PL180046B1 - Novel thiazolydinones and therapeutic agents containing them - Google Patents

Novel thiazolydinones and therapeutic agents containing them

Info

Publication number
PL180046B1
PL180046B1 PL94311752A PL31175294A PL180046B1 PL 180046 B1 PL180046 B1 PL 180046B1 PL 94311752 A PL94311752 A PL 94311752A PL 31175294 A PL31175294 A PL 31175294A PL 180046 B1 PL180046 B1 PL 180046B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
general formula
ring
methyl
oxazolyl
Prior art date
Application number
PL94311752A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311752A1 (en
Inventor
Alfred Mertens
Hanspeter Wolff
Peter Freund
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of PL311752A1 publication Critical patent/PL311752A1/xx
Publication of PL180046B1 publication Critical patent/PL180046B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Nowe tiazolidynodiony o wzorze 1, w którym pierscien A wraz z pierscieniem z podstawnikiem B tworza naftalen, benzotio- fen, W oznacza O, pierscien z podstawnikami X i Y ozna- cza oksazolil, R oznacza grupe pirydylowa, tienylowa albo fenylowa R1 oznacza metyl, a n oznacza 2, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe tiazolidynodiony o wzorze 1, sposób ich wytwarzania oraz środki lecznicze zawierające te związki.
Wynalazek dotyczy tiazolidynodionów o ogólnym wzorze 1, którym pierścień A wraz z pierścieniem z podstawnikiem B tworzą naftalen, benzotiofen,
180 046
W oznacza O, pierścień z podstawnikami X i Y oznacza oksazolil,
R oznacza grupę pirydylową, tienylową albo fenylową,
R1 oznacza metyl, a n oznacza 2, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. Szczególnie korzystnym jest związek, którym jest 5-[4-[2-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilo)etoksy)-7-benzotiofenylometylo]-2,4-tiazolidynodion i jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
W literaturze opisane sąjuż zbliżone związki o działaniu przeciw-cukrzycowym. I tak w zgłoszeniu US 4 617 312 opisane sątiazolidynodiony o działaniu hipoglikemicznym, przy czym w położeniu orto wobec tiazolidynodionu koniecznie musi występować grupa alkoksylowa. W Chem. Pharm. Bull. 30, 3563,1982 przedstawiona jest synteza 5-[4-[2-metylo-2-fenylo-propoksy/-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionów oraz ich działanie przeciwcukrzycowe. Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki US 4 340 605,4 725 610 oraz europejski opis patentowy EP-A 389 699 obejmują4-alkoksybenzylotiazolidynodiony, które w części alkilowej podstawione są grupą heterocykliczną o działaniu hipoglikemicznym. Europejskie zgłoszenie EPA 332 332 zastrzega również przeciwcukrzycowe działanie dla benzylo-tiazolidynodionów, które w położeniu para mogą być podstawione różnymi resztami. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US 4 703 052 opisuje jako środki przeciwcukrzycowe pochodne, które są związane z układem bicyklicznym, przy czym jednak aromatyczny pierścień układu bicyklicznego zawierający resztę tiazolidyny nie można zawierać żadnego dalszego podstawnika. Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-283 035 i EP-A-299620 obejmujątiazoiidynodiony związane z benzoksazolem i benzofuranem o działaniu przeciwcukrzycowym.
Niespodziewanie stwierdzono, że pierścienie aromatyczne, które w takim samym układzie pierścieniowym są podstawione przez resztę tiazolidynodionu i dalszy podstawnik i dodatkowo majądokondensownay pierścień pięcio- lub sześcioczłonowy, wykazują cenne właściwości farmakologiczne.
Związki według wynalazku nadająsię zwłaszcza do wytwarzania środków przeciwcukrzycowych do doustnego leczenia cukrzycy Diabetes mellitus, przede wszystkim typu III względnie typu IIb. Według dotychczasowego rozeznania dużą rolę odgrywają tu zaburzenia w zużytkowaniu insuliny i glukozy jako jedna z głównych przyczyn cukrzycy wieku starczego. Wskutek tych zaburzeń w zużytkowaniu wywołana zostaje hiperinsulinemia, która z kolei stanowi czynnik ryzyka dla powstawania komplikacji makroangiopatycznych. Badanie z otyłymi cukrzykami typu II wykazały, że za pomocą substancji według wynalazku można obniżyć zarówno poziom glukozyjak i insuliny. Ze względu na swój szczególny mechanizm działania substancje, te mająponadto pewne zalety: nie powodują hipoglikemii i ponieważ obniżają też poziom insuliny, mogą też zmniejszyć ryzyko miażdżycy tętnic u cukrzyków typu II. Nadają się więc też do zapobiegania schorzeniom miażdżycy tętnic. Ponadto wywierają dodatni wpływ na podwyższone wartości ciśnienia i powodują obniżenie poziomu triglicerydów i cholesterolu.
Przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające substancje czynne, nośniki i ewentualnie substancje pomocnicze, charakteryzujące się tym, że jako substancję czynną zawierają związek o ogólnym wzorze 1.
W przypadku wytwarzania środków leczniczych związki o ogólnym wzorze 1 miesza się w znany sposób z odpowiednimi farmaceutycznymi nośnikami, substancjami aromatyzującymi, smakowymi i barwnikami i formuje na przykład jako tabletki lub drażetki i z dodatkiem odpowiednich substancji pomocniczych zawiesza lub rozpuszcza w wodzie albo oleju, jak np. w oliwie z oliwek.
Substancje o ogólnym wzorze 1 można aplikować w postaci ciekłej albo stałej doustnie i poząjelitowo. Jako środowisko iniekcyjne stosuje się korzystnie wodę, która zawiera zwykle używane w roztworach iniekcyjnych środki stabilizujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie i/lub bufory. Dodatkami takimi są np. bufory winianowe albo boranowe, etanol, sulfotlenek dimetylowy, substancje kompleksotwórcze (jak kwas etylenodiaminotetraoctowy), wyżej cząste4
180 046 czkowe polimery (jak ciekły tlenek polietylenowy) do regulowania lepkości albo pochodne polietylenowe bezwodników sorbitu.
Jako stałe nośniki wymienia się np. skrobię, laktozę, mannit, metylocelulozę, talk, kwas krzemowy o wysokim stopniu dyspersji, wyżej cząsteczkowe kwasy tłuszczowe (jak kwas stearynowy), żelatynę, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze zwierzęce i roślinne albo stałe wyżej cząsteczkowe polimery (jak glikole polietylenowe). Preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogą ewentualnie zawierać substancje smakowe i słodzące.
Stosowane dawkowanie zależy od wieku, stanu zdrowia i wagi pacjenta, od stopnia choroby, od rodzaju ewentualnie prowadzonego dalszego leczenia, od częstotliwości traktowania i od rodzaju żądanego działania. Na ogół dawka dzienna substancji czynnej wynosi 0,1-50 mg/kg wagi ciała. Zazwyczaj skuteczna dawka w celu uzyskiwania żądanych wyników wynosi 0,5-40, a korzystnie 1,0-20 mg/kg dziennie w postaci jednej lub kilku dawek w ciągu dnia.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1 otrzymuje się sposobami znanymi z literatury (J. Med. Chem. 35, 1853,1992, J. Med. Chem. 35, 2617,1992, Chem. Pharm. Bull. 30, 3580,1982, Chem. Pharm. Buli. 30,3563,1982) wten sposób, żea) związki o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, W, X, Y, R, R1 n mająznaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z tiazolidynodionem, otrzymując związki o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, W, X, Y, R, R*i n mająznaczenie wyżej podane i następnie drogą redukcji podwójnego wiązania otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, albo b) związki o ogólnym wzorze 4, w którym A, B, W, X, Y, R, R*i n mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z NaNO2 w obecności estru akrylowego i HC1 albo HBr, otrzymując związki o ogólnym wzorze 5, w którym A, B, W, X, Y, R, R*i n mająznaczenie wyżej podane, Hal oznacza chlor albo brom, a R3 oznacza grupę C,-C6-alkilową, i następnie związki o ogólnym wzorze 5 cyklizuje za pomocą tiomocznika, otrzymując związki o ogólnym wzorze 6, w którym A, B, W, X, Y, R, R'i n mająznaczenie wyżej podane, i przez traktowanie kwasem przeprowadza w związki o ogólnym wzorze 1.
Reakcję związków o ogólnym wzorze 2 z tiazolidynodionem prowadzi się w polarnych i niepolamych rozpuszczalnikach ewentualnie z dodatkiem pomocniczej zasady, takiej jak np. octan sodu albo trietyloamina, w temperaturze od -40° C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Następną redukcję związków o ogólnym wzorze 3 prowadzi się korzystnie za pomocą wodoru w obecności katalizatorów z metalu, jak np. z Pt albo Pd albo też drogą katalizy homogenicznej w obojętnych rozpuszczalnikach w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Katalityczne uwodornianie można ewentualnie przyspieszać przez podwyższenie ciśnienia.
