PL172692B1

PL172692B1 - Skondensowane pochodne indolu PL

Info

Publication number: PL172692B1
Application number: PL93305013A
Authority: PL
Inventors: Laramie M Gaster; Paul A Wyman
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1993-03-10
Filing date: 1993-03-10
Publication date: 1997-11-28

Abstract

1. Skondensowane pochodne indolu o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole o wzorze w którym X oznacza O, S, SO, SO2, CH2, CH lub NR, w którym R oznacza wodór lub C1-6alkil; A oznacza nasycony lub nienasycony lancuch polimetylenowy o 2 - 4 atoniach wegla; R1 i R2 oznaczaja atom wodoru lub C1-6alkil; R3 oznacza wodór, chlorowiec, C1-6alkil, grupe amino, nitro lub C1-6alkoksyl; R4 oznacza wodór, chlorowiec, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl; Y oznacza O lub NH; Z oznacza grupe o wzorze (a), (b) lub (c); (a ) (b ) (c) w którym n1 jest równe 1, 2, 3 lub 4; n2 jest równe 0, 1, 2, 3 lub 4; n3 jest równe 2, 3, 4 lub 5; q jest równe 0, 1, 2 lub 3; p jest równe 0, 1 lub 2; m jest równe 0, 1 lub 2; RS oznacza wodór, C1-12alkil, aryloalkil lub R5 oznacza (CH2)2-R10, w którym z jest równe 2 lub 3, a R10 dobrane jest z sposród grupy cyjanowej, hydroksylowej, C1-6alkoksylowej, fenoksylowej, C(O)C1-6alkilowej, COC6H5, -CONR11R12, NR11COR12, SO2NR11R12 lub NR11SO2R12, w których R11 i R12 oznaczaja wodór lub C1-6alkil; a R6, R7 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór lub C1-6alkil; zas R9 oznacza wodór lub C1-10alkil; majace aktywnosc antagonisty receptora 5-HT4. PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe skondensowane pochodne indolu o działaniu farmakologicznym.

W EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co., Ltd) opisano pochodne indolu mające działanie antagonistyczne wobec receptorów 5-HT3.

W European Journal of Pharmacology 146 (1988), 187-188 i Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340:403-410 opisano nieklasyczny receptor 5-hydroksytryptaminy, obecnie nazywany receptorem 5 -HT4 oraz, że ICS 205-930, który również jest antagonistą receptora 5 -HT3, działa jako antagonista tego receptora.

W WO91/16045 (SmithKline and French Laboratories Limited) opisano zastosowanie antagonistów sercowego receptora 5 -HT4 w leczeniu arytmii przedsionkowych i apopleksji. ,

W EP-A-501322 (Glaxo Group Limited) opisano pochodne indoli o działaniu antagonistycznym wobec 5-HT4.

172 692

Obecnie odkryto nową klasę związków odmiennych strukturalnie. Związki te są pochodnymi indolu alkilenooksy 1,2-dwupodstawionego z częścią azacykliczną, sprzężoną azabicykliczną lub aminoalkilową. Związki te mają działanie antagonistyczne wobec receptora 5-HT4.

Zatem, przedmiotem obecnego wynalazku jest związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól:

w którym

X oznacza O, S, SO, SO2, CH2, CH lub NR, w którym R oznacza wodór lub Ci^alkil;

A oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch połimetylenowy o 2 - 4 atomach węgła;

Ri i R2 oznaczają atom wodoru lub Ci^alkil;

R3 oznacza wodór, chlorowiec, Ci^alkil, grupę amino, nitro lub Ci^alkoksyl;

R4 oznacza wodór, chlorowiec, Cw,alkil lub Ci^alkoksyl;

Y oznacza O lub NH;

Z oznacza grupę o wzorze (a), (b) lub (c);

-(CH₂)_n3 -N© (_C) ^R9 w którym n¹ jest równe 1, 2, 3 lub 4; n^z jest równe 0, 1, 2, 3 lub 4; n³ jest równe 2, 3, 4 lub 5; q jest równe 0, 1, 2 lub 3; p jest równe 0, 1 lub 2; m jest równe 0, 1 lub 2;

Rs oznacza wodór, Ci-ualkil, aryloalkil lub R5 oznacza (CH2)_z-Rio, w którym z jest równe 2 lub 3, a Rio dobrane jest z spośród grupy cyjanowej, hydroksylowej,

172 692

Cióalkoksylowej, fenoksylowej, C^Ci-saUkiowej, COC6H5, -CONR11R12, NR_nCORi2, SO2NR11R12 lub NR11SO2R12, w których R11 1 R12 oznaczają wodór lub Ci^alkil; a

Rć, R7 i Rs niezależnie od siebie oznaczają wodór lub Ci^alkil; zaś

R9 oznacza wodór lub Ci-ioalkil;

wykazujący działanie antagonistyczne wobec receptora 5-HT4.

Przykłady grup alkilowych lub zawierających alkil obejmują odpowiednio prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne grupy Ci, C2, C3, C4, C5, C6 C7, Cs, C9, C10, C11 i C12 alkilowe. Grupy Ci ^alkilowe obejmują metyl, etyl, n- i izo-propyl, n-, izo-, sec- i tert-butyl. Cykliczne grupy alkilowe obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykoheptyl i cyklooktyl.

Aryl obejmuje fenyl i naftyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami dobranymi spośród chlorowca, grupy Ci-salkiłowej i Ci-6dl^c^^i^;^.lowej.

Chlorowiec obejmuje fluor, chlor, brom i jod.

X często oznacza O.

Znaczenia A obejmują -CH₂-(CH2)r-CH2-, gdzie r oznacza 0, i lub 2; -CH2-CH=CH-; -C(CH3)=CH- lub, gdy X oznacza CH lub N, A może oznaczać -(CH2)₂-CH= lub -CH=CH-CH=. Inne przykłady A są takie jak opisano w przykładach.

Ri i R2 często oznaczają wodór lub Ri i R2 oznaczają gem-dimetyl. r często oznacza i.

R3 korzystnie oznacza wodór.

R4 korzystnie oznacza wodór lub chlorowiec taki jak fluor.

Y korzystnie oznacza O lub NH.

Gdy Z oznacza grupę o wzorze (a), ni korzystnie jest równe 2, 3 lub 4, gdy azacykl przyłączony jest przy atomie azotu i ni korzystnie jest równe i, gdy azacykl przyłączony jest do atomu węgla tak jak w pozycji 4, gdy q jest równe 2.

Gdy Z oznacza grupę o wzorze (b), n korzystnie jest takie, że liczba atomów węgla między łączeniem estrowym lub amidowym wynosi 2 do 4 atomów węgla.

Odpowiednie wartości p i m wynoszą p=m=i, p=0, p=i, m=2, p=2, m=i.

Gdy Z oznacza grupę o wzorze (c), n korzystnie jest równe 2, 3 lub 4.

R9 i R10 korzystnie oba oznaczają alkil, zwłaszcza jeden z R9 i R10 oznacza C4 lub większy alkil.

Szczególnie interesujące są następujące poszczególne znaczenia Z:

172 692

Wynalazek obejmuje również nowe związki o wzorze (I) z łańcuchami bocznymi (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) lub (vii). W dalszym aspekcie, pierścień piperydynowy w (i), (ii) lub (iii) może być zastąpiony pirolidynylem lub azetydynylem i/lub N-podstawnik w (i) lub (ii) może być zastąpiony alkilem C3 lub większym lub ewentualnie podstawionym benzylem.

W alternatywnym aspekcie, N-podstawnik we wzorze (i) lub (ii) może być zastąpiony przez (CH₂)nR⁴ jak zdefiniowano przy wzorze (I) i w związku ze specyficznymi przykładami EP-A-501322.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) obejmują sole addycyjne z tradycyjnymi kwasami takimi jak kwasy: chlorowodorowy, bromowodorowy, borowy, fosforowy, siarkowy i farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi takimi jak kwasy: octowy, winowy , mldeinowy, cytrynowy, umstyynowy, benooesowy , askorbinowy, metanosulfonowy, a-ketoglutarowy α-glicerofoaforowc i glukozo-l-fosforowy.

Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują czwartorzędowe pochodne związków o wzorze (I) takie jak związki czwaΓtorzędowaye przez związki Rx-T, w których R_x oznacza Ci-alkil, feyylorClrsalkil lub Cs-Ycykoalkil, a T oznacza rodnik odpowiadający anionowi kwasu. Odpowiednie przykłady Rx obejmują metyl, etyl oraz n- i izopropyl: a także benzyl i fenyloetyl. Odpowiednie przykłady T obejmują halogenek taki jak chlorek, bromek i jodek.

Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują również sole wewnętrzne takie jak N-tlenki.

Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (łącznie z pochodnymi czwartorzędowymi i N-tlenkami) mogą również tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sonaty, takie jak wodziany, które wchodzą w zakres, gdziekolwiek tu wymienia się związki o wzorze (I) lub jego sól.

Należy zauważyć, że grupa (CH₂)n2 w związku o wzorze (I), w którym Z oznacza (b) może przyjąć konfigurację a lub β w stosunku do sprzężonej części azabicyklicznej.

Związki o wzorze (I) można sporządzić przez tradycyjne sprzęganie części indolowej z Z. Odpowiednie sposoby opisane są w GB 2125398A (Sandoz Limited), GB 1593146A i EP-A-36269 (Beecham Group p. l. c.), EP-A-429984 (Niss^hin Flour Milling Co.) i EP-A-328200 (Merck Sharp & Dohme Limited). Odniesienie znajduje się również w EP-A-5-01322 (Glaxo Group Limited). Należy mieć na uwadze, że wprowadzenie-modyfikację pierścienia zwierającego (CH2)o-0 lub R3/R4 można prowadzić przed lub po sprzężeniu.

Produkty pośrednie zawierające łańcuch boczny aza(bi)cckliczyy są związkami znanymi lub mogą być sporządzone zgodnie ze sposobem opisanym w PCT/GB92/01519 i /01612 (SmithKlne Beecham p. l. c.).

Związki według wynalazku są antagonistami receptora 5 -HT4, a zatem przypuszcza się, że ogólnie mogą być stosowane w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń żołądkowojelitowcch, zaburzeń sercowo-naczyniowych i zaburzeń centralnego układu nerwowego.

Potencjalnie są one interesujące w leczeniu objawów podrażnienia jelit (IBS), zwłaszcza jeśli idzie o biegunkę związaną z IBS, tzn. związki te blokują zdolność 5-HT do stymulowania ruchu robaczkowego jelit poprzez aktywację neuronów jelitowych. W zwierzęcych modelach IBS, może to być dogodnie mierzone jako redukcja stopnia oddawania kału. Potencjalnie mogą one również być stosowane do leczenia metrzymama moczu, co często związane jest z IBS.

Mogą one również być stosowane w innych zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, takich jak zaburzenia związane z ruchami górnych jelit i jako środki prze^ciwwymiotne. W szczególności mają one potencjalne zastosowanie w leczeniu mdłości i objawów żołądkownrprzełcknwegn zarzucenia wstecznego treści żołądkowej oraz niestrawności. Działanie przeciwwymiotne jest oznaczane na znanych modelach zwierzęcych za pomocą wymiotów wywoływanych środkami cytotokscczyymi/ napromienianiem.

172 692

Możnaby również oczekiwać, że specyficzne środki antagonistyczne sercowego receptora 5-HT4, który zapobiega migotaniu przedsionkowemu i innym arytmiom przedsionkowym związanym z 5-HT, zredukują występowanie apopleksji (patrz A. J. Kaufman 1990, Naumyn-Scłuniedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622, dla odpowiednich metod testów zwierzęcych).

Przyjmuje się, że 5-HT pochodzące z płytek wywołują arytmie przedsionkowe sprzyjające migotaniu przedsionkowemu i zaburzeniom przedsionkowym związanym z objawowym mózgowym i systemicznym zatorem. Zator mózgowy jest najpowszechniejszą przyczyną udaru na tle niedokrwienia, a serce najpowszechniejszym źródłem materiału zatorowego. Dotyczy to, zwłaszcza częstotliwości zatoru związanego z migotaniem przedsionkowym.

Aktywność lękowa prawdopodobnie wywołana jest poprzez hipokamp (Dumuis i wsp. 1988, Mol Pharmacol., 34, 880-887). Aktywność może być wykazana na standardowych modelach zwierzęcych, teście wzajemnego oddziaływania społecznego i w teście labiryntu X.

Osoby cierpiące na migrenę często podlegają sytuacjom niepokoju i stresu emocjonalnego, które poprzedzają pojawienie się bólu głowy (Sachs, 1985, Migraine. Pan Books, Londyn). Zaobserwowano również, że w trakcie lub w zakresie 48 godzin ataku migreny, znacznie zwiększają się cykliczne poziomy AMP w płynie mózgowo-rdzeniowym (Welch i wsp., 1976, Headache 16, 160-167). Przyjmuje się, że migrena, łącznie z fazą zwiastującą i związanymi zwiększonymi cyklicznymi poziomami AMP związana jest ze stymulacją receptorów 5-HT4, a zatem, że potencjalną korzyścią podania antagonisty 5 -HT4 jest usunięcie ataku migreny.

Kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze (I) lub j'ego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Kompozycje takie sporządza się przez wymieszanie składników i zwykle przystosowane są do podawania jelitowego takiego jak doustne, donosowe lub doodbytnicze lub do podawania pozajelitowego i jako takie mogą być w postaci tabletek, kapsułek, ciekłych preparatów doustnych, proszków, granulek, pastylek do ssania, proszków do rozpuszczania, aerozoli donosowych, czopków, roztworów do iniekcji i infuzji lub zawiesin. Można wziąć również pod uwagę podawanie podjęzykowe lub przezskórne. Korzystne są kompozycje do podawania doustnego, ponieważ są one dogodniejsze do stosowania ogólnego.

Tabletki i kapsułki do podawania doustnego zwykle robi się w postaci pojedynczych dawek i zawierają tradycyjne zarobki takie jak środki łączące, wypełniacze, rozcieńczalniki, środki - tabletkujące, środki smarujące, środki dezintegrujące, barwiące, aromatyzujące i środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane dobrze znanymi technikami, na przykład powłokami jelitowymi.

Jako odpowiednie wypełniacze stosuje się celulozę, mannit, laktozę i inne podobne środki. Odpowiednimi środkami dezintegrującymi jest skrobia, poliwinylopirolidon i pochodne skrobi! takie jak glikolan sodowo skrobiowy. Odpowiednimi środkami smarującymi jest na przykład stearynian magnezu.

Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne środki zwilżające obejmują siarczan sodowo laurylowy. Doustne ciekłe preparaty farmaceutyczne mogą być na przykład w postaci wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów lub mogą być w postaci suchego produktu do rozprowadzenia wodą lub innym odpowiednim nośnikiem, przed użyciem. Takie preparaty ciekłe mogą zawierać tradycyjne dodatki takie jak środki zawieszające, na przykład sorbit, metylocelulozę, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, żel stearynianu glinu lub uwodorniane tłuszcze jadalne, środki emulgujące, na przykład lecytynę, monooleinian sorbitu lub gumę arabską; niewodne nośniki (które mogą obejmować oleje jadalne) na przykład olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe takie jak estry glicerynowe, glikol propylenowy lub alkohol etylowy;

172 692 środki konserwujące, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas sorbowy, i ewentualnie tradycyjne środki aromatyzujące lub barwiące.

Doustne preparaty ciekłe mają zwykle postać wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów lub są w postaci suchego produktu do rozprowadzenia wodą lub innym odpowiednim nośnikiem, przed użyciem. Takie preparaty ciekłe mogą zawierać tradycyjne dodatki takie jak środki zawieszające, środki emulgujące, nośniki niewodne (które mogą obejmować oleje jadalne), środki konserwujące i śi^ot^lki aromatyzujące lub barwiące.

