PL175560B1

PL175560B1 - Hetero-tricyklicznie podstawione pochodne kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze

Info

Publication number: PL175560B1
Application number: PL94302644A
Authority: PL
Inventors: Ulrich E. Müller; Jürgen Dressel; Peter Fey; Rudolf H. Hanko; Walter Hübsch; Thomas Krämer; Matthias Müller-Gliemann; Martin Beuck; Stanislav Kazda; Stefan Wohlfeil; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch; Siegfried Zaiss
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-03-18
Filing date: 1994-03-16
Publication date: 1999-01-29
Also published as: DE4308788A1; HU216829B; TW241264B; RU2125990C1; CZ62494A3; HUT67040A; AU5788594A; SI0617035T1; CN1097756A; ATE160146T1; DK0617035T3; US5478836A; NZ260096A; DE59404557D1; EP0617035B1; NO940966L; EP0617035A1; AU670487B2; FI941230A7; NO301826B1

Abstract

1. Hetero-tricykliczme podstawione pochodne kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego o ogól- nym wzorze 1, w którym A i B razem tworza grupe o wzorze 9, 10, 11 lub 12, D i E razem tworza grupe o wzorze 14, 15, 16 l ub 17, w których to grupach R1 , R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, albo oznaczaja poste lub rozgalezione grupy zawiera- jace kazdorazowo do 8 atomów wegla, L oznacza atom wodoru, T oznacza grupe o wzorze -CO2R4 , albo grupe o wzorze 18, w których to grupach R4 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 8 atomów wegla, R7 oznacza atom wo- doru, R oznacza grupe arylowa zawierajaca 6-10 ato- mów wegla, R9 oznacza grupe o wzorze -CH2OR1 0 , gdzie R1 0 oznacza atom wodoru, albo T oznacza grupe tetrazolilowa, która jest ewentualnie podstawiona przez grupe trifenylometylowa, ewentualnie w postaci izomerycznej, oraz ich sole. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąhetero-tricyklicznie podstawione pochodne kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze, zwłaszcza środki obniżające ciśnienie krwi i środki przeciw miażdżycy tętnic.

Wiadomo, że renina, enzym proteolityczny, odszczepia in vivo od angiotensynogenu dekapeptyd angiotensynę I, która z kolei w płucach, nerkach lub innych tkankach ulega odbudowie do podwyższającego ciśnienie krwi oktapeptydu angiotensyny II. Różne efekty działania angiotensyny II, takie jak na przykład zwężenie naczyń, zatrzymywanie Na+ w nerkach, uwalnianie aldosteronu w nadnerczu i wzrost napięcia współczulnego układu nerwowego działają synergicznie w sensie podwyższania ciśnienia krwi.

Ponadto angiotensyna II ma tę właściwość, że przyspiesza wzrost i rozmnażanie komórek, takichjak na przykład komórki mięśnia sercowego i komórki mięśni gładkich, przy czym komórki te w różnych stanach chorobowych (np. w przypadku nadciśnienia, miażdżycy tętnic i niewydolności serca) w sposób wzmożony ulegają wzrostowi i proliferacji.

Jedna z możliwości wkroczenia w układ reniny-angiotensyny (RAS) obok hamowania aktywności reniny polega na hamowaniu aktywności enzymu konwersji angiotensyny (ACE) oraz blokowaniu receptorów angiotensyny II.

Ponadto z europejskich opisów patentowych EP 407102, EP 399731, EP 399732, EP 324377 i EP 253 310 znane są związki heterocykliczne o działaniu AII - antagonistycznym.

175 560

Przedmiotem wynalazku są obecnie hetero-tricyklicznie podstawione pochodne kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym A i B razem oznaczają grupę o wzorze 9,10,11 lub 12, D i Erazem tworzą grupę o wzorze, 14,15, 16 albo 17,wktórych to grupach R¹, R² i R³ sąjednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, albo oznaczają proste lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające każdorazowo do 8 atomów węgla, L oznacza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO2R⁴, albo o wzorze 18, w których to grupach R⁴ oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R⁷ oznacza atom wodoru, R⁸ oznacza grupę arylową o 6-10 atomach węgla, R9 oznacza grupę o wzorze -CH2-OR¹⁰, gdzie R10 oznacza atom wodoru, albo T oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie podstawionąprzez grupę trifenylometylową, ewentualnie w postaci izomerycznej, oraz ich sole.

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1 mogą występować też w postaci soli. Na ogół wymienia się tu sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami lub kwasami.

W ramach niniejszego wynalazku korzystne są sole fizjologicznie dopuszczalne. Jako fizjologicznie dopuszczalne sole nowych hetero-tricyklicznie podstawionych kwasów fenylo-cykloheksano-1-karboksylowych i pochodnych tych kwasów karboksylowych można wymieniać sole substancji według wynalazku z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystne sąnp. sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, toluenosulfonowym, benzenosulfonowym, naftalenodisulfonowym, octowym, propionowym, mlekowym, winowym, cytrynowym, fumarowym, maleinowym lub benzoesowym.

Fizjologicznie dopuszczalnymi solami mogąteż być sole metali i sole amonowe związków według wynalazku posiadających wolną grupę karboksylową. Szczególnie korzystne sąnp. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, oraz sole amonowe wywodzące się od amoniaku lub amin organicznych, takich jak na przykład etyloamina, di- względnie tristyloamina, diwzględnie trietanoloamina, dicykloheksyloamina, dimetyloaminoetanol, arginina, lizyna lub etylenodiamina.

Związki według wynalazku mogą występować w postaciach stereoizomerycznych, które zachowują się albo jak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo nie jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery). Wynalazek obejmuje zarówno enancjomery lub diastereomery jak i ich każdorazowe mieszaniny. Postacie racemiczne jak i diastereomery można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki (np. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill, 1962).

Korzystne sązwiązki o ogólnym wzorze 1, w którym A i B razem oznaczajągrupę o wzorze 9,10,11 lub 12,DiErazemtworzą grupę o wzorze 14,15,16łub 17, w których to grupach R¹, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, albo oznaczają proste lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające każdorazowo do 4 atomów węgla, L oznacza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO2R4, albo grupę o wzorze 18, w których to grupach R³ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgla, R7 oznacza atom wodoru, R⁸ oznacza grupę fenylową, R⁹ oznacza grupę o wzorze -CH2-OR1⁰, gdzie R¹⁰ oznacza atom wodoru, albo T oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie podstawioną przez grupę trifenylometylową, ewentualnie w postaci izomerycznej, oraz ich sole.

Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym A i B razem oznaczają grupęowzorze 9,10,11 lub 12, Di Erazem tworzą grupę o wzorze 14,15,161ub 17,wktórychto grupach R1, R2 i R3 sąjednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, L oznacza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO2R4 albo grupę o wzorze 18, w których to grupach Ri oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, R7 oznacza atom wodoru, R⁸ oznacza grupę fenylowią R9 oznacza grupę o wzorze -Clk-ORO, gdzie R^K) oznacza atom wodoru, albo T oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie podstawionąprzez grupę trifenylometylową, ewentualnie w postaci izomerycznej, oraz ich sole.