Przeprowadzanie związków o ogólnym wzorze 4 w związki o ogólnym wzorze 5 prowadzi się korzystnie w wodnych rozpuszczalnikach za pomocąNaNO2 w obecności kwasów, takichjak np. kwas solny i kwas bromowodorowy, przy czym powstającą pośrednio sól dwuazoniowąpoddaje się reakcji z pochodnymi estru akrylowego ewentualnie z dodatkiem soli Cu/I/.
Te estry kwasów chlorowcokarboksylowych można korzystnie za pomocą tiomocznika w protycznych rozpuszczalnikach w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika ewentualnie z dodatkiem pomocniczej zasady, jak np. octan sodu albo NEt3, przeprowadzać w związki o ogólnym wzorze 6. Z tych związków drogąhydrolizy z dodatkiem kwasów, jak np. kwasu solnego albo z zastosowaniem zasady, jak np. wodorotlenku sodu, korzystnie w protycznym rozpuszczalniku, ponieważ ewentualnie można stosować ogrzewanie, otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1.
Czyste enancjomery związków o wzorze 1 otrzymuje się albo przez rozszczepianie racematów (poprzez tworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami lub zasadami) albo przez stosowanie w syntezie optycznie czynnych związków wyjściowych.
W sensie niniejszego wynalazku oprócz związków wymienionych w przykładach i związków uzyskanych przez kombinację wszelkich podanych w zastrzeżeniach znaczeń podstawników związki o wzorze 1 mogą występować jako mieszaniny racemiczne albo w postaci związków optycznie czynnych względnie jako czyste enancjomery R i S.
180 046
Szczególnie korzystne są związki:
5-[4-[2-/5-metylo-2-fenylo-4-ok.sazoliio/-eeoksy]--l-naftylometylo]-2,4-tiazolidynodion
5-[4-[2-/5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilo/-etoksy]-7-benzotiofenylometylo]-2,4-tiaz.olidynodion
- [4- [2- [5 -metylo-2-/2-tienylo/-4-oksazo lilo/-etoksy] -1 -naftylornetylo] -2,4-tiazolidynodion dion
Przykład I. 5-[4-[2-/5-metylo-2-fenylo-4-ok.sazolilo/-etoksy]-l-naftylometylo]-2,4-tiazolidynodion
a) 8,6 g (0,05 mola) 4-hydroksynaftaleno-l-aldehydu,
13,07 g (0,05 mola) 5-metylo-2-fenylo-4-/2-bromoetylo/-oksazolu i 3,4 g (0,05 mola) NaOEt ogrzewa się w 100 ml etanolu w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, pozostałość roztwarza w CH^^, suszy i zatęża. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje się 5,2 g 4-[2-/5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilo/-etoIky]-naftaleno-l-aldehydu o temperaturze topnienia 130-133°C.
b) 5,07 g (0,014 mola) powyższego związku, 3,87 g (0,042 mola) tiazolidynodionu i 0,28 ml piperydyny w 150 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 8 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu osad odsysa się, przemywa eterem i wraz z 50 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa krótko do temperatury 50°C. Po dodaniu 100 ml eteru ponownie odsysa się i pozostałość przemywa eterem. Otrzymuje się 3,28 g 5-[4-[2-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilo)-etoksy]-naftylo]-metyleno]-2,4-tiazolidynoidionu o temperaturze topnienia 248-250°C.
c) 456 mg powyższego związku w 40 ml THF uwodornia się katalitycznie w obecności 200 mg Pd/C (10%) w ciągu 36 godzin w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem 6 bar (6 x 105 Pa). Po oddzieleniu katalizatora i zatężeniu rozpuszczalnika po krystalizacji z etanolu otrzymuje się 265 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 188-191°C.
