PL181721B1 - Formamide derivatives - Google Patents

Abstract

1. Pochodne formamidowe o wzorze (IV) (IV) w którym p oznacza 0 lub 2 ; R4 oznacza fenyl który jest podstawiony przez podstawnik niezaleznie wybrany sposród chlorowca i grupy SR5; R 5 oznacza wodór lub nizszy alkil; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony nizszym alkilem. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa grupa związków będących pochodnymi formamidowymi oraz sposób ich wytwarzania, związki te są użyteczne do wytwarzania nowych związków imidazolowych mających zastosowanie do leczenia chorób w których bierze udział cytokina oraz do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do stosowania w takim leczeniu.

Interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworowej (TNF) sąbiologicznymi substancjami wytwarzanymi przez różne komórki, takie jak monocyty łub makrofagi. Wykazano, że

181 721

IL-1 pośredniczy w wielu aktywnościach biologicznych uważanych za ważne w immunoregulacji i innych stanach fizjologicznych, takich jak zapalenie [patrz, np., Dinarello et al., Rev. Infect. Disease. 6,51 (1984)]. Do wielkości znanych aktywności biologicznych IL-1 należy aktywacja komórek T pomocnikowych, indukcja gorączki, stymulacja wytarzania prostaglandyn lub kolagenazy, chemotaksja neutrofilowa, indukcja białka ostrej fazy oraz supresja poziomu żelaza w plaźmie.

Istnieje wiele stanów chorobowych, w których nadmierna lub nieregulowana produkcja jest wmieszana w zaostrzenia i/lub wywoływanie choroby. Należą do nich reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, endotoksemia i/lub zespół wstrząsu toksycznego, inne ostre lub przewlekłe stany zapalne, takiejak reakcje zapalne wywoływane przez endotoksynę lub zapalna choroba jelita, gruźlica, miażdżyca tętnic, zwyrodnienie mięśni, kacheksja, atropatia łuszczycowa, zespół Reitera, reumatoidalne zapalenie stawów, skaza moczanowa, atropatia pourazowa, różyczka stawowa oraz ostre zapalenie błony maziowej. Ostanie doniesienia wiążątakże działanie IL-1 z cukrzycą i komórkami β trzustki.

Dinarello, J. Clinical Immunology. 5 (5), 287-297 (1985), dokonał przeglądu aktywności biologicznych przypisywanych IL-1. Należy zauważyć, że niektóre z tych działań zostały opisane przez innych jako pośrednie działania IL-1.

Nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie TNF ma udział w wywoływaniu lub zaostrzeniu wielu chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalna spondylioza, zapalenie kości i stawów, ostre dnawe zapalenie stawów i inne stany artretyczne, posocznica, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznica Gram-ujemna, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych, powikłania mózgowe w malarii, przewlekła choroba płuc, krzemica, sarkoidoza płucna, resorpcja kości, uszkodzenie reperfuzyjne, reakcja gospodarza na przeszczep, odrzucenie aloprzeszczepu, gorączka i ból mięśni wywołane infekcją, takąjak grypa, kacheksja wywołana infekcją lub nowotworem, kacheksja wywołana zespołem nabytego braku odporności (AIDS), ARC (kompleks związany z AIDS), tworzenie bliznowca, tworzenie się tkanki bliznowatej, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub gorączka.

AIDS jest wywoływany infekcją limfocytów T wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-2 i HIV-3. W wyniku infekcji HIV uszkodzona zostaje działająca za pośrednictwem komórek T odporność i zainfekowane osobniki wykazują wiele poważnych oportunistycznych infekcji i/lub nietypowych nowotworów. Wejście HIV do limfocyta T wymaga aktywowania tego limfocyta. Inne wirusy, takie jak HIV-1 i HIV-2 zakażają limfocyty T po aktywacji komórek T i ekspresja i/lub replikacja białka tego wirusa zachodzi lubjest utrzymywana przez aktywację tych komórek. Gdy aktywowany limfocyt T ulegnie zakażeniu wirusem HIV, wówczas limfocyt T musi kontynuować pozostawanie w stanie aktywnym aby umożliwić ekspresją genu i/lub replikację HIV. Monokiny, a specyficznie TNF są zaangażowane w ekspresję białka zachodzą za pośrednictwem HTV w aktywowanej komórce T i/lub replikację wirusa przez branie udziału w utrzymywaniu aktywności limfocytu T. Stąd też zakłócenie aktywności monokiny, na przykład przez inhibicję wytwarzania, zwłaszcza TNF u zainfekowanego wirusem HIV osobnika pomaga w ograniczeniu utrzymywania aktywacji komórki T i tym samym zmniejsza postęp zakażenia przez HIV pierwotnie nie zainfekowanych komórek, co prowadzi do spowolnienia lub eliminacji zaburzeń odporności powodowanych przez infekcję wirusem HIV. Monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki „kupffer” i komórki glejowe biorą także udział w utrzymywaniu infekcji wirusem HIV. Te komórki podobnie jak komórki T sącelami dla replikacji wirusa i poziom tej replikacji zależy od stanu aktywowania komórek. [Patrz Rosenberg i.in., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, (1989)]. Wykazano, że monokiny, takie jak TNF, aktywują. replikację HIV w monocytach i/lub makrofagach [patrz Poli, i.in., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)], i tym samym inhibicja wytwarzania monokin lub ich aktywności pomaga w ograniczaniu postępu zakażenia wirusem HIV, tak jak to pokazano dla komórek T.