Szczególnie korzystne sązwiązki o ogólnym wzorze 1, w którym A i B razem tworzągrupę owzorze9,10,11 lub 12, Di Erazem tworzą grupę o wzorze 14,15,161ub 17, w których to wzorach R1, R2 i R3 sąjednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, L ozna175 560 cza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO2R⁴, albo grupę o wzorze 18, w których to grupach R4 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, R⁷ oznacza atom wodoru, R⁸ oznacza grupę fenylową, R⁹ oznacza grupę o wzorze -CH₂OH, albo T oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie podstawioną grupą trifenylometylową, ewentualnie w postaci izomerycznej, oraz ich sole.

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że związki o ogólnym wzorze 2, w którym L ma znaczenie wyżej podane, W oznacza typową grupę odszczepialną, takąjak na przykład chlor, brom, jod, grupa tosylanowa albo mesylanowa, korzystnie brom, a X oznacza grupę C_rC₆-alkoksykarbonylową albo grupę trifenylometylo-tetrazolil-1-ilową, najpierw poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D i E mają znaczenie wyżej podane, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady i ewentualnie w atmosferze gazu ochronnego, otrzymując związki o ogólnym wzorze 4, wktórym A, B, D, E, L i X mająznaczenie wyżej podane, i ewentualnie wychodząc z odpowiednich kwasów karboksylowych, po uprzedniej hydrolizie i/lub aktywowaniu, następnie za pomocą amin o ogólnym wzorze 5, w którym R7, R8, r9 i R¹⁰ mająznaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności zasady i/lub środka pomocniczego, na przykład środka odwadniającego, w obojętnych rozpuszczalnikach amiduje się, 1 w przypadku wolnych tetrazoli ewentualnie odszczepia grupę trifenylometylową według znanych metod za pomocą kwasów, korzystnie za pomocą kwasu trifluorooctowego albo kwasu solnego w dioksanie, i ewentualnie rozdziela się izomery, i w przypadku wytwarzania soli poddaje reakcji z odptowit^ednią zasadą lub kwasem.

Sposób według wynalazku można przedstawić za pomocąpodanego na rysunku schematu.

Jako rozpuszczalniki w tym sposobie stosuje się zwykłe rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianie w warunkach reakcji, takie jak korzystnie etery, na przykład eter dietylowy', dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, albo węglowodory, na przykład benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, na przykład dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, trietyloamina, pirydyna, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton lub nitrometan. Można również stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się dimetyloformamid i tetrahydrofuran.

Jako zasady w sposobie według wynalazku można na ogół stosować zasady nieorganiczne lub organiczne. Korzystnie stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, jak na przykład wodorotlenek baru, węglany metali alkalicznych, jak węglan sodu albo węglan potasu, węglany metali ziem alkalicznych, jak węglan wapnia, albo alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak metanolan sodu lub potasu, etanolan sodu lub potasu, albo III-rz.butanolan potasu, albo aminy organiczne, takie jak tri-(C1-C₆)-alkilo-aminy, jak trietyloamina, albo związki heterocykliczne, jak 1,4-diazabicyklo(2,2,2)oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en (DBU), pirydyna, diaminopirydyna, metylopiperydyna lub morfolina. Jako zasady można też stosować metale alkaliczne, jak sód, albo ich wodorki, jak wodorek sodu. Korzystnie stosuje się wodorek sodu, węglan potasu, trietyloaminę, pirydynę i IU-rz.butanolan potasu, DBU albo DABCO.

Na ogół stosuje się zasadę w ilości 0,05-10 moli, korzystnie 1-2 moli, w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze 3.

Sposób według wynalazku prowadzi się na ogół w temperaturze od -30°C do +100°C, korzystnie od -10°C do +60°C.

Sposób według wynalazku prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Można jednak też reakcję prowadzić pod ciśnieniem podwyższonym albo obniżonym, na przykład w zakresie 0,5-5 x 10⁵ Pa.

Jako zasady do hydrolizy stosuje się zwykłe zasady nieorganiczne. Korzystnie stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych albo wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak na

175 560 przykład wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu albo wodorotlenek baru, albo węglany metali alkalicznych, jak węglan sodu lub potasu, albo wodorowęglan sodu, albo alkoholany metali alkalicznych, jak metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu, etanolan potasu albo III-rz.butanolan potasu. Szczególnie korzystnie stosuje się wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu.

Jako rozpuszczalniki w reakcji hydrolizy stosuje się wodę albo rozpuszczalniki organiczne zwykle stosowane w procesie hydrolizy. Korzystnie wymienia się tu alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol albo butanol, albo etery, jak tetrahydrofuran lub dioksan, albo dimetyloformamid, albo sulfotlenek dimetylowy. Szczególnie korzystnie stosuje się alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol. Można również stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.

Hydrolizę można też prowadzić za pomocą wodnych kwasów, takich jak na przykład kwas trifluorooctowy, kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy albo kwas nadchlorowy, korzystnie kwas trifluorooctowy.

Hydrolizę prowadzi się na ogół w temperaturze 0-100°C, korzystnie 20-80°C.

Na ogół hydrolizę prowadzi się pod normalnym ciśnieniem. Można jednak też proces prowadzić pod ciśnieniem podwyższonym albo obniżonym (np. 0,5-5 x 10⁵ Pa.

W procesie hydrolizy zasadę wprowadza się na ogół w ilości 1 -3 moli, korzystnie 1-1,5 moli, w przeliczeniu na 1 mol estru. Korzystnie stosuje się molowe ilości reagentów.

Przy przeprowadzaniu reakcji w pierwszym etapie jako produkty pośrednie powstaaąkarboksylany związków według wynalazku, które można wyodrębniać. Kwasy według wynalazku otrzymuje się drogą traktowania karboksylanów zwykłymi kwasami nieorganicznymi. Korzystnie stosuj e się kwasy takie, j ak na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas trifluorooctowy'. Przy wytwarzaniu kwasów karboksylowych okazało się korzystne zakwaszanie zasadowej mieszaniny reakcyjnej po zmydlaniu w drugim etapie bez wyodrębniania karboksylanów. Kwasy można następnie wyodrębniać w znany sposób. W przypadku zasadowych związków heterocyklicznych przez traktowanie roztworów karboksylanów wyżej podanymi kwasami można też otrzymywać sole związków heterocyklicznych z nieorganicznymi kwasami.

Amidowanie związków o ogólnym wzorze 4 prowadzi się na ogół w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników, korzystnie w tetrahydrofuranie lub dichlorometanie.

Amidowanie można ewentualnie prowadzić poprzez aktywowany etap halogenków kwasowych (związek o wzorze 4, w którym Y oznacza chlorowiec), które można wytwarzać z odpowiednich kwasów drogą reakcji z chlorkiem tionylu, trichlorkiem fosforu, pentachlorkiem fosforu, tribromkiem fosforu albo chlorkiem oksalilu.

Amidowanie prowadzi się na ogół w temperaturze od -80°C do +80°C, korzystnie od -30°C do +30°C i pod ciśnieniem normalnym.

Jako zasady nadają się tu obok wyżej podanych zasad korzystnie trietyloamina i/lub dimetyloaminopirydyna, DBU lub DABCO.