Przykład II.
a) Analogicznie do przykładu I, wychodząc z 5-metylo-2-(4-pirydylo)-4-(2-bromometylo)-oksazolu, otrzymuje się związek tytułowy 5-[4-[2-[5-metylo-2-(4-pirydylo)-4-oksazolilo]-etoksy]-l-naftylometylo]-2,4-tiazolidynodion o temperaturze topnienia 238°C (rozkład).
b) Analogicznie do przykładu I, wychodząc z 5-metylo-2-(2-tienylo)-4-(2-bromoetylo)-oksazolu, otrzymuje się związek tytułowy 5-[4-[2-[5-metylo-2-(2-tienylo)-4-oksazolilo]-etoksy]-1-naftylometylo]-2,4-tiazolidynodion o temperaturze topnienia 159-162°C.
Przykład III. 5-[4-[2-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilo)-etoksy]-7-benzotiofenyIometylo] -2,4-tiazolidynodion
a) 5,15 g (0,034 mola) 4-hydroksybenzotiofenu rozpuszcza się w 130 ml metyloetyloketonu i zadaje 9,4 g (0,68 mola) K2CO3 i 20 g (0,068 mola) 5-metylo-2-fenylo-4-(2-bromoetylo)-oksazolu. Mieszaninę gotuje się w ciągu 72 godzin pod chłodnicązwrotną, odparowuje, roztwarza w octanie etylu i trzykrotnie wytrząsa z 2N NaOH. Po obróbce węglem i odparowaniu fazy organicznej krystalizuje się z octanu etylu/izoheksanu. Otrzymuje się 8,8 g 4-[2-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilo)-etoksy--benzotiofenu o temperaturze topnienia 130-132°C.
b) 10 g (30 mmoli) powyższego związku w 30 ml lodowatego kwasu octowego nitruje się, chłodząc, za pomocą 1,3 ml (3 mmole) 100% HNO3. Po upływie 1 godziny utrzymywania w temperaturze 25°C traktuje się wodą, ekstrahuje octanem etylu, odparowuje, a pozostałość oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym (środek rozwijający: heptan/metyloetyloketon 4:1). Otrzymuje się 4,1 g 4-[2-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilo)-etoksy]-7-nitrobenzotiofenu o temperaturze topnienia 148-149°C.
c) 3,1 g (8,06 mmoli) powyższego związku uwodornia się w 150 ml THF za pomocą 0,6 g 10%o Pd/C. Po usunięciu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 2,8 g 4-[2-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilo)-etoksy]-7-aminobenzotiofenu, który przerabia się dalej bez dalszego oczyszczania.
180 046
d) 2,85 g (8,2 mmoli) powyższego związku zawiesza się w 80 ml acetonu i 3 ml 48% HBr. Do tej zawiesiny wkrapla się w temperaturze 0°C 0,55 g NaNO2 w 4 ml wody. Po upływie 15 minut wkrapla się 10,3 ml estru metylowego kwasu akrylowego i następnie w temperaturze 10°C dodaje 20 mg CuBr. Mieszanina ogrzewa się do 30°C i utrzymuje sięjąjeszcze w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Następnie odparowuje się, roztwarza w octanie etylu, przemywa wodą, poddaje obróbce węglem i ponownie odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (środek rozwijający: heptan/metyloetyloketon 4:1). Otrzymuje się 1,2 g estru metylowego kwasu 3-[4-[2-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazoUlo)-etoksy]-benzotiofen-7-ylo]-2-bromopropionowego o temperaturze topnienia 99-100°C.
e) 1g (2 mmole) powyższego związku w 25 ml etanolu gotuje się pod chłodnicą zwrotną z 0,23 g tiomocznika i 0,16 g octanu sodu w ciągu 6 godzin. Następnie odparowuje się, a pozostałość traktuje wodą/eterem/izoheksanem i odsysa. Stałą pozostałość gotuje się następnie z 20 ml 2N HC1 i 30 ml eteru monoetylowego glikolu etylenowego w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po odparowaniu traktuje się roztworem wodorowęglanu, osad odsysa i rozciera z octanem etylu. Otrzymuje się 0,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 200-202°C.
Przykład IV. Opis testów farmakologicznych
Niżej opisane testy prowadzi się na myszach ob/ob. Mysz ob/ob stanowi model o następującej charakterystyce: żarłoczność, hiperglikemia, hiperinsulinemia i obwodowa oporność na insulinę. Model ten nadaje się w związku z tym szczególnie do badania substancji wykazujących działanie na obwodową oporność na insulinę, która według dzisiejszego poglądu naukowego przyczynia się do powstawania cukrzycy typu II.