Kompozycje doustne można sporządzić przez zmieszanie, wypełnianie lub tabletkowanie. Powtarzane operacje mieszania mogą być stosowane do rozprowadzenia składnika aktywnego w całej kompozycji przy zastosowaniu dużych ilości wypełniaczy. Takie operacje są oczywiście czynnościami tradycyjnymi.

Do podawania pozajelitowego, sporządza się płynne pojedyncze dawki zawierające związek według wynalazku i sterylny nośnik. Związek, zależnie od nośnika i stężenia, może być bądź zawieszony, bądź rozpuszczony. Roztwory pozajelitowe normalnie sporządza się przez .rozpuszczenie związku w nośniku i sterylizuje filtracyjnie przed napełnieniem fiolek lub ampułek i zamknięciem. Korzystnie w nośniku rozpuszcza się również substancje pomocnicze takie jak miejscowe środki znieczulające, środki konserwujące i buforujące. Dla zwiększenia trwałości, kompozycja może być zamrożona po napełnieniu fiolek i woda usunięta pod próżnią.

Zawiesiny pozajelitowe sporządza się zasadniczo w taki sam sposób, z tym wyjątkiem, że związek zawiesza się w nośniku zamiast rozpuszczania i sterylizuje przez wystawienie na działanie tlenku etylenu przed zawieszeniem w sterylnym nośniku. Korzystnie, ażeby ułatwić jednolite rozprowadzenie związku według wynalazku w kompozycji dodaje się środek powierzchniowo czynny lub zwilżający.

Do leczenia objawów podrażnienia jelitowego, żołądkowo-jelitowej choroby zarzucania wstecznego treści, niestrawności, arytmii przedsionkowej i apopleksji, niepokoju i/lub migreny u ssaków, takich jak ludzie, stosuje się podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (i) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W szczególności, dotyczy to traktowania IBS lub arytmii przedsionkowej i apopleksji.

Skuteczna ilość do traktowania zaburzeń opisanych powyżej zależy od skuteczności względnych związków według wynalazku, charakteru i ostrości leczonego zaburzenia oraz wagi ssaka. Jednakże, pojedyncza dawka dla 70 kg osoby dorosłej będzie normalnie zawierać 0,05 do 1000 mg, na przykład, 0,5 do 500 mg związku według wynalazku. Pojedyncze dawki mogą być podawane raz lub więcej razy dziennie, na przykład 2, 3 lub 4 razy dziennie, zwykle 1 do 3 razy dziennie, to jest w zakresie w przybliżeniu 0,0001 do 50 mg/kg/dzień, zazwyczaj 0,0002 do 25 mg/kg/dzień.

W zakresie wyżej wymienionych dawek nie zauważono szkodliwego działania toksykologicznego.

Wynalazek obejmuje również związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do stosowania jako aktywną substancję leczniczą, zwłaszcza do stosowania jako inhibitor receptora 5-HT4 w leczeniu wyżej wyszczególnionych zaburzeń.

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków o wzorze (I); następujące przepisy ilustrują wytwarzanie produktów pośrednich.

Przykłady

.....^R!

E1 H

E2 H r ^r4

Z (i) (vi)

172 692

ra	H	H	1	H	H	O	NH	(i)
Μ	H	H	1	H	H	0	0	(iii)
E5	H	H	1	H	H	O	NH	(iii)
ra	H	H	0	H	H	0	0	(i)
E7	3-	^(CH3)²	1	H	H	O	0	(i)
ra	H	H	1	H	H	S	0	(i)
ra	H	H	2	H	H	O	0	(i)
E10	H	H	1	H	H	^CH2	0	(i)
E11	H	H	0	H	H	^CH2	0	(i)
E12	H	H	2	H	H	^CH2	0	(i)
E13	H	H	0	H	H	CH²	NN	(i)
E14	H	H	0	H	O	2	NH	()
E15	H	H	1	H	H	O	O	Bzppm
E16	H	H	1	H	H	SO	O	(i)
E17	-	Δ	-	H	H	CH	0	(i)
E18	-	Γ	-	H	H	C2	0	(i)
E19	H	H	1	H	H	S	NH	(i)
rao	H	H	i	H	H	O	NH	Bzppm
E21	H	H	1	H	H	O	NH	ppm
E22	H	H	1	H	H	O	NN	nCg^PP*
E23	H	H	1	H	H	0	NH	(ii)
£?2	H	H	1	H	H	0	fH	Etppm
ras	H	H	1	H	R	0	UH	ΜβΕ^λ,εΕΓρριη
E2S	H	H	1	H	H	0	iffi	Cvi)
E27	H	H	1	8-F	H	0	0	(i)
E28	H	H	1	8-F	H	0	NH	(i)
E29	H	H	1	H	H	NMte	0	(i)

172 692

E30 -	π	1	Η
E31	Η	H	0	Η
E32	-	0	-	H
E33	-	Λ	-	Η
KJ4	H	H	0	H
E35	-	Φ	-	Η
E36	Η	H	1	Η
E33	H	Η	0	Η
E39	H	H	2	Η
E39	Η	Η	Γ	Η
E30	Η	Η	0	Η
41	H	H	0	Η
E42	-	Φ	-	Η
E43	-	Φ	-	Η
E44	H	H	1	Η
E35	-	Γ	1	Η
E36	Η	Η	0	H
E47 H	H	1	H

Η	S	0	(i)
Η	S	0	(i)
H	S	O	(i)
Η	Ν	0	(i)
H	S	NH	(i)
Η	S	NH	(i)
Η	NHI	0	(!)
Η	0	0	(W)
Η	0	NH	(i)
Η	Ν	0	(i)
Η	S	0	(iii)
Η	S	1H0	(vi)
Η	S	0	(vi)
Η	S	JW1	(vi)
Η	S	0	(v()
Η	KH1	IH1	(i)
Η	Ν	iH1	ii)
H	O	NH	Phprppm

^Δ ^{Γ -} ^π ♦ ^{- ΑΚ}Λ ^{Λ - ar}i^r2

oznacza -(CB^ig-CB®	Bz - tenzyil
oznacza -CH=CH-CH=	ppm - 4-piperydylometyl
oziKU2zą -^(CH^i^CH-	a£t - suninoetyl
oznacza -CH=CH-	P pr - 3 fenoksypropyl
oznacz. -C(CBg)=CB-C(CH₃)=

i72 692 i5

Przykład 1.

3.4- Dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksylan (1-n-butyło-4-pipeiydylojmetylu (E1).

(a) Zawiesinę kwasu indolo-3-karboksylowego (500 mg, 0,003 mola) w dichlorometanie (50 ml) zadano chlorkiem oksalilu (0,635 g, 0,005 mola) i dwoma kroplami dimetyloformamidu. Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez półtorej godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto in vacuo pozostawiając chlorek kwasowy.

Roztwór 1-butylo-4-piperydynometanolu, D6, (513 mg, 0,003 mola) w suchym THF (10 ml) w atmosferze azotu, ochłodzono w łaźni lodowej. Wkroplono n-butylolit (1,88 ml 1,6 m roztwór w heksanie, 0,003 mola) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut.

Chlorek kwasowy rozpuszczono w suchym THF (20 ml) i roztwór wkroplono do roztworu alkoholanu litu w temperaturze 0°C.

Pozwolono, aby mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto in vacuo, a pozostałość rozdzielono między fazę chloroformu i wody. Chloroform oddzielono, przemyto kilkakrotnie wodą, osuszono i zatężono otrzymując 1H-indolo-3-karboksylan (1-butylo-4-piperydylo)metylu w postaci blado brązowej żywicy.

'*H MR (250 MHz) CDCl₃;

δ: 9,90 (br. s, 1H), 8,10-8,18 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H), 7,16-7,28 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,05-3,15 (br. s, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), 1,20-2,18 (m, 11H).

. (b) Zawiesinę N-chlorotgkcynimiPg (57 mg, 0,48 mmola) w chloroformie (2 ml) zadano roztworem mdolo-3-karboksylanu (1-n-bgtylo-4-piperydylo)metylg (100 mg, 0,32 mmole) w chloroformie (2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Blado żółty roztwór zadano 5-bromo-1-propanolem (0,03 ml, 0,32 mmole), mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin; następnie zalkalizowano 10% roztworem Na2CO₃ i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono i zatężono otrzymując żółtą żywicę, którą rozpuszczono w acetonie (6 ml), zadano bezwodnym węglanem potasu (130 mg, 0,94 mmole) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zadano 10% roztworem Na2CO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt osuszono i zatężono otrzymując brązowy olej, który chromatografowano, najpierw na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/metanolem (97:3), następnie na zasadowym tlenku glinu eluując octanem etylu otrzymując bezbarwny olej, który krystalizował z eteru/pentanu dając tytułowy związek (E1) w postaci białego ciała stałego (11 mg), t.t. 11 - 119°C.

1H NMR (CDCl₃);

δ: 7,97 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 2,90-3,03 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 1,75-2,00 (m, 5H), 1,22-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).

MS(E1)M⁺370.

Przykład 2.

3.4- Dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]mdolo-10-karboksylan eqchinolizydyn-2-ylometylo (E2).

(a) eq-2-Hqd2oHlłnetyloceinolihidynz (N. J. (οϊοηι^ i wrp., w Org. (Orem.,ie57, 22, 1445) poddano reakcji z chlorkiem kwasu indolo^-karboksylowego sposobem opisanym w przykładzie 1a otrzymując 1-hinPolo-3-karboktylan eq-chinoii5ydyn-2-ylometylg, t.t. 154-157°C.

1H NMR (CDCl₃);

δ: 9,40 (br. s, 1H), 8,10-8,20 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 4,20 (d 2H), 2,80-2,97 (m, 2H), 1,43-2,20 (m, 11H), 1,10-1,40 (m, 3H).

172 692 (b) 1HIndcdo-3-karboksylan eq-chinolizydyn-2-ylometylu zadano początkowo Nchlorosukcynimidem (1,5 równoważnika) przez 2 godziny, a następnie 3-bromo-1-propanolem (2 równoważniki) przez 16 godzin, po czym bezwodnym węglanem potasu w acetonie, sposobem opisanym w przykładzie 1b. Surowy produkt oczyszczano stosując takie same warunki podczas chromatografii jak w przykładzie 1b i otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (51%), który przekształcono w sól chlorowodorkową i krystalizowano z acetonu, t.t. 164-167°C.

'H NMR (sól HCl) (d*DMSO);

δ: 10,35 (br. s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 3,25-3,43 (m, 2H), 2,74-3,15 (m, 3H), 2,20-2,33 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,35-1,95 (m, 10H).

Przykład 3.

N-[(1 -n-butylo-4-piperydylo )metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a ]indolo-10karboksyamid (E3).

Metoda 1: Mieszany roztwór N-chlorosukcynimidu (57 mg, 0,48 mmola) w chloroformie (3 ml) zadano roztworem N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]indolo-3-karboksyamidu, D1, (100 mg, 0,32 mmole) w chloroformie (8 ml) i trzymano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie zadano 3-bromo-1-propanolem (0,03 ml, 0,32 mmole). Mieszano przez 16 godzin, po czym dodano więcej 3-bromo-1-propanolu (0,03 ml, 0,32 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 3 godziny, następnie zadano nadmiarem 10% roztworu Na₂CO3 i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono (Na₂SOą) i zatężono in vacuo otrzymując żółty olej, który rozpuszczono w acetonie (10 ml), zadano bezwodnym węglanem potasu (130 mg, 0,96 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono in vacuo, pozostałość zadano 10% roztworem Na₂CO3 (10 ml) i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo otrzymując żółty olej, który chromatografowano początkowo na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/metanolem (181), następnie na zasadowym tlenku glinu eluując octanem etylu. Otrzymany bezbarwny olej krystalizowano z eteru otrzymując tytułowy związek (E3) w postaci białego ciała stałego (20 mg, 17%), t.t. 110-113°C.

NMR (CDCE);

<5: 8,34 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 4H), 1,90-2,25 (m, 2H), 1,20-1,85 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).

MS (Cl) MH+370.

Metoda 2: Mieszaną zawiesinę N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]mdolo-3-karboksyamidu (D1, 120 g, 0,38 mola) w chloroformie (21) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej zadano świeżo przedestylowanym 3-bromo-1-propanolem (69 ml, 0,77 mola,), po czym porcjami dodano suchy N-chlorosukcynimid (55 g, 0,42 mole) w przeciągu 5 minut. Otrzymany żółty roztwór mieszano 2,5 godziny, po czym zadano 1m HCl w eterze (15 ml, 0,015 mola). Pojawiła się umiarkowana egzotermia i barwa mieszaniny reakcyjnej zmieniła się na pomarańczową. Po dalszych 2 godzinach zadano 10% roztworem Na2CO3 (700 ml) i warstwę chloroformową oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo otrzymując gęsty czerwony olej, który zadano acetonem (1,5 l) i bezwodnym węglanem potasu (130 g, 0,95 mola), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo i pozostałość zadano wodą (11) i wyekstrahowano octanem etylu (1t). Po odstawieniu z ekstraktu w octanie etylu zaczęło krystalizować ciało stałe. Po 2 godzinach w temperaturze 8°C odsączono je i osuszono otrzymując 51,7 g tytułowego związku (E3) w postaci beżowego ciała stałego. Roztwór macierzysty wyekstrahowano 1m kwasem HCl (800 ml), ekstrakt kwasowy następnie zalkalizowano K2CO3 i wyekstrahowano chloroformem (2 x 700 ml). Połączone ekstrakty chloroformowe osuszono (Na₂SO4) i zatężono in vacuo, a pozostałość

172 692 chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/metanolem (96:4). Otrzymano żółty olej, który po roztarciu z eterem dał dalsze 21,3 g tytułowego związku (E3) w postaci białego ciała stałego. Przekształcenie w chlorowodorek i rekrystalizacja z etanolu/60-80 eteru naftowego dały białe ciało stałe; t.t. 254-256°C z rozkładem.

Sól HCl - ^lH NMR (DO);

δ: 7,90 (d, 1H), 6,88-7,20 (m, 3H), 4,35 (br. t, 2H), 3,70 (br. t, 2H), 3,40 (br. d, 2H), 3,20 (br. d, 2H), 2,9 (br. t, 2H), 2,65 (br. t, 2H), 2,12 (br. t, 2H), 1,20-1,90 (m, 9H), 0,87 (t, 3H).

Wyniki analizy elementarnej były następujące:

	Teoretyczne	Oznaczone
Węgieł	65,09	64,76	64,75
Wodór	7,95	7,73	7,77
Azot	1035	10,35	1036

Przykład 4.

3,4-Dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-ajindolo-l0-karboksylan 2-(1 -piperydylo)etylu (E4).

(a) 1-Piperydynoetanol poddano reakcji z chlorkiem kwasu 1H-indolo-3-karboksylowego sposobem opisanym w przykładzie 1a otrzymując 1H-indolo-3-karboksylan-2-(1-piperydylo)etylu.

Ή NMR (CDCls);

δ: 9,6 (br. s, 1H), 8,03-8,12 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,50-2,65 (m, 4H), 1,35-1,70 (m, 6H).

(b) 1H-indolo-3-karboksylan 2-(1-piperydylo)etylu zadano początkowo N-chlorosukcynimidem (1,5 równoważnika) na 2 godziny, a następnie 3-bromo-1-propanolem (3 równoważniki) na 21 godzin, po czym bezwodnym węglanem potasu w acetonie, sposobem opisanym w przykładzie 1b. Surowy produkt oczyszczono stosując takie same warunki jak w przykładzie 1b i otrzymano tytułowy związek (E4) w postaci blado żółtego oleju (15%), który przekształcono w sól szczawianową i krystalizowano z acetonu; t.t. 174-177°C.