Zasadę stosuje się w ilości 0,5-10 moli, korzystnie 1-5 moli, w przeliczeniu na 1 mol związków o ogólnym wzorze 4 i 5.

Jako środki wiążące kwas w reakcji amidowania można stosować węglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak na przykład wodorotlenek sodu lub potasu, albo zasady organiczne, jak pirydyna, trietyloamina, N-metylopiperydyna, albo bicykliczne amidyny, takiejak 1,5-diazabicyklo(3.4.0)nonen-5 (DBN)albo 1,5-diazabicyklo(3.4.0)undecen-5 (dBu). Korzystnie stosuje się węglan potasu.

Jako środki odwadniające stosuje się karbodiimidy, takiejak na przykład diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid albo chlorowodorek N-(3-dimctyloaminopropvlo)-N'-etylokarbodiimidu albo związki karbonylowe, jak karbonylodiimidazol, albo związki

1,2-oksazoliowe, jak 3-sulfonian 2-etylo-5-fenylo-1,2-oksazoliowy lub bezwodnik kwasu propanofosforowego albo chloromrówczan izobutylu albo heksylofluorofosforan benzotriazo175 560 liloksy-tris-(dimetyloamino)-fosfoniowy albo amid estru difenylowego kwasu fosfonowego albo chlorek kwasu metanosulfonowego, ewentualnie w obecności zasad, takich jak trietyloamina albo N-etylomorfolina albo N-metylopiperydyna albo dicykloheksylokarbodiimid i N-hydroksysukcynimid.

Środki wiążące kwas i środki odwadniające stosuje się na ogół w ilości 0,5-3 moli, korzystnie 1-1,5 moli, w przeliczeniu na 1 mol odpowiednich kwasów karboksylowych.

Związki cykloheksanowe o ogólnym wzorze 2 sąpo większej części nowe i można je wytwarzać w ten sposób, że związki o ogólnym wzorze 6, w którym L ma znaczenie wyżej podane, najpierw drogą uwodorniania za pomocą palladu osadzonego na węglu w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników; korzystnie metanolu, w atmosferze wodoru, przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze 7, w którym L ma znaczenie wyżej podane, w drugim etapie, w przypadku, gdy T nie oznacza grupy tetrazolowej, estryfikuje się w znany sposób, i w przypadku, gdy T oznacza grupę tetrazolilową, poddaje się reakcji z izocyjanianiem chlorosulfonylu w dichlorometanie do odpowiednich związków cyjanowych, następnie za pomocą azydku sodu/chlorku trietyloamoniowego w obecności jednej z wyżej podanych zasad, korzystnie N,N-dimetyloformamidu, w atmosferze azotu wprowadza się grupę tetrazolilową, drogą dalszej reakcji z chlorkiem trifenylometylu w obecności jednego z wyżej podanych rozpuszczalników i zasad, korzystnie dichlorometanu i trietyloaminy, wprowadza grupę trifenylometylową, i ostatnim etapie przy grupie metylenowej prowadzi się bromowanie, ewentualnie w obecności katalizatora.

Redukcję podwójnego wiązania prowadzi się w temperaturze 0 - 40°C, korzystnie 20°C i pod ciśnieniem 1 x 10⁵ Pa.

Estryfikację prowadzi się w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników··, korzystnie w toluenie i tetrahydrofuranie, po już wyżej opisanym uprzednim aktywowaniu odpowiedniego kwasu karboksylowego, korzystnie poprzez chlorki kwasu karboksylowego, i następnej reakcji z odpowiednimi alkoholanami w temperaturze 0-60°C, korzystnie 10-35°C i pod normalnym ciśnieniem.

Reakcje do związków cyjanowych i związków tetrazolilowych prowadzi się na ogół w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika i pod normalnym ciśnieniem.

Wprowadzanie grupy trifenylometylowej do pierścienia tetrazolilowego prowadzi się na ogół w temperaturze 0°C.

Bromowanie prowadzi się na ogół w temperaturze 40-100°C, korzystnie 60-90°C i pod normalnym ciśnieniem. Proces prowadzi się w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników, korzystnie za pomocą czterochlorku węgla i N-bromosukcynimidu.

Jako starter (katalizator) w procesie bromowania stosuje się na przykład azobisizobutyronitryl, nadtlenek dibenzoilu, korzystnie azobisizobutyronitryl, przy czym starter wprowadza się w ilości 0,01 -0,1 mola, korzystnie 0,01-0,05 mmola, w przeliczeniu na 1 mol związku o ogólnym wzorze 7.

Związki o ogólnym wzorze 6 sąrównież nowe i możnaje na przykład wytwarzać w ten sposób, że związki o ogólnym wzorze 8, w którym L ma znaczenie wyżej podane, w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników, korzystnie w toluenie, poddaje się reakcji z 1,3-butadienem w obecności hydrochinonu, w temperaturze 180-230°C, korzystnie 200°C, i pod ciśnieniem około 20 x 10⁵ Pa, (np. Eur. J Med. Chem. 11, 493 (1976)).

Związki o ogólnym wzorze 8 są znane lub można je wytwarzać znanymi metodami.

Związki o ogólnym wzorze 4 i 7 sąnowe i można je wytwarzać na przykład w wyżej opisany sposób.

Związki o ogólnym wzorze 3 są znane albo można je wytwarzać w znany sposób.

Aminy o ogólnym wzorze 5 są znane albo można je wytwarzać w znany sposób.

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1 wykazująnie dający się przewidzieć, cenny zakres działania farmakologicznego.

Związki według wynalazku wykazują specyficzne działanie A Il-antagonistyczne, ponieważ kompetycyjnie hamuijiwiązanie angiotensyny II z receptorami. Zmniejszają one zwężające

175 560 naczynia i stymulujące wydzielanie aldosteronu efekty angiotensyny II. Ponadto hamują one proliferację komórek mięśni gładkich.

Możnaje więc stosować w środkach leczniczych do leczenia nadciśnienia tętniczego i miażdżycy tętnic. Ponadto można je stosować do leczenia wieńcowych chorób serca, niewydolności serca, zaburzeń wydolności mózgu, niedokrwiennych schorzeń mózgu, zakłóceń obwodowego przepływu krwi, funkcjonalnych zakłóceń nerek i nadnercza, bronchospastycznych i naczyniowo uwarunkowanych schorzeń dróg oddechowych, w przypadku zatrzymywania sodu i obrzęków.

Testowanie hamowania skurczu wywołanego za pomocą agonistów

Króliki obojga płci ogłusza się uderzeniem w kark i wykrwawia albo usypia za pomocąNembutalu (około 60-80 mg/kg dożylnie/ i uśmierca przez otwarcie klatki piersiowej. Pobiera się aortę piersiową, uwalnia od przylegającej tkanki łącznej, dzieli na segmenty pierścieniowe o szerokości 1,5 mm i pojedynczo umieszcza pod początkowym obciążeniem około 3,5 g w 10 ml kąpieli do narządów o temperaturze 37°C zawierającej przegazowaną karbogenem pożywkę Krebsa-Henseleita o następującym składzie: 119 mmoli/litr NaCl; 2,5 mmoli/litr CaCl₂ x 2 H₂O; 1,2 mmoli/litr KH₂PO,; 10 mmoli/litr glukozy; 4,8 mmoli/litr KCl; 1,4 mmoli/litr MgSO4 x 7H₂O i 25 mmoli/litr NaHCO₃.

