PL181694B1 - Pochodne cyjanidowe PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Pochodne cyjanidowe o wzorze (II): w którym p oznacza 0 lub 2; R4 oznacza fenyl, który jest podstawiony przez podstawnik niezaleznie wybrany spo- sród chlorowca i grupy SR5; R5 oznacza wodór lub nizszy alkil; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony nizszym alkilem. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa grupa związków będących pochodnymi cyjanidowymi oraz sposób ich wytwarzania, związki te są użyteczne do wytwarzania nowych związków imidazolowych mających zastosowanie do leczenia chorób, w których bierze udział cytokina oraz do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do stosowania w takim leczeniu.

Interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworowej (INF) są biologicznymi substancjami wytwarzanymi przez różne komórki, takie jak monocyty lub makrofagi. Wykazano, że IL-1 pośredniczy w wielu aktywnościach biologicznych uważanych za ważne w immunoregulacji i innych stanach fizjologicznych, takich jak zapalenie [patrz, np., Dinarello et al., Rev. Infect. Disease. 6, 51 (1984)]. Do wielości znanych aktywności biologicznych IL-1 należy aktywacja komórek T pomocnikowych, indukcja gorączki, stymulacja wytwarzania prostaglandyn lub kolagenazy, chemotaksja neutrofilowa, indukcja białka ostrej fazy oraz supresja poziomu żelaza w plaźmie.

Istnieje wiele stanów chorobowych, w których nadmierna lub nieuregulowana produkcja jest wmieszana w zaostrzenie i/lub wywoływanie choroby. Należą do nich reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, endotoksemia i/lub zespół wstrząsu toksycznego, inne ostre lub przewlekłe stany zapalne, takie jak reakcje zapalne wywoływane przez endotoksynę lub zapalna choroba jelita, gruźlica, miażdżyca tętnic, zwyrodnienie mięśni, kacheksja, atropatia łuszczycowa, zespół Reitera, reumatoidalne zapalenie stawów, skaza moczanowa, atropatia pourazowa, różyczka stawowa oraz ostre zapalenie błony maziowej. Ostatnie doniesienia wiążątakże działanie IL-1 z cukrzycą i komórkami β trzustki.

Dinarello, J, Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985), dokonał przeglądu aktywności biologicznych przypisywanych IL-1. Należy zauważyć, że niektóre z tych działań zostały opisane przez innych jako pośrednie działanie IL-1.

Nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie TNF ma udział w wywoływaniu lub zaostrzaniu wielu chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalna spondylioza, zapalenie kości i stawów, ostre dnawe zapalenie stawów i inne stany artretyczne, posocznica, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznica Gram-ujemna, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych, powikłania mózgowe w malarii, przewlekła choroba płuc, krzemica, sarkoidoza płucna, resorpcja kości, uszkodzenie reperfuzyjne, reakcja gospodarza na przeszczep, odrzucenie aloprzeszczepu, gorączka i ból mięśni wywołane infekcją taką jak grypa, kacheksja wywołana infekcją lub nowotworem, kacheksja wywołana zespołem nabytego braku odporności (AIDS), ARC (kompleks związany z AIDS), tworzenie bliznowca, tworzenie się tkanki bliznowatej, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub gorączka.

AIDS jest wywoływany infekcją limfocytów T wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-2 i HIV-3. W wyniku infekcji HIV uszkodzona zostaje działająca za pośrednictwem komórek T odporność i zainfekowane osobniki wykazująwiele poważnych oportunistycznych infekcji i/lub nietypowych nowotworów. Wejście HIV do limfocyta T wymaga aktywowania tego limfbcyta. Inne wirusy, takie jak HIV-1 i HIV-2 zakażają limfocyty T po aktywacji komórek T i ekspresja i/lub replikacja białka tego wirusa zachodzi lub jest utrzymywana przez aktywację tych komórek. Gdy aktywowany limfocyt T ulegnie zakażeniu wirusem HIV, wówczas limfocyt T musi konty4

