PL183767B1

PL183767B1 - Nowa pochodna 1-piperydynylo-4-imidazolopiperydyny o skondensowanym imidazolu i o 1,2-podstawionym piperydynylu, kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania pochodnej 1-piperydynylo-4-imidazolopiperydyny o skondensowanym imidazolu i o 1,2-podstawionym piperydynylu

Info

Publication number: PL183767B1
Application number: PL96327136A
Authority: PL
Inventors: Frans E. Janssens; Joseph E. Leenaerts; Roosbroeck Yves E.M. Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2002-07-31
Also published as: ATE208392T1; CA2238817A1; CN1206417A; HK1011206A1; TR199801210T2; PL327136A1; TW382017B; AR005278A1; BR9612307A; PT843679E; HUP9903948A3; NZ325845A; CA2238817C; HUP9903948A2; EP0843679B1; DK0843679T3; CY2271B1; IL124642A; EA001374B1; NO982405L

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna 1-piperydynylo-4-imidazolopiperydyny o skondensowanym imidazolu i o 1.2-podstawionym piperydynylu, kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania pochodnej 1-piperydynylo-4-imidazolopiperydyny o skondensowanym imidazolu i o 1.2-podstawionym piperydynylu. Nowe związki wykazują aktywność antagonistyczna względem tachykininy, a zwłaszcza aktywność antagonistyczną względem substancji P, w związku z powyższym znajdują one zastosowanie jako środki lecznicze.

Substancja P jest naturalnie występującym neuropeptydem z rodziny tachykininy. Obszerne badania wykazały, że substancja P i inne tachykininy biorą udział w szeregu działań biologicznych, a zatem odgrywają istotną rolę w różnych schorzeniach (Regoli et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, strony 551-599, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides”). Opracowanie antagonistów tachykininy doprowadziło aktualnie do szeregu związkom peptydowych, o których można sądzić, że pod względem metabolicznym są zbyt labilne, aby można było je wykorzystać jako substancje aktywne farmaceutycznie (Longmore J. et al., DN&P8(1), luty 1995, strony 5-23, „Neurokinin Receptors”). Przedmiotem niniejszego wynalazku są niepetydowe środki anta-gonistyczne tachykininy, a zwłaszcza neopeptydowe środki antagonistyczne substancji P, które są na ogół metabolicznie bardziej trwałe, a zatem mogą być bardziej przydatne jako substancje farmaceutycznie czynne.

W technice znany jest szereg niepetydowych środków antagonistycznych tachykininy. Na przykład z europejskiego opisu patentowego nr EP 0532456-A z dnia 17 marca 1993 roku znane są związki 1-acylopiperydynowe, a zwłaszcza pochodne 2-aryloalkilo-1-arylokarbonylo4-piperydynodwuaminy oraz ich zastosowanie jako środków antagonistycznych substancji P.

Ze zgłoszenia patentowego nr WO 92/06981 z dnia 30 kwietnia 1992 znane są 11-[4podstawione-(piperydynylo-lub piperydynylideno)]-imidazobenzazepiny jako środki użyteczne przy leczeniu astmy i innych schorzeń alergicznych oraz przy leczeniu stanów zapalnych. Ze zgłoszenia patentowego nr WO 92/22553 z dnia 23 grudnia 1992 roku znane są pochodne 10-(piperydynylo lub piperydynylideno)-imidazo [1, 2] (pirolo-, tieno i furano) [3,2-d]-azepiny wykazujące właściwości przeciwalergiczne. Ze zgłoszenia patentowego nr WO-94/13680 z dnia 23 czerca 1994 roku znane są pochodne 10-(piperydynylo lub piperydynylideno) imidazo [1, 2-a] (pirolo-, tieno- i furano)-[2,3-d]azepiny o właściwościach przeciwalergicznych. Ze zgłoszenia patentowego nr WO 95/02600 z dnia 26 stycznia 1995 roku znane są ponadto inne pochodne piperydynylo- lub piperydynylidenopodstawione imidazo-azepiny, także wykazujące właściwości przeciwlergiczne.

Niniejsze związki różnią się od znanych związków tym, że niezmiennie zawierają ugrupowanie 4-podstawionej piperydyny w położeniu 4 2-podstawionej grupy piperydynowej lub homopiperydynowej albo w położeniu 3 2-podstawionej grupy pirolidynowej, oraz swoimi korzystnymi właściwościami farmakologicznymi.

Zatem przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki o wzorze

8_(CHO 2 n (I)

183 767 ich postać N-tlenkowa, farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne oraz ich postacie stereochemicznie izomeryczne, w którym n oznacza 0,1 lub 2, m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że jeżeli m jest równe 2, to n jest równe 1, =Q oznacza =0 lub =NR³,

X oznacza wiązanie kowalencyjne albo dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, -S-, -NR3,

R1 oznacza Ar- A? C-a-alkil albo dwu (Ar¹) C---alkil, w których każda grupa C-s-aUklowa jest ewentualnie podstawiona grupą, hydroksylową, grupą. C-^-alkoksylową grupą okso albo ketalizowanym podstawnikiem okso o wzorze -O-CH2-CH2-O- lub -O-CH2-CH2-CH2-O-,

R~ oznacza a2, Ar²C1-6-alkil, Het lub HetC----alkil, r3 oznacza wodór albo C-6-alkil,

L oznacza rodnik o wzorze

w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie, przy czym każde -A-Boznacza niezależnie rodnik dwuwartościowy o wzorze

-Y-CR7=CH- (b-1),

-CH=CR7-Y (b-2),

-CH=CH-CH=CH- (b-3),

-CH=CR7-CH-CH- (b-4),

-CH=CH-Cr7=CH- (b-5), albo

-CH=CH-CH=CR7 (b--), w których każdy Y oznacza niezależnie rodnik dwuwartościowy o wzorze -0-, -S- lub NR⁸, przy czym każdy R7 oznacza niezależnie C-alkil, chlorowiec, etenyl podstawiony karboksylem albo C-^aikiioksykarbonylem, hydroksyC----alkil, formyl, karboksyl albo hydroksykarbonyloCtó-alkil, albo

R⁷ oznacza wodór w przypadku, gdy - A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-1) albo (b-2), r8 oznacza wodór, Ctó-alkil albo Cl-,-alkilokarbonyl, przy czym każde Z oznacza niezależnie Z- albo Z2, w których Z- jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -CH2-, -CH2-CH2 albo -CH=CH-, pod warunkiem, że gdy L jest rodnikiem o wzorze (a-1) i linia przerywana oznacza dodatkowe wiązanie, to Z- jest inne niż -CH2-,

Z2 jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze

-CH2-CHOH-, -CH2-O-, -CH2 C ==0) - abbo -CH2-C(=NOH) - pod waunnkiem , że ugrapowanie -CH2 wymienionych rodników dwuwartościowych jest połączone z atomem azotu pierścienia imidazolowego, każdy r4 oznacza niezależnie wodór, C--6-alkil, chlorowiec, etenyl podstawiony karboksylem albo C1-6- alkilossykarbonylem, C- ---alkil podstawiony karboksylem albo C—alkiloksykarbonylem, hydroksy-C--alkil, formyl albo karboksyl, każdy r5 oznacza niezależnie wodór, C-s-alkil, hydroksy-C-,-alkil, A? albo chlorowiec, albo

R4 i r5 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze CH=CH-CH=CH- albo -CH2-CH2-CH2-CH2,

183 767 każdy R⁶ oznacza wodór, Ci.6-alkil albo Ar^lCi-6-alkii,

Ar¹ oznacza fenyl, fenyl podstawiony l, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej chlorowiec, Cl-4-alkil, chlorowco-Cl-ą-alkil, grupę cyjanowy, aminokarbonyl, Cl-4-alkiloksyl lub chlorowco-Cl-4-alkiloksyl,

Ar oznacza naftalenyl, fenyl, fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, a których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej hydroksyl, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu (Cl-.-alkilo) -aminową, C1_4-alkil, chlorowco-Cl-4-alkil, Cl-4-alkiloksyl, chlorowco-Cl-4-alkiloksyl, karboksyl, Cl-4-alkiloksykarbonyl, aminokarbonyl oraz jedno- lub dwu- (Cl-4-alkilo) aminokarbonyl, a

Het jest monocyklicznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej pirolil, pirazolil, imidazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, albo dwucyklicznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej chinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranyl i benzotienyl, przy czym każdy jednocykliczny lub dwucykliczny heterocykl może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, C 1-4-alkil albo jedno-, dwu- lub trój (chlorowce)metyl.

Heterocykle oznaczone jako Het są przyłączone korzystnie do reszty cząsteczki, to jest X, -C(=Q)- lub C|-6-alkil, poprzez atom węgla.

W stosowanych wyżej i dalej określeniach chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod, Ci-ą-alkil oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, zawierające od l do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, lmetyloetyl, 2-metylopropyl i tym podobne, Ci-.-alkil oznacza Ci-.-alkil i jego wyższe homologi zawierające 5 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2metylopentyl i tym podobne, C|-6-alkanodwuil oznacza dwuwartościowe, prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe, zawierające od l do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metylen, l,2-etanodwuil, l,3-propanodwuil, l, 4-butanodwuil i tym podobne, Ci-6-alkanodwuil i jego wyższe homologi, zawierające od 5 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład l,5-pentanodwuil, l,6-heksanodwuil i tym podobne.

W stosowanych poprzednio i dalej określeniach chlorowco-Cm-alkl 1 oznacza. mono - lub wielochlorowco-podstawiony Cl--alkil, a zwłaszcza Cl-ą-alkil podstawiony l do 6 atomami chlorowca, a w szczególności dwufluoro- lub trójfluorometyl.

Do wspomnianych wyżej farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych należą terapeutycznie aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Takie sole otrzymuje się dogodnie przez potraktowanie postaci zasadowej związków o wzorze (I) odpowiednimi kwasami, takimi jak na przykład nieorganicznymi kwasami, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, albo kwasami organicznymi, takimi jak na przykład kwas octowy, propionowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-tolueno-sulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamoinowy i tym podobne kwasy.

Do wspomnianych wyżej farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych należy również terapeutycznie aktywna nietoksyczna zasada, a zwłaszcza postacie soli addycyjnych metali lub amin, które są zdolne do tworzenia związków o wzorze (I). Takie sole można dogodnie otrzymywać przez potraktowanie związków o wzorze (I), zawierających kwasowe atomy wodoru, odpowiednimi zasadami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak na przykład sole amonowe, sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, na przykład sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, solami z zasadami organicznymi, na przykład benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, solami hydrabaminy oraz solami z aminokwasami, takimi jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne.

I odwrotnie, wymienione postacie soli można przekształcić przez potraktowanie odpowiednią zasadą lub kwasem w postać wolnego kwasu lub zasady.

183 767

Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które są zdolne do tworzenia związków o wzorze (I) oraz ich soli. Do takich solwatów należą na przykład wodziany, alkoholany i tym podobne.

Do celów wydzielania i oczyszczania można wykorzystać także sole farmaceutycznie nieakceptowane, przy czym do celów terapeutycznych stosuje się tylko farmaceutycznie akceptowalne, nietoksyczne sole, a zatem korzystne są takie sole.

Stosowane tu określenie „postacie stereochemicznie izomeryczne” obejmuje wszystkie możliwe postacie izomeryczne oraz konformacje, jakie mogą mieć związki o wzorze (I) . Jeżeli nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, to chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę, a zwłaszcza mieszaninę racemiczną, wszelkich możliwych postaci stereochemicznie i konformacyjnie izomerycznych, przy czym takie mieszaniny obejmują wszelkie diastereoizomery, enancjomery i ewentualnie konformery podstawowej struktury cząsteczki. Dokładniej, centra stereogeniczne mogą mieć konfigurację R lub S. Dla związków z dwoma centrami stereogenicznymi stosuje się względne stereodeskryptory R* i S*, zgodnie z regułami z Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), wydanie 1982, tom III, rozdział 20). Podstawniki na biwalentnym, cyklicznym rodniku nasyconym mogą mieć albo konfigurację cis, albo konfigurację trans. Dokładniej, podstawniki R¹ i L są podstawione na układzie pierścieniowym zawierającym azot w konfiguracji cis lub trans. Dla związków o wzorze (I), w których L jest rodnikiem o wzorze (a-1), podstawniki r6, pod warunkiem, że są inne niż wodór, i pod warunkiem, że skondensowane ugrupowanie imidazolilowe jest połączone z pierścieniem piperydynowym wiązaniem pojedynczym, mogą być podstawione w pierścieniu piperydynowym w konfiguracji cis lub trans. Rodniki >C=NR3 i C—alkenyl mogą mieć konfigurację E lub Z. Rozumie się, że wszystkie stereochemicznie izomeryczne postacie związków o wzorze (I), zarówno w postaci czystej, jak i w postaci ich mieszaeie, objęte są zakresem niniejszego wynalazku.

Niektóre ze związków o wzorze (I) mogą istnieć także w swoich postaciach tautomerycznych. Rozumie się, że takie postacie, chociaż wyraźnie nie wskazane w powyższym wzorze, także są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Na przykład związki o wzorze (I), w którym X oznacza -NH, a =Q oznacza =O, mogą istnieć w swoich postaciach tautome'rycznych.

Rozumie się, że postacie N-tlenkowe związków o wzorze (I) obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub więcej niż jeden atom azotu jest utleniony do tak zwanego Ntlenku, a zwłaszcza tych N-tlenków, w których N-utleniony jest azot piperydyny.