Wolna zasada: ^XH NMR (CDCI3);

δ: 8,02 (d, 1H), 7,07-7,30 (m, 3H), 4,40-4,55 (m, 4H), 4,08 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,45-2,65 (m, 4H), 2,25-2,38 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,35-1,50 (m, 2H).

MS (Cl) MH+329.

Przykład 5.

N-[2- (l-piperydylo)etylo]-3,4-dihydro-2-[1,3joksazyno [3,2-a]indolo-1 -karboksyamid (E5).

N-[2-('1-piperydylo)etylo] lH-indolo-3-karboksyamid (D2) zadano najpierw N-chlorosukcynimidem, a następnie 3-bromo-1-propanolem, po czym węglanem potasu w acetonie i postępowano sposobem opisanym w przykładzie 3. Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/metanolem (19:1) otrzymując blado żółty olej, który krystalizowano z eteru otrzymując tytułowy związek (E5) w postaci białego ciała stałego (29%), t.t. 124-127°C.

Tl NMR (CDCI3);

δ: 8,33 (d, 1H), 7,06-7,28 (m, 3H), 7,02 (br t, NH), 4,51 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 2,54(t, 2H), 2,30-2,60 (m, 6H), 1,40-1,65 (m, 6H).

MS (Cl) MH+328.

172 692

Przykład 6.

2.3- Dihydrooksazolo[3,2-a]indolo-9-karboksylan (1-n-butylo-4-piperydylo)metylu.

1H-Indolo-3-karboksylan (1-n-butylo-4-piperydylo)metylu (Ela) najpierw zadano

N-chlorosukcynimidem (1,5 równoważnika) na 4 godziny, a następnie 2-bromoetanolem (2 równoważniki) na 18 godzin, po czym bezwodnym węglanem potasu w acetonie (18 godzin) sposobem opisanym w przykładzie 1b. Surowy produkt oczyszczano stosując takie same warunki chromatografii jak w przykładzie 1b otrzymując bezbarwny olej (26%), który krystalizowano z eteru i otrzymano związek (E6) w postaci białego ciała stałego, t. t. 128-130°C.

^!11 NMR (CDCls);

δ: 7,95-8,02 (m, 1H), 7,07-7,27 (m, 3H), 5,18-5,27 (m, 2H), 4,24-4,33 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 2,92-3,04 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,25-1,66 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).

MS (E1) M+356.

Przykład 7.

3.3- Dimetylo-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-1 -karboksylan (1-n-butylo4-piperydylo)metylu (E7).

1H-Indolo-3-karboksylan (1-n-butylo-4-piperydylo)metylu (E1a) zadano najpierw N-ch.lorosukcynimidem (1,5 równoważnika) na 2 godziny, a następnie 3-bromo-2,2-dimetylo-1-propanolem (2 równoważniki) na 20 godzin, po czym dodano bezwodny węglan potasu w acetonie (2 1/2 dnia) stosując sposób opisany w przykładzie 1b. Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/metanolem (95:5) i otrzymano związek tytułowy (E7) w postaci białego ciała stałego (10%), t.t. 134-135°C.

Ή NMR (CDC1₃);

δ: 7,98 (d, 1H), 7,08-7,30 (m, 3H), 4,21 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,95-3,07 (m, 2H), 2,32-2,42 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 5H), 1,25-1,60 (m, 6H), 1,20 (s, 6H), 0,93 (t, 3H).

MS (Cl) MH.+399.

Przykład 8.

3.4- Dihydro-2H-[1,3]tiazyno[3,2-a]indolo-10-karboksylan (1 -n-butylo-4-piperydylo)metylu (E8).

1H-Indolo-3-karboksylan (1-n-butylo-4-piperydylo)metylu, E1a, (314 mg, 0,0010 mola) zadano najpierw N-chlorosukcynimidem (180 mg, 0,0015 mola) na 2 godziny, a następnie 3-chloro-1-propanotiolem (0,20 ml, 0,0020 mola) na 5 dni stosując metodę opisaną w przykładzie 1b. Otrzymany roztwór zalkalizowano 10% roztworem Na2CO3 i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią pozostawiając ciemny olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/metanolem (95:5) i otrzymano 2-(3-chloropropylomerkapto)-1H-indolo3-karboksylan (1-n-butylo-4-piperydylo)metylu w postaci szarego oleju (220 mg), który rozpuszczono w acetonie (50 ml) i zadano bezwodnym węglanem potasu (220 mg, 0,0015 moli) oraz jodkiem sodu (390 mg, 0,0026 moli) i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią i pozostałość zadano 10% roztworem Na2CO3, potem wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość chromatografowano na zasadowym tlenku glinu eluując octanem etylu. Otrzymany bezbarwny olej krystalizowano z eteru otrzymując tytułowy związek (E8) w postaci białego dała stałego (80 mg, 21%); ŁŁ 99-100°C.

'H NMR (CDCI3);

δ: 7,97-8,04 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 2,92-3,02 (m, 2H), 2,38-2,5 (m, 2H), 2,27-2,37 (m, 2H), 1,75-2,02 (m, 5H), 1,20-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).

MS (E1) M+386.

172 692

Przykład 9.

2,3,4,5-Tetrahydro[ł,3]azepino[3,2-a]indolo-11-karboksylan (1-n-butylo-4-piperydylo)metylu.

lH-Indolo-3-karbokaclay (1-y-butclo-4-pipetydclk)metylu (E1a) zadano najpierw N-chloroaukcyyimidbm (1,5 równoważnika) na 2 godziny, a następnie 4-chloro-1-butanolem (2 równoważniki) ba 18 godzin sposobem według przykładu 1b i produkt wyodrębyissyo jak w przykładzie 8a otrzymując 2-(4-chlorobuyokac)-1'Hrlndolor3-katboks^J^ian ('1-yrbutylo-4-pipercdclo)metylu w postaci żółtego oleju. Roztwór w acetonie zadano bezwodnym węglanem potasu i jodkiem sodu i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 30 godzin, po czym oczyszczano jak w przykładzie 8 otrzymując tytułowy związek (E9) w postaci blado żółtego oleju (31), który przekształcono w jego sól szczawianową i krystalizowano z acetonu otrzymując białe ciało stałe; t. t. 161-164°C.

Sól szczawianowa: ^XH HMR (d⁶DMSQ);

δ: 7,85-7,95 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 445-4,30 (ni,

4,10 ((, 2IH, 3,33--,45 (nm 2H), ^8)-3,25 -m, 4H), 1,80-2, 10 (nm 7H), 1,57-1,75 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).

MS (E1) M+384.

Przykład 10.

67,8,9-Tetrahydropirycd)[ł2a]indolo-10-karboksylan (ł-n-butylo-4-piperydylo)metylu.

Roztwór kwasu 6,7,8,9-tetrahydropitydo[1,2ra]iydolor10karbkksclowego, D3, (400 mg, 0,00186 mola) w dichlorometanie (20 ml) zadano chlorkiem oksalilu (0,20 ml, 0,0023 mola) i 2 kroplami DMF i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym zatężono in vacuo otrzymując chlorek kwasowy w postaci pomarańczowego ciała stałego.

Roztwór (l-n-bu1ylo-4-pipercdy^o)^me'tanolu (D6) 0,32 g, 0,00186 mola) w suchym THF (25 ml) w temperaturze 5°C w atmosferze azotu zadano 1,5 m metylolitem w eterze (1,24 ml, 0,00186 mola) i pozostawiono mieszając na 15 minut, po czym zadano roztworem powyższego chlorku kwasowego w suchym THF (15 ml). Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę zadano nasyconym roztworem K2CO3 (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 75 ml), osuszono (Na^2SO4) i zatężono in vacuo. Pozostałość chtomatografowayo na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/etanolem (95:5). Otrzymano tytułowy związek (E10) w postaci żółtego oleju, który przekształcono w jego chlorowodorek otrzymując białe ciało stałe; t.t. 230-232°Ο

Sól HCl: NMR (D6$O);

ó: 10,3 (br. s, 1H), 7,92-8,03 (m, 1H), 7,43-7,53 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 2H), 4,18 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,43-3,56 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,82-5,05 (m, 4H), 1,85-2,12 (m, 7H), 160-1,80 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).

MS (E1) M+368.

Przykład 11.

2,3-Dihydro-1H-pirolo[1_>2-a]indolo-9-karboksylan (1-n-butylo-4-pipeiydylo')metylu (E11).

Tytułowy związek (E11) sporządzono z kwasu 2,5-dihydro-1Hrpirolo[1,2ra]indkto^-karboksylowego (D4) sposobem według przykładu 10 i wyodrębniono w postaci blado pomarańczowego ciała stałego (24%); t.t. 100-102°C.

Ή NMR (CDCI3);

δ: 8,03-8,12 (m, 1H), 7,13r7,m5 (m, 3H), 4,17 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,95-3,08 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 2H), 1,92-2,07 (m, 2H), 1,73-1,90 (m, 3H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,22-1,39 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

MS (E1) M+354.

172 692

Przykład 12.

7,8,9,10-Tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indolo-11-karboksylan (l-n-butylo-4-piperydylo)metylu (E12).

Tytułowy związek (E12) sporządzono z kwasu 7,8,^<^,Ś^O--<stt^r^l^^ch-o-(6b^^^^:^t^;pi^o[1,2-a]indolo-11-karboksylowego (D5) sposobem według przykładu 10. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/etanolem (98:2) i otrzymano żółty olej, który przekształcono w jego chlorowodorek otrzymując beżowe ciało stałe (20%) t.t. 196-198°C.

NMR (D⁶DMSO) - sól HCl;

δ: 10,52 (br. s, 1H), 7,93-8,00 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2H), 4,25-4,40 (m, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,35-3,55 (m, 4H), 2,80,-3,10 (m, 4H), 1,55-2,15 (m, 13H), 1,24-1,40 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).

MS (Cl) MH+383.

Przykład 13.

N-[(1 -n-butylo-4-piperydylo)metylo]-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]indolo-9-karboksyamid (E13).

Roztwór kwasu 2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]indolo-9-karboksylowego, D4, (180 mg, 0,89 mmola) w dichlorometanie (20 ml) zadano chlorkiem oksalilu (0,096 ml, 1,1 mmola) i 2 kroplami DMF i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym zatężono in vacuo otrzymując chlorek kwasowy w postaci żółtego ciała stałego.

Roztwór (1-n-butylo-4-piperydylo)metyloaminy, D8, (150 mg, 0,89 mmola) i trietyloaminy (0,15 ml, 1,1 mmola) w dichlorometanie (20 ml) w atmosferze azotu zadano roztworem powyższego chlorku kwasowego w dichlorometanie (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór zadano 10% roztworem Na₂CO₃i oddzielono warstwę organiczną, osuszono (Na₂SO4) i zatężono in vacuo otrzymując beżowe ciało stałe, które rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując związek tytułowy (E13) w postaci białego ciała stałego (180 mg, 55%); t.t. 152-154°C.

^lH NMR (CDCls);

δ: 7,75-7,84 (m, 1H), 7,13-7,33 (m, 3H), 5,93 (br. t, NH), 4,10 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,65 (kwintet, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H), 1,60-2,10 (m, 6H), 1,22-1,55 (m, 5H), 0,90 (t, 3H).

MS (Cl) MH+354.

Przykład 14.

N-[(1-n-buyo-4-piperydylo)metylo]-2,3-dihydrooksazolo[3,2-a] iddolo-9-karookyyamid (E14).

N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]indolo-3-karboksyamid (D1) zadano najpierw N-chJorosukcynimidem (1,5 równoważnika) na 2 godziny, a następnie 2-bromoetanolem (2 równoważniki) na 16 godzin, po czym węglanem potasu (3 równoważniki) w acetonie na 68 godzin sposobem według przykładu 1b.

Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/etanolem (19:1) i otrzymano związek tytułowy (E14) w postaci białego ciała stałego po rekrystalizacji z chloroformu/eteru (14%); t.t. 156-158°C.

^XH NMR (CDCl₃);

δ: 8,19 (d, 1H), 7,00-7,30 (m, 3H), 6,00 (t, NH), 5,15 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,90-3,15 (m, 2H), 2,25-2,42 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 11H), 0,90 (t, 3H).

MS (Cl) MH+356.

Przykład 15.

3,4-Dihydrd2H-[1,3]oksazynd[3_^2-a]inddlo^10-karboksylan (1-benzyk>A-piperydyd)metyhu (a) Kwas indoto-3-kar3okaylowy pwekpzzalcono co jego clgorek kwasom, o następnie poddano reakcji z 1-benzylo-4-pipeiydynometanolem (D7) sposobem podanym

172 172 w przykładzie 1a. Uzyskany pomarańczowy olej chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/etanolem (9:1) i otrzymano indolo-3-karboksylan (1-benzylo-4-piperydy!o)metylu w postaci żółtego oleju (88%).

Ή NMR (CDCls);

δ: 9,24 (s, 1H), 8,12-8,20 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,20-7,45 (m, 8H), 4,20 (d, 2H),

3,53 (s, 1H), 2,93-3,04 (m, 2H), 1,73-2,10 (m, 5H), 1,36-1,58 (m, 2H).

(b) Indolo-3-oaobokaflan(ilbetL1lo-4-piperypyk>)metylu zadanznajpitrw N-chlorosukcynimidem (1,5 równoważnika) na 2 godziny, a następnie 3-bromo-1-propanolem (2 równoważniki) na 16 godzin, po czym bezwodnym węglanem potasu w acetonie, sposobem opisanym w przykładzie 1b. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/etanolem (19:1) i otrzymano tytułowy zwązek (E15) w postaci beżowego ciała stałego po rekrystalizacji z chloroformu/eteru (47%); t.t. 158-160°C.

Ή NMR (CDCls);

δ: 7,94-8,00 (m, 1H), 7,10-7,38 (m, 8H), 4,48-4,56 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 4,05-4,12 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 2H) 1,75-2,08 (m, 5H), 1,35-1,55 (m, 2H).

MS (Cl) MH+405.

Przykład 16.

3,4-Dihydro-1 -okso-2H-[1,3]tiazyno[3,2-a]indolo-10-karboksylan (1 -n-butylo-4-piperydylo)metylu (E16).

Roztwór 3,4-nihydro-2H-[1,3]tiazyno[3,2-a]indolo-1-karboksdla3u (1-n-autylo-r-piperdnylo)metdlu (E8, 80 mg, 0,21 mmole) w acetonie (5 ml) i wodzie (5 ml) zadano nanjonanem sodu (100 mg, 0,46 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Roztwór następnie zadano nasyconym roztworem K2CO3 (10 ml) i wyekstrahowano stosując octan etylu (2x25 ml). Ekstrakt osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo uzyskując żółty olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/chloroformem. Otrzymany bezbarwny olej krystalizowano z eteru otrzymując tytułowy związek (E16) w postaci białego ciała stałego (27 mg, 32%); t.t 130-135°C.

'ii NMR (CDCls);

δ: 8,24 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,54 (dd, 1H), 4,22-4,38 (m, 2H), 4,05 (dt, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,21 (dq, 1H), 2,86-3,08 (m, 3H), 2,30-2,45 (m, 3H) 1,80-2,10 (m, 5H), 1,40-1,65 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).

MS (Cl) MH+403.

Przykład 17.

7-Dihydropiiydo[1,2-a]indolo-10-karboksylan (1-n-butylo-piperydylo)metylu (E17).

