny jest wodorek sodowy. Do odpowiednich rozpuszczalników należy THF, DMF i DMSO, przy czym korzystny jest tHf i DMF. Reakcję tę przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze od około 40 do około 160°C. Korzystne są temperatury od około 60 do około 160°C.
Alternatywne związki o wzorze 2 wytwarzać można w reakcji związku o wzorze 5 ze związkiem nukleofilowym o wzorze 6, w którym Z i R10 mająznaczenie podane wyżej. W reakcji tej uzyskuje się półprodukt o wzorze 7, który następnie odblokowuje się otrzymując drugorzędową piperydynę o wzorze 8 w postaci wolnej zasady lub soli wolnej zasady, po czym taką wolną zasadę lub sól alkiluje się
Odpowiednie i korzystne zasady, rozpuszczalniki i warunki reakcji związku o wzorze 5 ze związkiem nukleofilowym o wzorze 6 są zbliżone do opisanych w odniesieniu do reakcji związku o wzorze 5 ze związkiem nukleofilowym o wzorze 4 przy wytwarzaniu związków o wzorze 2.
W każdej z powyższych reakcji ciśnienie nie ma decydującego znaczenia. Odpowiednie są ciśnienia w zakresie od około 0,5 · 105 do 3,105 Pa z tym, że z uwagi na wygodę korzystne jest ciśnienie otoczenia (zazwyczaj około atmosferycznego). Również w tych reakcjach, w których korzystna temperatura zmienia się w zależności od konkretnych reagujących związków, nie podano temperatury korzystnej. W takich reakcjach korzystne temperatury dla konkretnych reagentów można ustalić śledząc przebieg reakcji z wykorzystaniem chromatografii cienkowarstwowej.
Związki o wzorze 2 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (poniżej określane jako “aktywne związki według wynalazku”) podawać można pacjentowi w różny sposób, np. doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach dożylnie w postaci roztworu. Związki wytworzone sposobem według wynalazku w postaci wolnej zasady przyrządzać można i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Dzienna dawka aktywnych związków według wynalazku wynosi zazwyczaj od około 1 do 300 mg/dzień w przypadku przeciętnego dorosłego człowieka i może być podawana jednorazowo lub w dawkach podzielonych.
Przy wprowadzaniu do roztworu lub zawiesiny w przypadku podawania pozajelitowego stężenie aktywnych związków według wynalazku wynosi co najmniej 1 % wagowych, a korzystnie od około 4 do 70% wagowych (w stosunku do całkowitej wagi leku). Pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera zazwyczaj od około 5 do 100 mg jednego lub więcej związków aktywnych.
Aktywne związki według wynalazku podawać można doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, albo też można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub sprasowywać w postaci tabletek. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% jednego lub więcej związków aktywnych, z tym, że stężenie może zmieniać się w zależności od konkretnej postaci leku i może wynosić od 4 do 70% wagowych (w stosunku do całkowitej wagi leku). Dawka doustna zawiera zazwyczaj od 1,0 do 300 mg aktywnego aktywnego związku.
Wynalazek niniejszy ilustrują poniższe przykłady. Zrozumiałe jest, że wynalazek nie ogranicza się do określonych szczegółów podanych w tych przykładach. Temperatury topnienia sąnieskorygowane. Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (Ή NMR) oraz widma C13 rezonansu magnetycznego jądrowego (C13 NMR) wyznaczano w deuterochloroformie (CDClj), zaznaczając wyjątki, a położenia pików wyrażano w częściach na milion (ppm). Kształty pików określano następująco: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki. Częstotliwości (J) wyrażono w hercach. IM roztwory diizopropyloamidku sodowego świeżo przygotowano dodając n-butylolit (roztwór 1,6-2,5 M w heksanach do roztworu diizopropyloaminy w terahydrofiranie w 0°C.
171 915
S
Przykład I. Fumaran 3-[(1-fenylometylo-4-piperydylo)metoksy]-1,2-benzizoksazolu
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-(1,2-benzizoksazol-3-il)oksymetyloJ-1-piperydynokarboksylowego
NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,941 g, 23,53 mmola) dodano porcjami do roztworu estru 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-hydroksymetylo-1-piperydvnokarboksylowego (4,82 mmola, 22,41 g) w DMF (220 ml) w 0°C Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 3-chloro-1,2-benzizoksazol (3,44 g, 22,41 mmola). Uzyskanąmieszaninę ogrzewano w 115°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto H^O (4 razy), i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10% EtOAc/heksany) uzyskano tytułowy związek (4,16 g, 56%) w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 103-104,5°C.