W teście tym bada się związki z przykładów I, Ha/, IIb i III. W tym celu nakarmione myszy ob/ob traktuje się 100 mg/kg każdorazowej substancji dziennie per os w ciągu 5 dni oraz grupę kontrolną traktuje się tylko metylocelulozą, stanowiącą substancję ułatwiaj ącąrozpuszczanie. W piątym dniu zwierzęta uśmierca się i w uzyskanej krwi oznacza stężenie glukozy we krwi oraz stężenie insuliny. Stężenie glukozy we krwi oznacza się za pomocą EPOS-analizatora 506060, Eppendorf Geratebau, Hamburg, metodą kinetycznej heksokinazy (Schmidt, F.H., Klin. Wschr. 39, 1244, 1961). Stężenie insuliny określa się za pomocą testu radio-immunologicznego (Pharmacia Insulin-RIA 100) firmy Pharmacia Diagnostics AB Uppsala, Szwecja.
Wyniki podane są w poniższej tabeli. W tabeli tej kolumny Glukoza we krwignd k i InsulinaEnd K oznaczają wartości próby kontrolnej po 5 dniach, kolumny Glukoza we krwi i Insulina przedstawiają wartości uzyskane z zastosowaniem badanych substancji. W tabeli tej wyraźnie widoczne jest działanie obniżające poziom glukozy we krwi i insuliny dla związków z przykładów I, IIa/, IIb/ i III.
Tabela
Związek z przykładu nr Glukoza we krwiEnd k Glukoza we krwi Insulina^ k Insulina
202 ± 14 498 ± 34
III 105 ± lxx 84 ± 9”
193 ± 16 387 ±36
I 129 ± 3“ 59 ± 6“
248 ± 41 324 ± 46
IIa/ 187 ± 17 366 ± 17 366 ±45
IIb/ 135± 13“ 95 ± 13“x
xx = p<0,01
Przykład V. Dla zastosowania związków zgodnych z wynalazkiem jako środków przeciwcukrzycowych wytworzono tabletki o następującym składzie:
180 046 substtaicja czynna 5-{4-(2-(5-metylo-2 fenyloksa- 10 mg zol-4-ilo)-etoksy]-benzo [b]tien-0-ylometylo}-tiazolidyno(2,4(dion laktoza 35 mg skrobia 170 mg celuloza mikrokrystaliczna 30 mg stearynian magnezu 5 mg waga tabletki 225 mg
Sposób wytwarzania
Substancję czynną, laktozę, skrobię zbożową w podanych powyżej ilościach i dwie trzecie ilości celulozy mikrokrystalicznej miesza się intensywnie i następnie granuluje. Pozostałąjedną trzecią ilości celulozy mikrokrystalicznej i stearynianu magnezu domieszkuje się do granulatu. Otrzymaną masę prasuje się do postaci tabletek. Tak powstałe tabletki ewentualnie powleka się stosowaną zazwyczaj masą powłokową.
180 046 r1X-Y
Wzór 1 riX_Y~
CHO
Wzór 2
R, x ĄY*2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe tiazolidynodiony o wzorze 1, w którym pierścień A wraz z pierścieniem z podstawnikiem B tworzą naftalen, benzotiofen,
    W oznacza O, pierścień z podstawnikami X i Y oznacza oksazolil,
    R oznacza grupę pirydylową, tienylową albo fenylową,
    R1 oznacza metyl, a n oznacza 2, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek o wzorze 1, którym jest 5-[4-[2-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilo)etoksy)-7-benzotiofenylometylo]-2,4-tiazolidynodion i jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych tiazolidynodionów o wzorze 1, w którym pierścień A wraz z pierścieniem z podstawnikiem B tworzą naftalen, benzotiofen,
    W oznacza O, pierścień z podstawnikami X i Y jest oksazolilem,
    R oznacza grupę pirydylową, tienylową albo fenylową,
    R1 oznacza metyl, a n oznacza 2, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole znamienny tym, że w znany sposób
    a) związki o ogólnym wzorze 2, w którym A i B, W, X, Y, R, R1 n mająznaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z tiazolidynodionem, otrzymując związki o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, W, X, Y, R, R1 n mąjąznaczenie wyżej podane, i następnie drogą redukcji podwójnego wiązania otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, albo