181 694 nuować pozostawanie w stanie aktywnym aby umożliwić ekspresją genu i/lub replikację HIV. Monokiny, a specyficznie TNF są zaangażowane w ekspresję białka zachodzącą za pośrednictwem HI V w aktywowanej komórce T i/lub replikację wirusa przez branie udziału w utrzymywaniu aktywacji limfocytu T. Stąd też zakłócenie aktywności monokiny, na przykład przez inhibicję wytwarzania, zwłaszcza TNF u zainfekowanego wirusem HIV osobnika pomaga w ograniczeniu utrzymywania aktywacji komórki T i tym samym zmniejsza postęp zakażenia przez HIV pierwotnie nie zainfekowanych komórek, co prowadzi do spowolnienia lub eliminacji zaburzeń odporności powodowanych przez infekcję wirusem HIV. Monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki „kupffer” i komórki glejowe biorą także udział w utrzymywaniu infekcji wirusem HI V. Te komórki podobnie jak komórki T sącelami dla replikacji wirusa i poziom tej replikacji zależy od stanu aktywowania komórek. [Patrz Rosenberg i in., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, VoL 57, (1989)]. Wykazano, że monokiny, takie jak TNF, aktywują replikację HIV w monocytach i/lub makrofagach [patrz Poli, i. in., Proc. Natl. Acad, Sci., 87:782-784 (1990)], i tym samym inhibicja wytwarzania monokin lub ich aktywności pomaga w ograniczaniu postępu zakażenia wirusem HIV, tak jak to pokazano dla komórek T.

TNF także bierze udział w różny sposób w innych infekcjach wirusowych, takich jak zakażenie wirusem cytomegalii, wirusem grypy i wirusem opryszczki, z powodów podobnych do omawianych uprzednio.

Interleukina-8 (IL-8) jest czynnikiem chemotaktycznym, pierwszy raz zidentyfikowanym i scharakteryzowanym w roku 1987. IL-8 jest wytwarzana przez różne komórki, w tym komórki jednojądrzaste, fibroblasty, komórki śródbłonkowe i keratynocyty. Ich wytwarzanie w komórkach śródbłonkowych jest indukowane przez IL-1, TNF, lub lipopolisacharyd (LPS). Stwierdzono, że ludzka IL-8 działa na neutrofile myszy, świnki morskiej, szczura i królika. Dla określenia IL-8, stosuje się wiele nazw, takich jak atraktant/ aktywator neutrofilowej proteiny-1 (NAP-1), pochodzący z monocytów neutrofilowy czynnik chemotaktyczny (MDNCF), czynnik aktywujący neutrofile (NAF), i czynnik chemotaktyczny komórek T limfocytów.

IL-8 stymuluje in vitro wiele funkcji. Wykazano, że posiada właściwości chemoatrakcyjne wobec neutrofilów, limfocytów T i bazofilów. Ponadto stymuluje on uwalnianie histaminy z bazofilów u zarówno normalnych jak atopowych osobników, a także uwalnianie enzymu lizosomaInego oraz uszkodzenia oddechowe pochodzące z neutrofilów. Stwierdzono także, że IL-8 zwiększa ekspresję powierzchniową Mac-1 (CDI 1 b/CD 18) na neutrofilach bez syntezy białka, co można przypisać zwiększonej przyczepności neutrofilów do śródbłonkowych komórek naczyniowych. Wiele chorób charakteryzuje się masowym naciekaniem neutrofilów. Stany związane ze wzrostem wytwarzania IL-8 (która jest odpowiedzialna za chemotakcję neutrofilów w miejscu zapalenia) mogąbyć łagodzone związkami tłumiącymi wytwarzanie IL-8.

IL-1 i TNF atakują wiele różnych komórek i tkanek i te cytokiny jak też podchodzące z leukocytów cytokiny są ważnymi i krytycznymi pośrednikami wielu stanów i warunków chorobowych. Inhibicja powyższych cytokin ma korzystne znaczenie w leczeniu, zmniejszaniu i łagodzeniu stanów chorobowych.

Występuje w tej dziedzinie potrzeba związków, które mogą być lekami hamującymi i przeciwzapalnymi, to znaczy związków zdolnych do hamowania cytokin, takich jak IL-1, IL-6, IL-8 i TNF.

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych cyjanidowych o wzorze (II)

Ar-S(O)p

NC w którym p oznacza 0 lub 2;

(Π)

181 694

R₄ oznacza fenyl, który jest podstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród chlorowca i grupy SR₅;

R₅ oznacza wodór lub niższy alkil;

Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem.

Korzystnie R₄ oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4, zwłaszcza fenyl podstawiony przez SR₅, a zwłaszcza związek, w którym R₅ oznacza C₍.₂ alkil.