Skurcze ujmuje się izometrycznie przez komórki UC2 Statham poprzez wzmacniacz mostkowy (ifd Mulheim względnie DSM Aalen) i digitalizuje za pomocą urządzenia A/D-Wandler (system 570, Keithley Monachium) oraz ocenia. Krzywe działania dawki agonistów (DWK) prowadzi się co godzinę. Przy każdej DWK do kąpieli aplikuje się 3 względnie 4 poszczególne stężenia w odstępach 4-minutowych. Po zakończeniu DWK i następujących potem cyklach wymywania (16-krotnie każdorazowo około 5 sekund/minutę za pomocą wyżej podanej pożywki) następuje 28-minutowa faza spoczynku względnie inkubacji, w czasie której skurcze osiągają z reguły wartość wyjściową.

Wysokość w normalnym przypadku 3. DWK stosuje się jako wielkość odniesienia do oceny badanej w dalszym postępowaniu substancji testowej, którą aplikuje się do kąpieli w następnych DWK w każdorazowo wzrastającym dawkowaniu i rozpoczęciem czasu inkubacji. Każdy pierścień aorty stymuluje się przy tym przez cały dzień za pomocą tego samego agonisty.

Substancje agonistyczne i ich stężenia standardowe

Objętość aplikacyjna dla pojedynczej dawki = 100 μΐ:

KCl 22,7; 32,7; 42,7; 52,7 mmoli/litr noradrenalina 3x10'⁹; 3x10'⁸; 3x10*7. 3_x1q-6 g/ml serotonina 10'⁸; 10'⁷; 10'⁶; 10'⁵ g/ml

B-HT 920 10-7; _1θ-6. ^-5 metoksamina 10-7; 10-6; 10-5 g/ml angiotensyna II 3x10-9; 10-8; 3x10-8; 1(--1 g/nal

Dla obliczenia IC^, (stężenie, przy którym badana substancja powoduje 50% hamowanie) za podstawę bierze się efekt każdorazowo przy 3. = submaksymalnym stężeniu agonisty.

Związki według wynalazku hamują wywołany angiotensyną II skurcz izolowanej aorty królika w zależności od dawki. Skurcz wywołany przez potasową depolaryzacj ę lub przez innych agonistów nie ulega zahamowaniu albo w wysokich stężeniach ulega tylko słabemu hamowaniu.

Pomiar ciśnienia krwi u szczura poddanego infuzji za pomocą angiotensyny II

Samce szczura Wistar (Moellegard, Kopenhaga, Dania) o wadze ciała 300-350 g usypia się Thiopentalem (100 mg/kg śródotrzewnowo). Po tracheotomii do tętnicy udowej wprowadza się cewnik do pomiaru ciśnienia krwi, a do żył udowych cewnik do infuzji angiotensyny II i cewnik do podawania substancji. Po podaniu substancji blokującej zwoje nerwowe Pentolinium (5mg/kg dożylnie) rozpoczyna się infuzję angiotensyny II (0,3 (g/kg/minutę). Gdy wartości ciśnienia krwi osiągną stabilny poziom, podaje się testowane, substancje albo dożylnie albo doustnie w postaci zawiesiny lub roztworu w 0,5% tylozie. Zmiany ciśnienia krwi pod wpływem substancji podane są w tabeli jako wartości średnie ± SEM.

175 560

Oznaczanie działania przeciw nadciśnieniu u nieuśpionych szczurów z nadciśnieniem

Doustne działanie przeciw nadciśnieniu związków według wynalazku bada się na nieuśpionych szczurach z chirurgicznie wprowadzonym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. W tym celu tętnicę prawej nerki zwęża się za pomocą srebrnego zacisku o średnicy wewnętrznej 0,18 mm. W tej postaci nadciśnienia aktywności reniny w osoczu jest podwyższona w pierwszych sześciu tygodniach po wkroczeniu. Tętnicze ciśnienie krwi tych zwierząt mierzy się bezkrwawo w określonych odstępach czasu po podaniu substancji za pomocą “opaski ogonowej”. Badane substancje aplikuje się w postaci zawiesiny w tylozie dożołądkowo (“doustnie”) przez zgłębnik przełykowy w różnych dawkach. Związki według wynalazku obniżają tętnicze ciśnienie krwi u szczurów z nadciśnieniem w klinicznie odpowiednich dawkach.

Ponadto związki według wynalazku hamują w zależności od stężenia specyficzne wiązanie radioaktywnej angiotensyny II.

Interakcja związków według wynalazku z receptorem angiotensyny II w frakcjach błony kory nadnercza (bydło).

Bydlęcą korę nadnercza (NNR), świeżo pobraną i dokładnie pozbawioną istoty rdzennej torebki, rozdrabnia się w roztworze sacharozy (0,32 M) za pomocąurządzenia Ultra-Turrax (Jankę & Kunkel, Staufen i.B.) na gruby homogenizat błony i w dwóch etapach wirowania częściowo oczyszcza na frakcje błony. Badania wiązania receptorów prowadzi się na częściowo oczyszczonych frakcjach błony bydlęcej NNR za pomocą radioaktywnej angiotensyny II w objętości próbki 0,25 ml, która zawiera częściowo oczyszczone błony (50-80 pg), ³H-angiotensynę II (3-5 nM), testowy roztwór buforowy (50 mM Tris, pH 7,2,) 5 mM MgCĘ oraz badane substancje. Po okresie inkubacji wynoszącym 60 minut w temperaturze pokojowej nie związaną radioaktywność próbek oddziela się za pomocą zwilżonych filtrów z włókien szklanych (Whatman GF/C) i związaną radioaktywność po przemyciu białka lodowato zimnym roztworem buforowym (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 5% PEG 6000) mierzy się spektrofotometrycznie w koktajlu scyntylacyjnym. Analizę surowych danych prowadzi się za pomocą programów komputerowych dla wartości K, względnie IC₅0 (Kp wartości IC₅0 korygowane dla stosowanej radioaktywności; wartości IC₅₀: stężenie, przy którym badana substancja powoduje 50% hamowania specyficznego wiązania radioligandów).

Testowanie hamowania proliferacji komórek mięśni gładkich za pomocą związków według wynalazku.

Dla zbadania przeciwproliferacyjnego działania związków stosuje się komórki mięśni gładkich uzyskane z aorty szczura techniką eksplantowania mięśniówki (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172,1971). Komórki umieszcza się w odpowiednich pojemnikach hodowlanych, na ogół w płytkach o 96 zagłębieniach i hoduje w ciągu 2-3 dni w pożywce 199 zawierającej 7,5% FCS i 7,5% NCS, 2 mM L-glutaminy i 15 mM HEPES, pH 7,4 w 5% CO2 w temperaturze 37°C. Następnie komórki przez odciąganie surowicy poddaje się synchronizacji w ciągu 2-3 dni, po czym prowokuje do wzrostu za pomocą surowicy lub innych czynników. Równocześnie dodaje się testowane związki. Po upływie 16-20 godzin dodaje się 1 pCi 3H-tymidyny i po dalszych 4 godzinach określa wbudowanie tej substancji w TCA-wytrącalny DNA komórek. Dla określenia wartości IC₅0 oblicza się stężenie substancji czynnej, która przy kolejnym rozcieńczaniu substancji czynnej powoduje półmaksymalne hamowanie wywołane przez 10% FCS wbudowanie tymidyny.