Ή NMR (CDCla) δ:7,6 1 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,48-7^4 (m,łH), Ί,4 1 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,22-7,27 (m, 1H), 4,28 (d, 2H, >6,5 Hz), 4,16 (brd, 2H, J=13,3 Hz), 2,75 (dt, 2H, J=13,2 Hz, >2,6 Hz), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,83 (brd, 2H, J— 3,7 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,30 (ddd, 2H, J=24,9 Hz, J=12,5 Hz, >4,2 Hz).
b) Fumaran 3-[(1-fenylometylo-4-piperydylo]metoksy]-1,2-benzizoksazolu
Kwas trifluorooctowy (TFA) (10 ml) wkroplono do roztworu piperydyny z etapu a (0,827 g, 2,49 mmola) w CH2O2 (25 ml) w 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut. Mieszaninę zatężono, a nadmiar TFA usunięto prowadząc zatężenie z toluenu. Pozostałość wymieszano z C.H2Cl2 i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Surowy produkt rozpuszczono w C1ĘCĘ (8 ml) i dodano trietyloaminę (0,58 ml), 4,13 mmola) a następnie bromek benzylu (0,128 ml, 1,07 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc (18 godzin) w temperaturze pokoj owej. Mieszaninę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu, krzemionkowym (5% MeOH/C^Cb) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,199 g, 25%) w postaci białawej substancji stałej. Fumaran otrzymano dodając roztwór kwasu fumarowego (0,074 g, 0633 mmola) rozpuszczonego w minimalnej ilości EtOH do roztworu wolnej zasady (0,186 g, 0,58 mmola) w CHECE (6 ml). Po zatężeniu surową sól oczyszczano metodą rekrystalizacji (Et.OH/'Et2O) uzyskując tytułowy związek (0,134 g, 53%) w postaci białawej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 163-164°C.
Ή NMR(DMSO-dć) δ: 7,74 (d, 1H, >7,8 Hz), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,26-7,41 (m, 6H), 6,60 (s, H), 4,28 (d, 2H, >6,4 Hz), 3,65 (s, 2H), 2,97 (brd, 2H, J=11,4 Hz), 2,20 (brt, 2H, J=11,7 Hz), 1,90-2,05 (m, 1H), 1,91 (brd, 2H, J=12,8 Hz), 1.38-1,49 (s, 2H).
13CNMR (DMSO-d6) δ : 166,5, 166,1, 163,3, 137,0, 134,3, 131,1, 129,3, 128,3, 127,3, 123,6, 120,8, 113,5, 110,3,74,2,61,7, 52,2, 34,7, 27,6.
IR (KBr): 2980, 2550, 1650,1616,1573, 1447, 1374 cm'1
EIMS: 305, 185, 172, 91 (zasada).
HRMS: wyliczono dla C20H22N2O2 (wolna zasada) 322, 1682; stwierdzono 322,1719.
Analiza: wyliczono dla C2(,H22N2O2-C4H^O4-0,75 H^O: C 63,78; H 6,13; N 6,20.
Stwierdzono: C 63,88; H 5,85; N 6,14.
171 915
Przykład II. 3-[(1-fenylometylo-4-piperydynylo)metyloamino]-1,2-benzizoksazol
Mieszaninę 3-chloru-1,2-benzizoksazolu (0,238 g, 1,55 mmola), 4-aminometylo-1-fenylometylopiperydyny (0,316 g, 1,44 mmola) i K2CO3 (0,214 g, 155 mmola) w DMSO (10;ml) ogrzewano w 150°C przez 20 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (75 ml) i wylano do H2O (200 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Uzyskany brunatny olej oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (4% MeOH.CH2Cl2) uzyskując tytułowy związek (0,084 g, 17%) w postaci blado żółtego oleju.