    b) związki o ogólnym wzorze 4, w którym A, B, W, X, Y, R, R1 n mająznaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z NaNO2 w obecności estru akrylowego i HC1 albo HBr, otrzymując związki o ogólnym wzorze 5, w którym A, B, W, X, Y, R, Ri n mąjąznaczenie wyżej podane, Hal oznacza chlor albo brom, a R3 oznacza grupę CrC6-alkilową, i następnie związki o ogólnym wzorze 5 cyklizuje się za pomocą tiomocznika do związków o ogólnym wzorze 6, w którym A, B, W, X, Y, R, R1i n mają znaczenie wyżej podane, i przez traktowanie kwasem przeprowadza w związki o ogólnym wzorze 1 i następnie otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Środki lecznicze zwłaszcza do leczenia cukrzycy zawierające substancje czynne, nośniki i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają nowe tiazolidynodiony o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień A wraz z pierścieniem z podstawnikiem B tworzą naftalen, benzotiofen,
    W oznacza O, pierścień z podstawnikami X i Y oznacza oksazolil,
    R oznacza grupę pirydylową tienylową albo fenylową,
    R1 oznacza metyl, a n oznacza 2, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
PL94311752A 1993-05-25 1994-05-19 Novel thiazolydinones and therapeutic agents containing them PL180046B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4317320A DE4317320A1 (de) 1993-05-25 1993-05-25 Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
PCT/EP1994/001619 WO1994027995A1 (de) 1993-05-25 1994-05-19 Neue thiazolidindione und diese enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311752A1 PL311752A1 (en) 1996-03-18
PL180046B1 true PL180046B1 (en) 2000-12-29

Family

ID=6488833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94311752A PL180046B1 (en) 1993-05-25 1994-05-19 Novel thiazolydinones and therapeutic agents containing them

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5599826A (pl)
EP (1) EP0700397B1 (pl)
JP (1) JP3162721B2 (pl)
KR (1) KR100243783B1 (pl)
CN (1) CN1040324C (pl)
AT (1) ATE223409T1 (pl)
AU (1) AU682699B2 (pl)
CA (1) CA2163028C (pl)
CL (1) CL2004001167A1 (pl)
CY (1) CY2415B1 (pl)
CZ (1) CZ285927B6 (pl)
DE (2) DE4317320A1 (pl)
DK (1) DK0700397T3 (pl)
ES (1) ES2180581T3 (pl)
FI (1) FI955685A7 (pl)
HU (1) HU217065B (pl)
NO (1) NO307832B1 (pl)
NZ (1) NZ267410A (pl)
PL (1) PL180046B1 (pl)
PT (1) PT700397E (pl)
RO (1) RO114328B1 (pl)
RU (1) RU2122002C1 (pl)
SK (1) SK282618B6 (pl)
UA (1) UA41362C2 (pl)
WO (1) WO1994027995A1 (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07138258A (ja) * 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
JP3923079B2 (ja) * 1995-07-31 2007-05-30 塩野義製薬株式会社 ホスホリパーゼａ２阻害活性を有するピロリジン誘導体
JPH09176162A (ja) * 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
DE19619819A1 (de) * 1996-05-16 1997-11-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel
DE19711616A1 (de) * 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
DE19711617A1 (de) * 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US6028088A (en) * 1998-10-30 2000-02-22 The University Of Mississippi Flavonoid derivatives
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
WO2000030628A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
ES2258431T3 (es) 1999-08-02 2006-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno.