Tabela A

Nr kodowy związku	IC5₀(nM)
27	580
30	0,1
32	2,0
50	0,9

Nowe substancje czynne można w znany sposób przeprowadzać w zwykłe preparaty, takie jak tabletki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, z zastosowaniem obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie odpowiednich nośników lub rozpu10

175 560 szczalników. Przy tym terapeutycznie czynna substancja powinna występować w stężeniu około 0,5-90% wagowych całej mieszaniny, to jestw ilości wystarczającej do osiągnięcia podanego zakresu dawkowania.

Preparaty wytwarza się na przykład drogą zmieszania substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nośnikami, ewentualnie z zastosowaniem środków emulgujących i/lub dyspergujących, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika można ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.

Aplikowanie prowadzi się w znany sposób, korzystnie doustnie albo pozajelitowo, zwłaszcza podjęzykowo albo dożylnie.

W przypadku stosowania pozaj elitowego można wprowadzać roztwory substancj i czynnej przy użyciu odpowiednich ciekłych nośników'.

Na ogół okazało się korzystne stosowanie przy podawaniu dożylnym około 0,001-1 mg/kg, korzystnie około 0,01-0,5 mg/kg wagi ciała w celu uzyskania skutecznych wyników, a przy podawaniu doustnym dawkowanie wynosi około 0,01 -20 mg/kg, korzystnie 0,1-10 mg/kg wagi ciała.

Pomimo to może się okazać ewentualnie pożądane odstąpienie od podanych ilości, a mianowicie w zależności od wagi ciała względnie rodzaju drogi aplikowania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i od czasu względnie odstępu czasowego, w którym zachodzi podawanie. I tak w niektórych przypadkach może okazać się wystarczające stosowanie ilości mniejszych od podanych ilości minimalnych, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną granicę. W przypadku aplikowania większych ilości można zalecać podawanie ich w kilku dawkach pojedynczych w ciągu dnia.

Środki rozwijające:

A eter naftowy: octan etylu =11

B dichlorometan:metanol = 50:1

C eter naftowy: octan etylu = 5:1

D dichlorometan

E eter naftowy:dichlorometan = 3:1

F dichlorometan:metanol = 20:1

G dichlorometan:metanol = 10:1

H dichlorometan:octan etylu =1:1

I dichlorometan: octan etylu = 2:1

J dichlorometan:metanol:stężony wodny amoniak = 200:20:1

K eter naftowy:octan etylu = 4:1

L dichlorometan:octan etylu = 10:1

M eter naftowy:octan etylu = 10:1

N dichlorometan:metanol = 7:1

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych.

Przykład I. Kwas trans-6-(4-tolilo)-cykloheks-3-eno-1 -karboksylowy o wzorze 19 (racemiczny)

275 g (1,695 mola) kwasu 3-E-(4-tolilo)-akrylowego (handlowy) poddaje się w znany sposób (Eur, J. Med. Chem. 11493 (1976)) w 480 ml toluenu reakcji z 580 ml 1,3-butadienu (pomiar w postaci stężonej) z dodatkiem 3 g hydrochinonu w ciągu 22 godzin w temperaturze około 200°C pod ciśnieniem około 20 x 10⁵ Pa. Surowąmieszaninę rozcieńcza się toluenem i ekstrahuje 0,5 M wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Następnie fazy wodne zakwasza się 1 M kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Roztwory eterowe suszy się siarczanem sodu, odparowuje i ponownie rozpuszcza w toluenie. Po 15-minutowym gotowaniu z 5 g węgla aktywnego odsysa się na gorąco i rozpuszczalnik odparowuje do około 120-160 ml; w temperaturze 0-4°C wykrystalizowuje 124 g (573 mmoli) produktu. Przesącz zatęża się dalej i ponownie chłodzi dla dalszej krystalizacji. Podczas powtarzania tego procesu otrzymuje się łącznie dalsze 42 g (194 mmole) produktu.

R_f = 0,39 (dichlorometan:metanol =10:1)

175 560

Przykładu. Kwas trans-2-(4-tolilo)-c;^^kl^lh^l^i^ćat^(^^^ 1 -karboksylowy o wzorze 20 (racemiczny)

155 g (717 moli) związku z przykładu I rozpuszcza się w 1 litrze metanolu i poddaje reakcji wobec 10 g palladu (10% na węglu aktywnym) w temperaturze 20°C i w atmosferze wodoru pod ciśnieniem około 1x 10⁵ Pa. Reakcję prowadzi się w ciągu łącznie około 16 godzin, po czym katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje, na końcu w próżni. Otrzymuje się 153 g (701 mmoli) produktu.

R_f = 0,38 (dichlorometan:metanol = 10:1)

Przykład III. Ester^- III-rz.butylowy kwasu trans-2-(4-tolilo)-cyklohek.sano-1 -karboksylowego o wzorze 21 (racemiczny)

Sposób A:

45,8 g (184 mmoli) związku z przykładu II rozpuszcza się w 600 ml toluenu i pod chłodnicą zwrotną poddaje reakcji z 49,5 ml (387 mmoli) chlorku oksalilu. Po upływie 2 godzin rozpuszczalnik wraz z nadmiarem reagentu odparowuje się, przy czym surowy chlorek kwasu karboksylowego należy ewentualnie ponownie roztwarzać w toluenie i jeszcze raz odwirowywać. Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w 500 ml tetrahydrofuranu, miesza z 24,8 g (221 mmoli) III-rz.butanolanu potasu w temperaturze 0°C i miesza dalej w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Następnie dodaje się wodę i eter i kilkakrotnie ekstrahuje. Fazę organiczną suszy się siarczanem sodu, odparowuje i pozostałość oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym 60 (Merck, eter naftowy: octan etylu = 20:1). Otrzymuje się 39,6 (130 mmoli) produktu.

Rf = 0,47 (eter naftowy: octan etylu =10:1)

Sposób B:

20,0 g (91,6 nmroH) związku z przykładu II zawiesza się w 7 ml stężonego kwasu siarkowego w 100 ml eteru i w temperaturze -30°C zadaje 80 ml (713 mmoli) izobutenu (aparatura ciśnieniowa). Mieszaninę ogrzewa się w zamkniętym naczyniu do 20°C i poddaje reakcji w ciągu 20 godzin. Następnie ponownie chłodzi się do temperatury -30°C, otwiera aparaturę i mieszaninę miesza w temperaturze 20°C z 300 ml 3 M ługu sodowego/400 ml eteru. Fazę wodną ekstrahuje się eterem, roztwór organiczny suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się 23,3 g (84,9 mmoli) produktu.