Tytułowy związek sporządzono z kwasu 6,7-nihydropicdno[1,2-a]indolo-10-karaoksylowego (D8) sposobem z przykładu 10 i chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu i otrzymano żółte ciało stałe (18%); t. t. 62-62°C (n-pentan).

Ή NMR (CDCls);

δ: 8,10-8,17 (m, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H), 6,25-6,35 (m, 1Ή), 4,22 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H), 1,75-2,04 (m, 5H), 1,25-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).

MS (E1) M+366.

Przykład 18.

Pirydo[1,2-a]indolo-10-karboksylan (1 -n-butylo-4-piperydylo) -metylu.

Tytułowy związek sporządzono z kwasu piryno[1,2-aiienolo-10-karaoksdlowego (D9) sposobem według przykładu 10 i chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu do otrzymania żółtego ciała stałego (10%); t.t. 57-59°C (n-pentan).

I72 692 ^xH NMR (CDOs);

δ: 8,35-8,50 (m, 3H), 7,88 (p 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 6,78-6,86 (m, 1H), 4,30 (p 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 5H), 1,43-1,60 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

MS (E1) M+364.

Przykład 19.

N-[(1-n-butylo-4-piperyid^]^)imetylo]-3₎4-dhydn^^2]H-[1,3]tiazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid (E19).

Tytułowy związek sporządzono z N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]indolo-3-karboksyamipg (D1b) sposobem z przykładu 8 w postaci białego ciała stałego (7%); t.t. 141-142°C.

1H NMR (CDCI3);

δ: 7,70 (P, 1H), 7,13-7,30 (m, 3H), 6,07 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,25-2,36 (m, 2H), 1,60-2,00 (m, 5H), 1,23-1,56 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).

MS (E1) M+385.

Przykład 20.

N-[(1 -benzylo-4-piperydylojmetylo]-3,4-dihydro-1H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10karboksyamid (E20).

(a) Kwas indoloM-karboksylowy przekształcono w chlorek kwasowy, a następnie poddano reakcji z (1-benzylo-4-piperyPylo)metyloaminą (D10) sposobem według przepisu 1b otrzymując N-[(1-benzylo-4-piperydylo)metylo]mdolo-3-karboksyamiP w postaci białego ciała stałego (6o%).

Ή NMR (CDCI3);

δ: 9,90 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,15-7,43 (m, 8H), 6,17 (t, 1H),

3,48 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 2H), 1,54-1,82 (m, 3H),

1,23-1,50 (m, 2H).

(b) Mieszaną zawiesinę N-[(1-benzylo-4-piperyPylometylo]inPolo-3-karboktyamidu (17,5 g, 0,050 mola) w chloroformie (250 ml) zadano 3-bromo-1-propanolem (10,1 ml, 0,11 mola) i N-chlorosukcynimidem (8,7 g, 0,065 mola) w temperaturze pokojowej i po 15 minutach otrzymano klarowny roztwór. Po 1 godzinie mieszanina reakcyjna ściemniała oł blado żółtej do pomarańczowej i temperatura wzrosła Po 38°C. Po dalszej 1 godzinie mieszaninę reakcyjną zadano-10% roztworem NaHCO3 i oddzielono warstwę chloroformową, osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo otrzymując żółty olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 3% metanolem/chloroformem. Pośredni 2-(3-bromopropoksy)inPol rozpuszczono w acetonie (400 ml), zadano bezwodnym węglanem potasu (11 g, 0,80 mola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo, a pozostałość zadano wodą (200 ml) i wyekstrahowano chloroformem (2x250 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), zatężono in vacuo i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 5% -metanolem/chloroformem i otrzymano tytułowy związek (E20) w postaci blado żółtego oleju (31 g,. 15%), który przekształcono w szczawian i krystalizowano z acetonu w postaci białego ciała stałego; t.t. 169-170°C.

Wolna zasada: - 1H NMR (CDC3);

δ: 8,32 (p 1H), 7,05-7,38 (m, 8H), 6,53 (t, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 2H), 1,54-2,06 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 2H).

Przykład 21.

N-(4-piper^(d^^inetylo)-3,4-<iihydr<^-:2H-[1₎3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid (E21), 'Mieszaną zawiesinę szczawianu N-[(1-benzylo-‘4-piperydylo)metylo] 3,4-dihydro2H-[13]oksa>zyio[3,2-a]mdolo-10-karboksyamidu (E20, 2,25 g, 0,0046 mola) w etanolu (100 ml) i lodowatym kwasie octowym (4 ml) uwodorniano na 10% Pd-C (0,8 g) pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze 45°C przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono in vacuo. Większość produktu była w postaci stałej, którą odsączono. Materiał, ten wytrząsano ze stężonym roztworem węglanu potasu (50 ml) i chloroformu (50 ml) razem z resztą z przesączu. Mieszaninę przesączono, warstwę chloroformową oddzielono i odsączono (NaaSO-t), po czym zatężono in vacuo otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (1,52 g, 100%), które rekrystalizowano z chloroformu/60-80 eteru naftowego; t.t. 139-141°C.

NMR (CDCh);

δ: 8,32 (d, 1H), 7,03-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 2,52-2,70 (m, 2H), 2,27-2,40 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 4H),

1,10-1,30 (m, 2H).

MS (E1) M+313.

Przykład 22.

N-[(1-n-heksylo-4-piper^(d^^o)^etylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]^ks^c^2y^n^[^2^-a^]indolo10-karboks^^^id (E22).

Roztwór N-(4-piperydylometylo) 3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10karboksyamidu (E21,250 mg, 0,70 mmola) w acetonie (12 ml) zadano 1-bromoheksanem (0,14 ml, 1,0 mmola) i bezwodnym węglanem potasu (280 mg, 2,0 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 70 godzin. Mieszaninę zatężono in vacuo i pozostałość zadano 10% roztworem Na2CO3 i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono (Na2SO4), zatężono in vacuo i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/chloroformem i otrzymując żółty olej, który przepuszczono przez krótki czop z zasadowego tlenku glinu eluując octanem etylu. Otrzymano tytułowy związek (E22) w postaci bezbarwnego oleju (150 mg, 54%), który przekształcono w jego chlorowodorek i wykrystalizowano z acetonu/eteru w postaci białego ciała stałego; t.t. 170-171°C.

Wolna zasada: - Tl NMR (CDCls);

δ: 8,32 (d, 1H), 7,03-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 4H), 1,83-1,96 (m, 2H), 1,20-1,81 (m, 13H), 0,88 (t, 3H).

MS (E1) M+397.

Przykład 23.

N-[ (-cyldoheksylonetylo-4-pperydylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]i ndolo-10-karbok^c^mid (E23).

N-(4-piperydylometylo)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid (E21) alkilowano bromkiem cykloheksylometylu sposobem według przykładu 22 przez okres 70 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przez 8 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Tytułowy związek (E23) otrzymano w postaci białego ciała stałego (31%), które przekształcono w chlorowodorek i krystalizowano z acetonu/eteru w postaci białego ciała stałego; t.t. 209-210°C.

Sól HCl: - Tl NMR (CD₃OD);

δ: 8,03-8,09 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,36 (d, 2H), 2,85-3,05 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 2H), 1,50-2,07 (m, 11H), 1,18-1,46 (m, 3H), 0,95-1,13 (m, 2H).

MS (E1) M+409.

1.72692

Przykład 24.

N-[ (1-etylo-4-piper^id^^ro)-metylo]-3₎4-dihydro-2H-[1,3Joksazyno [3,2-ajindolo-10-karboksyamid (24).

N-(4-piperydylometylo)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid (E21) alkilowano jodoetanem sposobem według przykładu 22. Tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (27%), które przekształcono w jego chlorowodorek i krystalizowano z acetonu/etanołu/eteru w postaci białego ciała stałego; t.t. 243-245°C.

Wolna zasada: - NMR (CDCI3);

δ: 8,34 (d, 1H), 7,05-7,28 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 4H), 1,55-1,98 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).

MS (E1) M+341.

Przykład 25.

N-[(1-(2-melanosulfonamidoetylo)-4~pipeiydlo))netylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksa-z yno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid (E25).

Mieszany roztwór N-(4-pipeiydylometylo) 3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamidu (E21, 220 mg, 0,70 mmoli) w acetonitrylu (8 ml) zadano diizopropyloetyloaminą (0,24 ml, 1,4 mmola), i N-(2-bromoetylo)metanosulfonamidem (D14, 160 mg, 0,77 mmoli) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem/metanolem/0,88 roztworem amoniaku (200:10:1). Otrzymany bezbarwny olej rozpuszczono w chloroformie (30 ml) i przemyto wodą (2x20 ml), a następnie wysuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo. Pozostałość przepuszczono przez krótki czop z zasadowego tlenku glinu eluując octanem etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (34 mg, -11%), który przekształcono w jego szczawian i krystalizowano z acetonu otrzymując białe ciało stałe; t.t. 80-85°C.

Wolna zasada: - ¹H NMR (CDCI3);

δ: 8,32 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 3H), 6,56 (t, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,78-2,92 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,28-2,44 (m, 2H),

1,55-2,10 (m, 6H), 1,20H,45 (m, 2H).

Przykład 26.

N- (eq-cinolizydyn-2-ylometylo)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid (E 26).

(a) eq-Chinolizydyn-2-ylometyloaminę (D12) poddano reakcji z chlorkiem kwasu indolo-3-karboksylowego sposobem opisanym w przepisie 1b otrzymując N-(eq-chinolizytdm-2--lometylo)indolo-3-karboksyamid (55%).

Ή NMR (CD3OD);

δ: 8,06-8,15 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 3,27 (d, 2H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,04-2,23 (m, 2H), 1,53-1,98 (m, 8H), 1,22-1,48 (m, 3H), 0,96-1,15 (m, 1H).

(b) Mieszaną zawiesinę N-(eq-chmolizydyn-2-ylometylo)indolo-3-karboksyamidu (300 mg, 0,94 mmola) w chloroformie (16 ml) zadano 3-bromo-1-propanolem (0,17 ml, 1,9 mmola), a następnie N-chlorosukcynimidem (140 mg, 1,05 mmola) i otrzymano w ciągu 30 minut klarowny roztwór. Po 2 godzinach mieszaninę zadano 1 m HCl/eterem (3 krople) co dało żółte zabarwienie, po czym po 1,5 godzinie mieszaninę zadano nadmiarem 10% roztworu NaHCO3 i oddzielono warstwę chloroformową, osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo otrzymując żółty olej, który rozpuszczono w acetonie (20 ml), zadano bezwodnym węglanem potasu (400 mg, 2,9 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym zatężono in vacuo. Pozostałość

172 692 zadano 10% roztworem Na2CO3 i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono (Na2SO4) i zatężono pozostawiając żółty olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 10% metanolem/chloroformem. Otrzymany olej przepuszczono przez krótką zatyczkę z zasadowego tlenku glinu eluując octanem etylu. Otrzymano tytułowy związek (E26) w postaci bezbarwnego oleju (110 mg, 32%), który przekształcono w jego chlorowodorek i wykrystalizowano z metanolu/eteru w postaci białego ciała stałego; t.t. 243-247°C.

Wolna zasada: - 1h NMR (CDCI3);

δ: 8,30 (d, 1H), 6,98-7,25 (m, 3H), 6,51 (t, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 2,78-2,92 (m, 2H), 2,202,35' (m, 2H), 1,94-2,14 (m, 2H), 0,98-1,85 (m, 12H).

MS (Cl) MH+368.

Przykład 27.

8-Fluoro-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[32-a]indolo-10-karboksylan (1-n-butylo-4piperydylo)metylu (E27).

(a) Chlorek kwasu 5-fluoroindolo-3-karboksylowego poddano reakcji z (1-n-butyio-^-piperytddoometanolem (D6) sposobem według przykładu 1a i otrzymano 5-fluoroindolo-3-karboksylan (1-n-butylo-4-piperydylo)metylu w postaci pomarańczowego oleju (30%) po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 10% etanolem/chloroformem.

NMR (CDCI3);

δ: 9,95 (br. s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,00 (dt, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,33-2,47 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 1,75-1,93 (m, 3H), 1,22-1,65 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).

(b) 5-Fluoroindolo-3-karboksylan (1-n-butylo-4-piperydylo)metylu poddano reakcji z N-chlorosukcynimidem i 3-bromo-1-propanolem, a następnie z węglanem potasu w acetonie sposobem według przykładu 26b otrzymując blady olej, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 10% etanolem/chloroformem. Dało to tytułowy związek (E27) w postaci blado żółtego oleju (8%), który przekształcono w jego szczawian i otrzymano beżowe ciało stałe o t.Ł 118-119°C.

Wolna zasada: - *H NMR (CDCI3);

δ: 7,64 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 4,55 (t, 1H), 4,20 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,96-3,10 (m, 2H), 2,28-2,46 (m, 4H), 1,77-2,14 (m, 5H), 1,25-1,65 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).

MS (Cl) MH+389.

Przykład 28.

N-[(1 -n-butylo-4-piperydylo)metylo]-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno [3,2-a] indolo-10-karboksyamid (E28).

(a) Chlorek kwasu 5-fluoroindolo-3-karboksylowego poddano reakcji z (1-n-butylo~4-piperydylo)metyloaminą (D1a) sposobem według przepisu 1b otrzymując N-[(1n-butylo-4-piperycfylo)metylo] 5-fluoroindolo-3-karboksyamid w postaci białawego ciała stałego (64%).

Ή NMR (CD3OD);

δ: 7,92 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,95 (dt, 1H), 3,28 (d, 2H), 2,93-3,07 (m, 2H), 2,30-2,42 (m, 2H), 1,60-1,87 (m, 3H), 1,22-1,60 (m, 6H), 0,94 (t, 3H).

(b) N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]-5-fluoroindolo-3-karboksyamid poddano reakcji z 3-bromo-1-propanolem i N-chlorosukcynimidem, a następnie z węglanem potasu w acetonie sposobem według przykładu 26b i otrzymano żółty olej, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 20% etanolem/chloroformem. Otrzymano związek tytułowy w postaci blado ' żółtego oleju (8%), który przekształcono w chlorowodorek otrzymując beżowe ciało stałe; t.t. 90°C z rozkładem.

Wolna zasada: - ¹11 HMR (CDCF);

172 692 ó: 7,98 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,83 (dt, 1H), 6,56 (t, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 2,30-2,58 (m, 4H), 2,10-2,26 (m, 2H), 1,25-1,90 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).

MS (Cl) MH+388.

Przykład 29.

-Metylo-1,2,3,4-tetrahydropirymido[1,2-a]indolo-10-karboksylan (1 -n-butylo-4-plperydylojmetylu (E29).

Roztwór (1-n-butylo-4-pipetydclo)metanolu (D6,1,7 g, 0,010 mola) w suchym THF (20 ml) w atmosferze argonu w temperaturze 10°C zadano 1,5 m metylolitem w eterze (2,7 ml, 0,004 mola) i mieszano przez 15 minut, a następnie dodano roztwór 1-metylo-1,2,3,4-tetrahcdropirymido[1,m-a]indklo-10-karboka’clanu metylu (D11, 0,5 g, 0,002 mola) w THF (5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę odstawiono do ochłodzenia, a następnie zadano 10% roztworem Na₂CO3 (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2x40 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na₂SO4), zatężono in vacuo i pozostałość chromatografow^no na żelu krzemionkowym eluując 2% meyayolem/chlnrofotmem i otrzymano związek tytułowy (E29) w postaci bezbarwnego oleju (0,58 g, 74%). Związek ten przekształcono w szczawian i rektysyalizowayo z metanolu otrzymując białe ciało stałe; tt. 186-187°Ο

Wolna zasada: - ^XH NMR (CDCI3);

δ: 7,92 (d, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H), 4,17 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,92-3,03 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,12-2,24 (m, 2H), 1,80-2,03 (m, 5H),

1,23-1,57 (m, 6H). 0,92 (t, 3H).