US6531609B2 (en) 2000-04-14 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
WO2001085707A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
PL203804B1 (pl) 2000-06-27 2009-11-30 Hoffmann La Roche Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci spoistej, płytkowej, piankowej, gąbczastej lub ciastowatej struktury i kompozycja farmaceutyczna otrzymana tym sposobem
RU2268262C2 (ru) * 2000-12-25 2006-01-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дигидронафталина и лекарственное средство, включающее указанные производные в качестве активного ингредиента
JP2004525168A (ja) * 2001-04-06 2004-08-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 腫瘍の成長を抑制もしくは減少するための単独または他の治療薬との組合わせでのチアゾリジンジオン
DE60211891T2 (de) * 2001-05-15 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbonsäure-substituierte oxazol-derivate zur verwendung als ppar-alpha und -gamma aktivatoren zur behandlung von diabetes
JP2003040877A (ja) * 2001-07-24 2003-02-13 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法
US7102000B2 (en) * 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
BR0312452A (pt) * 2002-07-03 2005-04-19 Hoffmann La Roche Composto; processo para a preparação de um composto; composição farmacêutica; uso de um composto; e método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por agonistas de ppar(alfa) e/ou ppar(gama)
KR100736955B1 (ko) * 2002-08-30 2007-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｐａｒ알파 및 ｐｐａｒ감마 작용제로서의 신규한 2-아릴티아졸 화합물
RU2296759C2 (ru) * 2002-09-12 2007-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)
RU2315767C2 (ru) * 2002-11-25 2008-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Индолилпроизводные, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и/или профилактики заболеваний
JP2007506671A (ja) * 2003-06-26 2007-03-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー インスリン抵抗性改善薬を製造する方法およびその中間体化合物
CN101693202B (zh) * 2009-10-21 2011-04-20 沧州那瑞化学科技有限公司 盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应催化剂及加氢反应方法
US20150004144A1 (en) 2011-12-02 2015-01-01 The General Hospital Corporation Differentiation into brown adipocytes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
HU210339B (en) * 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
EP0374149B1 (en) * 1988-03-04 1994-04-20 Kurt H. Volk, Incorporated Direct mail article with mailable reply card
WO1989008652A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
HUT65619A (en) * 1990-07-03 1994-07-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Process for producing bisheterocyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them
FR2688220A1 (fr) * 1992-03-06 1993-09-10 Adir Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
FI955685L (fi) 1995-11-24
EP0700397A1 (de) 1996-03-13
DK0700397T3 (da) 2003-01-06
NO954762D0 (no) 1995-11-24
HUT75099A (en) 1997-04-28
HU9503376D0 (en) 1996-01-29
CZ285927B6 (cs) 1999-11-17
FI955685A0 (fi) 1995-11-24
ES2180581T3 (es) 2003-02-16
NZ267410A (en) 1996-12-20
NO307832B1 (no) 2000-06-05
CN1040324C (zh) 1998-10-21
AU6970494A (en) 1994-12-20
CA2163028C (en) 2003-11-25
AU682699B2 (en) 1997-10-16
CY2415B1 (en) 2004-11-12
HU217065B (hu) 1999-11-29
KR960702460A (ko) 1996-04-27
JP3162721B2 (ja) 2001-05-08
CZ299995A3 (en) 1996-03-13
SK146195A3 (en) 1996-06-05
PT700397E (pt) 2002-12-31
RU2122002C1 (ru) 1998-11-20
CL2004001167A1 (es) 2005-05-20
ATE223409T1 (de) 2002-09-15
CN1124488A (zh) 1996-06-12
JPH08510456A (ja) 1996-11-05
FI955685A7 (fi) 1995-11-24
DE59410181D1 (de) 2002-10-10
KR100243783B1 (ko) 2000-03-02
UA41362C2 (uk) 2001-09-17
NO954762L (no) 1995-11-24
SK282618B6 (sk) 2002-10-08
WO1994027995A1 (de) 1994-12-08
EP0700397B1 (de) 2002-09-04
DE4317320A1 (de) 1994-12-01
US5599826A (en) 1997-02-04
CA2163028A1 (en) 1994-12-08
RO114328B1 (ro) 1999-03-30
PL311752A1 (en) 1996-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180046B1 (en) Novel thiazolydinones and therapeutic agents containing them
US5614520A (en) 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof
JP3906935B2 (ja) Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
US5478853A (en) Thazolidinedione compounds
US6437143B2 (en) Thiazolidone-2 derivatives, 4-diketone substituted, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing same
SK7522001A3 (en) Substituted indolealkanoic acids
HU225039B1 (en) N-benzyl-dioxothiazolidinylmethyl-benzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the same
KR20080081099A (ko) 치환된 티아졸리딘디온 유도체
KR960012206B1 (ko) 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도
DE60130031T2 (de) Dihydronaphthalinderivat verbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten
KR900004126B1 (ko) 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물
US6680387B2 (en) Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US5506245A (en) Thiazolidinedione compounds
JP2003531200A (ja) 糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療のための材料と方法
JP2948076B2 (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
AU2004268816B2 (en) Process for the production of polymorphs of rosiglitazone maleate
JP2579116B2 (ja) 新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物
WO1992014730A1 (fr) Derive de thiazolidine-2,4-dione, sel dudit derive et leur production
JPH0460584B2 (pl)
JPH09176163A (ja) ２，４−チアゾリジンジオン又はオキサゾリジンジオン誘導体と血糖降下剤
JPH0469385A (ja) 新規イミダゾリン誘導体
JP2005035998A (ja) ビスラクトン誘導体及びその医薬組成物としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080519