Przykład IV. Ester III-rz.butylowy kwasu trans-2-(4-bromometylofenylo)-cykloheksano-1-karboksylowego o wzorze 22 (racemiczny)

11,70 g (42,6 mmoli) związku z przykładu III w 100 ml tetrachlorometanu poddaje się reakcji pod chłodnicą zwrotną z 7,59 g(42,9 mmoli) N-bromosukcynimidu i 1,4 azobisizobutyronitrylu. Reakcję prowadzi się w ciągu 4 godzin, po czym mieszaninę chłodzi się, wytrącony osad sukcynimidu odsysa się, a przesącz odparowuje. Otrzymuje się 14,2 g (40,2 mmoli) produktu.

Rf = 0,48 (eter naftowy:octan etylu = 10:1)

Przykład V. 4,6-Dimetylo-2-hydrazyno-pirydyna o wzorze 23

37,0 g (260 mmoli) 2-chloro-4,6-dimetylopirydyny (US 3632807) gotuje się w ciągu 15 godzin pod chłodnicą zwrotną z 67 ml wodzianu hydrazyny w 200 ml glikolu dietylenowego. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę ekstrahuje się wodąi eterem/dichlorometanem, fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Surowy produkt bezpośrednio poddaje się dalszej reakcji.

Rf = 0,18 (dichlorometan:metanol =10:1)

Przykład VI. 2,4-Dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolina o wzorze 24

1,08 g (7,7 mmoli) związku z przykładu V miesza się w temperaturze 20°C z 0,86 ml (8,3 mmoli) cykloheksanonu i otrzymany po upływie 1 godziny surowy hydrazon bez oczyszczania poddaje się dalszej reakcji, przy czym gotuje się w ciągu 20 godzin w 30 ml glikolu dietylenowego pod chłodnicą zwrotną. Przy ochłodzeniu do -10°C wytrąca się osad, który odsysa się i przemywa niewielką ilością ochłodzonego metanolu. Po wysuszeniu substancji w wysokiej próżni nad pięciotlenkiem fosforu otrzymuje się 0,32 g (1,6 mmoli) produktu.

Rf = 0,41 (eter naftowy : octan etylu =1:1)

Analogicznie do przykładu VI otrzymuje się związki zebrane w tabeli 1.

175 560

Tabela 1

Nr przykładu	Związek	Rfjduent)
VII	związek o wzorze 25	0,31 (A)
VIII	związek o wzorze 26	0,35 (A)

Przykład IX. trans-2-(4-tolilo)-cykloheksano-1 -karbon itry l o wzorze 27 (racemiczny)

100,0 g (458,0 mmoli) związku z przykładu II w 1 litrze dichlorometanu poddaje się reakcji w temperaturze wrzenia z 84,3 g (595,5 mmoli) izocyjanianu chlorosulfonylu w 100 ml dichlorometanu w ciągu 1 godziny. Następnie wkrapla się 72 ml (938,9 mmoli) N,N-dimetyloformamidu do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej i miesza jeszcze w ciągu 18 godzin. Następnie wylewa się na 350 g lodu, po roztopieniu rozdziela fazy i ekstrahuje dichlorometanem. Osuszone węglanem potasu fazy organiczne odparowuje się, a pozostałość destyluje. Otrzymuje się 57,8 g (290,2 mmoli) produktu o temperaturze wrzenia 122-131°C/0,2 x 10² Pa.

Rf = 0,81 (dichlorometan)

Przykład X. 5-[trans-2-(4-tolilo)-cykloheks-1-ylo]-tetrazol owzorze28 (racemiczny)

15,34 g (69,6 mmoli) związku z przykładu IX poddaje się reakcji w 230 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu z 22,6 g (348 moli) azydku sodu i 47,9 g (348 mmoli) chlorku trietyloamoniowego w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia. Po upływie 20 godzin po ochłodzeniu wylewa się do eteru i 1 M kwasu siarkowego, fazę organiczną przemywa 1 M kwasem siarkowym i następnie ekstrahuje 10% ługiem sodowym. Fazę wodnąw temperaturze 0°C nastawia się za pomocą 1 M kwasu solnego na pH = 1,5 i odsysa wytrącony osad, przemywa wodą i suszy w wysokiej próżni nad pięciotlenkiem fosforu i wodorotlenkiem sodu.

Otrzymuje się 11,2 g (46,2 mmoli) produktu.

Rf = 0,23 (dichlorometan:metanol = 20:1)

Przykład XI. 5-[trans-2-(4-tolilo)-cykloheks-1-ylo]-2-trifenylometylo-tetrazol o wzorze 29 (racemiczny)

11,0 g (45,7 mmoli) związku z przykładu X w 170 ml dichlorometanu poddaje się reakcji z 13,4 g (48,2 mmoli) chlorku trifenylometylu i 7,57 ml (54,6 mmoli) trietyloaminy w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się, ogrzewając do temperatury pokojowej w ciągu około 20 godzin, po czym ekstrahuje eterem i wodnym kwasem cytrynowym. Fazy organiczne suszy się siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się 22,1 g (45,5 mmoli) produktu.

Rf = 0,67 (eter naftowy: octan etylu = 5:1)

Przykład XII. 5-[trans-2-(4-bromometylofenylo)-cykloheks-1-ylo]-2-trifenylometylo-tetrazol o wzorze 30 (racemiczny)

22,1 g (45,5 mmoli) związku z przykładu XI w 300 ml tetrachlorometanu poddaje się reakcji z 8,1 g (45,5 mmoli) N-bromosukcynimidu i 0,3 g azobisizobutyronitrylu pod chłodnicą zwrotną. Reakcję prowadzi się w ciągu 3 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej, a potem do 0°C i odsysa osad. Przesącz odparowuje się i otrzymuje surowy produkt (26,2 g), który bez dalszej obróbki poddaje się dalszej reakcji.

Rf = 0,47 (eter naftowy:octan etylu = 10:1)

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania związków końcowych.

Przykład XIII. Ester III-rz.butylowy kwasu trans-2-{4-[2,4-dimctylo-5.6,7,8-tctrahydro-a-karbolin-9-ylo-metylo]-fenylo}-eykloheksano-1-karboksylowego o wzorze 31 (racemiczny) (nr kodowy 1)

1,98 g (9,9 mmoli) związku z przykładu VI w 70 ml bezwodnego dimetyloformamidu poddaje się reakcji z 298 mg (9,9 mmoli) wodorku sodu (80%, stabilizowany parafiną) w temperaturze 0°C i po zakończeniu wydzielania wodoru miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze 25°C z 3,5 g (9,9 mmoli) związku z przykładu IV. Po dodaniu wody ekstrahuje się kilkakrotnie eterem, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i chromatografuje otrzymanąprzy odparowaniu pozostałość (żel krzemionkowy 60, Merck, eter naftowy:octan etylu od 20:1 do 10:1). Otrzymuje się 2,31 g (4,9 mmoli) produktu.

175 560

R_f = 0,49 (eter naftowy:octan etylu = 10:1)

Analogicznie do przykładu XIII otrzymuje się związki zebrane w tabeli 2.