MS (E1) M+383.

Przykład 30.

3-Metylotiazolo[3,2-a]indolo-9-karboksylan (1 -n-butylo-4-piperydylo)metylu (E30).

Tytułowy związek (E30) sporządzono z kwasu 3-metylotiazolo[3,2-a]indolor9-karboksytowego (D13) sposobem według przykładu 10. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/metanolem (95:5), po czym przepuszczono przez krótki czop z zasadowego tlenku glinu eluując eterem. Otrzymano blado żółty olej (35%), który przekształcono w jego szczawian i krystalizowano z metanolu otrzymując białe ciało stałe; t.t 224-226°C.

Wolna zasada: - ⁷H NMR (CDCI3);

δ: 8,18 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,14-7,42 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,92-3,08 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28-2,40 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 5H), 120-1,62 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).

MS (Cl) MH+388.

Przykład 31.

2,3-Dihydrotiazolo[3,2-a]indoło-9-karboksylan (ł-n-butylopiperydylo)^netylu (E31).

Tytułowy związek sporządzono z kwasu 2,3-dihydrotiazolo[3,2-a]rndolo-9-karboksclowego (D15) sposobem według przykładu 10. Surowy produkt oczyszczono) chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/chloroformem otrzymując żółty olej, który przepuszczono przez czop z zasadowego tlenku glinu eluując octanem etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci blado żółtego oleju (31%), który przekształcono w szczawian i krystalizowano z acetonu w postaci białawego ciała stałego; t.t. 212-215°C.

Wolna zasada: - *H NMR (CDCI3);

δ: 7,98 (d, 1H), 7,09-7,26 (m, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,94-3,06 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,73-2,06 (m, 5H), 1,24-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).

Przykład 32.

Tiozola[1,2-o]mdolo-9-karboksylan (.1.-n-butyle-4-piperydylo)-metylu (E32).

Tytułowy związek sporządzono z kwasu tiozolo[3,9-a]indolo-9oCarbaCoylowego (D16) sposobem według przykładu 10. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu Crzemionkonym eluując 3% metanolem/chloroformem do otrzymania blado purpurowego ciała stałego (70%), które przekształcono w szczawian i reCrystolizanono z metanolu otrzymując jasno niebieskie ciało stałe; t.t. 217-218°C.

Wolna zasada: - *H NMR (CDCl₃);

δ: 8,18 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 1,6 (d, 1H), 7,30l7,13 (m1 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,27 (d, 2¾ 2,95--,00 (m 2H), 2,30-2,40 (m,^ 1,79-0,08 (m, 5H), 1,40-1,62 (m, 4H), 1,^^ (se^et, 2H), 0,92 (t, 3H).

Przykład 33.

24Dimetydpirymidd[1,2-a]inddld-10dzιbdksylan (1nbuiyloF4pprydlo)metylu (E33).

Tytułowy związek sporządzono z 2<4-dimetylopirymido[1,9-o]indolo-.10-Corboksylanu metylu (D17) sposobem według przykładu 29. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu i otrzymano pomarańczowy olej (21%), który przekształcono w szczawian otrzymując pomarańczowe ciało stałe; t.t. 195-198°C.

Sól szczawianowa: - ¹H NMR (d⁶DMSO);

δ: 8,45 (d, IH), 8,33 -<( IH), 7,59 -t, IH), 7,7-4 (t, 1H), 6,97 (s, Uf)

4,90 -(br, -s, 2H), 4,27 2HH 3,38-3,30 (m, 2HH 3,14 4-, -H (m, 44),

2,61 (s, 3H), 9,01-9,97 (m, 3H), 1<59o1,34 (m, 4H)< 1,37 (sekstet 2)), 0,97 3H).

Przykład 34.

N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]-2,3-dihydrotiazol^j[3,2-a/inddld-9-karboksyamid.

Tytułowy związek (E34) sporządzono z kwasu 2<3-dihydrotiozolo[3,2-o]mdolo-9CorboCSylowege (D15) poprzez jego chlorek kwasowy sposobem według przykładu 13. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując 5% metanalem/chloroformem i otrzymano żółte ciało stałe (63%^ które przekształcono w szczawian i reCrystolizowano z acetonu. Otrzymano beżowe ciało stałe; t.t. 203o904°C.

Sól szczawianowa: - ¹H NMR (d6DMSO);

δ: 7<83o7,92 (π, Π1), 7,333-,44 (u, 2H), 7,00-7,18 (m 2H), 4,35- (t, 2H), W (t^ 9H)< 3,39-3,50 (m, 211). 2,18-3,30 (m, 2H), 2,25-3,05 -m, 4H), lJM^ (m 33Γ),

8,40o8,10 (m, 4h), 1,30 (sekstet, 2)), 0,97 (t, 3H).

Przykład 35.

N-[(1 -n-butylo-4-piperydylo)metylo]tiazolo[3,2-a]inddld-9-karboksyamid (E35).

Tytułowy związek (^35) sporządzono z kwasu tiazolo[3,2-a]indoloo9-karboCsylonego (D16) poprzez jego chlorek Cwaoony sposobem według przykładu 13. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/chloroformem i otrzymano purpurowe ciało stałe (73%^ które przekształcono w szczawian i rekrystolizknano z acetonu. Otrzymano purpurowe dało stałe; t. t 259-901°C.

Sól szczawianowa: - ¹H. NMR (d6DMSO);

δ: 8,49 (d, TH), 8,14 (d, H), ą— (d, H), (t, 1H), 7<90-7,40 (m, 3H)<

1,38-1,95 (m 2H), 3,24-3,35 (m, 21), 9,79o3,05 (m, 4H), 1,80-9,00 (m, 3H), 8,40-1<70 (m, 4H), 1,70 (sekstet, TH), 0<38 (t, 3H).

Przykład 36.

1,2,3,4-Tetrahydropirmido[1,2-a]inddlo-10-karbok$ylan (1-n-butylo-4-piperydylo)metylu (E36).

Tytułowy związek (E36) sporządzono z 1,2,3,'4tetrapirymido[1,9-a]indalo-10-karboCsylonu metylu sposobem według -przykładu 29 utrzymując we wrzeniu w warunkach

172 172 powrotu skroplin przez 140 godzin. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując początkowo octanem etylu, a następnie 10% metanolem/octanem etylu i otrzymano żółte ciało stałe, które przepuszczono przez czop z zasadowego tlenku glinu eluując octanem etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci beżowego ciała stałego (23%), które przekształcono w szczawian i krystalizowano z acetonu otrzymując beżowe ciało stałe; t.t. 190-194°C.

Wolna zasada: - 'H NMR (CDCls);

δ: 7,71 (br, d, 1H), 6,98-7,18 (m, 3H), 7,0 (br. s, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,46-3,57 (m, 2H), 2,92-3,06 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,22 (kwintet, 2H), 1,75-2,08 (m, 5H), 1,23-1,60 (m, 5H), 0,92 (t, 3H).

Przykład 37.

2,3-Dihydrooksazolo[3,2-a]indolo-9-karboksylan eą-chinolizydyn-2-ylometylu (E37).

Mieszaną zawiesinę 1H-iedolo-3-kar0ok(dlaeu eq-chinolizdddn-2-dlometylu (E2a, 280 mg, 0,94 mmola) w chloroformie (10 ml) zadano 2-bromoetanolem (0,13 ml), a następnie N-chlorosukcynimidem (135 mg, 1,0 mmola) i trzymano w temperaturze pokojowej przez 2 godzimy. Następnie mieszaninę zadano 1 m HCl w eterze (0,05 ml, 0,05 mmola) i po 2 godzinach otrzymany żółty roztwór zblkblizowbeo przez dodanie 10% roztworu Na2CO3 (10 ml) i wyekstrahowano chloroformem (2x15 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo uzyskując pomarańczowy olej. Olej ten rozpuszczono w acetonie (20 ml), zadano bezwodnym węglanem potasu (410 mg, 3,0 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny, po czym zatężono in vacuo i pozostałość zadano 10% roztworem Na2CO3 (20 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2x20 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), zatężono in vacuo i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 3% metanolem/chloroformem. Otrzymany żółty olej (145 mg, 44%) przepuszczono przez czop z zasadowego tlenku glinu eluując octanem etylu i otrzymano związek tytułowy (E37), który krystalizowano w postaci białego ciała stałego z octanu etylu/eteru; t.t. 153-155°C.

*H NMR (CDCls);

δ: 7,95 (d, 1H), 7,00-7,25 (m, 3H), 5,14 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 2,78-2,96 (m, 2H), 1,02-2,18 (t, 14H).

Przykład 38.

N-[ (1 -n-butylo-4-piperydylojmetylo] -2,3,4,5-tetrahydro[1,3]oksazepino[3,2-a]indolo11-karboksyamid (E38).

(a) Mieszaną zawiesinę N-[(1-e-autylo-4-piperdnylo)metyloiindolo-3-kb)boksdamidu (D1b, 1,0 g, 0,0032 mola) w chloroformie (25 ml) zadano 4-chlorobutanolem (0,69 ml, 0,0064 mola), a następnie N-chlorosukcynimidem (470 mg, 0,0035 mola) i w ciągu 5 minut powstał żółty roztwór. Po dalszych 40 minutach zaobserwowano ściemnienie barwy do pomarańczowej. Mieszaninę trzymano w temperaturze pokojowej przez dalszą 1 godzinę, po czym zadano 10% roztworem Na2CO3 (30 ml) i wyekstrahowano chloroformem (2x30 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo otrzymując pomarańczowy olej, który chromatografowam na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/chloroformem i otrzymano N-[(1-e-autdlo-4-piperdddlo)metyloi-2-(r-chlorobutoksd)ienolo-3-karboksdbmid (0,67 g, 50%) w postaci żółtego oleju.

*H NMR (CDCls);

δ: 10,7 (br s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,00-7,32 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 4,43 (t, 2H),

3,48 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,86-3,02 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,18-2,00 (m, 15H), 0,90 (t, 3H).

(b) Roztwór N-[1-n-butylo-4-piperdnylo)metdloi-2-(4-cłhorobutoksy)innolo-3-kbrboksdamidu (0,67 g, 0,0016 mola) w acetonie (25 ml) zadano bezwodnym węglanem potasu (0,74 g, 0,0054 mola) i jodkiem sodu (1,34 g, 0,0089 mola) i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono in vacuo,

I72 692 a pozostałość zadano 10% roztworem Na2CO₃ (25 ml) i wyekstrahowano chloroformem (2x30 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), zatężono in vacuo i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/chloroformem. Otrzymany bezbarwny olej przepuszczono przez czop z zasadowego tlenku glinu eluując octanem etylu i otrzymano związek tytułowy (E38) w postaci białego ciała stałego (370 mg, 60%), które przekształcono w szczawian i krystalizowano z acetonu otrzymując białe ciało stałe; t.t. 210-211°C.

Wolna zasada: - ^XH NMR (CDCM);

δ: 8,36-8,44 (m, 1N), 7,17-7,25 (m, 3N), 6,94 (t, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,11-4,20 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,90-3,00 (m, 2N), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,18 (kwintet, 2H), 1,55-2,02 (m, 7H), 1,23-1,55 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).

Przykład 39.

Pirynido[1,2-a]indolo-10-karboksyłan (1-n-buyo-4-piperydylo)metylu (E39).

Tytułowy związek sporządzono z pirymido[1,2-a]mdolo-,10-karboksylang metylu (D19) sposobem według przykładu 29. Surowy produkt przemyto w temperaturze -78°C n-pentanem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/chloroformem i otrzymując pomarańczowy olej.

Ή NMR (CDCl₃);

δ: 8,68-8,78 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,87 (p, 1H), 7,59 (t, 1N), 7,45 (t, 1H), 6,77-6,89 (m, 1H), 4,37 (P, 2H), 2,90-3,12 (m, 2N), 2,25-2,48 (m, 2H), 1,75-2,13 (m, 5H), 1,19-1,70 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).

Sporządzono również następujące związki:

2.3- Dihydrotiazolo[3,2-a]inPolo-9-karboksylan eq-chinolizyPyn-2-ylometylg (E40).

Kwas 2,3-Pihydrotiazolo[3,2-a]inPolo-9-karboksylowy przekształcono do chlorku kwasowego i poddano reakcji z eq-2-hydroksymetylochinolizyPyną sposobem analogicznym Po opisanego w przykładzie 10.

Wolna zasada: - Ή NMR (CDCI3);

δ: 8,00 (d, 1N), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,34 (t, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 1,05-2,20 (m, 14N).

dq-Chinolizydyn-2-ylometylo--23-dihydrotiazolo[3,2-a]Indolo-9-karboktyamid (E41).

Kwas 2,3-dihydrotiazolo[3,2-a]inPolo-9-karboksylowy przekształcono w chlorek kwasowy i poddano reakcji z eq-chmolizyPyn-2-ylometyloaminą (D13) postępuje analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 10.

Tiazolo^^-ajindolo^-karboksylan eq-chinozyPyn-2-ylometylu (E42).

Kwas tiazolo[3,2-a]inPolo-9-karboksylowy przekształcono Po jego chlorku kwasowego i poddano reakcji z eq-hyproksymetylocinolizydyną postępując analogicznie do sposobu opisanego w przykłaPzid 10 i otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego; t.t. 129-131C (eter).

1H NMR (CDCI3);

δ: 8,16 (P, - 1H), 7,75 (P, 1H), 7,61 (P, 1H), 7,33-7,42 (m, 1N), 7,19-7,30 (m, 1H), 6,87 (p 1H), 4,15-4,32 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 1,40-2,18 (m, 11H), 1,08-1,40 (m, 3H).

dq-ChinolizyPyn-2-ylometylo-tiazolo[3,2-a]indolo-9-karboktyamid (E43).

Kwas tiazolo[3,2-a]inPolo-9-karbolcyloąy przekształcono Po jego chlorku kwasowego i poddano reakcji z eq-chinolizydyn-2-ylometyloaminą stosując postępowanie analogiczne Po opisanego w przepisie 1b.

3.4- Dihydro-2H-[1,3]tiazyno[3,2-a]inPolo-10-karboksylan eq-chinolizyPyn-2-ylometylu (E44).

Kwas 3,4-dihydro-2H-[1.,3]tiazyno[3,2-a]indolo-10-karboksylowy sporządzono z tioksinPolu sposobem analogicznym do opisanego w .przepisie 15. Kwas przekształcono w chlorek kwasowy i poddano reakcji z eq-2-hyProktymetylochinolizydyną

172 692 postępując sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 10. Sól szczawianowa t.t. 130-132°C.

Wolna zasada ¹H NMR (CDCh);

δ: 7,96-8,04 (m, 1H), 7,13-7,30 (m, 3H), 4,05-4,30 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 4H), 2,35-2,51 (m, 2H), 1,20-2,32 (m, 14H).

(1 -n-butylo-4-piperydylo)metylo-pirymido[1,2-a]indolo-10-karboksyamid (E45).

(a) Pirymido[1,2-a]indolo-10-karboksylan benzylu sporządzono stosując postępowanie analogiczne do opisanego w przepisie 19, a następnie uwodorniano nad 10% Pd/C w etanolu otrzymując kwas pirymido[1,2-a]indolo-10-karboksylowy.

(b) Kwas pirymido[1,2-a]indolo-10-karbołcsylowy przekształcono do chlorku kwasowego i poddano reakcji z (1-n-butylo-4-piperydylo)metyloaminą (D1) stosując postępowanie według przepisu 1b.

(1 -n-butylo-4-piperydylo)metylo- 1,2,3,4-tetrahydropirymido [ 1,2-a]indolo- 10-karboksyamid (E46).