Również korzystnie R₄ oznacza fenyl podstawiony przez fluor.

Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:

4-fluorofenylo-t-tolilotiometyloizocyjanid;

3-metylotiofenylo-(tolilotio)metyloizocyjanid;

4-fluorofenylo-tozylometyloizocyjanid;

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnych cyjanidowych o wzorze (Π)

Ar-S(O)p (U)

NC w którym p oznacza 0 lub 2;

R₄ oznacza fenyl, który jest podstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród chlorowca i grupy SR₅;

R₅ oznacza wodór lub niższy alkil;

Ar oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony niższym alkilem, charakteryzujący się tym, że obejmuje dehydratację związku o wzorze (IV)

Ar---s(O)p r©_nhcho w którym Ar, R₄ i p mają znaczenia jak podane dla wzoru (II).

W sposobie według wynalazku, korzystnie stosowanym związkiem o wzorze (IV) jest:

4-fluorofenylo-tolilotiometyloformamid;

N-[3-metylotiofenylo-(tolilotio)metylo]formamid;

4-fluorofenylo-tozylometyloformamid.

Stosowane w opisie określenia:

_ „chlorowiec” obejmują chlorowce: chlor, fluor, brom i jod; a _ „niższy alkil” obejmuje zarówno proste jak i rozgałęzione rodniki ol do 10 atomów węgla, jeżeli długość łańcucha nie została inaczej ograniczona, obejmują, ale nie sądo nich ograniczone, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, żso-butyl, ter/-butyl, Λ-pentyl i podobne.

Związki o wzorze (II) mogą być wytwarzane przez zastosowanie sposobu syntezy przedstawionego na poniższym schemacie I. Synteza przedstawiona na tym schemacie jest odpowiednia do wytwarzania związków o wzorze (II) o różnych podstawnikach R₄ poddawanych reakcji, obejmując ewentualne podstawniki, które sąodpowiednio ochronione, dla zgodności z przedstawionymi reakcjami.

181 694

R CHO (V) + ArS(O) H

P

H NCHO

CHCI NaOH ^2 HO, PTC

R₄CH₂NH₂ (VIII) czynnik formylujący

Ar-S(O) ^P (IV)

R CH NHCHO 4 2 czynnik odwadniający

R CH NC (VI)

2 czynnik odwadniający

R

Ar-S(O) P (II)

NC

ArS(O) L (VII)

Zj A

R CHO + R NH

X Li L

Η (III)

Schemat I

Zgodnie ze schematem I związki o wzorze (I) są dogodnie wytwarzane w reakcji związku o wzorze (Π), w którym p, R₄ i Ar mają wyżej podane znaczenia, ze związkiem o wzorze (III), w którym R ₍ oznacza pierścień 4-pirydylu lub pirymidyn-4-ylu, który jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym spośród C_M-alkil, chlorowiec, hydroksyl, C|.₄-alkoksyl, C_M-alkilotio, C_M-alkilosulfinyl albo NR₎₀R₂₀; a R₂ oznacza

- heterocykl wybrany spośród pirolidynylu, piperydynylu ewentualnie podstawionego przez alkil-C_{( M)}, karboksyalkil-C_(M), formyl, albo oznacza benzylopiperydyl, benzylopirolidynyl lub tetrametylopiperydynyl;

181 694

- heterocyklo-C₍ ।. ] ₀₎alki 1 wybrany spośród pirolidyno-C₍ 1_{4 0)}alkilu, piperydyny lo-C₍,. ] ₀₎alkilu, morfolino-C,|.|₀₎alkilu;

• C₍|.|₀₎-alkil ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C_(b4)-alkil, C_(M)-alkoksyl, C_(M)-alkilotio, C₍₃.₇₎-cykloalkil, grupę formylową, cyjanową, acetoksylową, karboksylową lub karboksyalkyl-C_(M), fenoksyl, fenylo-S(O)_m, grupę hydroksyiminylową, alkil-C_(].₄₎sulfinylową, alkil-C₍|.₄₎ sulfonamidową, azydową lub aminową, która może być ewentualnie podstawiona przez C₍₁.₄₎-alkil lub benzyl, albo fenyloalkil-C_(M);

C₍₃.₇₎-cykloalkil;

- C₍₂.ior^a^enyl;

- fenyl ewentualnie podstawiony przez C_(M)-alkil-S(O)_m;

gdzie m oznacza 0,1 lub 2; lub są prekursorami grup R_b R₂ i R4, po czym jeżeli to konieczne prowadzi się konwersję prekursorów grup R_b R₂ i R₄ do grup R_b R₂ i R₄.