181 721

TNF także bierze udział w różny sposób w innych infekcj ach wirusowych, takichj ak zakażenie wirusem cytomegalii, wirusem grypy i wirusem opryszczki, z powodów podobnych do omawianych uprzednio.

Interleukina-8 (IL-8) jest czynnikiem chemotaktycznym, pierwszy raz zidentyfikowanym i scharakteryzowanym w roku 1987. IL-8 jest wytwarzana przez różne komórki, w tym komórki jednojądrzaste, fibroblasty, komórki śródbłonkowe i keratynocyty. Ich wytwarzanie w komórkach śródbłonkowychjest indukowane przez IL-1, TNF, łub lipopolisacharyd (LPS). Stwierdzono, że ludzka IL-8 działa na neutrofile myszy, świnki morskiej, szczura i królika. Dla określenia IL-8, stosuje się wiele nazw, takich jak atraktant/aktywator neutrofilowej proteiny-1 (NAP-1), pochodzący z monocytów neutrofilowy czynnik chemotaktyczny (MDNCF), czynnik aktywujący neutrofile (NAF), i czynnika chemotaktyczny komórek T limfocytów.

IL-8 stymuluje in vitro wiele funkcji. Wykazano, że posiada właściwości chemoatrakcyjne wobec neutrofilów, limfocytów T i bazofilów. Ponadto, stymuluje on uwalnianie histaminy z bazofilów u zarówno normalnych jak atopowych osobników, a także uwalnianie enzymu lizosomalnego oraz uszkodzenia oddechowe pochodzące z neutrofilów. Stwierdzono także, że IL-8 zwiększa ekspresję powierzchniową Mac-1 (CD11b/CD18) na neutrofilach bez syntezy białka, co można przypisać zwiększonej przyczepności neutrofilów do śródbłonkowych komórek naczyniowych. Wiele chorób charakteryzuje się masowym naciekaniem neutrofilów. Stany związane ze wzrostem wytwarzania IL-8 (którajest odpowiedzialna za chemotakcję neutrofilów w miejscu zapalenia) mogą być łagodzone związkami tłumiącymi wytwarzanie IL-8.

IL-1 i TNF atakuj ą wiele różnych komórek i tkanek i te cytokiny j ak też pochodzące z leukocytów cytokiny są ważnymi i krytycznymi pośrednikami wielu stanów i warunków chorobowych. Inhibicja powyższych cytokin ma korzystne znaczenie w leczeniu, zmniejszaniu i łagodzeniu stanów chorobowych.

Występuje w tej dziedzinie potrzeba związków, które mogąbyć lekami hamującymi i przeciwzapalnymi, to znaczy związków zdolnych do hamowania cytokin, talach jak IL-1, IL-6, IL-8 i TNF.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki formamidowe o wzorze (IV)

Ar-s(O)p

NHCHO (IV) w którym p oznacza 0 lub 2;

R4 oznacza fenyl który jest podstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród chlorowca i grupy SR5;

R5 oznacza wodór lub niższy alkil;

Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem.

Korzystnie, R4 oznacza fenyl podstawiony przez fluor, zwłaszcza w pozycji 4.

Również korzystne sązwiązki w których R₄ oznacza fenyl podstawiony przez SR₅ gdzie R5 oznacza C,.₂ alkil, a zwłaszcza w pozycji 4.