(a) Kwas 2-chloroindolo-3-karboksylowy (L. Marchetti i A. Andreani, Ann. Chim. (Rzym), 1973, 63, 681) przekształcono do jego chlorku kwasowego i poddano reakcji z N-(1-n-butylo-4-piperydylo)metyloaminą (D1) stosując postępowanie według przepisu 1b i otrzymano N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]-2-chloroindolo-3-karboksyamid.

(b) N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]-2-chloro.indolo-3-karboksyamid poddano reakcji z 3-chloropropyloaminą stosując postępowanie analogiczne do opisanego w przepisie 18.

Przykład 47.

(a) Podczas mieszania roztwór izonipekotamidu (30,1 g, 0,23 mola) i bromku benzylu (27,9 ml, 0,23 mola) w etanolu (250 ml) zadano bezwodnym węglanem potasu (64,9 g, 0,47 mola) i ogrzewano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia, po czym sączy i przesącz zatężono in vacuo, Pozostałość w postaci oleju rozpuszcza się w chloroformie (200 ml) i przemywa wodą (1x150 ml), po czym suszy (Na^O4) i zatężona in vacuo, otrzymując substancję stałą barwy żółtej (41,0 g). Otrzymaną substancję miesza się dokładnie z pentatlenkiem fosforu (38,3 g, 0,27 mola) i mieszaninę ogrzewa w temperaturze 180°C w atmosferze azotu przez 2,5 godziny, przy czym łagodnie miesza. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia, po czym zadaje wodą (300 ml). Po rozpuszczeniu stałej masy, roztwór alkalizuje się stałym K2CO3 i ekstrahuje octanem etylu (2x250 ml). Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4) i zatęża in vacuo, uzyskując substancję oleistą barwy brązowej (35,3 g). Otrzymaną substancję rozpuszcza się w bezwodnym eterze (250 ml) i wkrapla w czasie ponad 30 minut do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (10,1 g, 0,26 mola) w eterze (150 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po wkropleniu, mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez 1,5 godziny. Po powtórnym ochłodzeniu do 0°C, zadaje się ostrożnie wodą (10 ml), 10% roztworem NaOH (15 ml) i znów wodą (25 ml). Mieszaninę sączy się przez żel krzemionkowy i przesącz zatęża in vacuo do uzyskania brązowego oleju, który destyluje się pod próżnią, otrzymując (1-benzylo-4-piperydynylo) metyloaminę, po destylacji w postaci bezbarwnego oleju (27,8 g, 67%) o temperaturze wrzenia 106°C pod ciśnieniem 33,333 Pa (0,25 mm Hg).

1H NMR (CDCI3);

δ: 7,20-7,37 (m, 5H), 3,48 (s, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,55 (d, 2H), 1,87-2,00 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 5H).

(b) Podczas mieszania do roztworu kwasu indolo-3-karboksylowego (15 g, 0,093 mola) w dichlorometanie (250 ml) w atmosferze azotu dodaje się chlorek oksalilu (8,7 ml, 0,10 mola) i bezwodny dimetyloformamid (6 kropli). Po 2 godzinach rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały chlorek kwasowy (0,093 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) i wkrapla do mieszanego roztworu

N-(1-beyzylo-4-pipetcdcyclo)metcloamiyc (D1, 16,4 g, 0,093 mola) i ytieyylkamiyc (15,5 ml, 0,11 mola) w dichlorometanie (150 ml) w 5°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną przemywa się 10% Na2CO3 i fazę organiczną suszy się (NazSOf). Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a stałą pozostałość tektcstalizuje z octanu etylu, otrzymując N-[(1-bbyzclo-4-piperydyyylo)metclo]lndolk-5-karbokacamid w postaci stałej barwy białej (17,5 g, 60%).

*H NMR (CDC3);

δ: 9,90 (s, 1H), 7,8(r7,95 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,15-7,43 (m, 8H), 6,17 (t, 1H),

3,48 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,83rm,95 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 2H), 1,54-1,82 (m, 3H),

1,23-1,50 (m, 2H).

(c) Podczas mieszania, zawiesinę N-[(l·-beyzclo-4-pipetydcyylo)metclo]lndolo-5katbokaCamldu (17,5 g, 0,050 mola) w chloroformie (250 ml) zadaje się 3rbromk-1propanolem (10,1 ml, 0,11 mola) i N-chlotoaukccnimidem (8,7 g, 0,065 mola) w temperaturze pokojowej i przezroczysty roztwór otrzymuje się w czasie 15 minut. Po 1 godzinie mieszanina zabarwia się z koloru jasnożółtego na pomarańczowy i temperatura wzrasta do 38°C. Po dalszej 1 godzinie mieszaninę zadaje się 10% roztworem NaHCO3 i oddziela warstwę chloroformu, suszy (Na2SO4) i zatęża in vacuo z uzyskaniem oleju barwy żółtej, który chtomayografowano na żelu krzemionkowym, eluując 3% metayolem/chloroformem. Przejściowy 2-(3-bromopropokac)iydol rozpuszcza się w acetonie (400 ml), zadaje bezwodnym węglanem potasu (11 g, 0,08 mola) i miesza w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się in vacuo, a pozostałość zadaje się wodą (200 ml) i ekstrahuje chloroformem (2x250 ml). Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4), zatęża in vacuo, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/chloroformem, otrzymując N-[(1-bbnzylo-4r pipercdcyclo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyyo[3,2-a]mdoSco10-k^u·boksamld w postaci oleju barwy jasnożółtej (3,1 g, 15%). Po przeprowadzeniu w sól szczawiową i krystalizacji z acetonu otrzymuje się produkt stały barwy białej o t.t. 169-170°C.

Wolna zasada: *H NMR (CDC3);

δ: 8,32 (d, 1H), 7,05-7,38 (m, 8H), 6,53 (t, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 2H), 1,54-2,06 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 2H). ‘ (d) Podczas mieszania zawiesinę soli szczawiowej N-[(1-beyzylor4rpiρetydcyylo)metylo]3,4-dihydro-2Hr[1,5]okaazyyo[3,2ra]iydolo-10-katbokacamldu (2,25 g, 0,0046 mola) w etanolu (100 ml) i lodowatym kwasie octowym (4 ml) uwodornia się nad 10% PdC (0,8 g) pod ciśnieniem atmosferycznym w 45°C przez 18 godzin. Mieszaninę 'sączy się i przesącz zatęża in vacuo. Większość produktu w postaci stałej odsącza się. Substancję tą wstrząsa się ze stężonym roztworem węglanu potasu (50 ml) i chloroformem (50 ml) razem z pozostałością z przesączu. Mieszaninę sączy się, warstwę chloroformu oddziela się, suszy (Na2SO4), po czym zatęża in vacuo, otrzymując N-(4pipetydcyclometylo)3,4-dIhycdo-2Hr[1,5]oksazyno[3,2-a]mdoSlkl10k^αboksamid[E 11] w postaci stałej barwy białej (1,52 g, 100%). Substancja po rekrystalizacji z chlorofkrmu/60-80 benzyny ma t.1. 139-141°C.

1H NMR (CDCh);

δ: 8,32 (d, 1H), 7,03-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,-02-3,15 (m, 2H), 2,52-2,70 (m, 2H), 2,27-2,40 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 4H),

1,10-1,30, (m, 2H).

(e) Podczas mieszania roztwór N-(4rpiperydcyylometylo)5,4-dihydro-2H-|1,31okaazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamidu (E 211) 2253 mag, 0,83 mmola) i trieClkonInm3 (0,25 ml, 1,8 mmola) w mieszaninie aceyonittylu (15 ml) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) zadaje się bromkiem 3-fenokscpropclu (0,13 ml, 0,88 mmola) i roztwór ogrzewa się, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 48 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia, po czym zatęża in vacuo, a pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (25 ml) i przemywa wodą (20 ml). Roztwór organiczny suszy się (MgSO4), zatęża in vacuo, a pozostałość oczyszcza chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym, eluując 0-20% metanolem/octanem etylu. Otrzymuje się N-[(1-(3-fenokaypropylρ)-4-pipesydyny)o)meSlP^o]3,4-dώ.ydro-2H-[1,3]okaazyao[3,2-a]indolo-10-karboksamidu (E 77) w postaci tałdej barwy jannróóóowej o- ooc^fiaai^u i terecm (42 mg) o t.t. 120-126°C.

1H NMR (CDC3);

δ: 8,30 (d, 1H), 7,07-7,37 (m, 5H), 6,96 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,64 (t, 1H), ,4,57 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,22-3,43 (m, 4H), 2,78-3,00 (m, 2H), 2,13-2,57 (m, 6H), 1,59-2,03 (m, 5H).

P r z e p i s y:

Przepis 1 (produkty pośrednie do przykładów 3,13,14,19 i 28).

(a) N-(1-n-butylo-4-pipeaydyloimetyloamiab.

Mieszany roztwór CoonipekotbmCdu (70 g, 0,55 mola) i 1-^01^^^11 (58,8 ml, 0,55 mola) w etanolu (700 ml) zadano bezwodnym węglanem potasu (152 g, 1,10 mola), i ogrzewano we wrzeniu w wbauakbch powrotu skroplin przez 3 godziny. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny, następnie ją przesączono i przesącz zwężono pod próżnią. Pozostałość olejową rozpuszczono w chloroformie (400 ml) i przemyto wodą (1x300 ml), a następnie oauaooao (Na2SO47 i zatę-żono pod próżnią otrzymując żółty olej (77,5 g). Olej ten atbraaaie wymieszano z pięciotlenkiem fosforu (75 g) i mieaobainę ogrzewano w temperaturze 160-180°C w atmosferze azotu przez 2,5 godziny, łagodnie mieszając. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny reakcyjnej, po czym zadano wodą (500 ml). Gdy stała masa rozpuściła się, roztwór oblkbizowaao przez dodanie K2CO3 i wyekstrahowano octanem etylu (2x400 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Nb2SO4) i zwężono in vacuo otrzymując brązowy olej (78 g). Olej ten rozpuszczono w suchym eterze (400 ml) i wkroplono w ciągu 30 'minut do mieszanej obwieaiay wodorku litowogliapwego (25 g, 0,66 mola) w eterze (200 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Następnie ponownie ją ochłodzono do temperatury 0°C i ostrożnie zadano wodą (25 ml), 10% roztworem NaOH (25 ml) i ponownie wodą (75 ml). Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz zatężono in vacuo otrzymując brązowy olej, który przedestylowano pod próżnią uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (66 g, 71%): t. wrz. 96-99°C przy 3 mmHg (0,4 kPa).

NMR (CDCI3);

δ: 2,90-3,02 (m, 2H), 2,58 (d, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 1,65-2,00 (m, 2H), 1,08-1,58 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).

(b) N-[(1-a-butylo-4-piperydyloimetylp]iadplo-3-kbrb()ksybmid.

Do mieszanego roztworu kwasu iadolp-3-kaaboksylowego (1 g) w dichlorometanie (20 ml) w temperaturze 0° w atmosferze azotu dodano chlorek oksalilu (0,81 ml) i suchy dimetyloformamid (3 krople). Po 3 godzinach, rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Część pozostałości chlorku kwasowego (420 mg) rozpuszczono w dichlorometanie (12 ml) i wkroplono do roztworu N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]amiay (400 mg) w dichlorometanie (12 ml), a następnie trietyloaminy (0,36 ml). Mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną przemyto nbayapaym NaHCOs i fazę organiczną oauszoaρ (Nb2SO4i. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rekrystblizowbao z octanu etylu otrzymując związek tytułowy (D1) (467 mg, 64%).

^XH NMR (CDCb) 250 MHz;

δ: 9,29 (br. s, 1H), 8,05-7,9 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,55-7,4 (m, 1H), 7,39-7,2 (m, 2H), 6,28 (br. s, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,0 (br d, 2H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,1-1,1 (m, UH), 0,9 (t, 3H).

172 692

Przepis 2 (produkt pośredni dla przykładu 5).

N-[2-(1-piperydylo)etylo]-1H-indolo-3-karboksyamid.

1-Piperydynoetyloaminę poddano reakcji z chlorkiem kwasu 1H-indolo-3-karboksylowego sposobem opisanym w przepisie 1 uzyskując związek tytułowy (D2) w postaci beżowego ciała stałego.

¹H NMR (CDCI3);

δ: 9,90 (br. s, 1H), 7,97-8,07 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,36-7,50 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,13 (br. t, NH), 2,40-2,55 (m, 4H), 1,40-1,73 (m, 6H).

Przepis 3 (produkt pośredni dla przykładu 10).

(a) 2-Aminofenylooctan etylu. '

Roztwór 2-nitrofenylooctanu etylu (13,6 g, 0,065 mola) w etanolu (150 ml) uwodorniano na katalizatorze 10% Pd/C (1 g) w temperaturze i ciśnieniu pokojowym przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i zatężono in vacuo uzyskując związek tytułowy w postaci klarownego oleju, który odstawiony zestalił się (10 g, 93%).

*H NMR (CDCI3);

δ: 7,05-7,15 (m, 2H), 6,68-6,80 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,05 (br s, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,25 (t, 3H).

(b) 2-(5-C5hl^]row:a^i^]r^’l(^^mino)feny^^i^^citan etylu.

Roztwór 2-ami.nofenylooctanu etylu (5,60 g, 0,031 mola) i diizopropyloetyloaminy (7,08 ml, 0,042 mola) w suchym THF (75 ml) zadano chlorkiem 5-chlorawalerylu (4,00 ml, 0,031 mola) i pozostawiono do mieszania przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml) i przemyto 1 m HCl (100 ml), osuszono (Na25O4) i zatężono in vacuo uzyskując beżowe ciało stałe, które przemyto n-pentanem/eterem (1:1) i osuszono otrzymując związek, tytułowy w postaci jasno beżowego ciała stałego (8,1 g, 91%).

Ή NMR (CDCI3);

δ: 8,90 (br. s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,05-7,37 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,45-3,65 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 1,68-1,98 (m, 4H), 1,28 (t, 3H).

(c) 6,7,8,9-Tetrahydropirydo[1,2-a]mdolo-10-karboksylan etylu.

Roztwór 2-(5-chlorowaleryloamino)fenylooctanu etylu (8,10 g, 0,027 mola w suchym THF (50 ml) dodano do mieszanej zawiesiny t-butanolanu potasu (7,62 g, 0,068 mola) w suchym THF (200 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 1 godzinie utworzony purpurowy roztwór zadano wodą (10 ml) i zatężono in vacuo. Pozostałość wytrząsano z octanem etylu (200 ml) i nasyconym roztworem chlorku amonu (150 ml), po czym warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo uzyskując pomarańczowy olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym eluuj'ąc eterem i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (1,25 g, 20%).

NMR (CDCI3);

δ: 8,07-8,17 (m, 1H), 7,13-7,30 (m, 3H), 4,38 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 1,82-2,12 (m, 4H), 1,43 (t, 3H).

(d) Kwas 6,7.8,9--etrahydropirydo[1,2-a]mdolo-10-karboksylowy.

Roztwór 6,7,8,9--etrahydro-1H-pirydo[1,2-a]indolo-10-karboksylanu etylu (1,20 g, 0,0047 mola) w etanolu (50 ml) i 10% roztworze NaOH (50 ml) ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1 m kwasem HCl (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono i wyekstrahowano 10% roztworem Na2CO3 (120 ml) i roztwór wodny ponownie zakwaszono 5 m kwasem HCl i wyekstrahowano do octanu etylu (2x75 ml). Ekstrakty organiczne połączono, osuszono (N2SO4) i zatężono in. vacuo otrzymując związek tytułowy (D3) w postaci białego ciała stałego (400 mg, 40%).