Tabela 2

Związki o wzorze 32 (racemiczne)

Nr kodowy związku	Z	T	Rfeluent)
2	wzór 33	-CO_;C(CH:)j	0,19 (B)
3	wzór 34	-CO_?C(CH +	0,61 (C)
4	wzór 35	-CO₂C(CH₃)a	0,29 (D)
5	wzór 36	-CO₂C(CH₃)3	0,08 (E)
6	wzór 37	-CO₂C(CH₃)₃	0,41 (F)
7	wzór 38	-CO2C(CH3)3	0,62 (C)
8	wzór 39	wzór 41	0,50 (C)
9	wzór 40	-CO₂C(CH₃)3	0,12(C)
10	wzór 42	-CO2C(CH3)3	0,73 (K)
11	wzór 40	-CO2C(CH3)3	0,38 (A)
12	wzór 43	-CO₂C(CH3)3	0,30 (M)
13	wzór 44	-CO₂C(CH₃)3	0,24 (M)

Przykład XIV. Kwas trans-2-{4-[2,4-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-ylometylo]-fenylo}-cykloheksan-1-karboksylowy o wzorze 45 (racemiczny) (nr kodow y 14)

1,50 g (3,2 mmoli) związku z przykładu XIV poddaje się reakcji w temperaturze 20°C w 10 ml dioksanu z 3 ml 37% kwasu solnego. Po upływie 3 godzin dodaje się eter i wodę i za pomocą roztworu węglanu sodu nastawia wartość pH na 8. Wytrącony osad odsysa się, przemywa wodą i eterem, suszy w wysokiej próżni nad pięciotlenkiem fosforu i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (Merck, dichlorometan:metanol = 50:1)

Otrzymuje się 0,44 g (1,1 mmoli) produktu.

Rf = 0,63 (dichlorometan:metanol = 10:1)

Analogicznie do przykładu XIV otrzymuje się związki zebrane w tabeli 3.

Tabela 3

Związki o wzorze 46 (racemiczne)

Nr kodowy związku	Z	Rfeluent)
15	wzór 36	0,35 (L)
16	wzór 33	0,48 (G)
17	wzór 34	0,23 (G)
18	wzór 37	0,33 (G)
19	wzór 34	0,42(G)
20	wzór 47	0,44 (G)
21	wzór 38	0,68 (A)
22	wzór 39	0,43 (G)
23	wzór 48	0,45 (G)
24	wzór 43	0,37 (G)
25	wzór 44	0,42 (G)

175 560

Przykład XV. N-^-tolilosulfonyloj-amid kwasu trpns-2-{4-[2,4-dimetylo-5,6,7,8-tetnphydro-α-kαnbolin-9-ylo-metylo]-fenylo}-cyklohekspno-1-kprboksylowego o wzorze 49 (racemiczny) (nr kodowy 26)

427 mg (1,03 mmoli) związku z przykładu XIV poddaje się reakcji w temperaturze -20°C w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu z 622 pl (4,51 mmoli) trietyloaminy i 87,2 pl (1,13 mmoli) chlorku mesylu. Po upływie 2 godzin dodaje się 500 mg (4,1 mmoli) 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydyny i 211 mg (1,23 mmoli) amidu kwasu 4-toluenosulfonowego i miesza w ciągu 18 godzin, ogrzewając do 20°C. Mieszaninę wylewa się do wody i kilkakrotnie ekstrahuje eterem, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i oczyszcza na żelu krzemionkowym 60 (Merck, eter naftowy/octowy etylu = 2:1 do 1:1).

Otrzymuje się 0,38 g (0,69 mmola) produktu.

Rf = 0,46 (dichlorometan :metanol =10:1)

Przykład XVI. N-((S)-fenyloglicynolo)-αmiO kwasu trans 2-{4-[2.4-dimetylo-.5,6,7,8-tetrahy0no-α-karbolm-9-ylo-metylo]-fenylo}-cyklohekspno-1-kprboksylowego o wzorze 50, w którym x oznacza trans (nr kodowe 27 i 28)

427 mg (1,03 mmoli) związku z przykładuXIV poddaje się reakcji w temperaturze -30°C w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu z 288 pl (2,10 mmoli) trietyloaminy i 87 pi (1,13 mmoli) chlorku mesylu. Po upływie 30 minut dodaje się 169 mg (1,23 mmoli) (S)-fenyloglicynolu i 126 mg (1,03 mmoli) 4-(N,N-dimetyloamino)-pnydyny w 15 ml bezwodnego tetnahydrofUrpnu i miesza, ogrzewając do 20°C, w ciągu 20 godzin. Następnie dodaje się wodę i kilkakrotnie ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje, po czym surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym 60 (Merck, eter naftowy:octan etylu 2:1 do 1:1). Otrzymuje się 110 mg (0,21 mmoli) dipstereomenr A (nr kodowy 27); Rf = 0,29 (A) i 40 mg (0,07 mmola) diastereomeru B (nr kodowy 28); Rf = 0,15 (A).

Analogicznie do przykładu XVI otrzymuje się związki zebrane w tabeli 4.

Tabela 4

Związki o wzorze 51 (x = trans)

Nr kodowy związku	Z	R	Rf (eluent)
1	2	3	4
29	wzór 33	wzór 52	0,52 (G)
30	wzór 33	wzór 52	0,47 (G)
31	wzór 33	wzór 52	0,50 (H)
32	wzór 35	wzór 52	0,34 (H)
33	wzór 37	wzór 52	0,21 (G)
34	wzór 37	wzór 52	0,17 (G)
35	wzór 36	wzór 52	0,64 (I)
36	wzór 36	wzór 52	0,37 (I)
37	wzór 34	wzór 52	0,29 (A)
38	wzór 34	wzór 52	0,15 (A)
39	wzór 40	wzór 52	0,23 (H)
40	wzór 40	wzór 52	0,14 (H)
41	wzór 38	wzór 52	0,36 (H)
42	wzór 38	wzór 52	0,28 (H)
43	wzór 42	wzór 52	0,74 (J)
44	wzór 42	wzór 52	0,55 (J)

175 560 cd. tabeli 4

1	2	3	4
45	wzór 47	wzór 52	0,49 (G)
46	wzór 47	wzór 52	0,46 (G)
47	wzór 43	wzór 52	0,86 (N)
48	wzór 43	wzór 52	0,72 (N)
49	wzór 44	wzór 52	0,51 (G)
50	wzór 44	wzór 52	0,49 (G)

Przykład XVII. 5-{trans-2-[4-(2,4-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-ylometylo)-fenylo]-cykloheks-1-ylo}-tetrazol o wzorze 13 (nr kodowy 51) (racemiczny)

0,12 g (0,2 mmola) związku o nr kodowym 8 rozpuszcza się w 3 ml tetrahydrofuranu i poddaj e reakcji w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C z 0,5 ml wody i 0,5 ml kwasu trifluorooctowego. Następnie dodaje się eter, ekstrahuje wodnym ługiem sodowym (pH = 13,5) i w fazie wodnej nastawia wartość pH na 3-4 za pomocą 1 M kwasu solnego. Wytrącony osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w wysokiej próżni nad pięciotlenkiem fosforu i wodorotlenkiem sodu. Otrzymuje się 0,05 g (0,1 mmola) produktu.

Rf = 0,38 (dichlorometan:metanol = 20:1)

WZÓR 1

R9

HNRg R-]q WZÓR 5

I

H

WZÓR 3

175 560

C02H c

WZÓR 9

WZÓR 10

WZÓR 13

175 560

WZÓR 14 WZÓR 15 ,^R1 ²

WZÓR 16

-CO-NR7 Rę

WZÓR 17

WZÓR 18

COOH

WZÓR 19

COOH

WZÓR 20

H₃C

Ό.