Dogodnie Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez C_b4alkil. Korzystnie Ar oznacza fenyl lub 4-metylofenyl. Dogodnie reakcja jest prowadzona w temperaturze pokojowej lub z chłodzeniem (na przykład -50°C do 10°C) w obojętnym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, tetrahydroforan, toluen lub dimetoksyetan w obecności odpowiedniej zasady takiej jak l,8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en (DBU) lub zasady guanidyny, tak jak 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-en (TBD). Dogodnie p oznacza 0 lub 2, korzystnie p oznacza 0, gdyż w tym przypadku związki pośrednie o wzorze (II) są bardzo stabilne i można je przechowywać przez długi czas.

Prekursory grup R_b R₂ i R₄ mogą być innymi grupami R_b R₂ i R₄, które mogą być przekształcane przez zastosowanie standardowych technik przekształcania grup funkcjonalnych. Na przykład związek o wzorze (I), w którym R₂ oznacza chlorowco podstawiony C_M0-alkil może być przekształcany do odpowiedniej pochodnej C_bl0-alkilN₃ przez reakcję z solą azydu a potem, jeżeli to pożądane może być redukowany do odpowiedniego związku C_bl0-alkil-NH₂.

Alternatywnie związek o wzorze (I), gdzie R₂ oznacza chlorowco podstawiony C^o-alkil może być wytwarzany w reakcji z aminą R₎₃R_]4NH dają odpowiedni C_b|₀-alkilo NR|₃R₎₄.

Związki o wzorze (Π), na schemacie I, mogą też być wytwarzane sposobami opisanymi przez Van Leusen i in., JOC, 42,1153 (1977). Na przykład związki o wzorze (II) mogą być wytwarzane przez dehydratację związku o wzorze (IV), w którym Ar, R₄ i p mają znaczenia wyżej zdefiniowane.

Dogodnie środki dehydratyzujące obejmujątlenochlorek fosforu, chlorek oksailu lub chlorek tozylu dogodnie w obecności zasady takiej jak trietyloamina.

Związki o wzorze (IV) mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze (V) R₄CHO, gdzie R₄ ma wyżej podane znaczenie, z ArS(0)_p i formamidem w warunkach dehydratacji w temperaturze otoczenia lub podwyższonej na przykład 30°C do 150°C, dogodnie pod chłodnicą zwrotną, ewentualnie w obecności kwasowego katalizatora. Alternatywnie chlorek trimetysililu może być stosowany zamiast kwasowego katalizatora. Przykłady kwasowych katalizatorów obejmują kwas kamfor-10-sulfonowy, kwas p-toluenesulfonowy, kwas chlorowodorowy lub siarkowy.

Związki o wzorze (II), w których p oznacza 2 mogą również być wytwarzane w obecności silnej zasady w reakcji związku o wzorze (VI) R₄CH₂NC ze związkiem o wzorze (VII) ArSO₂L_b w którym R₄ i Armająwyżej podane znaczenia, a L| oznacza grupę opuszczaj ącątakąjak chlorowiec, na przykład fluor. Dogodnie silna zasada obejmuje alkilolity takie jak butylolit lub diizopropyloamidolit.

Związki o wzorze (VI) mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze (VIII)

R₄CH₂NH₂, a mrówczanem alkilu (na przykład etylomrówczanem) wytwarzając pośredni amid, który może być przekształcony do pożądanego izonitrylu w reakcji ze środkiem dehydratyzującym takim jak chlorek oksalilu, tlenochlorek fosforu lub chlorek tozylu dogodnie w obecności zasady takiej jak trietyloamina.

181 694

Alternatywnie związki o wzorze (VIII) mogąbyć przekształcane w związki o wzorze (VI) przez reakcję z chloroformem i wodorotlenkiem sodu w wodnym dichlorometanie z katalizatorami przejścia fazowego.

Związki o wzorze (III) mogąbyć wytwarzane przez poddawanie reakcji związku o wzorze R^HO z pierwszorzędową aminą R₂NH₂.