Szczególnie korzystnymi związkami są 4-fluorofenylo-tolilotiometyloformamid N-[3-metylotiofenylo-(tolilotio)metylo]formamid 4-Fluorofenylo-tosylmetyloformamid

Przedmiotem wynalazkujest też sposób wytwarzania pochodnych formamidowych o wzorze (IV)

Ar-s(O)p

R< NHCHO _(IV) w którym p oznacza 0 lub 2;

R₄ oznacza fenyl który jest podstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród chlorowca i grupy SR5;

R5 oznacza wodór lub niższy alkil;

181 721

Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem, charakteryzujący się tym, że obejmuje poddawanie reakcji związku o wzorze R4CHO w którym R4 ma znaczenie podane dla wzoru (IV), z ArS(O)_f i formamidem, w którym Ar ma znaczenie podane dla wzoru (IV) w warunkach dehydratacji, ewentualnie w obecności kwasowego katalizatora.

W sposobie korzystnie stosuje się związek R4CHO w którym R4 oznacza fenyl monopodstawiony przez chlorowiec.

Stosowane w opisie określenia:

• „chlorowiec” obejmują chlorowce: chlor, fluor, brom i jod; a • „niższy alkil” obejmuje zarówno proste jak i rozgałęzione rodniki o 1 do 10 atomów węgla, jeżeli długość łańcucha nie została inaczej ograniczona, obejmują, ale nie sądo nich ograniczone, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl i podobne.

Związki o wzorze (IV) mogą być wytwarzane przez zastosowanie sposobu syntezy przedstawionego na poniższym schemacie I. Synteza przedstawiona na tym schemacie jest odpowiednia do wytwarzania związków o worze (IV) o różnych podstawnikach R4 które swą poddawane reakcji, obejmując ewentualne podstawniki które sąodpowiednio ochronione, dla zgodności z przedstawionymi reakcjami.

R CHO (V) + ArS(O) H 4 P

H NCHO it

Ψ

Ar-S(O) ^P (IV)

R ^^NHCHO 4 czynnik odwadniający

V

Ar-S(O) (II)

R₄CH₂NH₂ (VIII)

R/ NC 4

Schemat I

181 721

Zgodnie ze schematem I związki o wzorze (I) są dogodnie wytwarzane w reakcji związku o wzorze (II) w którym p, R₄ i Ar mająwyżej podane znaczenia, ze związkiem o wzorze (III) w którym R, oznacza pierścień 4-pirydylu lub pirymidyn-4-ylu, który jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym spośród C_M-allkil, chlorowiec, hydroksyl, C,_.,-alkoksyl, C_M-alkilotio, C_M-alkilosulfmyl albo NR10R20; a R₂ oznacza

- heterocykl wybrany spośród pirolidynylu, piperydynylu ewentualnie podstawionego przez alkil-C(,.₄₎, karboksyalkil-C_(M), formyl, albo oznacza benzylopiperydyl, benzylopirolidynyl lub tetrametylopiperydynyl;

- heterocyklo- C^^alkU wybrany spośród pirolidyno-Cd.^alkilu, piperydynylo- C(|__K))alkilu, morfolino- C(1.₁₀)alkilu;

- C(1₁₀)-alkil ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C^-y-alkil, C(j.₄)-alkoksyl, C(_M)-alkilotio, C(3_7)-cykloalkil, grupę formylową, cyjanową, acetoksylową, karboksylową lub karboksyalkil-C(14), fenoksyl, fenylo-S(O)_m, grupę hydroksyiminylową, alkil-C(_M)sulfmylową, alkil-C(1_4)sulfonamidową, azydową lub aminową która może być ewentualnie podstawiona przez C(1₄)-alkil lub benzyl, albo fenyloalkil-C_(M);

C^-cykloalkil;

- C(₂.,0)-alkenyl;

- fenyl ewentualnie podstawiony przez C(l.₄₎-alkil-S(O)n; gdzie m oznacza 0,1 lub 2; lub są prekursorami grup R_b R2 i R4, po czym jeżeli to konieczne prowadzi się konwersję prekursorów grup R1, R2 i R4 do grup R,, R2 i R4.

Dogodnie Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez C1 ^-alkil. Korzystnie Ar oznacza fenyl lub 4-metylofenyl. Dogodnie reakcjajest prowadzona w temperaturze pokojowej lub z chłodzeniem (na przykład -50°C do 10°C) w obojętnym rozpuszczalniku takimjak chlorek metylenu, tetrahydrofuran, toluen lub dimetoksyetan w obecności odpowiedniej zasady takiej jak l,8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en (DBU) lub zasady guanidyny tak jak 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-en (TBD). Dogodnie p oznacza 0 lub 2, korzystnie p oznacza 0 gdyż w tym przypadku związki pośrednie o wzorze (II) sąbardzo stabilne i możnaje przechowywać przez długi czas.