Ή NMR (CDCI3) δ : 7,44-7,50 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,16-7,31 (m, 6H), 4,35-4,42 (m, 1H, -NH-), 3,51 (s, 2H), 3,33 (t, 2H, J=6,2 Hz), 2,92 (brd, 2H, J=11,5 Hz).
l3C NMR (CDCl3) δ : 162,8, 158,6, 137,8, 129,8, 129,3, 128,2, 12^1,2,122,1, 119,7, 116,2, 110,1, 63,2, 53,3, 49,4, 35,2, 29,9, 29,7.
IR(KBr): 3920, 2924, 2852, 1614, 1564, 1450, 1365 cm’1.
EIMS: 321 (M+), 230, 201,185,172, 91 (zasada).
HRMS - wyliczono dla C2oH2oN3O: 321, 1842; stwierdzono: 321, 1825.
Przykład III. 3-|(1-fenylomctylo-4-piperydylo)etyloamino]-1,2-benzizoksazol
Procedurę z przykładu II powtórzono stosując 3-chłoro-1,2-benzizoksazol (0,682 g, 4,44 mmola), 4-aminoetylo-1-fenylometylopiperydynę (0,970 g, 4,44 mmola) i K2CO3 (0,614 g, 4,44 mmola) w DMSO (30ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,231 g, 15%) w postaci jasno żółtego oleju.
*H NMR (CDCl3) δ: 7,45-7,54 (m, 2H), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,19 (t, 1H, J=7,8 Hz), 4,40 (brt, 1H, J=5,5 Hz), 3,52 (s, 2H), 3,45 (dt, 2H, J=7,4 Hz), J=6,0 Hz), 2,91 (brd, 2H, J=11,8 Hz), 1,99 (brt, 2H, J=11,2 Hz), 1,62-1,73 (m, 4H), 1137-1,52 (m, 3H).
nC NMR δ : 162,7, 158,6, 137,8, 129,8, 129,4, 128,2, 127,1, 122, 1, 119,8, 116,3, 110,0, 63,3,53,6,41,5,36,1,33,4,32,0.
EIMS: 335 (M+), 244, 199, 186, 172, 91 (zasada).
HRMS - wyliczono dla C2()H25N3O: 335,1998; stwierdzono: 335, 1909.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej o wzorze 2 wzór 2 w którym Y oznacza grupę o wzorze -NH(CH2)m lub O(CH2 )m w których to wzorach m jest liczbą całkowitą 1 do 3 a L oznacza fenylo-(C]-C6)alkil, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze 3 w którym R oznacza atom chlorowca, ze związkiem o wzorze 4 z(CH2)m-;
    wzór 4 w którym L i m mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę OH lub NHR4, w której R4 oznacza atom wodoru lub (Ci-Cty-alkil oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
PL92313811A 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL171915B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67691891A 1991-03-28 1991-03-28
PCT/US1992/001605 WO1992017475A1 (en) 1991-03-28 1992-03-09 Heterocyclic-cyclic amine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171915B1 true PL171915B1 (pl) 1997-06-30

Family

ID=24716559

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92313812A PL171914B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL
PL92300711A PL170567B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92313811A PL171915B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92313812A PL171914B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL
PL92300711A PL170567B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0646115B1 (pl)
JP (3) JP2659107B2 (pl)
KR (1) KR0179054B1 (pl)
CN (1) CN1044242C (pl)
AT (1) ATE231505T1 (pl)
AU (2) AU658194B2 (pl)
BR (1) BR9205811A (pl)
CA (2) CA2107105C (pl)
CZ (1) CZ289756B6 (pl)
DE (1) DE69232907T2 (pl)
DK (1) DK0646115T3 (pl)
EG (1) EG20281A (pl)
ES (1) ES2188584T3 (pl)
FI (1) FI934223L (pl)
HU (1) HU225047B1 (pl)
IE (1) IE920980A1 (pl)
IL (3) IL116122A (pl)
MX (1) MX9201419A (pl)
MY (1) MY108885A (pl)
NO (1) NO304071B1 (pl)
NZ (3) NZ242151A (pl)
PL (3) PL171914B1 (pl)
PT (1) PT100300B (pl)
RU (1) RU2119920C1 (pl)
SG (1) SG49055A1 (pl)
UA (1) UA45944C2 (pl)
WO (1) WO1992017475A1 (pl)
YU (1) YU31392A (pl)
ZA (1) ZA922239B (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
EP0602242A4 (en) * 1991-08-22 1994-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Benzisoxazole compound and use thereof.