Przez użyte gdziekolwiek określenie „związki o wzorze (I)” rozumie się także ich postacie N-tlenkowe, ich farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne oraz ich postacie stereochemicznie izomeryczne.

Specjalną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I) , w których Het oznacza monocykliczny heterocykl należący do grupy obejmującej pirolil, pirazolil, imidazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, albo dwucykliczny heterocykl należący do grupy obejmującej chinoliny^ benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranyl i benzotienyl, przy czym każdy monocykliczny lub dwucykliczny heterocykl może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez 1 lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej chlorowiec, C—-alkil albo mono-, dwu- lub trój(chlorowco)metyl.

Pierwsza grupa interesujących związków obejmuje te związki o wzorze (I), w których istnieją następujące ograniczenia:

a) R¹ oznacza Ar¹ C—-alkil , albo

b) R2 oznacza furanyl, naftaleny!, chinolmyl, indolil, pirazynyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolil, izoksazolil, chieoksalieyll przy czym każdy z wymienionych monocyklicznych lub dwucyklicznych heterocykli może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, C—-alkil albo mono-, dwulub trój(chlorowce)metyl, albo R“ oznacza fenylo-C—-alkil, fenyl lub fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej C—alkil, C—-alkiloksyl, C ^4ealkiloksykarboeyl i chlorowco-C—-alkil, a zwłaszcza metyl lub trójfluorometyl, albo

183 767

c) n jest równe 1, albo

d) m jest równe 1, albo

e) =Q oznacza =0, albo

f) X jest wiązaniem kowalencyjnym albo dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -Olub -NR³-.

Druga grupa interesujących związków o wzorze (I) obejmuje te związki, w których L jest rodnikiem o wzorze (a-1), a zwłaszcza rodnikiem o wzorze (a-1), w którym -A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-1), (b-2) lub (b-3), Z oznacza Z¹, R⁴ oznacza wodór, formyl lub hydroksy-C]-6-alkil, R⁵ oznacza wodór, albo R4 i R⁵ wzięte razem tworzą rodnik dwuwartościowy o wzorze -CH=CH-CH=CH-, a R- oznacza wodór.

Trzecia interesująca grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w których L jest rodnikiem o wzorze (a-2), a korzystnie rodnikiem o wzorze (a-2), w którym -A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-3), Z oznacza Z¹, a R⁴, r5 i R- oznaczają wodór.

Czwarta grupa interesujących związków obejmuje te związki o wzorze (I), w których L jest rodnikiem o wzorze (a-l), w którym -A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-1), (b-2), (b-3), (b5) lub (b-6), Z oznacza Z1 lub Z2 R4 oznacza wodór, chlorowiec, C^-alkil, formyl, CC-,alkiloksykarbonyl albo hydroksy-Ci-,-alkil, r5 oznacza wodór, C|_-^-ilk.il albo hydroksy-Cl·-alkil, albo r4 i R5 wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH-, a R- oznacza wodór.

Szczególnie interesujące są te związki o wzorze (I), w których R ¹ oznacza Ar ¹ Cj-s-alkil, r2 oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl lub trójfluorometyl, X oznacza wiązanie kowalencyjne, a =Q oznacza =0.

Dalsze szczególnie interesujące są te związki o wzorze (I), w których n i m oznaczają 1.

Szczególna grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w których R¹ oznacza fenylometyl, r2 oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl lub trójfluorometyl, n i m oznaczają 1, X oznacza wiązanie kowalencyjne, a =Q oznacza =0.

Inna szczególna grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w których L jest rodnikiem o wzorze (a-1), w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie, -A-B-jest rodnikiem o wzorze (b-1), w którym Y oznacza -S-, a R⁷jest wodorem, albo -A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-2), w którym Y oznacza -S-Jub -NR⁸,, a R7 jest wodorem, albo -A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-3) , Z oznacza Z1 lub Z2 gdzie Z i jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -CH2 albo -CH2-CH2, pod warunkiem, że gdy linia przerywana oznacza dodatkowe wiązanie, to Z^est inne niż - CH2, a Z jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -CTL-O-, - CH2CHOH- lub CH2-C(=O)-, pod warunkiem, że ugrupowanie - CH2 wymienionych rodników jest przyłączone do atomu azotu pierścienia imidazolowego. r4 oznacza wodór, formyl lub hydroksymetyl, r5 oznacza wodór, albo R4 i r5 wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH-, a R- oznacza wodór.

Jeszcze inna szczególna grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym L jest rodnikiem o wzorze (a-2), w którym -A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-3), Z jest rodnikiem dwuwartościowym o wzorze - CH2CH2, a r4 R⁵ i R- oznaczają wodór.

Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza fenylometyl, R2 oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl i trójfluorometyl, n i m oznaczają 1, X jest wiązaniem kowalencyjnym, a =Q oznacza =0.

Korzystniejszymi związkami są te związki o wzorze (I) , w którym R¹ ozncezu fenylometyl, R2 oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl i trójfluorometyl, n i m oznaczają 1, X jest wiązaniem kowalencyjnym, a =Q oznacza =0.

Najkorzystniejszymi związkami są

1-[3,5-bis(trójfluorometylo)benzoilo]-4-(5,6-dwuwodorospiro[11 H-imidazo[2,1-Β]|3]Ι^'πzazepino- 11,4'-piperydynylo-1 ] -2-(fenylometylo)piperydyez,

1-[3,5-bis(trójfluorometylo)benzoilo]-4-(5,6,9,10-czterowodoroimidzzo[1,2-z]tieeo[2,3]zzepieylideno-10]-1 -piperydynykl·-1 ]-2-(feeytóπ^etytó)piperydyna.

1-[3,5-bis(trójfluorometylo)benzoilo]-4-[4-(5,6,7,10-c:zterowodoro-7-metyloimidzzo[1,2-z]pirolo [3,2-d] azepieylideno-10)-1 -piperydynyl o-1] -2-(fenylometylo)piperydyez oraz

183 767 i-[3,5-bis(trój fl uorometylo)benzoilo]-4-[4-(3-formylo-5,6-dwuwodoro-iiH-imidazo[2,i-b ][3]benzazepmylid°no-11)-1-pieerydnnylo-1]-2-(fenylrmetylo)piperndyna,

4-[4-(5,6,7,i0-c2(:er·owodoro-7-metylo^nidazo[i,2-a]piIΌlo-[3,2-d]azeeinylilideno-n OT 1 -pb perydynylo]-i-(3,5-dwumetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)piperydyna oraz

4-[4-(5,6-dwuwoSoro-6-okso-10H-imidazo[i,2-a]tieno[3,2]-azepinylideno-10)-1-piperydynylo]-i-[3,5-dwumetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)pieerndyna, ich postacie stereoizomeryczne oraz farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne.

Związki o wzorze (I) można otrzymywać drogą redukcyjnego N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (III) za pomocą związku pośredniego o wzorze (II). N-alkilowanie redukcyjne można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dwuchlorometan, etanol, toluen lub ich mieszaniny, i w obecności środka redukującego, takiego jak na przykład borowodorek, na przykład borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy lub trójacetoksyborowodorek. W przypadku użycia borowodorku jako środka redukującego korzystne może być zastosowanie katalizatora, takiego jak na przykład izopropy^n tytanu (IV), jak opisano w J. Org. Chem., i990, 55, 2552-2554. Zastosowanie takiego katalizatora może dać w wyniku lepszy stosunek cis/trans na korzyść izomeru trans. Korzystne może być również wykorzystanie wodoru, jako środka redukującego, w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu drzewnym lub platyna na węglu drzewnym. W przypadku zastosowania wodoru jako środka redukującego może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego, takiego jak na przykład tert-butanolan gilnowo'. Celem zapobieżenia dalszemu niepożądanemu uwodornieniu niektórych grup funkc^nych w substratach i produktach reakcji może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, na przykład siarki z tiofenem lub chinoliną. Mieszanie i ewentualnie podwyższone temperatury i ewentualnie ciśnienie mogą zwiększyć szybkość reakcji.

ę? _{n +} „.

-X-C-N Ą===O ^{+ H_L} redukcyjne

N-alkilowanie (I) (II) (III)

W tej i następnych reakcjach produkty reakcji można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej i, jeżeli jest to konieczne, oczyszczać dalej sposobami znanymi w tej dziedzinie, na przykład drogą ekstrakcji, krystalizacji, rozcierania i chromatografii.

Związki o wzorze (I) można także otrzymywać drogą reakcji produktu pośredniego o wzorze (IV), w którym Wi oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, taką jak na przykład chlorowiec, na przykład chlor lub brom, albo grupę odchodzącą sulfonyloksy, na przykład metanosulfonylokso lub renzenosulfonyloksy, ze związkiem pośrednim o wzorze (V). Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dwuchlorometan, alkohol, jak na przykład etanol, lub keton, na przykład metyloizobutyloketon, oraz w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodowy, koSorokęgian sodowy lub trójetyloamina. Mieszanie może zwiększyć szybkość reakcji. Reakcję można prowadzić korzystnie w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia.

(V) zasada (I)

9 1

R -X-C-W + (IV)

183 767

Związki o wzorze (I) można także przekształcać pomiędzy sobą postępując według przekształceń znanych w tej dziedzinie. Na przykład związki o wzorze (I), w którym r4, R albo zarówno r4, jak i R5, oznaczają hydroksy-C-.--alkil, można utleniać do odpowiedniego aldehydu lub kwasu karboksylowego drogą reakcji z odpowiednimi odczynnikami, takimi jak na przykład tlenek manganu (IV) i azotan srebra.

Związki o wzorze (I) można także przeprowadzać w odpowiednie postacie N-tlenkowe postępując według znanych w tej dziedzinie procedur przekształcania azotu trójwartościowego w jego postać N-tlenkową. Wymienioną reakcję N-utleniania można przeprowadzić drogą reakcji materiału wyjściowego o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych należy na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych , na pzykład ηιόύακΝ oodowy, nadtlenek potasowy, natomiast do odpowiednich nadtlenków organicznych mogą należeć na przykład kwasy nadtlenowe, na przykład kwas nadtlenobenzoesowy albo kwas nadtlenobenzoesowy podstawiony chlorowcem, na przykład kwas 32chloronadtlenobenzoesowy, kwasy nadtlenoal0ano0arboksy2Iowe, na przykład kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, na przykład wodoronadtlenek tert-butylu. Do odpowiednich rozpuszczalników należy woda, niższe alkanole, na przykład etanol i tym podobne, węglowodory, na przykład toluen, ketony, na przykład 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, na przykład dwuchlorometan, oraz mieszaniny takich rozpuszczalników.

Materiały wyjściowe i niektóre związki pośrednie są związkami znanymi i dostępnymi w handlu albo można je otrzymać konwencjonalnymi sposobami znanymi w tej dziedzinie. Na przykład związki pośrednie o wzorze (III), w którym L oznacza rodnik o wzorze (a-1), w którym Z oznacza Z- przy czym produkty pośrednie są przedstawione wzorem (In-a-1-1). można otrzymać w sposób opisany w EP 0518435-A, EP-0518434-A oraz EP 0-72047-A.

Produkty pośrednie o wzorze (III), w którym L jest rodnikiem o wzorze (a-1), w którym Z oznacza Z“, a produkty pośrednie są przedstawione wzorem (III-a2 122), można na ogół otrzymać drogą odbenzylowania związku o wzorze

postępując według znanych procedur, na przykład drogą uwodorniania katalitycznego.

W szczególności związki pośrednie o wzorze (III-a-1-2), w którym Z2 jest rodnikiem o wzorze -CH2-C(=O)-, a związki -CH2-C(=O)-, a związki pośrednie są przedstawione wzorem (III-a-l-2-a), można otrzymać drogą reakcji związku pośredniego o wzorze (VI) w obecności kwasu, na przykład kwasu trójfiuorometanosulfonowego lub tym podobnego.

183 767

Związki pośredrednie o wzorze (IH-a-1-2-a) można także otrzymać drogą hydrolizy związku pośredniego o wzorze (VII) w obecności kwasu, na przykład kwasu bromowodorowego, kwasu trójfluorooctowego i tym podobnych.

Związki pośrednie o wzorze (III-a-1-2), w którym Z' oznacza rodnik o wzorze -CH2CHOH-, a związki pośrednie są przedstawione wzorem (III-a-1-2-b), można otrzymać drogą reakcji związków o wzorze (III-a-1-2-a) w obecności środka redukującego, na przykład borowodorku sodowego, w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład metanolu i tym podobnym.

Związki pośrednie o wzorze (III-a-1-2), w którym Z‘ jest rodnikiem o wzorze CH₂C(=NOH), a związki pośrednie przedstawione są wzorem (nI-a-1-2-c), można otrzymać drogą reakcji związków o wzorze (III-a-1-2-a) z hydroksyloamina lub solą, na przykład jej solą chlorowodorkową, w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład w pirydynie i tym podobnym.

Związki pośrednie o wzorze (III), w którym L jest rodnikiem o wzorze (a-2), w którym Z oznacza Z1 a związki pośrednie są przedstawione wzorem (III-a-2-1), można otrzymać drogą cyklizacji związku pośredniego o wzorze (VIII) za pomocą odpowiedniego reagenta, takiego jak na przykład kwasu trójfluorooctowego, a następnie odbenzylowania tak utworzonego związku pośredniego, postępując według znanych procedur, na przykład drogą uwodorniania katalitycznego.