1ł NMR (CDCI3);

172 692 δ: 8,23 (d, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 4,10 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H).

Przepis 4 (produkt pośredni dla przykładów 11 i 13).

(a) 2-(4-Chlorobutd)ylobmino)fenylooctan etylu.

Tytułowy związek, sporządzono z bminofeeylooctaeu etylu stosując sposób według przepisu 3b i wyodrębniono w postaci beżowego ciała stałego, (100%).

Ή NMR (CDCls);

δ: 8,90 (br. s, 1H), 7,85 (d, 1), 7,05-7,35 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).

(b) 2,3-Dihddro-1H-picolo[1,2-biiedolo-9-ka)bok(dlae etylu.

Tytułowy związek sporządzono z 2-t4-chloroautdryloamino)-fenylooctaeu etylu sposobem według przepisu 3c i wyodrębniono w postaci pomarańczowego oleju, który po odstawieniu krystalizował (15%).

’il NMR (CDCfe);

δ: 8,05-8,15 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,28 (t, 2H),

2,55-2,72 (m, 2H), 1,40 (t, 3H).

(c) Kwas 2,3-Dihydro-1H-pirolo[1,2-bii3dolo-9-kar0oksylowy.

Związek tytułowy (D4) sporządzono z 2,3-^^^^o-1H-pi^olo[1,2-^!a]^^ol^-9-]^iarboksylanu etylu sposobem według przepisu 3d i wyodrębniono w postaci białawego ciała stałego (42%).

Ή NMR (d⁶ DMSO);

δ: 11,85 (br, s, 1H), 7,90-8,02 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, HI), 0-0-7,25 (m, 2H),

4,15 (tt 2H), 3,20 (it 2H), ^2,70 (m, 22Γ).

Przepis 5 (produkt pośredni dla przykładu 12).

(a) 2-(6-Chlorohek(anoiloamieo)fendlooctae etylu.

Tytułowy związek sporządzono z 2-aminofe3dlooctb3u etylu i chlorku 6-0romoheksb3oilu sposobem według przepisu 3b i wyodrębniono w postaci beżowego ciała stałego (100%).

^JH NMR (CDCl3);

δ: 8,90 (br. s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 3,60 ((, 2H), 3,42' (t, 2H), 2,45 ((, 2H), 1,45--2,0 (m, OH), 1,28 (t, 3H).

(b) ),8,9,10-Tetrahynro-1H-pirolo[1,2-biindolo-Π-kb)bok(dlbe etylu.

Tytułowy związek sporządzono z 2-(6-chloroheksb3oiloammo)feedlooc'tb3 etylu sposobem według przepisu 3c i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując 60-80 eterem .naftowym/eterem. (9:1) i otrzymano białe ciało stałe (16%).

Ή HMR (CDCls);

δ: 8,07-8,19 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 1,67-2,00 (m, 6H), 1,45 (t, 3H).

(c) Kwas 7,8,9,10-Tetrahddro-1H-pirolo[1,2-biinnolo-11-kbraIIksykIwy.

Tytułowy związek sporządzono z 7,8,9,10-tetrahdnro-1H-pirolo[1,2-aiindolo-11-karboksylanu etylu przez hydrolizę z wodorotlenkiem sodu tak, jak w przepisie 3d. Po 4 godzinach ogrzewania we w)zeeiu w warunkach powrotu (kroplie mieszaninę zakwaszono 5 m HCl, a utworzone białe ciało stałe odsączono i wysuszono (82%).

Ή NMR (CDCls);

δ: 12,05 (s, 1H), 7,94-8,04 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, -1H), 7,05-7,30 (m, 2H), 4,24-4,36 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 2H), 1,54-1,90 (m, 6H).

Przepis 6 (produkty pośrednie dla przykładów 1, 10, 27 i 29).

(1-3-autdlo-4-piperdddedlo)meta3ol.

Mieszaninę izoeipekotaeu etylu (102 g, 0,65 mola) i 1-bromobutaeu (72 ml, 0,67 mola) w etanolu (1,2 litra) zadano bezwodnym węglanem potasu (180 g, 1,3 mola)

172 692 i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę odstawiono do ochłodzenia< a następnie przesączono przez ziemię oCrzemWoną. Przesącz zotężone in vacuo otrzymując żółty olej, który rozpuszczono w eterze (300 ml) i nWroplono w ciągu 20 minut do mieszanej zawiesiny wodorku glinowo-litowege (50 g, 1,3 mola) w eterze (500 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym ochłodzono do temperatury 0°C i zadano wodą (50 ml), 10% roztworem NaOH (50 ml) i wodą (150 ml). Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz zatężono pod próżnią uzyskując blado żółty olej, który destylowano otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (33<5%< 30)< t. wrz. 8090-108°C przy 0<8 mmHg (83<3 Pa).

Ή NMR (CDCI3); .

δ: 3,48 (d, 2H), 2,83-3,03 (m, 2H), 2<95-2,18 (m, 2H)< (br s, 1H), 1<66-2<55 (m, 4H), 1<17-1,60 (m, 7H), 0<50 (t, 31).

Przepis 7 (produkt pośredni dla przykładu 15).

Izonipectonian etylu początkowo alkilonono bromkiem benzylu, a następnie produkt redukowano wodorkiem litowoglinowym stosując sposób z przepisu 6 i otrzymano tytułowy związek (D7) w postaci bezbarwnego oleju (100%).

1h NMR (CDCI3);

δ: 7<25-7,39 (m, 5H), 3<59 (s, 21), 3.48 (d, 21), 2,36-3,55 (m, 2H), 8,90-2<59 (m, 81).

Przepis 8 (produkt pośredni dla przykładów 13 i 17).

Kwas 6,1ołihy<hropirydo[1,9-a]m3olo-10okarboCoylony.

Mieszany roztwór 6<7-dihydropirydo[1<9-a]indolo-15-kαrboCsylanu metylu (T. Teitei i L. K. Dalton, Australian J. Chem. 1969, 22, 997) (1,0 g< 0,0044 mola) w metanolu (40 ml) zadano roztworem wodorotlenku potasu (3,0 g< 0,594 mola) w wodzie (50 ml) i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Pozweleno< aby roztwór ochłodził się, następnie zakwaszono kwasem HCl i wyekstrahewone octanem etylu. Ekstrakt oouszone (Na2SO4) i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (D8) w postaci żółtego dała stałego (600 mg, 64%).

Ή NMR (CDCI3);

δ: 8<13-8<29 (m, 8H)< 7,50 (d, 1H), 7,20-7<35 (, 31), 6<91-6,38 (m, 1H), 4,15 (l^ 21), 2<69-9,78 (m 21).

Przepis 9 (produkt pośredni dla przykładu 18).

Kwas pirydo[8,9oa]indolo-10-CarboCoylowy Tytułowy związek (D6) sporządzono z pirydo[1<9-o]indo]o-1()-CarboCoylanu metylu (T. Teitei i L. K. Dalton, Australian J. Chem. 1969, 22,997) stosując sposób opisany w przepisie 8, w postaci lśniąco żółtego ciała stałego (76%).

Ή NMR (CDCI3 + CD3OD);

δ: 3,56 (d, 1H), 3,34o3<46 (m, 2H), (d, H), 7<32o7,57 (m, 31), 6,87 (t, 11).

Przepis 10 (produkt pośredni dla przykładu 20).

(8-Benzylo-,4piiydylo)metyloaminα(D10).

Izeniketomid najpierw alkilowone bromkiem benzylu, a następnie amid odnedniene pięciotlenkiem fosforu i otrzymany nitryl redukowano wodorkiem litowo-glinonym oteouJąc sposób według przepisu la i otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju po przedestylowaniu (67%), t wrz. 106°C przy 0,29 mmHg (3<3 Pa).

^X1 NMR (CDCI3);

δ: 7,90-7,37 (m, 5H)< 3,43 (s, 21), 2<85-2,99 (m, 21), (d, 9H)< 1,87-2,00 (s, 21), 865o1,79 (m, 21), 1,10o8,40 (m, 51).

172 692

Przepis 11 (produkt pośredni dla przykładu 29).

(a) 2-Chloroindolo-3-karboksylan metylu.

Mieszaną zawiesinę indolo-3-karboksylanu metylu (6,0 g, 0,034 mola) w chloroformie (200 ml zadano N-chlorosukcynimidem (5,04 g, 0,038 mola) otrzymując klarowny roztwór w ciągu 15 minut. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej zadano 1 m HCl/eterem (34 ml, 0,034 mola) i odstawiono do mieszania przez dalszą godzinę, po czym zadano nadmiarem 10% roztworu Na2CO3 i oddzielono warstwę chloroformową, osuszono (Na₂SO4) i zatężono in vacuo. Pozostałe żółte ciało stałe rekrystalizowano z chloroformu/60-80 eteru naftowego otrzymując związek tytułowy (D11a) w postaci beżowego ciała stałego (3,4 g, 48%).

¹H NMR (CDCWDMSO);

δ: 11,3 (br. s, 1H), 8,02-8,12 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).

MS (E1) M⁺209 i 211.

(b) 1-Metylo-1,2,3,4-tetrahydropirymido[1,2-a]indolo-10-karboksylan metylu.

Roztwór 2-chloroindolo-3-karboksylanu metylu (3,4 g, 0,016 mola) w suchym THF (70 ml) w temperaturze 5°C w atmosferze azotu zadano porcjami wodorku sodu (480 mg, 80% zawiesina olejowa, 0,016 mola), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Otrzymany roztwór zadano roztworem chlorku 3,3-dimetyloaminopropylu (0,020 mola) w toluenie (30 ml) i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin, po czym zatężono in vacuo i pozostałość zadano 10% roztworem Na2CO3 (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2x70 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo otrzymując żółty olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując eterem/60-80 eterem naftowym (1:1). Tytułowy związek (D11) otrzymano w postaci beżowego ciała stałego (1,95 g, 50%).

^łH NMR (CDCh);

δ: 7,92 (d, 1H), 6,97-7,19 (m, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,10-2,22 (m, 2H).

Przepis 12 (produkt pośredni dla przykładu 26). eq-Chinolizydyn-2-ylometyloamina.

Mieszaną zawiesinę wodorku litowo-glinowego (400 mg, 0,010 mola) w THF (20 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu zadano roztworem eq-2-cyjanochinolizydyny (E. Koshinaka i wsp., Yakugaku Zasshi 1980, 100, 88) w THF (3 ml) i mieszaninę ogrzewano następnie we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 20 minut. Pozwolono, aby mieszanina ochłodziła się, po czym ostrożnie zadano wodą (0,4 ml), 10% roztworem NaOH (0,4 ml) i wodą (1,2 ml). Otrzymaną mieszaninę przesączono i przesącz zatężono in vacuo. Pozostałość przedestylowano w aparacie Kugelrohr otrzymując związek tytułowy (D13) w postaci bezbarwnego oleju (700 mg, 97%).

Ή NMR (CDCh);

δ: 2,80-2,92 (m, 2H), 2,57 (d, 2H), 1,94-2,12 (m, 2H), 1,20-1,80 (m, 13H), 0,88-1,05 (m, 1H).

Przepis 13 (produkt pośredni dla przykładu 30).

Kwas 3-metylotiazolo[3,2-a]indolo-9-karboksylowy.

(a) Mieszany roztwór3-metylotiayolυ[3,2-a[m2o-u(A. Kiprianov -V. Khilya, Zh. Organ. 1966, 2, 1474) (270 mg, 0,0014 mola) w DMF (3 ml) ochłodzono do temperatury 5°C w atmosferze argonu i zadano bezwodnikiem trifluorooctowym (0,23 ml, 0,0017 moli), po czym pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin. Roztwór przelano do wody (25 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2x20 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), a następnie zatężono in vacuo otrzymując 3metylo-9-trifluoroacetylotiazolo[3,2-a]indol (370 mg, 90%) w postaci brązowego ciała stałego.

172 692 ’1f NMR (CDCI3);

δ: 8,10 (br. s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,83 (s, 3H).

(b) 3-Meίylo-9-lrP'luoroacprylottazlPojZ,2-a[indol -Soo (37, 0,0013 mola) pabaπo 20% roztworem NaOH (15 ml) i etanolem (15 ml) i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieazbninę zatężono in vacuo do połowy objętości i pozostałość zakwaszono 2 m kwasem HCl, po czym wyekstrahowano octanem etylu (2x30 ml). Połączone ekstrakty pausooao (Nb2SO4i i zatężono in vacuo otrzymując tytułowy związek (D13) w postaci brązowego ciała stałego (300 mg, 100%).

Ή NMR (d^MSO);

δ: 12,3 ( br. s, 1^, 7,93-8,08 (m, 2H), 7,16-7,40 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,59 (s, 3H7.

Przepis 14 (produkt pośredni dla przykładu 25).

N-(2-bromρetslo)metanosulfonamid.

Do mieszanego roztworu bromowodorku 2-bromoetyloaminiy (5,10 g, 0,025 mola) i trietyloaminy (6,96 g, 0,050 mola) w dichlorometanie (200 ml) w temperaturze łaźni lodowej wkaoplonp chlorek metanosu^lfonylu (1,96 ml, 0,025 mola). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin, po czym przemyto wodą i 5 m kwasem HCl, osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo otrzymując związek tytułowy (D14) w postaci bezbarwnego oleju, który po odstawieniu zestalił się dając białe ciało stałe (3,5 g, 69).

1H NMR (CDCI3);

δ: 4,92 (s, 1H), 3,62-3,48 (m, 4H), 3,05 (s, 3H).

Przepis 15 (produkt pośredni dla przykładu 31).

(a) 2,3-Dihydrotiazolo[3,2-b]indol.

Roztwór tioksyindolu (400 mg, 0,0027 mola) i 1,2-dibromoetbnu (0,24 ml, 0,0027 moli) w suchym THF (10 ml) dodano do mieszanego roztworu t-butanolanu potasu (760 mg, 0,0068 mola) w suchym THF (40 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zadano wodą (100-ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2x70 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Nb2SO4i i zatężono in vacuo otrzymując pomarańczowy olej, który chromatogrbfowano, na żelu krzemionkowym eluując 10% eterem/60-80 eterem naftowym. Tytułowy związek otrzymano w postaci białego dbłb stałego (135 mg, 29%).

‘1-1 NMR (CDCI3);

δ: 7,42-7,23 (m, HT), 7,00-7,25 (m, 3H), 6,20 (s 1H), 4,23 (t, 2H), 3,79 (t, 2H).

(b) Kwba 2,3-dihydrotiaoplo[3,2-b]indolc-9-karboksylowy.

2,3-Dihydrotiazplo[3,2-a]indol zadano bezwodnikiem trifluprooctowym stosując sposób według przepisu 13a i otrzymano 9-trifłuroacetylotiaoolo[3,2-a]indpl w postaci purpurowego ciała stałego (85%).

Ή NMR (CDCI3);

δ: 7,93 (br. s, 1H), 7,07-7,30 (311), 4,30 (t, 2H), 3,85 (t, 211).

Tytułowy związek (D15b) sporządzono z 9-trifluoroa<a;tyllP-,3-diłiydrotibzolp[3,2-b] indolu sposobem według przepisu 13b otrzymując purpurowe ciało stałe (95%), które stosowano bez oczyszczania.

Przepis 16.

(a) Tiaoolo[3,2-a]indol.

Mieszany roztwór tiokaCndolu (3,8 g, 0,025 moli) i dietylo acetalu bromobcetaldehydu (3,9 ml, 0,026 mola) w acetonie (200 ml) zadano bezwodnym węglanem potasu (6,9 g, 0,050 moli) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono in vacuo i pozostałość zadano wodą (100 ml) i wyekstra38

172 692 howano octanem etylu (2x100 ml). Połączone ekstrakty osuszono (N2SO4), zatężono in vacuo i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 10% eterem/60-80 eterem naftowym i otrzymano 2-(2,2-dietoksyetylomerkapto)mdol (3,0 g, 44%) w postaci żółtego oleju.