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
JP3462501B2 (ja) * 1992-11-23 2003-11-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 置換された３−（アミノアルキルアミノ）−１，２−ベンゾイソキサゾールおよび関連化合物
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PT788500E (pt) * 1994-10-26 2004-05-31 Pfizer Processos e intermediarios para a preparacao de 5,7-dihidro-3-¬2-{1-benziloioeridin-4-il}etil|-6h-pirrolo-¬4,5-f|-1,2-benzisoxazol-6-ona
US5912246A (en) * 1995-02-15 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo 1,2-a!pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
KR19980703192A (ko) * 1995-03-22 1998-10-15 우에하라아끼라 티아졸 유도체
ES2157442T3 (es) * 1995-06-06 2001-08-16 Aventis Pharma Inc Derivados de benzoisoxazol y de indazol, utilizados como agentes neurolepticos.
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
US5916902A (en) * 1995-09-13 1999-06-29 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 5, 7-dihydro-3- 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl-!6H-pyrrolo- 4, 5-F!-1, 2-benzisoxazol-6-one
AU7319096A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors
FR2751412B3 (fr) * 1996-07-17 1998-09-25 Valbiofrance Methodes de diagnostic in vitro de maladies neurodegeneratives et trousses pour la mise en oeuvre de ces methodes
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
HUP0104493A3 (en) 1998-09-30 2002-12-28 Takeda Pharmaceutical Drugs for improving vesical excretory strength
EP1050303A3 (en) * 1999-04-27 2003-01-15 Pfizer Products Inc. Methods and compositions for treating age-related behavioral disorders in companion animals
US6951873B1 (en) 1999-04-27 2005-10-04 Pfizer Inc. Methods for treating age-related behavioral disorders in companion animals
AU767726B2 (en) * 1999-04-30 2003-11-20 Pfizer Products Inc. Radiotracers for in vivo study of acetylcholinesterase and Alzheimer's disease
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
ES2284519T3 (es) 1999-09-01 2007-11-16 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Derivados de piperidina 4-sustituida.
WO2001098271A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
US7538104B2 (en) * 2001-10-17 2009-05-26 Ciba Specialty Chemicals Corporation Photoactivable nitrogen bases
US7226915B2 (en) * 2003-05-15 2007-06-05 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopyrroloquinazolines compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
PL1697378T3 (pl) * 2003-12-22 2008-04-30 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzoizoksazole i 1,2-benzoizotiazole oraz ich wytwarzanie i zastosowania
EP1609783A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-28 Neuropharma S.A.U. Marine compounds with calcium channel blocking properties for Alzheimer's disease treatment
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
JP2008545008A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2007126041A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンゾイソオキサゾール化合物
AU2008263206A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP5216912B2 (ja) 2008-04-29 2013-06-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体拮抗薬としてのインダゾール化合物
JP5411927B2 (ja) 2008-05-06 2014-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１アンタゴニストとしてのピラゾール化合物
PE20110854A1 (es) 2008-09-26 2011-12-23 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE 1-FENIL-1H-PIRAZOLO[3,4-c]PIRIDINA-4-CARBONILAMINA COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CCR1
CN102232078B (zh) * 2008-12-12 2014-07-16 埃科特莱茵药品有限公司 5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物
AP2012006204A0 (en) 2009-10-21 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Int Indazole and pyrazolopyridine compounds as CCR1 receptor antagonists.
JP5542214B2 (ja) 2009-10-27 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしての複素環化合物
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US8871786B2 (en) 2010-04-30 2014-10-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole amide compounds as CCR1 receptor antagonists
US8546442B2 (en) 2010-12-23 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopiperidine compounds as CCR1 receptor antagonists
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
TWI610929B (zh) 2012-11-21 2018-01-11 拉夸里亞創藥股份有限公司 多形體形式
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
RU2638155C1 (ru) * 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение
EP4385989A4 (en) * 2021-08-10 2024-12-18 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. SULFONAMIDE DERIVATIVE, MANUFACTURING PROCESS THEREOF AND MEDICAL USE THEREOF

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3488353A (en) * 1967-05-29 1970-01-06 Sterling Drug Inc New 1-((2-azaindolyl)-lower-alkyl) 4-substituted-piperazines
JPS51136666A (en) * 1975-05-19 1976-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Process for preparing 3-aminoalkyl-1,2-benzisoxazole derivatives.