Prekursory grup R,, R2 i R₄ mogą być innymi grupami R_b R2 i R₄ które mogą być przekształcane przez zastosowanie standardowych technik przkształcania grup funkcjonalnych. Na przykład związek o wzorze (I) w którym R2 oznacza chlorowco podstawiony C_bW alkil może być przekształcany do odpowiedniej pochodnej Cu alkil N3 przez reakcję z solaazydu a potem, jeżeli to pożądane może być redukowany do odpowiedniego związku Cu alkil NH₂.

Alternatywnie związek o wzorze (I) gdzie R2 oznacza chlorowco podstawiony Cn₀-alkil może być wytwarzany w reakcji z aminą R₁₃R₁₄NH dają odpowiedni C_M0-alkilo NR^R^.

Związki o wzorze (II), na schemacie I, mogą być wytwarzane sposobami opisanymi przez Van Leusen i.in., JOC, 42,1153 (1977). Na przykład związki o wzorze (II) mogą być wytwarzane przez dehydratację związku o wzorze (IV) w którym Ar, R4i p mają znaczenia wyżej zdefiniowane.

Dogodne środki dehydratyzujące obejmujątlenochlorek fosforu, chlorek oksalilu lub chlorek tozylu dogodnie w obecności zasady takiej jak trietyloamina.

Związki o wzorze (IV) mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze (V) R4CHO gdzie R₄ ma wyżej podane znaczenie, z ArS(0)p i formamidem w warunkach dehydratacji w temperaturze otoczenia lub podwyższonej na przykład 30°C do 150°C, dogodnie pod chłodnicą zwrotną, ewentualnie w obecności kwasowego katalizatora. Alternatywnie chlorek trimetysililu może być stosowany zamiast kwasowego katalizatora. Przykłady kwasowych katalizatorów obejmują kwas kamfor-10-sulfonowy, kwas p-toluenesulfonowy, kwas chlorowodorowy lub siarkowy.

Związki o wzorze (II) w których p oznacza 2 mogą również być wytwarzane w reakcji w obecności silnej zasady związku o wzorze (VI) R4CH2NC ze związkiem o wzorze (VII) ArSO2L1 w którym R4 i Ar maj ą wyżej podane znaczenia, a L1 oznacza grupę opuszczaj ącą takąj ak chloro181 721 wiec, na przykład fluor. Dogodnie silna zasada obejmuje alkilolity takie jak butylolit lub diizopropyloamidolit.

Związki o wzorze (VI) mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze (VIII) R4CH₂NH₂ a mrówczanem alkilu (na przykład etylomrówczanem) wytwarzając pośredni amid który może być przekształcony do pożądanego izonitrylu w reakcji ze środkiem dehydratyzującym takim jak chlorek oksalilu, tlenochlorek fosforu lub chlorek tozylu dogodnie w obecności zasady takiej jak trietyloamina.

Alternatywnie związki o wzorze (VIII) mogą być przekształcane w związki o wzorze (VI) przez reakcję z chloroformem i wodorotlenkiem sodu w wodnym dichlorometanie z katalizatorami przejścia fazowego.

Związki o wzorze (III) mogą być wytwarzane przez poddawanie reakcji związku o wzorze R]CHO z pierwszorzędową aminą R₂NH₂.

Związki amino o wzorze (VIII) są znane lub mogą być wytwarzane z odpowiednich alkoholi, oksymów lub amidów przy użyciu standardowych przekształceń grup funkcjonalnych.

Farmaceutyczne kwaśne sole związków o wzorze (I) mogą być otrzymywane znanymi sposobami, na przykład przez traktowanie odpowiednią ilością kwasu dogodnie w obecności rozpuszczalnika.

W przykładach, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C). Widma masowe określono przy użyciu spektrometru masowego VG Zab stosując bombardowanie szybkimi atomami, o ile nie podano inaczej. Widma 'H-NMR (oznaczane dalej „NMR”) zapisywano przy 250 MHz stosując spektrometr Bruker AM 250 lub Am 400. Krotności określano następująco: s = singlet, d=dublet, t = triplet, q=kwartet, m = multiplet, a br oznacza szeroki sygnał. Chromatografię wykonywano stosując żel Merck Silica gel 60 (230 - 400 mesh).

Wynalazek zostanie dalej opisany poniższymi przykładami, które służą jedynie do zilustrowania i nie stanowią ograniczenia zakresu wynalazku. Wszystkie stosowane rozpuszczalniki miały najwyższą osiągalną czystość oraz wszystkie reakcje prowadzono w bezwodnych warunkach i pod argonem, o ile nie podano inaczej.