CO₂C(CH₃)₃

WZÓR 21

175 560

Br

CO₂C(CH₃)₃

WZÓR 22 i^H3

h₂n-nh ⁿ ch₃

WZÓR 23

H

WZÓR 25

H

WZÓR 26

WZÓR 27

175 560

WZÓR 28

WZÓR 29

Br

N-N o \

N^N χΟ(ί₆Ης)₃

WZÓR 30

N N CH₃ ^XH3)₃

WZÓR 31

i

WZÓR 33

175 560

I

WZÓR 35

WZÓR 36

WZÓR 37

WZÓR 38

175 560

WZÓR 40

Ν —Ν' u ι Ν^Ν

C(C₆ ^h5)3

WZÓR 41

<AQ

WZÓR 43 cw

I

WZÓR 44

WZÓR 45

175 560

COOH

U,.Λ
WZÓR 46
OtÓ	ch₃ c
1 WZÓR 47	oA, 0
Oępó	u WZÓR 49
WZÓR 48	. 0³

Ή

A^{N CH}3 JLOH CO-NH

WZÓR 50

£óH5

A/OH WZÓR 52

175 560

SC Η Ε Μ AT (1)

175 560

SCHEMAT (3)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Hetero-tricyklicznie podstawione pochodne kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym A i B razem tworzą grupę o wzorze 9,10 11 lub 12, Di E razem tworzą grupę o wzorze 14,15,16 lub 17, w których to grupach R¹, R² i R³ sąjednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, albo oznaczająposte lub rozgałęzione grupy zawierające każdorazowo do 8 atomów węgla, L oznacza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO9R⁴, albo grupę o wzorze 18, w których to grupach R4 oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R⁷ oznacza atom wodoru, R⁸ oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, R⁹ oznacza grupę o wzorze -CH2OR¹⁽0 gdzie R¹⁰ oznacza atom wodoru, albo T oznacza grupę tetrazolilową, którajest ewentualnie podstawiona przez grupę trifenylometylową, ewentualnie w postaci izomerycznej, oraz ich sole.
2. Hetero-tricyklicznie podstawione pochodne kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego według zastrz. 1, w których A i B razem tworzą grupę o wzorze 9,10,11 albo 12, D i E razem tworzą grupę o wzorze 14,15 16 lub 17, w których to grupach R’,R2 i R3sąjednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, albo oznaczają proste lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające każdorazowo do 6 atomów węgla, L oznacza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO2R4, albo grupę o wzorze 18, w których to grupach R, oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupę fenylową, R9 oznacza grupę o wzorze -CI I₂OR¹⁽⁾, gdzie R^w oznacza atom wodoru, albo T oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie podstawioną przez grupę trifenylometylową, ewentualnie w postaci izomerycznej, oraz ich sole.
3. Hetero-tricyklicznie podstawione pochodne kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego według zastrz. 1, w których A i B razem tworzą grupę o wzorze 9,10,11 lub 12, D i E razem tworzą grupę o zorze 14, 15,161ub 17, w których to grupach R¹, R2 i R3sąjednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, L oznacza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO2R4, albo grupę o wzorze 18, w których to grupach R, oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupę fenylową, R9 oznacza grupę o wzorze -ClĘ-ClRO, gdzie R^w oznacza atom wodoru, albo T oznacza grupę tetrazolilową, którajest ewentualnie podstawiona przez grupę trifenylometylową, ewentualne w postaci izomerycznej, oraz ich sole.
4. Hetero-tricyklicznie podstawione pochodne kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego według zastrz. 1, w których A i B razem tworzą grupę o wzorze 9,10,11 lub 12, D i E razem tworzą grupę o wzorze 14,15,16 lub 17, w których to grupach R1, R2 i IUsąjednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, bromu albo grupy metylowe, L oznacza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO2R4, albo grupę o wzorze 18, w których to grupach R, oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupę fenylową, R9 oznacza grupę -CH₂OH, albo T oznacza grupę tetrazolilową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę trifenylometylową, ewentualnie w postaci izomerycznej, oraz ich sole.
5. Sposób wytwarzania hetero-tricyklicznie podstawionych pochodnych kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym A i B razem tworzą grupę o wzorze 9,10,11 lub 12,DiErazemtworzągrupęo wzorze 14,15,161ub 17, w których to grupach R0R2 i R3 sąjednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, albo oznaczają proste lub rozgałęzione grupy zawierające każdorazowo do 8 atomów węgla, oznacza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO2R⁴, albo grupę o wzorze 18, w których to grupach R4 oznacza atom wodoru, prostą

175 560 lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R⁷ oznacza atom wodoru, R⁸oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, R⁹ oznacza grupę o wzorze -CH₂OR¹⁰, gdzie R1⁰ oznacza atom wodoru, albo T oznacza grupę tetrazolilową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę trifenylometylową ewentualnie w postaci izomerycznej, ewentualnie w postaci ich soli, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze 2, w którym L ma znaczenie wyżej podane, W oznacza typową grupę odszczepialną, takąj ak na przykład chlor, brom, j od, grupa tosylanowa lub mesylanowa, korzystnie brom, a X oznacza grupę C-C^alkoksykarbonyłową albo grupę trifenylometylo-tetrazolil-1 -ylową, najpierw poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D i E mająznaczenie wyżej podane, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady i ewentualnie w atmosferze gazu ochronnego, otrzymując związki o ogólnym wzorze 4, w którym A, B, D, E, L i X mająznaczenie wyżej podane, i ewentualnie wychodząc z odpowiednich kwasów karboksylowych, po uprzedniej hydrolizie i/lub aktywowaniu, poddaje następnie amidowaniu za pomocą amin o ogólnym wzorze 5, w którym R7, R⁸, R9 i Rio mająznaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności zasady i/lub środka pomocniczego, na przykład środka odwadniającego, w obojętnych rozpuszczalnikach, i w przypadku wolnych tetrazoli ewentualnie odszczepia się grupę trifenylometylową znanymi metodami za pomocą kwasów, korzystnie za pomocą kwasu trifluorooctowego albo kwasu solnego w dioksanie, i ewentualnie rozdziela się izomery, i w przypadku wytwarzania soli poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą lub kwasem.
6. Środek leo7.mczy,ZIlzmienny tym, że zawiera co najmniaj jedną podstawioną pochodną kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego,' o ogólnym wzorze 1, w którym A i B razem two^iągrupę o wzorze 9,10,11 lub 12, D i E razem tworzągrupę o wzorze 14, 15,16 lub 17, w których to grupach R1, R² i R³ sąjednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, albo oznaczają proste lub rozgałęzione grupy zawierające każdorazowo do 8 atomów węgla, L oznacza atom wodoru, T oznacza grupę o wzorze -CO2R⁴, albo grupę o wzorze 18, w których to grupach R4 oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgła, R9 oznacza grupę o wzorze -CH₂OR¹⁰, gdzie R^w oznacza atom wodoru, albo T oznacza grupę tetrazolilową, którajest ewentualnie podstawiona przez grupę trifenylometylową, ewentualnie w postaci izomerycznej, ewentualnie w postaci soli.