183 767

cyklizacja

Związki pośrednie o wzorze (II) można otrzymać drogą kondensacji związku pośredniego o wzorze (IV) ze związkiem pośrednim o wzorze (IX) analogicznie do sposobu postępowania opisanego w EP 0532456-A.

Q r²-x—c—w¹ (IV)

R¹ + HN /==° ^-(CH₂)_n (IX) zasada *- (Π)

Sposoby otrzymywania związków pośrednich o wzorze (IX) są opisane także w EP 0532456-A. Jednakże związki pośrednie o wzorze (IX), w którym Rl jest ewentualnie podstawionym A^Ci-,-alkilem albo dwu (Ar¹) Cl--alkilem, przy czym Rl jest przedstawiony wzorem -CH(R^la)?, a związki pośrednie są przedstawione wzorem (IX-a), można otrzymać także w sposób przedstawiony na schemacie l.

Schemat l ^H0^C(R^ll)2 (CH₂)_m θ

AJ

O / . C,.₆alkyl—O—C—N Z J

WHjCo-'⁴ (Rl.^0 (X!) O <-(CH₂)_n

C, salkyl—O—C—N 1-6 J _n >

o (X-a) (X-b) cyklizacja

CHCR¹*^

-(CH₂)_m hn y=t ^(CH₂)_n (IX-a) usunięcie CH(R^1&)2 grupy . \ zabezpieczającej (CH₂)_m q — a:

redukcja

-C(R^lł)₂ ° A'™²??⁰'-,

V(CH₂)_q o(X-d) ^(ch^Mo(X-c)

Zgodnie ze schematem l związki pośrednie o wzorze (X-b) można otrzymać drogą reakcji związku pośredniego o wzorze (X-a) z aldehydem lub ketonem o wzorze (XI). Ugrupowanie Cl_6-aakiiokarbaminianowe w związkach pośrednich o wzorze (X-b) można przekształcić w skondensowany oksazolon, który z kolei można zredukować do związku pośredniego o wzorze (X-d). W wymienionym związku pośrednim (X-d) można z kolei usunąć grupę zabezpieczającą, tworząc w ten sposób związek pośredni o wzorze (IX-a). Następnie związki pośrednie o wzorze (IX-a) można poddać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV) otrzy183 767 mując produkty pośrednie o wzorze II) , w Ικ'^τη R¹ oznccaa ?zsv zs— wviąkki pośrednie przedstawione są wzorem (II-a). Reakcje przedstawione na schemacie 1 można przeprowadzić konwencjonalnymi sposobami, znanymi na ogół w tej dziedzinie.

Związki pośrednie o wzorze (V) można odpowiednio otrzymać drogą reakcji związku pośredniego o wzorze (IX-1), który jest zabezpieczonym związkiem pośrednim o wzorze (IX) z zabezpieczającą grupą P, taką jak na przykład grupa Cl_6-allkίloksykarbonylowa, ze związkiem pośrednim o wzorze (III), zgodnie z wcześniej opisanym N-alkilowaniem redukcyjnym, a następnie usunięcia grupy zabezpieczającej z utworzonego związku pośredniego.

usunięcie [

N-alkilowanie grupy K redukcyjne zabezpieczającej y-(CH₂)_m

-->- HN -L \-(CH₂)_n(V)

W szczególności związki pośrednie o wzorze (V), w którym R- oznacza -CH(R1^a)? a związki pośrednie są przedstawione wzorem (V-a), można otrzymać w sposób przedstawiony na schemacie 2.

R¹ )-(CH₂)_m

P—N /=0 + H—L · (CH₂)_n (IX-1) (ΠΙ)

Schemat 2 /CCR¹*),

C—N X

H V_(CH^O-J usunięcie grupy zabezpieczającej yC(R^la)₂ °\ V^(CH2)m

C—N \=0

H V(CH₂)_n (X-c) (X-c)

H—L (m)

C(R^la)₂ >(CH_2)ra

HN >-L MCH₂)_n redukcja /CCR¹^ ° >(CH₂)_m

C—N L

V-(CHA (V-a)

Katalizowany związek pośredni o wzorze (X-c) można przekształcić w odpowiedni keton o wzorze (X-e), który można następnie poddać aminowaniu redukcyjnemu za pomocą pochodnej pirolidyny, piperydyny lub homopiperydyny o wzorze (III) . Tkk 011^-™!!·!- pro dukt pośredni można wtedy zredukować za pomocą odpowiedniego odczynnika redukującego do produktu pośredniego o wzorze (V-a).

Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można otrzymać znanymi sposobami. Diastereomery można rozdzielić sposobami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i tym podobne.

Związki o wzorze (I) otrzymane wyżej opisanymi sposobami są na ogół mieszaninami racemicznymi enancjomerów, które można oddzielić od siebie znanymi sposobami. Związki racemiczne o wzorze (I), które są dostatecznie kwasowe lub zasadowe, można przekształcić w odpowiednie sole diastereomeryczne drogą reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym lub odpowiednio z zasadą chiralną. Następnie sole diastereomeryczne rozdziela się , na przykłdd drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji, i uwalnia z nich enancjomery za pomocą kwasu lub zasady. Alternatywny sposób rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o

183 767 wzorze (I) polega na wykorzystaniu chromatografii cieczowej, a zwłaszcza chromatografii cieczowej z chininą fazą stacjonarną. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne mogą także pochodzić z odpowiednich stereochemicznie czystych, izomerycznych postaci materiałów wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja biegnie w sposób stereospecyficzny. Korzystnie, jeżeli pożądany jest stereoizomer specyficzny, to wymieniony związek syntezuje się stereospecyficznymi sposobami preparatyki. W takich sposobach wykorzystuje się korzystnie enancjomerycznie czyste materiały wyjściowe.

Związki o wzorze (I) mają cenne farmakologiczne właściwości, polegające na tym, że oddziaływują z receptorami tachykieiey i antagonizują skutki indukowane przez tachykinieęl a zwłaszcza skutki indukowane przez substancje P, zarówno in vivo jak i in vitro, a zatem są użyteczne przy leczeniu chorób z udziałem ta^y^my, a zwłaszcza chorób z udziałem substancji P.

Tachykieiny, nazywane również neurokinieami, są rodziną peptydów, w której można zidentyfikować substancję P (SP), neurokieieę A (NKA), neurokininę B (NKB) oraz neuropeptyd K (NPK). Występują one w sposób naturalny u ssaków, włącznie z człowiekiem, i są rozprowadzane poprzez centralny i obwodowy układ nerwowy, w których działają jako neurotransmittery lub neuromodulatory. W ich działaniu pośredniczy kilka podtypów receptorów, takich jak na przykład receptory NK1, NK2 i NK3. Substancja P wykazuje najwyższe powinowactwo do receptorów NK1, natomiast NKA wiąże się przede wszystkim z receptorami NK2, a NKB wiąże się korzystnie z receptorami NK3. Jednakże selektywność tych tachykinie jest stosunkowo niska i w warunkach fizjologicznych w działaniu każdej z tych tachykiein może mieć udział aktywacja więcej niż jednego typu receptorów-.

Substancja P i inne eeurokininy biorą udział w szeregu działań biologicznych, takich jak przenoszenie bólu (odbieranie bólu), zapalenie neuropochodne, skurcz mięśni gładkich, wynaczyeieeie protein plazmy, rozszerzenie naczyń, wydzielanie, degranulacja komórek tucznych, a także w aktywacji układu immunologicznego. Uważa się, że pewna liczba chorób jest spowodowana przez aktywację receptorów eeurokieiny, a zwłaszcza receptora NK1, na skutek wydzielania w poszczególnych komórkach substancji P i innych eeurokinin, takich jak komórki w splotach nerwowych przewodu żołądkowo-jelitowego, pierwotne czuciowe dośrodkowe neurony bez osłonki mielinowej, neurony sympatetyczne i parasympatetyczne oraz eieeeuroeowe typy komórek (DN&P 8(1), luty 1995, strony 5-23, „Neurokieie Receptors”, Longmore J. et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, strony 551-599, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides”, Regoli et al.).

Związki według niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami skutków z udziałem eeurokieie, a zwłaszcza skutków z udziałem receptorów NK1, i stąd można je opisać jako środki antagonistyczne tachykleley, a zwłaszcza jako środki aetagoelstyczne substancji P, jak wykazano in vitro przez opisany niżej antagonizm indukowanej substancją P relaksacji tętnic wieńcowych u świni. Powinowactwo wiązania niniejszych związków z receptorami neurokinin człowieka, świnki morskiej i gerbila można określić in vitro w próbie wiązania receptorów, wykorzystując ³H-substaecje P jako radioligand. Przedmiotowe związki wykazują także aktywność antagonistyczną względem substancji P in vivo, co można wykazać na przykład drogą antagonizmu wynczynienia plazmy, indukowanego przez substancje P u świnek morskich, albo antagonizmu wymiotów u fretek, wywołanych lekami (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115-84-94, 1995).

Z punktu widzenia swoich zdolności do antagonizowania działań tachykieiey przez blokowanie receptorów tachykieiey, a zwłaszcza antagonizowania działań substancji P przez blokowanie receptora NK1, przedmiotowe związki są użyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób z pośrednictwem ta^yfo^ny, takich jak na przykład:

- ból, a zwłaszcza ból urazowy, taki jak ból pooperacyjny, urazowy ból po wyrwaniu, taki jak po wyrwaniu splotu ramieeeego. chroniczny ból, taki jak ból artretyczny występujący przy zapaleniu kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów lub arteropatia łuszczycowa, ból neuropatyczny, taki jak nerwoból poopryszczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból odcinkowy lub międzyżebrowy, mięśnioból włókniakowaty, ból piekący, neuropatia obwodowa, neuropatia cukrzycowa, neuropatia indukowana chemoterapią, neuropatia zwią183 767 zana z AIDS, nerwoból nerwu potylicznego, nerwoból zwoju kolanka, nerwoból nerwu językowo-gardłowego, dystrofia odruchowa, ból fantomowy, różne postacie bólu głokn, takie jak migrena, ostry i chroniczny napięciokn ból głowy, ból temperożuchwowy, ból zatoki szczękowej, neuralgia Hortona, ból zęba, ból rakowy, ból pochodzenia trzewnowego, ból dółοdkokojelitokn, ból chwytania nerwów, ból po urazie sportowym, miesiączkowanie bolesne, ból menstruacyjny, zapalenie opon, zapalenie pajęczynów^, ból mięśnirwo-szCieletown, ból lędźwiowr-Crzyżokn, na przykład zwężenie kanału krzyżowego, wopadnlęty dysk, rwa kulszowa, angina, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, dna, oparzenia, ból riiznoky', świąd oraz ból wzgórzowy, taki jak pożarowy ból wzgórkowy,

- choroby oddechowe i zapalne, a zwłaszcza zapalenie przy astmie, grypa, przewlekłe zapalenie oskrzeli i reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne przewodu żołądkowojelitowego, takie jak choroba Crohna, wrzodzięjące zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit oraz uraz spowodowany niesteroidowomi lekami przeciwzapalnymi, choroby zapalne skóry, takie jak opryszczka i egzema, choroby zapalne pęcherza, takie jak zapalenie pęcherza i nietrzymanie popędu, zapalenie oka i zapalenie zębów,

- wymioty, to jest mdłości, odruchy wymiotne, wymiotowanie, włącznie z wymiotami ostrymi, wymiotami opóźnionymi i wymiotami uprzedzającymi, niezależnie od tego, czym wymioty są wywołane; na przykład wymioty mogą być spowodowane lekami, takimi jak chemoterapeutyczne środki erzeciwraCowe, takie jak środki alkilujące, na przykład cyklofosfamid, carmustine, lomustine i chlorambucil, antybiotyki cytotoksyczne, na przykład dactinomycin, Srxorubicin, mitomycin-C oraz bleomycin, antnmetarolity, na przykład cytarabine, methotr°xate i 5-fluorouracyl, alkaloidy vinca, na przykład etoposide, vinblastine i vincristine, oraz inne, takie jak cisplatin, dacarbazine, procarbazine i hydroksymocznik, oraz ich połączenia, choroba popromienna, radioterapia, na przykład napromienianie klatki piersiowej i brzucha, jak przy leczeniu raka, trucizny, toksyny, takie jak toksyny wywołane przez schorzenia przemiany materii albo przez infekcje, na przykład zapalenie żołądka, albo wydzielone podczas bakteryjnej lub wirusowej infekcji żołądkowo-jelitowej, ciąża, schorzenia przedsionkowe, takie jak kinetoza, zawrót głowy i choroba Meniereki, choroba pooperacojna, niedrożność dołądCoko-jelitoka, zmniejszona ruchliwość żołądkowo-jelitowa, ból trzeknoky, na przykład zawał mięśnia sercowego lub zapalenie otrzewnej, migrena, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, obniżone ciśnienie śródczaszkowe (na przykład choroba wysokościowa), leki przeciwbólowe na bazie opium, takie jak morfina, i choroba oSeły^eudroąκk^i)koprzełykowego, zgaga, nadużywanie jedzenia i napojów, nadkwasota żołądka, żołądek kwaśny, zgaga/zwracanie pokarmu, zgaga, taka jak zgaga epizodyczna, zgaga nocna, zgaga wywołana posiłkiem i niestrawność,

- schorzenia centralnego układu nerwowego, a zwłaszcza psychozy, takie jak schizofrenia, stan pobudzenia maniakalnego, otępienie lub inne schorzenia pojmowania, na przykład choroba Alzheimera, niepokój, otępienie związane z AIDS, neuropatia cukrzycowa, stwardnienie rozsiane, depresja, choroba Parkinsona oraz uzależnienie od nadużywanych leków i substancji,

- schorzenia alergiczne, a zwłaszcza alergiczne schorzenia skóry, takie jak pokrzywka, oraz alergiczne schorzenia dróg oddechowych, takie jak zapalenie śluzówki nosa,

- schorzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak zespół nadwrażliwości jelita grubego,

- schorzenia skóry, takie jak łuszczyca, świąd i oparzenie słoneczne,

- schorzenia naczonioskurczowe, takie jak skurcz naczynia mózgowego po wylewie podpaj ęczynówkowym,

- udar, epilepsia, uraz głowy, uraz rdzenia kręgowego i ischemiczne uszkodzenie neuronów,

- choroby zwłóknieniowe i kolagenowe, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna,

- schorzenia związane ze zwiększeniem lub zmniejszeniem odporności, takie jak liszaj rumieniowaty układowy,

- schorzenia reumatyczne, takie jak gościec mięśniowo-ścięgnisty,

- schorzenia neoplastyczne,

- rozmnażanie komórek oraz

- kaszel.