US4396770A (en) * 1982-04-09 1983-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
US4489075A (en) * 1982-05-15 1984-12-18 Pfizer Inc. Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants
PH22302A (en) * 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS63234065A (ja) * 1987-03-23 1988-09-29 Mitsubishi Rayon Co Ltd 包接能を有する高分子組成物
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
ZA891113B (en) * 1988-02-19 1990-10-31 Lilly Co Eli Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
JPH0283375A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK0641320T3 (da) * 1991-04-17 2001-08-20 Upjohn Co Substituerede (S)-3-phenylpiperidinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som dopaminautoreceptorantagonister

Also Published As

Publication number Publication date
NO933445L (no) 1993-09-27
NZ242151A (en) 1994-10-26
WO1992017475A1 (en) 1992-10-15
DE69232907T2 (de) 2003-05-15
PL170567B1 (pl) 1997-01-31
AU658194B2 (en) 1995-04-06
HU9302733D0 (en) 1993-12-28
ATE231505T1 (de) 2003-02-15
JP3051076B2 (ja) 2000-06-12
EG20281A (en) 1998-07-30
YU31392A (sh) 1994-12-28
HUT68357A (en) 1995-06-28
MX9201419A (es) 1992-10-01
ZA922239B (en) 1993-09-27
FI934223A0 (fi) 1993-09-27
MY108885A (en) 1996-11-30
JPH06500794A (ja) 1994-01-27
CA2107105A1 (en) 1992-09-29
NO304071B1 (no) 1998-10-19
NZ248946A (en) 1995-04-27
IE920980A1 (en) 1992-10-07
KR0179054B1 (en) 1999-03-20
PT100300B (pt) 1999-09-30
CA2195129A1 (en) 1992-09-29
JP2659107B2 (ja) 1997-09-30
FI934223A7 (fi) 1993-09-27
IL116122A0 (en) 1996-01-31
CZ289756B6 (cs) 2002-04-17
JP2000154185A (ja) 2000-06-06
AU2178895A (en) 1995-09-07
PL171914B1 (pl) 1997-06-30
EP0646115B1 (en) 2003-01-22
BR9205811A (pt) 1994-06-28
NO933445D0 (no) 1993-09-27
CN1044242C (zh) 1999-07-21
UA45944C2 (uk) 2002-05-15
IL101327A0 (en) 1992-11-15
IL116122A (en) 1998-10-30
SG49055A1 (en) 1998-05-18
HU225047B1 (en) 2006-05-29
DK0646115T3 (da) 2003-04-22
NZ250987A (en) 1997-06-24
JPH10158264A (ja) 1998-06-16
PT100300A (pt) 1993-08-31
RU2119920C1 (ru) 1998-10-10
IL101327A (en) 1998-06-15
CA2107105C (en) 2003-10-07
CZ395892A3 (en) 1994-04-13
EP0646115A1 (en) 1995-04-05
AU1878292A (en) 1992-11-02
DE69232907D1 (de) 2003-02-27
FI934223L (fi) 1993-09-27
AU674477B2 (en) 1996-12-19
CN1065267A (zh) 1992-10-14
ES2188584T3 (es) 2003-07-01
CA2195129C (en) 2002-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95698B (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi
US4361562A (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL171914B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL
CS240954B2 (en) Preparation method of 1,2-dihydropyridines
WO2012155199A1 (en) Amine derivatives as potassium channel blockers
IE83636B1 (en) Heterocyclic-cyclic amine derivatives
CA2310627C (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
KR102524421B1 (ko) 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
PL171693B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
EP0397040A2 (en) N-heteroaryl-4-quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
OA10694A (en) Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine.
EP0299493B1 (en) N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-acetyl]piperazine derivatives and drug for senile dementia
US5580883A (en) Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
US5728709A (en) Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production
FR2557570A1 (fr) Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR20000068323A (ko) 비스인돌릴말리미드의 합성
IE42210B1 (en) 2-methoxy-benzamide derivatives
KR900002755B1 (ko) N-(피롤-1-일)피리딘아민 및 그의 제조방법
WO1994006768A1 (en) Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents
US4189495A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
EP0401093B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyrrolidone, leur procédé de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4158060A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6252082B1 (en) Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090309