Przykład 1

4-fluorofenylo-tolilotiometyloformamid

Roztwór p-fluorobenzaldehydu (13,1 mililitrów (określanych dalej jako ml), 122 milimoli (określanych dalej mmol) tiokrezol (16,64 gramów (określanych dalej g), 122 mmol), formamidu (15,0 ml, 445 mmol), i toluen (300 ml) połączono i ogrzewano w toluenie pod chłodnicą zwrotnąz azeotropowym usuwaniem H2C) przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (500 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem Na2CO₃ (3 x 100 ml), nasyconym wodnym roztworem NaCl (100 ml), suszono (Na2SO4) i zatężano. Pozostałość miereczkowano eterem petroleum, filtrowano i suszono pod próżnią, otrzymano 28,50 g tytułowego związkujako białe ciało stałe (85%). Temperatura topnienia (określana dalej t.top.) =119- 120°C.

Przykład 2

N-f3-metylotiofenylo-(tolilotio)metylolformamid

Powtórzono procedurę z Przykładu 1 stosując m-metylotiobenzaldehyd jako aldehyd, otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (73%). T.top. = 103 - 104°C.

Przykład 3

4-fluorofenylo-tozylometyloformamid

Do roztworu wodzianu soli sodowej kwasu toluenosulfonowego (120 g) w wodzie dodano (750 ml) stężonego kwasu siarkowego (16 ml). Dodano dichlorometan (500 ml) i warstwy, organiczną i wodną rozdzielono; warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono (Na2SO4) i odparowano do sucha otrzymując stały kwas sulfinowy (71,79 g, 0,46 mola). Dodano go do p-fluorobenzaldehydu (57,04 g, 0,46 mola) i formamidu (62,1 g, 1,38 mola) otrzymaną mieszaninę mieszano z kwasem kamfor- 1 ^-sulfonowym

181 721 (21,3 g, 0,092 mola) w 60-65°C, w atmosferze azotu przez 22 godz. Dodano roztwór dwuwęglanu sodu (33,6 g, 0,40 mola) w wodzie (400 ml) do chłodzonego lodem stałego produktu, który zebrano i mieszano przez 30 minut. Zebrano surowy produkt i przemyto acetonem (220 ml) i następnie eterem (3 x 220 ml) i wysuszono otrzymując pożądany produkt, 91,5 g, 64,8%.

T.top. 155°C;

IR (KBr) 1680 «η¹ *H-NMR (CD₃CN) w postaci mieszaniny rotamerów ok. 10:1, widmo dla dominującego rotameru; d 8,05 (1H, s), 7,86 (1H, m), 7,73 (2H, d, J=8,0Hz), 7,50 (2H, m), 7,42 (2H, d, J=8,0Hz), 7,16 (2H, m), 6,32 (1H, d, J=8,0Hz), 2,38 (3H, s).

Powyższy opis całkowicie ujawnia wynalazek i jego korzystne aspekty. Modyfikacje i ulepszenia opisanych odmian wchodzą w zakres przedstawionych zastrzeżeń. Zakłada się, że bez dalszego opracowywania, specjalista w danej dziedzinie może wykorzystując przedstawiony opis korzystać z wynalazku w jego pełnej rozciągłości. Dlatego też, podane przykłady służąjedynie do zilustrowania i nieograniczają w żaden sposób wynalazku.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne formamidowe o wzorze (IV) ^Ar-S(O)p

   NHCHO (IV) w którym p oznacza 0 lub 2;

   R₄ oznacza fenyl który jest podstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród chlorowca i grupy SR₅;

   R₅ oznacza wodór lub niższy alkil;

   Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza fenyl podstawiony przez fluor.
3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R₄ oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4.
4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza fenyl podstawiony przez SR5 gdzie R5 oznacza C,.₂ alkil.
5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R₄ oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4.
6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym jest 4-fluorofenylo-tolilotiometyloformamid N-[3-metylotiofenylo-(tolilotio)metylo]formamid 4-Fluorofenylo-tosylmetyloformamid
7. 7. Sposób wytwarzania pochodnych formamidowych o wzorze (IV) ^Ar-S(O)p

   NHCHO (IV) w którym p oznacza 0 lub 2;

   R4 oznacza fenyl który jest podstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród chlorowca i grupy SR5;

   R5 oznacza wodór lub niższy alkil;

   Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem, znamienny tym, że obejmuje poddawanie reakcji związku o wzorze R4CHO w którym R4 ma znaczenie podane dla wzoru (IV), z ArS(O)f i formamidem, w którym Ar ma znaczenie podane dla wzoru (IV) w warunkach dehydratacji, ewentualnie w obecności kwasowego katalizatora.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek R4CHO w którym R4 oznacza fenyl monopodstawiony przez chlorowiec.