183 767

Związki według niniejszego wynalazku są korzystnie trwałe pod względem metabolizmu i nadają się dobrze do podawania doustnego. Mają one także korzystny początek i trwanie działania. Związki o wzorze (I) mają ponadto zdolność wnikania do centralnego układu nerwowego, co można wykazać in vivo ich wpływem inhibicyjnym na zmianę w zachowaniu się indukowanym przez substancję P zastosowaną wewnątrzmózgowo-komorowo u gerbila.

Jeżeli chodzi o użyteczność związków o wzorze (I), to jak wspomniano wyżej, opracowano sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych, włącznie z człowiekiem, cierpiących na choroby związane z tachytoniną, a zwłaszcza bólu, wymiotów lub astmy. Sposób polega na systematycznym podawaniu ciepłokrwistemu zwierzęciu, włącznie z człowiekiem, skutecznej, antagonizującej ta^kini^ ilości związku o wzorze (I), jego postaci N-tlenkowej, jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej lub możliwie jego stereizomerycznęj postaci. Zatem opracowano zastosowanie związku o wzorze (I) jako środka leczniczego, a zwłaszcza środka do leczenia bólu, wymiotów lub astmy.

Dla ułatwienia podawania przedmiotowe związki można zestawiać w różnych postaciach farmaceutycznych. Aby przygotować kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku, terapeutycznie skuteczną ilość szczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej jako składnika czynnego, łączy się w dokładnej mieszaninie z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, który może przyjmować najróżniejsze postacie w zależności od postaci preparatu pożądanego do podawania. Takie kompozycje farmaceutyczne mają korzystnie postać odpowiedniej dawki jednostkowej, korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskómego albo zastrzyku pozajelitowego. Na przykład przy przygotowaniu kompozycji w postaci dawki doustnej można zastosować każde zwykłe medium farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, albo nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, lepiszcza, środki rozpulchniające i tym podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Dzięki łatwości podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejszą postać doustnej dawki jednostkowej, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji pozajelitowych nośnik zawiera zwykle sterylną wodę, przynajmniej w znacznej części, chociaż można dodawać inne składniki celem ułatwienia rozpuszczania. Można sporządzać także roztwory do zastrzyków, w których nośnik zawiera roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu soli i glukozy. Celem przedłużonego działania roztwory do zastrzyków zawierające związki o wzorze (I) można przygotować w oleju. Do olejów odpowiednich do tego celu należy na przykład olej arachidowy, olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny z długolańcuchowymi kwasami tłuszczowymi oraz mieszaniny tych i innych olejów. Można także sporządzać zawiesiny do zastrzyków, w których można zastosować odpowiednie nośniki ciekłe, środki zawieszające i tym podobne. W kompozycjach nadających się do podawania przezskórnego nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i ewentualnie odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami jakiejkolwiek natury, w mniejszych ilościach, przy czym dodatki nie dają jakichkolwiek znaczących skutków na skórze. Dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i ewentualnie mogą być pomocne przy przygotowywaniu pożądanych kompozycji. Takie kompozycje można podawać w różny sposób, na przykład w postaci łaty przezskórnej, plamki na skórze albo maści. Kwaśne lub zasadowe sole addycyjne związków według o wzorze (I) dzięki swojej podwyższonej rozpuszczalności w porównaniu z odpowiednią postacią kwasową lub zasadową, są oczywiście bardziej przydatne przy sporządzaniu kompozycji wodnych.

Do zwiększenia rozpuszczalności i ewentualnie stabilności związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych korzystne może być zastosowanie α-, β- lub γ-cyklodekstryn lub ich pochodnych, a zwłaszcza hydroksyalkilowych podstawionych cyklodekstryn, na przykład 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryny. Także współrozpuszczalniki, takie jak alkohole, mogą zwiększyć rozpuszczalność i ewentualnie stabilność związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych.

183 767

Szczególnie korzystne jest zestawianie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych dla ułatwienia podawanie i jednolitości dawki. Postać jednostkowa dawki, tak jak jest ona stosowana w opisie i zastrzeżeniach, dotyczy tu fizycznie dyskretnych jednostek, nadających się jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera z góry określoną ilość składnika czynnego obliczonego do wywołania pożądanego skutku, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami naciętymi i powlekanymi), kapsułki, pigułki, pakieciki proszkowe, wafle, roztwory lub zawiesiny do zastrzyków, łyżeczki od herbaty, łyżki stołowe (miary objętości) i tym podobne oraz ich wielokrotności.

Specjalista od leczenia chorób z udziałem tachykininy może określić dzienną dawkę dla skutku terapeutycznego na podstawie wyników testów przedstawionych niżej. Skuteczna terapeutyczna dawka dzienna wynosi od około 0,001 mg/kg do około 40 mg/kg ciężaru ciała, a zwłaszcza od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała. Korzystne jest podawanie terapeutycznie skutecznej dawki jeden raz dziennie albo w postaci dwóch, trzech lub więcej dawek częściowych w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Dawki częściowe można komponować jako dawki jednostkowe, zawierające na przykład 0,05 mg do 500 mg. a zwłaszcza 0,5 mg do 50 mg składnika czynnego na jednostkową postać dawki.

Dokładna dawka oraz częstość podawania zależą od szczególnego stosowanego związku o wzorze (I), szczególnego leczonego stanu chorobowego, ostrości leczonego stanu chorobowego, wieku i ogólnego stanu fizycznego indywidualnego pacjenta, jak również od innych leków, jakie przyjmuje pacjent, co jest dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Co więcej, jest oczywiste, że skuteczna dawka dzienna może być zmniejszona lub zwiększona po reakcji leczonego pacjenta i ewentualnie w zależności od oceny lekarza przepisującego związki według niniejszego wynalazku. Stąd wymienione wyżej przedziały skutecznej ilości dziennej są tylko wytycznymi.

Następujące przykłady mają na celu zilustrowanie, a nie ograniczenie zakresu niniejszego wynalazku.

Część doświadczalna

W dalszym tekście „THF” oznacza czterowodorofuran, natomiast „RT” oznacza temperaturę pokojową. Dla kilku związków o wzorze (I) nie oznaczono doświadczalnie stereochemicznej konfiguracji bezwzględnej. W takich przypadkach stereochemicznie izomeryczną postać, którą wydzielono jako pierwszą, oznaczono jako „A”, natomiast drugą jako „B”, bez dalszego odniesienia do rzeczywistej konfiguracji bezwględnej.

A. Otrzymywanie związków pośrednich

Przykład Al

a) Mieszaninę N-(1-metyloetylo)-2-propaeoamiey (16,7 g) w THF (600 ml) mieszano w temperaturze -70°C pod strumieniem azotu. Następnie do roztworu dodano porcjami butylolit w heksanie (63 ml, 2,5 M) i podniesiono temperaturę do -40°C kontynuując mieszanie w ciągu 15 minut. Z kolei mieszaninę reakcyjną, ochłodzono ponownie do temperatury -70°C i dodano do niej po kropli zawiesinę l-fenylometylo^enzimidazolu (31,3 g) w THF. Po 1godzinnym mieszaniu w temperaturze -70°C dodano po kropli ester kl-<^k^^a^metyloetylowy kwasu 4-(etoksykarboeylo)-1-piperydynokarboksylowego (42,5 g) i kontynuowano mieszanie w temperaturze -70°C w ciągu 15 minut. Następnie temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę rozłożono za pomocą wody i ekstrahowano dalej za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano z niej rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z acetonitrylu otrzymując 54 g (wydajność 85,8%) 4-]]1efenylometylo)-1H-benzimidazolilo-2]karbonylo]-1-plperydynokarboksylanu 1,l-d-\wu-metyloetylu (związek pośredni 1, temperatura topnienia 121, 5°C).

b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (25,2 g) i kwasu chlorowodorowego w 2propanolu (60 ml) w metanolu (400 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie odparowano rozpuszczalnik, pozostałość krystalizowano z 2propanolu, przekrystalizowano z etanolu, otrzymując 20,7 g (wydajność 97%) jednochlorowodorku [l-(feeylometylo)-lH-benzimidazolilo-2](4eplperydyeylo)metaeoeu (związek pośredni 2, temperatura topnienia 197,7°C).

183 767

c) Związek pośredni (2) (l0,7 g) rozpuszczono w H₂O i zalkalizowano za pomocą K2CO3. Wolną zasadę ekstrahowano za pomocą CH2G2, warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (l00 ml), do roztworu dodano borowodorek sodowy (4 g) i całość mieszano w ciągu l godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w H2O/CH2G2 i ekstrahowano za pomocą CH2G2. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Koncentrat gotowano w CH₃CN otrzymując 8,l g (wydajność 84%) l-(fenylometylo)-a-(4-piperydynylo)-lH-benzimidazolo-2-metanolu (związek pośredni 3).

d) Związek pośredni (3) (6,4 g) mieszano w ciągu nocy w kwasie trójfluorometanosulfenowym (25 ml) pod strumieniem azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano na lód, zalkalizowano za pomocą NaOH i ekstrahowano za pomocą CHAR. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2G2/ (CH3OH/NH3) 90/l0). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 5,4 g 6,ll-dwuwodoro-6-(4-piperydynylo)benzimidazo[l,2-b)izochinoliny (związek pośredni 4a). Próbkę produktu (l,4 g) przekształcono w sól kwasu cykloheksanosulfaminowego (l:2) w CH3CN/C2H 5OH, otrzymując 2,84 g cykłoheksylosulfaminianu 6,ll-dwuwodoro-6-(4-piperydynylo)benzimidazo[l,2-b]izochinoliny (l :2) (związek pośredni 4, temperatura topnienia 205,8°C).

Przykład A2

a) Mieszaninę N-(l-metyloetylo)-2-propanoaminy (26,3 g) w THF (800 ml) mieszano pod azotem, a następnie ochłodzono do temperatury -70°C. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodano porcjami butylolit w heksanie (l04 ml, 2,5 M), temperaturę doprowadzono do -40°C i całość mieszano w ciągu 15 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano po kropli w temperaturze -70°C l-(2-fenyloetylo)-lH-imidazol (34,4 g) rozpuszczony w THF i całość mieszano w ciągu l godziny. Następnie w temperaturze -70°C dodano po kropli l-(fenylometylo)4-piperydynon (45,4 g) rozpuszczony w THF i mieszano całość w ciągu l godziny. Z kolei doprowadzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze w ciągu l8 godzin, po czym rozłożono ją za pomocą wody i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zadano wodą, ekstrahowano za pomocą CH2G2, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CHoCFĄCROH/NR) 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Próbkę produktu (l,5 g) przekształcono w sól kwasu (Z)-etenodwukarboksylowego (l:2) w propanonie-2 otrzymując l,92 g (Z)-etenodwukarboksylanu 4-[l-(2-fenylo-etylo)-lHimidazolilo-2]-l-(fenylometylo)-4-piperydynolu (l:2) (związek pośredni 5, temperatura topnienia l56,4°C).

b) Mieszaninę wolnej zasady związku pośredniego (5) (36 g) w kwasie trójfluorooctowym (200 ml) mieszano w temperaturze 70°C w ciągu 48 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do lodowatej wody, zalkalizowano za pomocą NaOH (50%), ekstrahowano za pomocą Cl CCC, wysuszono, przefiltrowano i odparowano z niej rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekształcono w sól kwasu (E)-ełenodwukarboksylowego (l:2) w etanolu otrzymując 38,7 g (wydajność 67%) (E)-etenodwukarboksylanu (l:2) 6,ll-dwuwo(^iar(^^C-(fenylo-metylo)-5Hspiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepino-ll,4-piperydyny (związek pośredni 6, temperatura topnienia 2l4,3°C).

c) Mieszaninę wolnej zasady związku pośredniego (6) (6,9 g) w metanolu (l50 ml) uwodorniano za pomocą palladu na węglu aktywowanym (10%, 2 g) jako katalizatorze w temperaturze 50°C w ciągu l8 godzin. Po pochłonięciu wodoru odfiltrowano katalizator, a przesącz odparowano otrzymując 5,6-dwuwi,ol(oOspircoiimdaao[l,2-b][3']be'nzaze'pino11 [l lH], 4'-piperydyny] (związek pośredni 7a). Próbkę produktu przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (l:l) w CH3CN otrzymując jednochlorowodorek 5,6-dwuwodorospiro[imidazo-[1,2-b][3]benzazepmo-11i11H],4'-piperydyny] (związekpośredni 7, temperatura topnienia 278°C).

183 767

Przykład A3

a) Mieszaninę i,4-dwuokso-8-azaspiro[4.5]-8-karboksylanu kl--h^eumeto^;ioetoiu (0,i mola) w eterze dwuetylowym (i50 ml) i N,N,N',Ń-czterometyloetylenodwuaminy (33,2 ml) ochłodzono na łaźni 2-eropanol/CO2 pod azotem, a następnie dodano do niej po kropli w temperaturze poniżej -60°C sec-butylolit (i,3 M, 0,ii mola) i mieszano całość w ciągu 3 godzin. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodano po kropli mieszaninę 3,5-(dwufluoro^enzaldehydu (0,i2 mola) w eterze dkuetylowym (75 ml) . Miezzaninę eeakcyjna mieszano powoli w ciągu nocy, a następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę rozłożono za pomocą wody i rozdzielono na swoje warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2CK Połączone warstwy organiczne wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 38,5 g (+)7-[(3,4-dwufluorof°nolo)hydroCsnmetylo]-i,4-dkuoksa-8eazaspiro [4.5] dekanoe8ekarboksylanu i,l-dwumetyloetylu (związek pośredni 8).

b) Mieszaninę związku pośredniego 8 (0,i mola) i 2-metnlo-2epropanolu w postaci soli potasowej (1 g) w toluenie (200 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość zadano mieszaniną C^CĘ/woda. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionowym (eluent: CHsCĘ/CHsOH 98/2). Czyste frakcje zebrano, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze naftowym, a osad odfiltrowano i wysuszono otrzymując i0 g (wydajność 32%) (±)-i -(3,4-dwufluorofenylo)-czterowodorospiro[i,3-dioksolano-2,7' (i'H)[3H]-oCsazolo[3,4-a]pirydnnonu-3] (związek pośredni 9).

c) Mieszaninę związku pośredniego 9 (0,032 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C za pomocą palladu na węglu aktywowanym (i0%, 2 g) jkko Iaatal(aaiorze. Po pochłonięciu wodoru katalizator odfiltrowano, a przesącz odparowano otrzymując 9g (wydajność 100%) (±)-2e[(3,4-dwufluorofenylo)metylo]-i,4-dwuoksa-8eazaspiro[4.5]-dekanu (związek pośredni 10).

d) Mieszaninę związku pośredniego i0 (0,0432 mola) w HCl (6N, 90 ml) mieszano w temperaturze 75°C, a następnie ochłodzono. Po dodaniu CH2CĘ mieszaninę reakcyjną zalkalizowano za pomocą NaOH w temperaturze poniżej 20°C. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, erz°filtrokjno i odparowano z niej rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono otrzymując 7,2 g (±)-:^^[(^,4-dwufluorofenylo)metylo]-4-piperydy^onu (związek pośredni ii).

W podobny sposób jak opisano w procedurze d) otrzymano (±)-2-(fenolometylo)-4eiperndonon (związek pośredni 12).

e) Mieszaninę związku pośredniego 12 w CH2G 2, chlorku 3,5-dwumetylobenzoilu (7,4

g) i trójetyloaminy (11 ml) mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, a następnie dodano do niej rozcieńczony NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrnstalizowano z eteru dwuizopropylowego otrzymując 7,44 g (wydajność 58%) (±)-i-(3,5) -dwumetylobenzoilo^-fenylometylo) -4epiperydynonu (związek pośredni i3). W podobny sposób jak opisano w procedurze e) otrzymano Ι)!-!'?) Ą-bisOrój fluorometylo)benzoilo]-2-[(3,4-dkm-fluorofenylo)metylo] -4pipernSonon (związek pośredni i4).

Przykład A4

Mieszaninę (±)e8etert-rutoksykarronylo-7-(fenyiometylo)ei,4-dwuoksae8-azaspiro[4.5]dekanu (33,34 g) w HCl (6N, 250 ml) mieszano w temperaturze 70°C w ciągu i godziny i 30 minut, a następnie ochłodzono ją, dodano ClhCN (I00 ml) i zalkalizowano za pomocąNaOH wciąż chłodząc do temperatury 25°C. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2G2. Następnie dodano kolejno trójetyloaminę (20,2 g) i chlorek 3,5-bis(trójfluorometylo)benzoilu (27,7 g) rozpuszczony w niewielkiej ilości ClhCN i całość mieszano w ciągu 2 godzin. Z kolei dodano wodę i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość po odparowaniu erzekrystalizowanr z DIPE, a osad odfiltrowano i wysuszono otrzymując pierwszy rzut produktu. Warstwę macierzystą odparowano, a pozostałość przeCrnstalizokano z eteru dwuizopropylowego. Osad odfiltrowano i wysuszono otrzymując drugi rzut produktu. Obydwie frakcje stałe połączono i

183 767 zadano wodą oraz CH2CI2, po czym dodano NaOH i mieszaninę ekstrahowano. Warstwę organiczną wysuszono, odfiltrowano i odparowano z niej rozpuszczalnik otrzymując 16,14 g (wydajność 38%) (±)-1-[3,5-bis-(trójfiuorometylo)-benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynonu (produkt pośredni 15, temperatura topnienia 102,5°C).

B. Otrzymywanie związków finalnych

Przykład B1

Mieszaninę (±)-1-(3,5-dwumetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)-4-piperydynonu (2,5 g) i 6.11-dwuwodoro-11-(4-piperydynyiideno)-5H-iinida.^()[[^.1-b||3|benzazepiny (2,1 g) w metanolu oraz roztwór tiofenu (4%, 1 ml) uwodorniano w ciągu nocy nad palladem na węglu aktywowanym (10%o, 2 g) jako katalizatorem. Po pochłonięciu wodoru katalizator odfiltrowano, a przesącz odparowano. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH/NH3 98/2 do 95/5). Pożądaną frakcję zebrano, a rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,54 g (wydajność 12,3%) (±)-cis4-[4-(5,6-dwuwodoro-11H-imidazo[2,1-b][3]beznazepinylideno-11)-1-piperydynylo]-1-(3,5dwumetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 1, temperatura topnienia 138,7°C).

Przykład B2

a) Wolną zasadę związku pośredniego (4) (3 g) dodano do (±)-1-[3,5-bis(trójfluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynonu (4,3 g) w CI Κ'Η (40 ml). Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano izopropanolan tytanu (ΐν) (3,41 g) i całość mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Z kolei dodano etanol (15 ml) i cyjanoborowodorek sodowy (0,62 g) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie dodano wodę (5 ml), mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez dicalite, a przesącz odparowano. Pozostałość po odparowaniu rozdzielono pomiędzy wodę i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2Cb. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano z niej rozpuszczalnik. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszczono drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (eluent:0,5% octan amonowy w H2O/CH3OH 30/70) otrzymując dwie pożądane frakcje. Pierwsza frakcja dała 0,63 g (wydajność 9%) (±)-cis-1-[3,5bis(trójfluoro:me-t;^l^o))^^i^:^<^:ilo]--^-[6,11-dwuwodo:robem^:^^i^a:zo[1,2-b]izochinolinylo-6)-1piperydynylo]-2-fenylometylo)piperydynę (związek 14, temperatura topnienia 132,2°C). Druga frakcja dała 0,32 g (wydajność 5%) (±)-trans-1-[3,5-bis(trójfluorometylo0benzoilo]-4[6,11 -dwuwOdorobenziinidazo [1,2-b]izochinohnylo-6)-1-2pierydynylo]2fenylometylo)piperydynę (związek 15, temperatura topnienia 138,1°C).

b) Mieszaninę związku pośredniego 8 (0,02 mola) i 5,6-dwuwodorospiro[11Himidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (0,02 mola) w 2-propanolu (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie dodano do niej izopropanolan tytanu (lV) (0,024 mola). Całość mieszano w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Z kolei dodano etanol (140 ml) i borowodorek sodowy (0,2 mola) i całość mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celite, a przesącz odparowano. Pozostałość po odparowaniu zadano wodą i CH2Cl2 i rozdzielono mieszaninę na swoje warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2O2, a połączone warstwy organiczne wysuszono, przefiltrowano i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH 98/2 do 95/5) . Dwie czyste frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik otrzymując 1,41 g (wydajność 13%) (±)-cis'-4(5,6-dwuwodorospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-pipeiydynylo-1)-1-(3,5-dwumetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 119) oraz 2,36 g (wydajność 21 %)(±)trans-4-(5,6-dwuwodorospiro[ 11 Hiimidazo[2,1 -b [ [3]benzazepino11 l,4’-piprrydynylo-) )-l (3,5-dwumetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 120).

Przykład B3

Trójacetoksyborowodorek sodowy (8,5 g) i kwas octowy (2,4 g) dodano po kropli do (±))1l[3,5lbis (trójfiuorometylo0benzoilo]l2l(fenylometylo)l4lpiperydynonu (4,3 g) i 5,6,7,10l czterowodoro-7-metylo-10-(4-piperydynylideno)-imidazo[1,2-a]pirolo[3,2]azepiny (2,7 g) w 1,2-dwuchloroetanie (100 ml) i całość mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej'. Na183 767 stępnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i K2CO3, po czym rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2O 2. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przefiltrowano i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CHOH 96/4 do 85/15). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 1,04 g (wydajność 15%) frakcji 1 i 0,26 g (wydajność 4%) (tój-trans-i-ptó-bis-OrójHuorometylo)beezoilo]-4-[4-(5,6,7,10-czterowodoro-7-metyloimidazo[1,2-a]pirolo[3,2-d]azepinylideeo1)-1 -piperydyeylo]-2-(feeylometylo)piperydyey (związek 2, temperatura topnienia 141,5°C). Frakcję 1 oczyszczono ponownie drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na NH2Kromasilu (eluent: 100% CH2O2). Czyste frakcje zebrano, a rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,75 g (wydajność 11%) (±) -cis-1- [3, 5-bis (trójfluorometylo) benzo-ilo]-4-[4(5,6,7,10-czterowodoro-7-metyloimidazo [1,2-a]-pirolo [3,2-d] azepinylideno-10 )-1 -piperydynylo] -2-(feeylometylo)piperydrey (związek 3, temperatura topnienia 133, 0°C).

Przykład b4

Mieszaninę (±)-czs-1-[3,5-bis(trójfluorometylo)benzoilo]-4-[5,6-dwuwodoro-3- (hydroksymetylo)-11 H-imidazo[2,1 -b] 33 jbenztzeepmyiideno-11 -11 -pipe:ιydrelylo]-2((fenylo-merylo) piperydyny (4,5 g) i dwutlenku manganu (20 g) w CHCI3 (200 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano na gorąco przez dicalite, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono przez sączek szklany na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CF/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (eluent: CCLCL/CTLOH 100/0 do 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik otrzymując 3,1 g (wydajność 70%) (±) -cis-1- [3,5-bis (trójlluorometylo)benzoilo]-4-[4-(3-formylo-5,6-dwuwodoro-11 H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepinylideno-11 ]-1 -piperydynylo]-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 11, temperatura topnienia 125, 8 °C).

Przykład B5

Mieszaninę związku 11 (0,00345 mola), cyjanku sodowego (0,0189 mola) i dwutlenku manganu (0,069 mola) w metanolu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, po czym dodano do niej po kropli kwas octowy (1,2 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym ochłodzono ją i przefiltrowano przez dicalite, a przesącz odparowano. Pozostałość zadano wodą/CH-Cl2, dodano K2CO3 (2 g) i rozdzielono mieszaninę na swoje dwie warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2Cl2 po czym połączone warstwy organiczne wysuszono, przefiltrowano i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CF/CH3OH 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik otrzymując 2 g (wydajność 79%) (±)-cis-11-[1-[3,5bis(trójfluorometylo)benzoilo]-2-(feeylometylo)-4-piperydreylo]-4-piperydynylideno]-6,11 dwuwodoro-5H-imidazo[2,1-b][3]beezαzepieo-3-karboksylanu metylu (związek 17).

Przykład B6

Chlorek 3,5-dwu(frójfluoroeitrylo)beezoilu (0,003 mola), a następnie trójetyloaminę (0,0045 mola) dodano po kropli do mieszaniny (±)-ίrαes-6-[i-[2-(3,4-dwuchloro-feeylo)metylo]-4-piperydyeylo]-4-piperydyeylo]-11,12-dwu-wodoro-6H-benziimdazo[2, 1 -b] [3]-benzazepiny (0,003 mola) w CH2CI3 (25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, przemyto wodą i rozdzielono na dwie swoje warstwy. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano z niej rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2CWCH5OH 98/2 do 96/4). Czyste frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono otrzymując 1,23 g (wydajność 51%) (±)-trans-1[3,5-bis(trójfluorometylo)beezoilo]-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-metylo]-4-[4-1i,12-dwuwo-doro6H- -berrzmlidazo[2,1-b][3]beezazepieylo-6)-1-piperydyeylo]-piperydyey (związek 63).

Przykład b7 (±)-trans-6,11 -IDvuwodoro-11-|l-[2-(fenykone’rylok4-plperyfryI^yko|-4-piperydynyildeno]-5H-ίmidαzo[2,1b][3]beezazepiny (0,00023 mola) dodano do kwasu 1H-indolo-5-karboksylowego (+0,080 g) i 1H-benzotriazololu-1 (0,060 g) w CH2CF (3 ml). Mieszaninę mieszano i chłodzono na łaźni lodowej pod strumieniem azotu. Następnie dodano po kropli

183 767 trójetyloaminę (0,5 ml) i po kropli roztwór (CH^^-N- (CH2)3 N=N-CH₂-CH3 (0,080 g) w CH-CL· (5 ml), po czym całość pozostawiono pod azotem do ogrzania się do temperatury pokojowej. Z kolei mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu nocy, po czym odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (gradient eluentu: (0,5% octan amonowy w H2O) /CH3OH/CH3CN 70/15/15, rosnący od 0/50/50 do 0/0/100). Pożądane frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik otrzymując 0,040 g (±) - trans-N- (2, --dwumetylofenylo) -4- [2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-1-piperazynoacetamidu (związek 81).

W następujących tabelach zestawiono związki o wzorze (I) otrzymane zgodnie z jednym z powyższych przykładów (nr przykładu).

Tabela 1

Nr związku	Nr przykładu	R^	R4	R5	-A-B-	• · · · &	Dane fizyczne (tt. w °C)
1	2	3	4	5	-	7	8
1	B1	CH3	H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	tt. 138.7 (±)-cis
2	B2	CF3	H	H	-CH=CH-N(CH3)-	d.b.	tt.141,5 (±)-trans
3	B3	CF3	H	H	-CH=CH-N(CH3)-	d.b.	tt. 133,0 (±)-c;5
4	B2a	CF3	CH₂OH	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	tt. 156,2 (±)-czs
5	B2a	CF3	CH2OH	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	tt. 135,9 (±)-trans
6	B2a	CF3	H	H	-S-CH=CH-	d.b.	tt.128,5 (±)-cis
7	B2a	cf₃	H	H	-S-CH=CH-	d.b.	tt. 128,6 (±)-trans
8	B2a	CF3	H	H	-CH=CH-CH=CH-	s.b	tt. 114,7 (±)-trans
9	B2a	CF3	H	H	-CH=CH-CH=CH-	s.b.	tt. 114,5 (A)-cis
10	B2a	CF3	H	H	-CH=CH-CH=CH-	s.b.	tt. 112,5 (B)-cis
11	B4	CF3	C(=0)H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	tt. 125,8 (±)-cis
16	B4	CF3	C(=O)H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
17	B5	CF3	C( 0)011	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
18	B2	CF3	H	H	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-cis
19	B2	CF3	H	H	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-trans
20	B2b	CH3	CH2OH	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
21	B2b	CH3	ch₂oh	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
22	B2b	CF3	H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
23	B2b	CF3	H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis

183 767 dalszy ciąg tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7	8
24	B4	CH3	C(=O)H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
25	B4	CH3	C(=0)H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
26	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-CH=CH-	s.b.	(±)-cis
27	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-CH=CH-	s.b.	(±)-trans
28	B2b	CH3	CH3	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-(cis + trans)
29	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-CH=C(CH3)	d.b.	(±)-(cis + trans)
30	B2b	CH3	H	CH3	-CH=CH-N(CH3)-	d.b.	(±)-(cis + trans)
31	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-C(Cl)=CH-	d.b.	(±)-(cis + trans)
32	B2b	CF3	H	H	-CH=CH-C(C1)=CH-	d.b.	(±)-(cis + trans)
33	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-N(CH3)-	d.b.	(±)-cis
34	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-N(CH3)-	d.b.	(±)-trans
35	B2b	CH3	H	H	-S-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
36	B2b	CH3	-CO-OCH3	H	-S-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
37	B2b	CH3	H	H	-S-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
38	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-cis
39	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-trans
40	B5	CH3	-CO-OCH3	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
41	B6	CH3	H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
42	B2b	CH3	CH₂OH	CH2OH	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
43	B2b	CH3	Cl	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
44	B2b	CH3	Cl	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
47	B6	H	H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(+)-trans
48	B6	Cl	H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(+)-trans
49	B2b	CF3	CH2OH	CH₂OH	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
50	B2b	CF3	H	H	-CH=CH-C(CH3) =ch-	d.b.	(±)-cis
51	B2b	CF3	H	H	-CH=CH-C(CH3)=CH-	d.b.	(±)-trans
52	B2b	CF3	CH2OH	CH2OH	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
53	B2b	CF3	CH3	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
54	B2b	CF3	CH3	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
55	B6	H	H	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
56	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-C(CHa) =CH-	d.b.	(±)-cis
57	B2b	CH3	H	H	-CH=CH-C(CH3) =CH-	d.b.	(±)-trans
58	B2b	CF3	Cl	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
59	B2b	CF3	H	CH3	-CH=CH-C-N(CH3)	d.b.	(±) -cis
60	B2b	CF3	H	CH3	-CH=CH-C-N(CH3)	d.b.	(±)-trans
61	B2b	CH3	CH2OH	CH₂OH	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
62	B2b	CF3	Cl	H	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis

& d.b. oznacza podwójne wiązanie, natomiast s.b. oznacza wiązanie pojedyncze.

183 767

Tabela 2

Nr związku	Nr przykładu	R⁹	r10	R¹¹	R¹²	• • • • &	-Z-	Dane fizyczne
I2	B2a	cf₃	CF3	H	H	s.b.	-CH2-CH2-	tt. 153,9 (±)-cis
13	B2a	CF3	CF3	H	H	s.b.	-CH2-CH2-	tt. 173,5 (±)-trans
14	B2a	cf₃	CF3	H	H	s.b.	-CH2-	tt. 132,2 (±)-cis
15	B2a	cf₃	CF3	H	H	s.b.	-CH2-	tt. 138,1 (±)-trans
45	B2b	ch₃	CH3	H	H	d.b.	-CH2-CH2-	(±)-cis
46	B2b	CH3	CH3	H	H	d.b.	-CH2-CH2-	(±)-trans
63	B6	CF3	CF3	Cl	Cl	s.b.	-CH2-CH2-	(±)-trans
64	B6	CF3	CF3	Cl	Cl	s.b.	-CH2-CH2-	(±)-cis
65	B2b	CH3	CH3	H	H	s.b.	-CH2-CH2-	(±)-cis
66	B2b	CH3	CH3	H	H	s.b.	-CH2-CH2-	(±)-trans
67	B2b	CF3	CF3	F	F	s.b.	-CH2-CH2-	(±)-cis
68	B2b	CF3	CF3	F	F	s.b.	-CH2-CH2-	(±)-trans
69	B2b	CH3	CH3	H	H	s.b.	-CH2-	(±)-cis
70	B2b	CH3	CH3	H	H	s.b.	-CH2-	(±)-trans
71	B2b	CF3	CF3	H	H	d.b.	-CH2-CH2-	(±)-cis
72	B2b	CF3	CF3	H	H	d.b.	-CH2-CH2-	(±)-trans
73	B6	H	H	H	H	s.b.	-CH2-	(±)-cis
74	B6	H	CF3	H	H	s.b.	-CH2-	(±)-cis
75	B6	H	H	H	H	s.b.	-CH2-	(±)-trans

& d.b. oznacza podwójne wiązanie, natomiast s.b oznacza pojedyncze wiązanie

183 767

Tabela 3

Nr związku	Nr przykładu	R²	X	Dane fizyczne
76	B6	4-(metoksykarbonylo)fenyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans
77	B6	2-furanyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans
78	B6	2-naftalenyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans
79	B6	2-chinolinyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans
80	B6	3,5 -dwu(trójfluorometylo) fenyl	NH	(±)-trans
81	B7	1H-indolil-5	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans
82	B6	2,3,4-trójmetoksyfenyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
83	B6	2-tienyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
84	B6	2-naftalenyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
85	B6	l -fenyloetyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
86	B6	benzyl	O	(±)-cis
87	B7	5-metylo-2-pirazyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
88	B7	3-metylobenzofuranyl-2	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
89	B7	5-fluoro-lH-indolil-2	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis

Tabela 4

Nr związku	Nr przykładu	R2	X	Dane fizyczne
l	2	3	4	5
90	B6	2,4-dwuchlorofenyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
91	B6	2-tienyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
92	B6	2-naftalenyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
93	B6	2-chinoksalinyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis

183 767 dalszy ciąg tabeli 4

1	2	3	4	5
94	B6	2-benzotienyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis
95	B7	2-fenyloetyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-cis·
96	B7	6-benzotiazolil	wiązanie bezpośrednie	(±)-czs-
97	B6	5-metylo-3-izoksazolil	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans
98	B6	2-naftalenyl	wiązanie bezpośrednie	(+)-trans
99	B6	1-fenyloetyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans
100	B6	3,5-dwu(trójfluorometylo)-fenyl	NH	(±)-trans
101	B7	5-metylobenzofuranyl-2	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans
102	B7	6-benzotiazolil	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans
103	B7	3,4-dwuchlofenyl	wiązanie bezpośrednie	(±)-trans

Tabela 5

Nr związku	Nr przykładu	R⁹	-Z-*	-A-B-	• · · · &	Dane fizyczne (tt. w °C)
104	B2b	CH3	CH2-O	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-(cz.s + trans)
105	B2b	CF3	CH2-CH(OH)-	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-A
106	B4	CF3	CH₂-C(=O)-	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-cis
107	B4	CF3	CH2-C(=O)-	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-trans
108	B2b	CH3	CH2	-CH=CH-CH=CH-	s .b.	(±)-cis
109	B2b	CH3	CH2	-CH=CH-CH=CH-	s .b.	(±)-trans
110	B2b	CH3	CH2-CH(OH)-	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-B
111	B4	CH3	CH2-C(=O)-	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-cz'5
112	B4	CH3	CH2-C(=O)-	-CH=CH-S-	d.b.	(±)-trans
113	B2b	CF3	CH2-O	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-cis
114	B2b	CF3	CH2-O	-CH=CH-CH=CH-	d.b.	(±)-trans
115	B2b	CF3	CH2	-CH=CH-CH=CH-	s.b.	(±) -cis
116	B2b	CF3	CH2	-CH=CH-CH=CH-	s.b.	(±)-trans

* grupa -CH2 jest zawsze połączona z atomem azotu ugrupowania imidazolowego & d.b oznacza wiązanie podwójne, natomiast s.b. oznacza wiązanie pojedyncze

183 767

Tabela 6

Nr związku	Nr przykładu	R⁹	Dane fizyczne
117	B2a	cf₃	(±)-cis
118	B2a	cf₃	(±)-trans
119	B2b	ch₃	(±)-cis
120	B2b	CH3	(±)-trans

Przykłady farmakologiczne

Przykład C. 1: Antagonizm relaksacji indukowej przez substancję P w tętnicach wieńcowych u świni.

Odcinki tętnic wieńcowych pobranych od świni (zabitej przez wstrzyknięcie nadmiernej dawki pentobarbitalu sodowego) wynicowano i osadzono celem rejestrowania napięcia izometrycznego w płynach ustrojowych (objętość 20 ml) śródbłonkiem na zewnątrz. Preparaty poddawano kąpieli w roztworze Krebsa-Henseleita. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C i poddano nagazowaniu mieszaniną O2/CO2 (95/5). Po ustabilizowaniu preparatów podawano prostaglandynę F2_a (10'⁵M) celem wywołania skurczu. Proces powtarzano do czasu ustabilizowania się reakcji skurczowych. Wtedy znów podano prostaglandynę F2a i dodano substancję P (3xl0l^lo Mi 10'⁹ M łącznie) . Substancja P indukowała relaksacje zależne od śródbłonka. Po wymyciu środków antagonistycznych dodawano związek o wzorze (I) o znanym stężeniu. Po okresie inkubacji 30 minut ponownie podawano prostaglandynę F2a (10‘⁵ M) i substację P o takim samym stężeniu, jak opisano wyżej, w obecności badanego związku. Relaksacje wywołane przez substancję P wyrażano jako relakcję w warunkach kontrolnych, a inhibicję procentową (% inhibicji) reakcji na 109 M substacje P przyjmowano jako miarę aktywności antagonistycznej badanego związku. Wyniki dla związków według niniejszego wynalazku przy pewnym stężeniu kontrolnym zestawiono w tabeli 7.

Tabel a 7

Nr związku	Stężenie związku kontrolnego	% inhibicji	Nr związku	Stężenie związku kontrolnego	% inhibicji
1	2	3	4	5	6
1	3 x 10'⁸	52,3	57	3 x 10‘9	66,7
2	3 x 10-8	96,5	58	3 x 10⁹	91,5
3	3 x 10-9	37,3	59	3 x 10’9	76,5
4	3 x 10‘⁸	97,0	60	3 x 10*9	89,9
5	3 x 10-9	100,0	61	3 x 10’⁹	7,5
6	3 x 10-	93,9	62	3 x 10-9	49,0
7	3 x 10-9	83,1	63	3 x 10-9	61,4

183 767 dalszy ciąg tabeli 7

1	2	3	4	5	6
8	3 x 10·’	82,3	64	3 x 10’	26,4
9	3 x 10’	100,0	65	3 x 10’	27,3
10	3 x 10‘⁸	17,9	66	3 x 10’	56,6
11	3 x 10’	96,1	67	3 x 10-9	64,4
12	3 x 10'⁸	93,2	68	3 x 10-9	93,1
13	3 x 10’	74,2	69	3 x 10’	8
14	3 x 10’	56,6	70	3 x 10-9	31,2
15	3 x 10‘⁸	95,4	71	3 x 10’	53,1
16	3 x 10’	98,9	72	3 x 10’	97,4
17	3 x 10’	35,3	73	3 x 10’	2,8
18	3 x 10’	39,8	74	3 x 10’	8, 6
19	3 x 10’	78,1	75	3 x 10’	13,7
20	3 x 10’	9,5	77	3 x 10’	3,2
22	3 x 10’	83,2	78	3 x 10-®	7,5
23	3 x 10’	13,4	80	3 x 10’	10,9
24	3 x 10’	38,3	81	3 x 10’	2,2
25	3 x 10’	100,0	84	3 x 10⁹	2,4
26	3 x 10’	25,6	85	3 x 10’	1,8
27	3 x 10’	5,1	89	3 x 10’	1,1
28	3 x 10’	37,4	91	3 x 10’	9,2
29	3 x 10’	8,1	92	3 x 10’	6,7
30	3 x 10’	15,3	93	3 x 10’	3,1
31	3 x 10’	82,7	94	3 x 10’	8,2
32	3 x 10’	71,6	96	3 x 10’	17,3
34	3 x 10’	43,5	97	3 x 10’	5,8
35	3 x 10’	27,7	98	3 x 10’	23,2
36	3 x 10’	23,7	99	3 x 10’	18,2
37	3x 10’	81,9	100	3 x 10’	13,9
38	3 x 10’	27,1	101	3 x 10’	11,8
39	3 x 10-9	42,9	102	3 x 10’	17
40	3 x 10’	8,4	103	3 x 10’	8,3
41	3 x 10’	40.6	104	3 x 10’	83,0
43	3 x 10’	16	106	3 x 10’	92,3
44	3 x 10’	63,9	107	3 x 10-	96,3
45	3 x 10’	7,9	108	3 x 10’	2,6
46	3 x 10’	54,3	109	3 x 10’	13,5
48	3 x 10’	59,7	111	3 x 10’	22,6
49	3 x 10'9	52,5	112	3 x 10’	66,7
50	3 x 10’	25	113	3 x 10’	87,9
51	3 x 10’	86,3	114	3 x 10’	100,0

183 767 dalszy ciąg tabeli 7

l	9	3	4	5	6
52	3 x 10'⁹	77.8	115	3 x 10'⁹	60,2
53	3 x 10‘⁹	44,4	116	3 x 10-9	69,6
54	3 x 10-9	69,8	119	3 x 10-9	9,3
56	3 x 10'⁹	9,5	l20	3 x 10-9	7,7

Przykład C.2: Antagonizm wynaczynienia plazmy indukowanego substancją P u świnek morskich

Wynaczynienie plazmy indukowano za pomocą zastrzyku substancji P (2 mg/kg) do tętnicy udowej samic świnek morskich, przy czym jednocześnie wstrzykiwano błękit Evansa (30 mg/kg). Związek kontrolny lub rozpuszczalnik podawano podskórnie (s.c.) lub doustnie (p.o.) na jedną godzinę przed zastrzykiem substancji P. l0 minut po prowokacji zwierzęta badano na błękitne zabarwienie (bezpośrednia miara wynaczynienia plazmy) nosa, przedramion i spojówki. 30 minut po prowokacji zwierzęta uśpiono drogą inhalacji CO2 i skontrolowano na błękitne zabarwienie tchawicy i pęcherza moczowego. Dawki, które aktywnie hamowały wynaczynienie plazmy indukowane substancją P, określono jako dawki, przy których tylko l/3 lub mniej całej powierzchni nosa, przedramion, spojówki, tchawicy lub pęcherza moczowego były zabarwione na niebiesko na skutek intensywnego wynaczynienia. W tabeli 8 zestawiono najniższe czynne dawki (LAD) w mg/kg badanych związków.

Tabela 8

Nr związku	LAD (najniższa czynna dawka) (w mg/kg)
nos	przedramiona	spojówka	tchawica	pęcherz moczowy	sposób podawania
l	2	3	4	5	6	7
l	l0	l0	l0	l0	l0	s.c
2	0,16	0,16	0,16	2,5	2 5 — jto	s.c.
3	2.5	2,5	2 5	l0	l0	s.c.
4	l0	l0	l0	l0	l0	s.c.
5	2,5	2,5	2 5 ~,to	l0	l0	p.o.
7	2,5	l0	2,5	l0	l0	s.c.
8	o 5	2,5	l0	l0	l0	s.c
l0	l0	l0	l0	l0	l0	s.c.
ll	l0	l0	l0	l0	l0	p.o.
14	l0	l0	l0	l0	l0	p.o.
15	l0	l0	l0	l0	l0	p.o.
16	2.5	2,5	2,5	l0	l0	s.c.
17	l0	l0	l0	l0	l0	p.o.
18	l0	l0	2,5	l0	l0	s.c.
19	2,5	2,5	2,5	2,5	l0	s.c.
20	2.5	2,5	2,5	2,5	2 5 “ ?to	s.c.
22	l0	l0	l0	l0	l0	s.c.
25	2.5	2,5	2,5	l0	l0	s.c.
26	l0	l0	l0	l0	l0	s.c.

183 767 dalszy ciąg tabeli 8

1	2	3	4	5	ó	7
27	2.5	2,5	2,5	10	2,5	s.c.
34	0,63	0, 63	2 5 — j-z	0, 63	0,63	s.c.
35	10	10	10	10	10	s.c.
37	2,5	2,5	2,5	10	10	s.c.
39	2.5	2,5	2,5	10	10	s.c.
41	10	10	2.5	10	10	s.c.
52	2,5	2,5	2 5	10	2,5	s.c.
53	10	10	10	10	10	s.c.
54	2 5	2,5	2,5	2,5	2,5	s.c.
72	10	10	10	10	10	p.o.
106	10	10	10	10	10	p.o.
107	10	10	10	10	10	p.o.
108	10	10	10	10	10	s.c.
111	10	10	10	10	10	s.c.
112	0,63	0,63	0.63	10	2 5	s.c.
113	10	10	10	10	10	s.c.
114	2 5	10	2,5	10	10	s.c.
117	2 5 — i-'	2 5	2,5	40	10	s.c.
118	10	10	10	10	10	s.c.
120	2.5	2,5	2,5	10	10	s.c.

D. Przykłady kompozycji

Stosowanie tu określenie „składnik czynny” dotyczy związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej, jego stereochemicznie izomerycznej postaci oraz jego postaci N-tlenkowej.

Przykład D.1.: Roztwór do podawania doustnego

4-Hydpoksybenzoesan metylu (9 g) i 42hydro0sybezzoesan propylu (1 g) rozpuszczono we wrzącej oczyszczonej wodzie (4 l) . W trzech litrach tego roztworu rozpuszczono najpierw kwas 2,32dwuhydpoksyetazodwukarbo0sylowy (10 g), a następnie A.I. (20 g). Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częścią roztworu poprzedniego i dodano do niego 1,2,3propanotriol (12 l) i 70% roztwór sorbitu (3 l). Sól sodową sacharyny (40 g) rozpuszczono w wodzie (500 ml) i do roztworu dodano esencję malinową (2 ml) i agrestową (2 ml). Ten ostatni roztwór połączono z roztworem poprzednim, dodano ile trzeba wody do objętości 20 1, otrzymując roztwór do podawania doustnego zawierający 5 mg składnika czynnego na łyżkę stołową. Przygotowanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład D.2 : Tabletki powleczone osłonka

Przygotowanie rdzenia tabletki

Mieszaninę A.I. (100 g), laktozy (570 g) oraz skrobi (200 g) dokładnie wymieszano, a następnie zwilżono roztworem dodecylosiarczanu sodowego (5 g) i pollwizylopirohdozu (10 g) w wodzie (200 ml). Wilgotną mieszaninę proszkową przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano mikrokrystaliczną celulozę (100 g) i uwodorniony olej roślinny (15 g). Całość dokładnie wymieszano i sprasowano w tabletki, otrzymując 1000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg składnika czynnego.

Powłoka

Do roztworu metylocelulozy (10 g) w denaturowanym etanolu (75 ml) dodano roztwór etylocelulozy (5 g) w CCCb (150 ml). Następnie dodano CH2CL· (75 ml) i 1,2,3-propanotriol

183 767 (25 ml). Glikol polietylenowy (10 g) stopiono i rozpuszczono w CH2O2 (75 ml). Ten ostatni roztwór dodano do roztworu poprzedniego, a następnie dodano heptadekanokarboksylan magnezowy (2,5 g), poliwinylopirolidon (5 g) i stężoną zawiesinę barwnika (30 ml), po czym całość poddano homogenizacji. Rdzenie tabletek powlekano tak przygotowaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.

Przykład D.3: Roztwór do zastrzyków

4-Hydroksybenzoesae metylu (1,8 g) i 4-hydroksybenzoesan propylu (0,2 g) rozpuszczono we wrzącej wodzie (500 ml) do zastrzyków. Po ochłodzeniu do temperatury około 50°C dodano stale mieszając kwas mlekowy (4 ml), glikol propylenowy (0,05 g) oraz A.I. (4 g). Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do zastrzyków ile potrzeba do 11, otrzymując roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór wysterylizowano przez filtrację i napełniono nim sterylne pojemniki.

183 767

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowa pochodna 1-piperydynylo-4-imidazolopiper^-dyny o skondensowanym imidazolu i o 1,2-podstawionym piperydynylu, o wzorze (I)
2 &

R -X-C-N (CEL) >²_^m-L (I) (CEL)

2 n w którym n oznacza 0 1 lub 2, m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że jeżeli m jest równe 2. to n jest równe 1, = Q oznacza =0 lub =NR³,

X oznacza wiązanie kowalencyjne albo dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, -S-, -NR3-,

R¹ oznacza Ar¹ , Ar¹ C[_6-alkil albo dwu (Ar¹) Ct^-alkil, w których każda grupa C1-5alkilowa jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą CM-alkoksylową, grupę okso albo ketalizowanym podstawnikiem okso o wzorze -0-CH?-CH2-0- lub -O-CH2-CH2CH2-O-.

** / 2 9

R oznacza Ar, Ar“ C16-alkil, Het lub HetC1_6-alkil,

R³ oznacza wodór albo C16-alkil,

L oznacza rodnik o wzorze w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie, przy czym każde -A-Boznacza niezależnie dwuwartościowy rodnik o wzorze

-y-cr⁷=ch- b-^1), -ch=cr⁷-y- -CH=CH-CH=CH- -ch=cr7-ch-ch- 0--4,, -CH=CH-CR=CH- (b-5) albo -ch=ch-ch=cr7, (1--6,, w którym każdy Y oznacza niezależnie dwuwartościowy rodnik o wzorze -0-, -S- lub NR⁸

183 767 przy czym każdy R⁷ oznacza niezależnie Ci-j-alkil, chlorowiec, etenyl podstawiony karboksylem albo C16-alkoksykarbonylem, hydroksy-Ci.6-alkil, formyl, karboksyl albo hydroksykarbonylo-Ci-6-alkil, lub R⁷ oznacza wodór w przypadku, gdy -A-B- oznacza rodnik o wzorze (b-i) albo (b-2), R⁸ oznacza wodór, C16-alkil albo Ci^-alkilokarbonyl, przy czym każde Z oznacza niezależnie Z¹ albo Z² , w których Z¹ oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze CH2-CH2-CH2 albo -CH=CH-, pod warunkiem, że gdy L oznacza rodnik o wzorze (a-i) i linia przerywana oznacza dodatkowe wiązanie, to Z ¹ ma inne znaczenie niż -CH2-,

Z² oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-CHOH-, -CH2-O-, -CH2 C(=0)- albo -CH2-C(=NOH)- pod warunkiem, że ugrupowanie -CH2- wymienionych rodników dwuwartościowych jest połączone z atomem azotu pierścienia imidazolowego, każdy R⁴ oznacza niezależnie wodór, Ci-6-alkil, chlorowiec, etenyl podstawiony karboksylem albo Ci6-alkoksykarbonylem, Ci-6-alkil podstawiony karboksylem albo C1-5alkoksykarbonylem, hydroksy-Ci_6-alkil, formyl albo karboksyl, każdy R⁵ oznacza niezależnie wodór, Ci-6-alkil, hydroksy-Ci_6- alkil, A? albo chlorowiec, albo R4 i r5 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze

-CH=CH-CH=CH- albo -CH2-CH2-CH2-CH2, każdy r6 oznacza wodór, Ci^-alkil albo A? Ci^-alkil, A1 oznacza fenyl, fenyl podstawiony i, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, Ci-4-alkil, chlorowco-Ci_4-alkil, grupę cyjanową, aminokarbony, C—alkoksyl lub chlorowco-Ci--- alkoksyl, a? oznacza naftalenyl, fenyl, fenyl podstawiony i, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej hydroksyl, chlorowiec, grupę cyjanową grupę nitrową, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci_4_alkilo)ammową Ci-4-alkil, chlorowco-CM-alkil, Ci4-alkoksyl, chlorowco-Ci-4-alkoksyl, karboksyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl oraz jedno- lub dwu-(Ci.4-alkilo)aminokarbonyl, a

Het jest monocyklicznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej pirolil, pirazolil, imidazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, albo dwucyklicznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej chinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranyl i benzotienyl, przy czym każdy jednocykliczny lub dwucykliczny heterocykl może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, Ci-4-alkil albo jedno-, dwu- lub trój(chlorowco)metyl, jego postać N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub jego stereochemiczna postać izomeryczna.

2. Związek według zastrz. i, w którym Het oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirolil, pirazolil, imidazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, albo dwucykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej chinolinyl, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranyl i benzotienyl, przy czym każdy monocykliczny lub dwucykliczny heterocykl może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, Cg-i-alkil albo jedno-, dwu- lub trój (chlorowco)metyl.
3. Związek według zastrz. i albo 2, w którym R1 oznacza A? Ci-5-alkil, r2 oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl lub trójfluorometyl, X oznacza wiązanie kowalencyjne, a =Q oznacza =0.
4. Związek według zastrz. i albo 2 w którym R¹ oznacza fenylometyl, r2 oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl lub trójfluorometyl, n i m są równe i, X oznacza wiązanie kowalencyjne, a =Q oznacza =O.
5. Związek według zastrz. i albo 2, w którym L oznacza rodnik o wzorze (a-i), w którym -A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-i), w którym Y oznacza -S-, a R⁷ oznacza wodór, albo -A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-2), w którym Y oznacza -NCH3, a R7 oznacza wodór, albo A-B-jest rodnikiem o wzorze (b-3), Z jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -CH2- albo -CH2-CH2-, pod warunkiem, że jeżeli linia przerywana oznacza dodatkowe wiązanie, to Z jest inne niż -CH2-, R- oznacza formyl, a R5 oznacza wodór,

183 767

R⁶ oznacza wodór, albo L jest rodnikiem o wzorze (a-2), w którym -A-B- jest rodnikiem o wzorze (b-3), Z jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -CH2-CH2, a R⁴ , R⁵ i r6 oznaczają wodór.
6. Związek według zastrz. 1, który jest jednym z następujących związków:

1-[3,5-bis(trójfluorometylo)benzoilo]-4-(5,6-dihydrospiro[ 11 H-imidazo[2,1 -b] ['3]benzzzepino-11,4'-piperydynylo]-1)-2-(fenylometylo)piperydynia,

1-[3,5-bis(trójfluorometylo)beezoilo]-4-[4-(5,6,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-a]tieeo[2,3]azepinylideno- 10)-1 -piperydynylo- 1]-2-(fenylometylo)piperydyna,

1-[3,5-bis(trójfluorometylo)beezoilo]-4-[4-(5,6,7,l0-tetrahydroe7-metyloimidazo[1,2-a]e pirolo[3,2-d] azepinylideno-1 ())-piperydyriylo-1 ] --(tcnylometylo^ipemydyna oraz

1e]3,5ebis(trójfluorometylo)benzoilo]e4-]4-(3eformylo-5,6-di]lydro-11Heimidazo]2,1eb]e [3 ]benzazepinylideno-11 )-piperydynylo-1 ] -2-(fenylometylo)pipery^dyna,

4-[4-(5,6,7,10-tetr^dhydro-7-metyloimidazo[1,2ea]pirolo[]3,2-d]azepieylideno-10)-1epiperydyeylo]-1-(3,5edwumetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)piperydyea oraz

4e[4-(5,6-dihydro-6-okso-10H-imidazo]1,2-a]tieno[3,2] -azepmylideno-10)-1-piperydynylo]-l-(3,5edwumetylobeezoilo)-2-(feeylometylo)piperydyea, ich postacie stereoizomeryczne oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocznicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej 1-pipeayalyuylo-4-inndazolopiperydyny o skondensowanym imidazolu i o 1,2-podstawionym piperydynylu o wzorze (I) w którym n oznacza 0,1 lub 2, m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że jeżeli m jest równe 2, to n jest równe 1, =Q oznacza =0 lub =NR3,

X oznacza wiązanie kowalencyjne albo dwuwartościowy rodnik o wzorze -0-, -S-, NR3-, oznacza Ar1 Ar¹ C^-alkil albo dwu (a? )C1-6-alkil, w których każda grupa Cng-alkilowa jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą C14-alkoksylową, grupą okso albo ketalizowanym podstawnikiem okso o wzorze

-O-C^C^-O- lub -O-CH2-CH2-CH2-O-, r2 oznacza Ar~, Ar² C^-alkil, Het lub HetC^-alkil, r3 oznacza wodór albo C1_6-alkil,

L oznacza rodnik o wzorze (a-2);

183 767 w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie, przy czym każde -A-B-, oznacza niezależnie dwuwartościowy rodnik o wzorze

-Y-CR⁷CH- (b-1),

-CH=CR7-Y- (b-2),

-CH=CH-CH=CH- (b-3),

-CH=r7-CH-CH- (b-4),

-CH=CH-CR7=CH- (b-5) albo

-CH=CH-CH=CR7 (b-6), o

w którym każdy Y oznacza niezależnie dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, -S- lub NR -, przy czym każdy R⁷ oznacza niezależnie C--„-alkil, chlorowiec, etenyl podstawiony karboksylem albo C._6-alkoksykarbonylem, hydroksy-C „-alkil, formyl, karboksyl albo hydroksykarbonylo-C._6-alkil, lub

R 7 oznacza wodór w przypadku, gdy -A-B- oznacza rodnik o wzorze (b-1) albo (b-2),

R⁸ oznacza wodór, C „-alkil albo C- .„-alkilokarbonyl, przy czym każde Z oznacza niezależnie Z¹ albo Z-, w których Z1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH?-, -CH2-CH2 albo CH=CH-, pod warunkiem, że gdy L oznacza rodnik o wzorze (a-1) i linia przerywana oznacza dodatkowe wiązanie, to Z1 ma inne znaczenie niż -CH2-,

Z2 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-CHOH-, CH2-O- -CH2CCO)- albo -CH₂-C(=NOH)- pod warunkiem, że ugrupowanie -CH2- wymienionych rodników dwuwartościowych jest połączone z atomem azotu pierścienia imidazolowego, każdy R oznacza niezależnie wodór, C-_--alkil, chlorowiec, etenyl podstawiony karboksylem albo C-^-alkoksykarbonylem, C1_„-alkil podstawiony karboksylem albo C-_6-alkoksykarbonylem, hydroksy-C-6-alkil, formyl albo karboksyl, każdy R oznacza niezależnie wodór, C1_„-alkil, hydroksy-C-„-alkil, Ar¹ albo chlorowiec, albo

R4 i R⁵ wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- albo -CH2-CH2-CH2-CH2, każdy R⁶ oznacza wodór, C--6-alkil albo Ar¹ C-6-alkil,

Ar¹ oznacza fenyl, fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, C-4-alkil, chlorowco-C-4-alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, C--4-alkoksyl lub chlorowco-C-4- alkoksyl,

Ar2 oznacza naftalenyl, fenyl, fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej hydroksyl, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu (C-4-alkilo)aminową, C1-4-alkil, chlorowco-C-4-alkil, C-4-alkoksyl, chlorowco-C---alkoksyl, karboksyl, C--4-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl oraz jedno- lub dwu-(C-4-alkilo)aminokarbonyl, a

Het jest monocyklicznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej pirolil, pirazolil, imidazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, albo dwucyklicznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej chinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranyl i benzotienyl, przy czym każdy jednocykliczny lub dwucykliczny heterocykl może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, C--4-alkil albo jedno-, dwu- lub trój(chlorowco)metyl, jego postać N-tlenkową, farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną lub jego stereochemiczną postać izomeryczną.
8. Sposób wytwarzania pochodnej 1-piperydynylo-4-imidazolopiperydyny o skondensowanym imidazolu i o 1,2-podstawionym piperydynylu o wzorze (I)

183 767

R (CHd -2 ni (I) w którym n oznacza 0 1lub 2, m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że jeżeli m jest równe 2, to n jest równe 1, =Q oznacza =0 lub =NR3,

X oznacza wiązanie kowalencyjne albo dwuwartościowy rodnik o wzorze -0-, -S-, -N R1 oznacza A? , A? albo dwu (A? )Cn6^alkil, w których każda grupa Cn6alkilowa jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą CM-alkoksylową, grupą okso albo ketalizowanym podstawnikiem okso o wzorze

-O-CH2-CH2-O- lub -O-C^-C^-C^-O-,

R2 oznacza Ar² , Ar² C1-;-alkil, Het lub HetC1-^-idkil, r3 oznacza wodór albo /—-alkil,

L oznacza rodnik o wzorze w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie, przy czym każde -A-Boznacza niezależnie dwuwartościowy rodnik o wzorze

-Y-CR7=CH- (b-1),

-CH=CR7-Y- (b-2),

-CH=CH-CH=CH- (b-3),

-CH=CR7-CH-CH- (b-4),

-CH=CH-CR7=CH- (b-5) albo

-CH=CH-CH=CR7 (b-6), w którym każdy Y oznacza niezależnie dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, -S- lub NR⁸przy czym każdy r7 oznacza niezależnie C-s-alkil, chlorowiec, etenyl podstawiony karboksylem albo C1.^-^l^(^]^:^;^l^arbonylem, hydroksy-0,6^00 formyl, karboksyl albo hydroksykarbonylo-C1_6-alkil, lub

R7 oznacza wodór w przypadku, gdy -A-B- oznacza rodnik o wzorze (b-1) albo (b-2),

R⁸ oznacza wodór, C1—idkil albo C|.„-alkilokarbonyl, przy czym każde Z oznacza niezależnie Z1 albo Z2, w których Z1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-, -Clb-Cik albo -CH=CH-, ‘ pod warunkiem, że gdy L oznacza rodnik o wzorze (a-1) i linia przerywana oznacza dodatkowe wiązanie, to Z1 ma inne znaczenie niż -CH2-,

Z2 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -ΟΑ-ί/ΗΘΗ-. -C^-O-, -CH2 C(=O)- albo -CH2-C(=NOH)- pod warunkiem, że ugrupowanie -CH2- wymienionych rodników dwuwartościowych jest połączone z atomem azotu pierścienia imidazolowego,

183 767 każdy r4 oznacza niezależnie wodór, Ci--alkil, chlorowiec, etenyl podstawiony karboksylem albo Ci_6-alkoksykarbonylem, Ci--alkil podstawiony karboksylem albo Ci_6-alkoksykarbonylem, hydroksy-Ci„6-alkil, formyl albo karboksyl, każdy R⁵ oznacza niezależnie wodór, Ci-^^^^ikil, hydroksy-Ci-6-alkil, A? albo chlorowiec, albo

R4 i R5 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- albo -CH2-CH2-CH2-CH2, każdy R- oznacza wodór, Ci_6-alkil albo A?Ci--alkil, Ar¹ oznacza fenyl, fenyl podstawiony i, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, Ci---alkil, chlorowco-Ci---alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, Ci-4-alkoksyl lub chlorowco-Ci--- alkoksyl,

Ar² oznacza naftalenyl, fenyl, fenyl podstawiony i, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej hydroksyl, chlorowiec, grupę cyjanową grupę nitrową, grupę aminową grupę jedno- lub dwu(Ci---alkilo)aminową Ci---alkil, chlorowco-Ci---alkil, Ci---alkoksyl, chloro^,wco-Ci-4-alkoksyl, karboksyl, Ci-t-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl oraz jedno- lub dwu-(Ci-4-alkilo)aminokarbonyl, a

Het jest monocyklicznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej pirolil, pirazolil, imidazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, albo dwucyklicznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej chinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranyl i benzotienyl, przy czym każdy jednocykliczny lub dwucykliczny heterocykl może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla i lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, Ci-4-alkil albo jedno-, dwu- lub trój(chlorowco)metyl, jej postaci N-tlenkowej, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub jej stereochemicznej postaci izomerycznej, znamienny tym, że

a) związzk ροίΐ'αϋ o wzorze (Hlk w którym L nm wyżaj podane znaceenia poddaje sita redukcyjnemu N-alkilowaniu związkiem pośrednim o wzorze (II)

O \-(CH~)

R²-X-6-N~ ^=0 + H-L redukcyjne

N-alkilowanie (I)

-(¾ (II) (III) w którym Ri, r2 , X, Q, n i m mają wndęj podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności środka redukującego i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora,

b) związek ρο^^ιηο wzcno/w Co), w którkmL².X i Q x ąjąnvyżej kyd°neonaceeme, a W¹jest odpowiednią grupą odszczepiaiąpoddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (V) ₉ Q π zasada r -x-Ć-W + HN )-L -(I) ^^(CH2>n (IV) (V) w którym Ri, L, n i m mają wndej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniej zasady, oraz, jeżeli jest to pożądane, związki o wzorze (I) przekształca się w inne związki o wzorze (I) zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie sposobami przekształcania, oraz ponadto, jeżeli jest to pożądane, związki o wzorze (I) przekształca się w ich terapeutycznie czynną nietoksyczną,

183 767 sól addycyjną z kwasem przez traktowanie kwasem, albo w terapeutycznie czynną, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą przez traktowanie zasadą, lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem przekształca się w wolną zasadę przez traktowanie alkaliami, względnie sól addycyjną z zasadą przekształca się w wolny kwas przez traktowanie kwasem, oraz, jeżeli jest to pożądane, wytwarza się jej stereochemiczną postać izomeryczną albo N-tlenkową