Związki amino o wzorze (VIII) są znane lub mogąbyć wytwarzane z odpowiednich alkoholi, oksymów lub amidów przy użyciu standardowych przekształceń grup funkcjonalnych.

Farmaceutyczne kwaśne sole związków o wzorze (I) mogą być otrzymywane znanymi sposobami, na przykład przez traktowanie odpowiednią ilością kwasu dogodnie w obecności rozpuszczalnika.

W przykładach, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C). Widma masowe określano przy użyciu spektrometru masowego VG Zab stosując bombardowanie szybkimi atomami, o ile nie podano inaczej. Widma 'H-NMR (oznaczane dalej „NMR”) zapisywano przy 250 MHz stosując spektrometr Bruker Am 250 lub Am 400. Krotności określano następująco: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kwartet, m = multiplet a br oznacza szeroki sygnał. Chromatografię wykonano stosując żel Merck Silica gel 60 (230 - 400 mesh).

Przykład 1

4-fluorofenylo-tolilotiometyloizocyjanid

a) 4-fluorofenylo-tolilotiometyloformamid

Roztwór p-fluorobenzaldehyd (13,1 mililitrów (określanych dalej jako ml), 122 milimoli (określanych dalej jako mmol) tiokresol (16,64 gramów (określanych dalej jako g), 122 mmol), formamid (15,0 ml, 445 mmol), i toluen (300 ml) połączono i ogrzewano w toluenie pod chłodnicą zwrotnąz azeotropowym usuwaniem H₂O przez 18 h. Ochłodzony produkt rozcieńczono EtOAc (500 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem Na₂CO₃ (3 x 100 ml), nasyconym wodnym roztworem NaCl (100 ml), wysuszono (Na₂SO₄), i zatężono. Pozostałość miareczkowano eterem petroleum, odfiltrowano i wysuszono pod próżnią otrzymując 28,50 g tytułowego związku jako białego ciała stałego (85%). Temperatura topnienia (określana dalej jako t.top.)= 119- 120°C.

b) 4-fluorofenylo-tolilotiometyloizocyjanid

Związek z przykładu 1 (a) (25 g, 91 mmol) w CH₂C1₂ (300 ml) ochłodzono do -30°C i mieszając mechanicznie dodano kroplami POC1₃ (11 ml, 110 mmol), a następnie dodano kroplami Et₃N (45 ml, 320 mmol) utrzymując temperaturę poniżej -30°C. Mieszano w -30°C przez 30 min i w 5°C przez 2 godz., rozcieńczono CH₂C1₂ (300 ml) i przemyto 5% wodnym roztworem NA₂CO₃ (3 x 100 ml), suszono (Na₂SO₄) i zatężono do 500 ml. Ten roztwór filtrowano przez 12 x 16 cm cylinder z krzemionką w dużym lejku szklanym z CH₂C1₂ otrzymując 12,5 g (53%) oczyszczonego izonitrylu jako jasnobrązowe, woskowate ciało stałe.

IR (CH₂C1₂)213O cm-'.

Przykład 2

3-metylotiofenylo-(tolilotio)metyloizocyjanid

a) N-[3-metylotiofenylo-(tolilotio)metylo]formamid

Powtarzając procedurę z przykładu l(a) stosowano m-metylotiobenzaldehyd jako aldehyd, otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (73%). T.top. = 103 - 104°C.

b) 3-metylotiofenylo-(tolilotio)metyloizocyjanid

Powtarzając procedurę z przykładu 1 (b) stosowano związek z poprzedniego etapu jako formamid, otrzymano tytułowy związek jako jasno brązowy olej (77%).

IR (CH₂C1₂)212O cm·'.

Przykład 3

4-fluorofenylo-tozylometyloizocyjanid

a) 4-fluorofenylo-tozylometyloformamid

Do roztworu wodzianu soli sodowej kwasu toluenosulfonowego (120 g) w wodzie dodano (750 ml) stężonego kwasu siarkowego (16 ml). Dodano dichlorometan (500 ml) i rozdzielono warstwę organiczną od wodnej; warstwy wodne ekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml).

181 694

Połączone organiczne ekstrakty suszono (Na₂SO₄) i odparowano do sucha otrzymując stały kwas sulfinowy (71,79 g, 0,46 mola). Ten kwas dodano do p-fluorobenzaldehydu (57,04 g, 0,46 mola) i formamidu (62,1 g, 1,38 mola) otrzymaną mieszaninę mieszano z kwasem kamfor-10-sulfonowym (21,3 g, 0,092 mola) w 60-65°C, w atmosferze azotu przez 22 godz. Dodano roztwór dwuwęglanu sodu (33,6 g, 0,40 mola) w wodzie (400 ml) do chłodzonego lodem stałego produktu, który zebrano i mieszano przez 30 minut. Surowy produkt zebrano i przemyto acetonem (220 ml), a następnie eterem (3 x 220 ml) i wysuszono otrzymując pożądany produkt, 91,5 g, 64,8%.

b) 4-fluorofenylo-tozylometyloizocyjanid

Do zawiesiny związku z poprzedniego etapu (3,22 g, 10,5 mmola) w dimetoksyetanie (21 ml) mieszanej w-10°C dodano kroplami tlenochlorek fosforu (2,36 ml, 25,3 mmola) w ciągu 5 minut. Następnie dodano trietyloaminę (7,35 ml, 52,5 mmola) kroplami w ciągu 10 minut, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu dwuwęglanu sodu (100 ml), a olejowy produkt ekstrahowano dichlorometanem (2 x 30 ml). Organiczne ekstrakty odparowano otrzymując czarny olej (3,51 g), który odmyto od zasadowego glinu III (60 g) stosując dichlorometan. Połączone frakcje produktu odparowano i dodano eter dla wykrystalizowania pożądanego produktu, 1,735 g, 57%. T.top. (rozkład)» 115°C.

IR (KBr) 3077, 2998, 2137, 1335 cm'¹;

Ή-NMR (CDC1₃) d 7,62 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,46 (4H, m), 7,08 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,62 (1H, s), 2,46 (3H, s);

^l3C-NMR(CDCl₃)d 166,7,164,1 (d, J=250Hz), 146,8,130,5 (d,J=6,6 Hz), 130,4,130,1, 129,9, 122,6, 116,0 (d, J = 22,1 Hz), 75,7,21,8.

Analiza elementarna:

obliczono dla C₁₅H₁₂NO₂FS: C 62,3; H 4,2; N4,8;

znaleziono: C 62,5, H4,l, N 4,6.

Powyższy opis całkowicie ujawnia wynalazek i jego korzystne aspekty. Modyfikacje i ulepszenia opisanych odmian wchodzą w zakres przedstawionych zastrzeżeń. Zakłada się, że bez dalszego opracowywania, specjalista w danej dziedzinie może wykorzystując przedstawiony opis korzystać z wynalazku w jego pełnej rozciągłości. Dlatego też, podane przykłady służąjedynie do zilustrowania i nieograniczają w żaden sposób wynalazku.

181 694

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne cyjanidowe o wzorze (II):

   Ar-S(O)p (Π)

   R4

   NC w którym p oznacza 0 lub 2;

   R₄ oznacza fenyl, który jest podstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród chlorowca i grupy SR₅;

   R₅ oznacza wodór lub niższy alkil;

   Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R₄ oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4.
3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R₄ oznacza fenyl podstawiony przez SR₅.
4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R₅ oznacza C_b2 alkil.
5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R₄ oznacza fenyl jest podstawiony przez fluor.
6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym jest:

   4-fluorofenylo-t-tolilotiometyloizocyjanid;

   3-metylotiofenylo-(tolilotio)metyloizocyjanid;

   4-fluorofenylo-tozylometyloizocyjanid;
7. 7. Sposób wytwarzania pochodnych cyjanidowych o wzorze (II)

   Ar-S(O)p (Π)

   NC w którym p oznacza 0 lub 2;

   R₄ oznacza fenyl, który jest podstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród chlorowca i grupy SR₅;

   R₅ oznacza wodór lub niższy alkil;

   Ar oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony niższym alkilem, znamienny tym, że obejmuje dehydratację związku o wzorze (IV)

   Ar---s(O)p

   R < NHCHO 4 w którym Ar, R₄ i p mają znaczenia podane dla wzoru (II).

   181 694
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosowanym związkiem o wzorze (IV) jest:

   4-fluorofenylo-tolilotiometyloformamid;

   N-[3-metylotiofenylo-(tolilotio)metylo]formamid;

   4-fluorofenylo-tozylometyloformamid.

   * * *