'H NMR (CDCi3);

δ: 9,30 (br. s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,04-7,20 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,72 (t, 1H),

3,55-3,85 (m, 4H), 3,05 (d, 2H), 1,31 (t, 6H).

Dobrze mieszaną mieszaninę 2-(2,2-dieto.ksyetylomercaptolndolu (1,5 g, 0,0057 mola) w kwasie polifosforowym (30 g) ogrzewano do temperatury 130°C przez 20 minut, następnie pozwolono na ochłodzenie się do temperatury pokojowej i mieszaninę rozcieńczono wodą (300 ml). Otrzymany wodny roztwór zalkćiiizowano przez dodanie stałego węglanu potasu, a następnie wyekstrahowano octanem etylu (2x120 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4, zatężono in vacuo i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 10% eterem) 60-80 eterem naftowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,56 g,57%).

1.1. NMR (CDCI3);

δ: 7,60-7,70 (m, 3H), 7,11-7,28 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,53 (s, 1H).

(b) Kwas tiazolo[3,2-a]indolo-9-karboksylowy.

Tiazol[3,2-a]indol zadano bezwodnikiem trifluorooctowym stosując sposób według przykładu '3a i otrzymano 9-trifluoroacetylotiazolo[3,2-a]indol w postaci beżowego ciała stałego (95%).

Ή NMR (CDCI3);

δ: 8,06 (br. s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,39-7,48 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, 1H).

Tytułowy związek (D16b) sporządzono z 9-trifluoroacetylotiazolo[3,2-a]indolu stosując sposób według przepisu 13b i wyodrębniono w postaci jasno purpurowego ciała stałego (84%).

Ή NMR (CDCI3);

δ: 7,98-8,08 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,10-7,31 (m, 2H), 7,00 (d, 1H).

Przepis 17.

2.4- Dimetylopirymido[1,2-a]indolo-10-kaboksylan metylu.

Mieszany roztwór 2-aminoindolo-3-karboksylanu metylu (I. Forbes i wsp., J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 275) (0,25 g, 0,0013 mola) w ksylenie (5 ml) zadano 2,4-pentanodionem (0,13 g, 0,0013 mola) i kilkoma kryształami kwasu 4-toluenosulfonowego i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono in vacuo i pozostałość rozpuszczono w chloroformie (20 ml), przemyto wodą (2x20 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono in vacuo otrzymując związek tytułowy w postaci brązowego ciała stałego (0,25 g, 75%).

Ή NMR (CDCI3);

δ: 8,58 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,34 (dt, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).

Przepis 18.

1.2.3.4- Tetrahydropirymido[1,2-a]indolo-10-kaboksylan metylu.

Roztwór 2-chloro-3-karboksylanu metylu (D11a, 1,5 g, 0,0071 mola) w THF (30 ml) w atmosferze argonu zadano wodorkiem sodu (2,15 mg 80% olejowej dyspersji, 0,0071 mola) i mieszano przez 20 minut. Otrzymany roztwór zadano roztworem 3-bromopropyloaminy (0,0093 mola) w toluenie (15 ml) i utworzył się biały żelatynowy osad. Mieszaninę tę rozcieńczono większą ilością THF (30 ml) i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, po czym zatężono in vacuo, a pozostałość wytrząśnięto dobrze z octanem etylu (40 ml) i 10% roztworem Na2CO3 (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono in vacuo uzyskując beżowy osad,

1.72692 który chromatografowayn na żelu krzemionkowym eluując eyerem/60r80 eterem naftowym (1:1) do otrzymania meptzereagowaybgo materiału wyjściowego (600 mg) i związku tytułowego (D18) w postaci białego ciała stałego (110 mg, 6%).

'H NMR (d⁶DMSO);

δ: 7,58 (d, 1H), 7,26 (br. s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,85r7,05 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,38-3,46 (m, 2H), 2,08 (kwintet, 2H).

Przepis 19.

Pircmido[1,2ra1iydnlor10rkatbs^kaclay metylu.

Mieszany roztwór m-amlnoiydolo-3-karbkksclanu metylu (I. Forbes i wsp., J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 275) (0,5 g, 0,0026 mola) w ksylenie (10 ml) zadano 1,2,3,3-tetrambtnkaypropayem (0,43 g, 0,0026 mola) i kilkoma kryształkami kwasu 4-tolueyosulfkyowbgo i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godzimy. Mieszaninę stężono in vacuo, a pozostałość rozcieńczono chloroformem (25 ml), przemyto wodą (2x10 ml), osuszono (MgSO4) i zayężoyn in vacuo uzyskując ciemno pomarańczowe ciało stałe, które oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu i otrzymano związek (D19) w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,23 g, 35%).

1H NMR (CDCty);

δ: (m,2H), 8,57 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (dt, 1H), 7,45 (dt, IH),

6,80-6,90 (m, 1H), 4,08 (s, 3H).

Aktywność aytagkyistyczya wobec receptora 5-HT4

1) Okrężnica świnki morskiej.

Próby prowadzono na samcach świnek morskich o wadze 250-400 g. Preparaty ze splotu mięśnia podłużnego-mięśniówki jelita o długości 3 cm uzyskano z dystalyegn regionu okrężnicy. Preparaty zawieszono pod obciążeniem 0,5 g w wyizolowanej kąpieli tkankowej zawierającej roztwór Krebsa, przez który przepuszczono pęcherzyki 5% CO₂w O2 i utrzymywano w temperaturze 37°C. We wszystkich próbach roztwór Krebsa zawierał również 10’⁷ mola metiotepiny i 10* mola w celu blokowania działania receptorów 5-HT1, 5-HT₂ i 5-HT3.

Po skonstruowaniu zwykłej krzywej stężenie - odpowiedź z 5-HT, przy czasach kontaktowania 30 sekund i 15 minutowym cyklu dawkowania, stężenie 5-HT dobrano tak, aby otrzymać skurcz mięśnia około 40-70% maksimum (w przybliżeniu 10'⁹ mola). Tkankę następnie naprzemiennie dozowano co każde 15 minut tym stężeniem 5-HT, a następnie w przybliżeniu tównoskuybczncm stężeniem nikotynowego stymulanta receptora, dimetylofenylopiperazyyc (DMPP). Następnie po uzyskaniu zgodnych odpowiedzi zarówno wobec 5-HT jak i DMPP, do roztworu kąpieli dodano zwiększające się stężenia poddawanego próbom antagonisty receptora 5-HT4. Działania tego związku określano następnie jako % redukcji skurczu wywalanego przez 5-HT lub DMPP. Z danych tych oznaczono wartości pICo, które definiowane są jako -log stężenia antagonisty, które redukuje skurcz o 50%. Przyjmuje się, że związek, który redukuje odpowiedź na 5-HT, a nie redukuje odpowiedzi na DMPP działa jako antagonista receptora 5-HT4.

Na ogół, związki były aktywne w zakresie stężeń rzędu pICo=7 lub więcej, E1, E2, E4, E6, E8, E15 i E27 wykazały szczególnie dobrą aktywność, gdy Y oznacza O, a E3, E20, E23 i E28 wykazały szczególnie dobrą aktywność, gdy Y oznacza NH.

2) Przedsionki prosiąt.

Związki badano u prosięcia na samorzutnie bijącym ekranie (Nauycy-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 342, 619-622). Wartość pKn (-logoKs) dla związku z przykładu 3 wcnikała 10,05.

i72 692

3) Przełyk szczura.

Przygotowano błonę śluzową otoczki mięśnia przełyku szczura według Baxtera i wsp. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991). Wyodrębniono wewnętrzną rurkę mięśnia gładkiego błony śluzowej mięśnia i zamontowano w celu rejestrowania napięcia izometrycznego w natlenianym (95%O25%CO2) roztworze Tyroła w temperaturze 37°C. Wszystkie próby przeprowadzono w preparatach wstępnie traktowanych pargiliną (100 μ moli przez 15 minut, a następnie wymycie) i w obecności kokainy (30 μ moli). Reakqe relaksujące wobec 5-Nt uzyskano po wstępnym skurczeniu tkanki przełyku karbacholem (3 μmole).

4) Ruchliwość wywołana przez 5-NT w oPPziernlkg żołądka psa.

Związki badano na inhibitowanie in vivo metodą opisaną w Stimułation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent, Bermułez i wsp., i J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286.

Badanie in vivo na działanie przeciwlękowe Test wzajemnego oddziaływania stadnego u szczura

Szczury (samce, Spraque Dawleys, Charles River, 250-300 g) umieszczono po osiem w grupach i trzymano we wspólnym pomieszczeniu przez 5 dni. Następnie umieszczono je pojedynczo w pomieszczeniu przyległym Po pomieszczenia, w którym prowadzono eksperyment, na 4 dni przep dniem próby. W łniu próby szczurom podano nośnik, badany związek lub przeciwlękową benzoPiazepinę, chlorPiazepoksyd, p. o. parami (n=846) w 15 minutowych odstępach począwszy od 10.00 przed południem. 30 minut później umieszczono wagowo Pobrane parzące się pary (spotkane po raz pierwszy) we wzajemnym stadnym oddziaływaniu w oddzielnym pomieszczeniu w boksie. Boks wykonano z białego tworzywa 54 cm x 37 cm x 26 cm z przezroczystą przednią ścianą i bez pokrywy. Podłogę podzielono na 24 kwadraty i boks jasno oświetlono (115 luksów). Aktywne stadne wzajemne zachowanie (czyszczenie się, wąchanie, wspinanie w górę i w dół, chodzenie za sobą, bicie, usadzanie i boksowanie) punktowano w ciemno przez następne 15 minut za pomocą zdalnego video monitorowania otrzymując całkowitą punktacj'ę wzajemnego oddziaływania. Liczbę kwadratów przekroczonych przez każdego szczura również punktowano i zsumowano. Po zakończeniu każdej próby boks starannie wytarto.

E3 zwiększył całkowitą punktację wzajemnego oddziaływania w dawce w zakresie 0,01-10 mg/kg p. o.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Skondensowane pochodne indolu o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole o wzorze w którym X oznacza O, S, SO, SO₂, CH₂, CH lub NR, w którym R oznacza wodór lub Ći-6alldl;

A oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch polimetylenowy o 2 - 4 atomach węgla;

Ri i R₂ oznaczają atom wodoru lub Ci^alkil;

R3 oznacza wodór, chlorowiec, Ci^alkil, grupę amino, nitro lub Ci^alkoksyl;

R4 oznacza wodór, chlorowiec, Ci^alkil lub Ci^alkoksyl;

Y oznacza O lub NH;

Z oznacza grupę o wzorze (a), (b) lub (c);

(a) (b)

-{CH^a —N (c)

172 692 w którym n¹ jest równe 1, 2, 3 lub 4; n² jest równe O, 1, 2, 3 lub 4; n³ jest równe 2, 1, 4 lub 5; q jest równe 0, 1, 2 lub 3; p jest równe 0, 1 lub 2; m jest równe 0, 1 lub 2;

R5 oznacza wodór, Cmalkil, aryloalkil lub R5 oznacza (CH2)2-Rio, w którym z jest równe 2 lub 3, a R10 dobrane jest z spośród grupy cyjanowej, hydroksylowej, Ci6alkoksylowej, fenoksylowej, C(O)Ci6alkilowej, COC5H5, -CONR11R12, NR11COR12, SO2NR11R12 lub NR11SO2R12, w których Rn i R12 oznaczają wodór lub Ciealkil; a

Rs, R7 i Re niezależnie od siebie oznaczają wodór lub Ci-salkil; zaś

R9 oznacza wodór lub Cuoalkil;

mające aktywność antagonisty receptora 5-HT4.
2. Związekwedług zasttrz 1, w którym X oznacza O.
3. Zziązekwedług zastrz. 1 albo 2, w którym A -(CH^.
4. Zwd2i^(^li wądług zastrz 1, 2 albo 3, w którym Ri i R₂ niezależnie od siebie oznaczają wodór lub metyl.
5. Związek według zastrz. 1, 2, 3 albo 4, w którym R3 oznacza wodór, a R₄oznacza wodór lub chlorowiec.
6. Związek według zastrz. 5, w którym Y oznacza NH.
7. Związek według zastrz. 1 albo 6, w którym W oznacza grupę o wzorze (a) i (CH₂)_n1 przyłączone jest przy atomie węgla azacyklu.
8. Związek według zastrz. 7, w którym W oznacza N-podstawioną grupę 4-piperydylometylową.
9. Związek według zastrz. 8, w którym N-podstawnik oznacza C2-12alkil, lub benzyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikiem takim jak chlorowiec, grupa C16alkilowa i Ct-6alkokśylowa.

10. Związek według zastrz. 1 dobrany spośród związków E1 do E46 włącznie wraz z jego farmaceutycznie dopuszczalnymi solami

172 692

R1 R2 r R3 R4 X Y Z E1 H H 1 H H 0 O 0) E2 H H 1 H H 0 O <vi) E3 H H 1 H H 0 NH (i) E4 H H 1 H H 0 O (Hi) E5 H H 1 H H 0 NH (in) E6 H H 0 H H 0 O 0) E7 (CH₃)2 1 H H O O ω E8 H H 1 H H s O ω E9 H H 2 H H 0 O 0) E10 H H 1 H H ΟΪ2 O 0) E11 H H 0 H H ΟΪ2 O 0) E12 H H 2 H H CH2 O (i) E13 H H 0 H H Οϊ₂ NH 0) E14 H H 0 H H 0 NH 0) E15 H H 1 H H O O Bzppm E16 H H 1 H H SO O (i)

172 692

Ri R2 Γ R3 R4 X Y Z E17 Η Η Δ H Η CH O (i) E18 Η Η Γ H Η CH O (i) E19 Η Η 1 H Η S NH (i) E20 Η Η 1 H Η O NH Bippmi E21 Η Η 1 H Η O NH ppm E22 Η Η 1 H Η O NH CH13Ppm E23 Η Η 1 H Η O NH (ii) E24 Η Η 1 H Η O NH Eppm E25 Η Η 1 H Η O NH MeSCfytEtpipm E26 Η Η 1 H Η O NH (vi) E27 Η Η 1 8-F Η O O (i) E28 Η Η 1 8-F Η O NH (i) E29 Η Η 1 H Η NMe O (i) E30 -- π — H Η S O (i) E31 Η Η 0 H Η S O (i) E32 — ύ — H Η S O (i) E33 Μ* Λ H Η N O (i)

172 692

Rl R2 T R3 ®4 X Y Z E34 H H 0 H H s NH (i) E35 — ύ — H H s NH ω E36 H H 1 H H NH O (i) E37 H H 0 H H O O (vi) £38 H H 2 H H O NH (i) E39 H H Γ H H N O (i) E40 H H 0 H H S O (vi) E41 H H 0 H H s NH (\ii) E42 — ϋ — H H s O (vi) E43 -- ύ — H H s NH (vi) E44 H H 1 H H s O Cii) E45 -- Γ — H H NH NH (i) E46 H H 1 H H N NH (i)

w których

172 692 (iii)

Ν (vi)

Δ = ARjR2 is -(CH2)2*CHΓ = AR1R2 is -CH=CH-<CH= π = AR1R2 is -C(CH3)=CHύ- ARjR2 is -CH=CHBz - benzyl ppm - 4-piperydylometyl aEt - aminoetyl.

11. N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo10-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
12. Chlorowodorek N-[(1-n-butyło-4-piperydylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamidu.