TW382017B

TW382017B - 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives

Info

Publication number: TW382017B
Application number: TW085115390A
Authority: TW
Inventors: Frans E Janssens; Joseph E Leenaerts; Roosbroeck Yves E M Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1996-12-13
Publication date: 2000-02-11
Also published as: IL124642A; WO1997024356A1; ES2167619T3; JP2000506503A; BR9612307A; AU716071B2; ZA9610889B; EP0843679A1; EA001374B1; NO982405D0; AR005278A1; ATE208392T1; CA2238817A1; JP4097043B2; NO310916B1; SK83098A3; EA199800603A1; NO982405L; KR19990076715A; TR199801210T2

Description

ψ.. >} Α7 Β7 五、發明説明（4 專利申請案第85115390號 ROC Patent Αρρίπ. No.85115390 中文説明書#正頁-附件㈢ ρ , /ΙΠ\ Amended Pages of the Chinese Specification - Enel·(1Π) ^民國吡年4月i日修正並迭呈) (Amended & Submitted on April , 1997) 其中該虛線為視須要之鍵結；各-A-B·獨立為具下式之二價自由基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -Y-CR7=CH- (b-1)； -CH=CR7-Y- (b-2); · -CH=CH-CH=CH- (b-3)； -CH=CR7-CH=CH- (b-4); -CH=CH-CR7=CH- (b-5);.或 -CH=CH-CH=CR7- (b-6); 其中各Y 獨立·為具式-O- ’ _S- ’ -NR8-之二價自由基；各尽7 獨立為Ci,6烷基；鹵轟；經羧基或Ci_6烧氧羰基取代之乙烯基；羥基Ci_6烷基；曱酿基；幾基或經基.幾·基C]-6 烷基；或當-A-B-爲式（b-1)或 (b-2)之基團時，R7爲氫； R 8 為氮·; Ci-6烧.基或〇1-6烧羰基；各z 獨立為z1或z2 ; 其中 Z1 為、具式-CH2-，-CH2-CH2- 或-CH二CH-之二價自由基；其條件為當L為具式（a -1)之自由基且虛線為額外之鍵結 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明q ) 經濟部中央插準局員工消費合作社印製本發明關於具有速激肽拮抗劑活性，尤其是物質 P拮抗劑活性之1 -(1，2_二取代哌啶基卜4-(稍合咪唑）-派唆衍生物’及其製備；其進一步關於包含彼等之組合物’以及其做為醫藥品之用途。 . 物質P為自然發生屬速激肽家族之神經肽類.。有充分之研究顯示’物質p與其他速激肽涉及多種生物作用，且因此’於各種不同失調症上扮演必要的斧色 (雷格利（Regoli)等人，藥理學回顧 46(4),19944.551199, “對於物質P與相關肽類之受體及拮抗劑”）。至今速激肽之發展已產生系列經预測可能在代謝上太不安定’以致無法用做為醫藥活性物質之化合物（隆摩耳（L〇ngm〇re) J.等人，P N & P 8 (1 }，1 9 9 5年2月，口.5-23，“神經激肽荣體”）。本發明關於非肽之速激肽拮抗劑，尤其是非肽之物質P拮抗劑，其通常於代謝上較安定，'且因此，更適合做為醫藥活性物質。 ::· · ... .... 數種.非肽之速激肽拮抗劑業經揭示於該技藝中。例如’公告於1993年3月17日之ΕΡ·0,532，ί56-Α， ϊί»巴.-最基’揭不1-酿基略咬化合物，尤:Μι是2 -芳炫基-1 -芳幾基-4 -嗥咬胺衍生物，及其做為物質p指抗劑之用途。、本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4规格（210 X297公釐) (请先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 0 五、發明説明 Α7 Β7 W0 92/06981，公告於1992年4月30日，揭示 :可用作為治療氣喘與其他過敏疾病及治療炎症藥劑之 11 - [ 4 -經取代-(哌啶基或亞哌啶基)]_咪唑並苯並吖庚因。WO 92/22553，公告於1992年12月23日.，揭示具有抗過敏活性之1 ΰ -(哌啶基或亞旅啶基)'-咪唑並 [1，2-a](啉咯並，噻吩並與呋喃並）[3,2_d]吖庚因衍生物° W〇_ 94/1 3680 ’公告於_1 994年6月23日，揭示具有抗過敏活性之10-(派啶基或亞哌啶基卜咪唑並 [1，2-a】和比咯並，隹吩並與呋喃並）[2,3-d]吖庚因衍生 :物。又’ WO 95/02600，公告於1995年1月26日，揭-示其他亦具有抗過敏活性之派唆基_或亞旅咬基經取代之咪唑並吖庚因衡生物， ( 本發明異於該等技藝化合物在於，其於2·經取代_ (派咬-或高旅啶）基團之4_位置上，或於2•經取代_此咯啶基團之3-位覃上不可變地含有4-經取代_哌分，及其:良好的醫藥性質。。因此’本發明.關於具下式之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,、裝_ ns- 經濟部中央楯準局員工消費f作社.印製

2 S V， R^-X—C~N V—L V(CH2V --- ._ >___ . . - - #·_

Λ ―... « '[ ' · : · · · . I_________^_ ,.'經濟部中央標準局員工消f;合作杜印製發明説明（3 ) . . . · ' 其Λ/-氧化物形式，醫藥上可摻受之加成鹽類及立體化 ,學上異構之形式，其中 : η 為'0，1或之； I ' ' m 為1或2’其條件為若阶為2，則_1;. =〇為产〇或= NR3 ; X 為共價鍵或具式-〇-，，$-，-NR3-之二價自由基； R1 為Ar1 ; Ar1Cl-6烷棊或二(八「1)〇1-6烷基，其中各〇1:6塢基親須要經羥基’ C1-4烧氧基，氧基或具式-0-CH2-CH2-0-或-〇-CH2，QiH2-CH2-0-之罐酮化氧基取代基取 :::代;.：. R2 為Ar2 ; Ar2Ci-6烷基；H封或HetCK烷基；：：丨 R.3 為氫或C'1-6貌基； L 為具下式之自由基

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭： 11^—I 訂 1>ιίφ. ψ.. >} Α7 Β7 五、發明説明（4 專利申請案第85115390號 ROC Patent Αρρίπ. No.85115390 中文説明書#正頁-附件㈢ ρ , /ΙΠ\ Amended Pages of the Chinese Specification - Enel·(1Π) ^民國吡年4月i日修正並迭呈) (Amended & Submitted on April , 1997) 其中該虛線為視須要之鍵結；各-A-B·獨立為具下式之二價自由基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -Y-CR7=CH- (b-1)； -CH=CR7-Y- (b-2); · -CH=CH-CH=CH- (b-3)； -CH=CR7-CH=CH- (b-4); -CH=CH-CR7=CH- (b-5);.或 -CH=CH-CH=CR7- (b-6); 其中各Y 獨立·為具式-O- ’ _S- ’ -NR8-之二價自由基；各尽7 獨立為Ci,6烷基；鹵轟；經羧基或Ci_6烧氧羰基取代之乙烯基；羥基Ci_6烷基；曱酿基；幾基或經基.幾·基C]-6 烷基；或當-A-B-爲式（b-1)或 (b-2)之基團時，R7爲氫； R 8 為氮·; Ci-6烧.基或〇1-6烧羰基；各z 獨立為z1或z2 ; 其中 Z1 為、具式-CH2-，-CH2-CH2- 或-CH二CH-之二價自由基；其條件為當L為具式（a -1)之自由基且虛線為額外之鍵結 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消f;:^作社印製 A7 . _^___ B7 _^_ 五、發明説明（5 ) 時，則Z1不為-CH2-; t Z2 為具式-CH2-CH0H-，： CH2-0- ，.-CH2-C(=0)~4_-CH2_C(=N0H)-之二價自由 r 基，其條件為該二價自由基 I 之-CH2-部分係與咪唑環之 I ' ' ; 氮連搔；各R4 獨立為氫r Ct-6烷基；鹵基；經羧基或Ci_e烷氧羰基取代之乙烯基；經羧棊或烷氧羰基取代之Ci_6烷基；羥基Ci_6 \ 烷基；甲醯基或羧基；各R5 獨立為氩，烷基，羥基 6烧基，Ar1或鹵基；或 R4與R5亦可共同形成具式-CH = CH-CH = CH-或·αΗ2-〇Ή2-ΟΗ、2- CH2之二價自由基；各R6為氫，Ci_6烷基或Ar1Ci,6烷基； Ar1 為笨基；經1，2或3個獨立選自鹵基·，C1-4 烧基’鹵C1-.4烧基，氰基，胺基幾基.，C|_4 , 烷氧基或_Cl-4烷氡基之取代基取代之苯基； , Ar2 為萘基；苯基；經1，2或3個獨立選自羥基’_鹵基，氰基’胺基，單-或二（Ci-4院 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） A7 ' ._._ B7 五、發明説明（6 ) 基）胺基，C1-4烧基，鹵C1-4院基，Ci-4 炫·氧基* _C*j.-4炫氧基，幾基，Cl-4烧氧幾· 基，胺基羰基及單-或二（C1-4烷基）胺基羰基之取代基取代之苯基；且；

Het 為選自响略基，此唑基，咪α坐基，呋喃基， π塞吩基，0f β坐基，異0f ρ全基，β塞β坐基，異σ塞， σ坐基，Β比唆基.，.鳴咬基，-_此.讲基及塔讲基之單環雜環；或選自喹唓基，喹喏楙基，吲哚基，苯並咪也基，苯並哼唑基，苯並異崎唑基，苯並嗔峻.基，苯並異β塞坐基，苯並ϋ夫喃基及/苯並噻吩基冬雙環雜環；各單環與雙環雜環可祝須要於碳原子上經1或2個選自鹵基，C1-4烷基或單-，二-或三（鹵基）甲基之取代基取代。該等於Het定義中之雜環，較隹地藉由一個碳原手連接至分子之其他部位，即，X，-C(=Q)-或Ci_e 貌基。 « 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當用於先前定義及後文時，鹵基為氟基，氨基，溴基與碘基之通稱；Cl、-4炼基定義為具有1至4碳原子之直鏈或支鏈飽和碳氫自由基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1,甲基6基，2-甲基丙基之類； Ct-6烷基噫指包#CH-4烷基及其具有5至6碳原子之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ___________ B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製較高等同系物，例如，戊基，2-曱基丁基，己基，甲基戊基之類；Ci_4亞烷基定義為具有1至4碳原子之二價直鏈或支鏈飽和碳氫自由基，例如，亞甲基， 1,2-亞乙基，1,3-亞丙基，1,4-亞丁基之類；亞烷基意指包括（：1_4亞烷基及其具有5至6碳原子之較高等同系物，例如，1,5-亞戊基，1,6-亞己基。當用於先前定義及後文時，鹵Cl_4烷基定義為經單或多_基取代之烷基，特別是經1至6鹵素原子取代之C1-4嬈基，更特別是二氟-或三氟曱基。如上文所述及之醫藥上可接受加成鹽類，意指包含式⑴化合物可能形成冬，治療上具活性的非毒性酸加成鹽形式譎等鹽類可方便地藉由將式(丨）化合物之驗形式以適當酸類，例如，無機鹽類如氫鹵酸，例如氳氯酸或氫溴酸；硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸類如醋酸，丙酸，經基酸，乳酸，丙酮醆，草酸，丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對-甲笨磺酸，環己胺磺酸，水揚酸，對-胺基水揚酸，雙羥萘基等酸類處逵而獲得。如上文所述及之醫藥上可接受加成鹽類’亦意指包含式（丨)化合物可能形成之，治療上具活性的非毒性 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 訂 1#. 本紙張尺▲適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) i A7 i A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（8 ) 鹼，特別是金屬或胺.加成鹽形式。該等鹽類可方便地藉由將含有酸性氫原子之式（丨）化合物以通當有機或無機驗類處理而獲得，例如，銨鹽，驗及驗土金屬鹽類，例如链，鋼，鉀，鎮，#5鹽等，與有機驗所成之鹽類，例#如苄星，Λ/-甲基-D-葡萄糖胺，哈胺青黴素 G鹽類，及與胺基酸，例如精胺酸，離胺酸等所成之鹽類。杻反地，該等鹽形式可藉由以適當鹼或酸處理，而轉化成自由醆或鹼形式。於本文中所稱加成鹽亦包含式⑴化合物及其鹽類可能形成之溶劑合物。此等溶劑合物為例如，水合物，醇合物之類。為分離與純化之目的，亦可能使用醫藥上不可接、受之鹽類。於治療上只有使用醫藥上可接受，無毒性 '之鹽類，因此以該等鹽類為較佳。用於前文中所稱“立體化學上異構之形式”定義丨為所有式⑴化合物可能擁有之可能異構以及構形形式。除非另外敘述或指示，化合物之命名表示所有立體化學上與構形上可能異構物形式之混合物，特別是消旋混合物，該等混合物含有所 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ衣. 、1Τ A7 B7 五、發明説明（9 ) 有具基本分子結構之非鏡像異構物，鏡像異構物及/ 或構形異構物。更特別地，立體生成中心可具有R-或 S-組態。對於具有兩個立體生成中心之化合物，則根據化學摘要規則（化學物質名稱選擇手冊(CA).，1 982 版，卷丨丨丨,第20章）使用-相關立體標記R*與S*。位於二價環狀飽和自由基上之取代基，可具有順式-或反式-組態。更特別地，取代基R1與丄係以順或反式組態取代於含氮環系上。對於其中L為具式（a-Ί)之自由基之式(丨）化合物，取代基R6 (其條件為其不為氳）與稠合咪唑基部分（莫條件為其藉由單鍵與哌啶環連接），係以順或反式組態取代於裱啶環上。〉 C = NR3與C3-6烯基自由基可具有E·或Z-組態。所有式⑴化合物之立體化學上異構之形式，不諦其係以純形式或其混合物存在，皆欲包含於本發明之範圍中。某些式（丨）化合物可能以其互變易構形式存在。此類形式雖未明確於上式中指出，但欲包含於本發明之範国中。舉例而言，其中X為-NH-且=0為=0的式⑴ 化合物，可能以其相對應之互變易構形式存在。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁) 式(I)化合物之Λ/-氧化物形式意指，包含該等其中一或數個氮原子經氧化成所謂之N-氧化物，特別，是其中一或多個哌啶-氮被A/-氧化之Λ/-氧化物的式⑴化合物0 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、發明説明G 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧化合物”皆意指亦包括其A/-化學上異構之形武接受之加成鹽類，及其立體切基^其中且Het為選自此略基，基，禮4以Γ，隹吩基’猶，異㈣蝴之單環雜環1選以絲及基，苯並咪走基，笨祕，邊料基’㈣麵基，苯並㈣3 =基，苯並異料基，苯並雙環雜並吱_基及苯並遂吩基之及或2個選自齒基要於碳f子上經基）甲基之取代基取代之式(丨)化合物。 . _——...... . .. ：... ·. . . . . .... . ... 馆π第一組今人注|之化合物包含，其中具有一多項下列限制之式（丨)化合物：一夕 a) R1為Ar1Cf_6烷基；或經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) f為吱喃基；蔡基；嗅淋基；旧絲;吨讲基；苯並呋喃基；苯並嚓吩棊；苯並噻唑基；異嘮唑基；喹喏4基；各該單環與雙環雜環可視須要於碳原子上經I或2個選自齒基’ ο〗烧基或單_， π，或a C鹵基L甲基之取代基取代；或為苯基-Cl-6院基’本基或經1 ’ 2或3個獨立逆自Ci 4院基，C1樹基，Cl_找氧幾 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210 X 297公釐） A7 ^------- : ' .. .__B7 五、發㈣説明（11) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製烷基，特別是選自甲基與三敗甲基之取代基取代 _之苯基；.. C) ΓΊ 為 1 ;.或' d) m為1 ;或台） .:= Q 為 ;或. f) X為共價鍵或具式·〇·或_从民3_之二價自由基。第二组令人注意之化合物包含，其中p為彳；丄為具式（a-1)之自由基，適宜地，為-其中·Α_Β·係具式 ($-1) ’（b-2)或(b-3)之自由基之式（aM)自由基；ζ為 2 ; R4為氫；甲醯基或羥基C1_6烷基；r5為氫;或 R _與1^·共同形成具式-CH = CH-CH = CH-之.二.價自由基；R6為氫之式⑴化合物。第二、組令人法意之化合物包含’其中L為具式(a_ 2)之自由基’適宜地，為其中_八_日_係具式(b_3)之自由基之式（a-2)自由基；z為Z1 ; R4，R5與R6為氫之式(丨)化合勢。 . . . ； . 第四ί且令人注意之化合物包含，其中L為其中_A_ B-係具式(b-1) ’（b-2) ’（bj)，（b-5)或(b-6)之自由基之式（a-ι)自由塞rz為Z1或Z2; R4磚氫，鹵基， Ci_6烷基，甲醯基’ Ci_6.烷氧羰基或經基Cl_6烷基’[^5為氫’〇1,6烧基或經基(31_6烧基；或|^4與 (請先閱讀背面之注意事頃再填寫本頁) .·''裝-----1 訂 I----------^ 1------------ L... .. _____^_LL_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）、 V mu nn κϋ— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) R5共同形成具式-CH = CH-CH = CH-之二價自由基； R6為氫之式⑴化合物。特別有興趣者為某中R1為Ar1Ci_6蜾基，R2為經2個選自Y基或三氟甲基之取代基取代之苯▲，X為 .共儂鍵且為=0之式⑴化合物。 / 又更特別有興趣者為其中η與m為1之式（丨）化合物。「一組特別之化合物為:其中R1為苯基甲基；R2為經2個選自甲基或三氟甲基之取代基取代冬苯基；η與 m為1 ; X為共價鍵；且為=0之式⑴化合物。另一組特別之化合物為其中L為具式(a-1)之自由基，其中談虛線為視須要之鍵結；-A-B-係具式（b-1) 之自由基，其中Y為-S-;且R7為氫；或-A-B-係具式 (b-2)之自由基，其中Y為-S-或-NR8-;且R7為氫；或-A-B-係具式（b-3)之自由基；Z為Z1或Z2其中Z1 為具式-CH2-或-CH2-CH2-之二償自由基；莫條件為當虛線為額外之鍵結時，則Z1不為且Z2為具式-CH2,〇_，-CH2-CH0H-或，CH2-C( = 0)-之二；價自由基，其條件為該二價自由基之-CH2-部分係與咪唑環之氮考接；R4為氫，甲醢基，或羥基曱基； 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) 、裝訂五、發明説明Ο 3

tut氣或^與R5共同形成具式-CH = CH-_ Η-之二價自由基；Re為氫之式⑴化合物。 •TY且特別之化合物為其中L為其中-A-Β·係具 ’（-)J由基之式（a-2)自由基；z為具式_ch2-CH2-之一價自由基；r4，r5與r6為氳之式⑴化合物。經濟奇中央標準局員工消賢合作社印製較佳之化合物為其中r1為苯基甲基;R2為經2個選自甲基或三氟曱基之取代基取代之苯基；n，m為 1 ; X為共價鍵;且=Q為=〇之式⑴化合物。更較佳之化合物為其中尺1為苯基甲基;R2為經2 個選自T基或三氟甲基之取代基取代之苯基；n，m 為1 ; X為共價鍵l且=Q為=〇之特別組化合物。 _最隹之化合物係： ^^石-雙乂二氟甲基片醯基卜彳-⑻卜二氫螺⑴/^-咪唑並[2,1-b][3】苯並吖庚因-11，4·-哌啶卜苯基〒基)旅唆； 1-[3,卜雙（三氟甲基）爷醯基>4_[‘(5 6 9，1〇_四氮_ 咪唑並[1,2-a]噻吩並[2,3-d]亞吖庚爾-彳…基卜扒哌啶基】·2-(苯基甲基)咪啶；1-[3,5-雙（三氟曱基)苄醯基]_4”[4-(5,6,7,10-四氫_ 15 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝· 訂五、發明説明（14 基咪唑並^义…毗咯並[32_d丨亞4庚因0 基）-1-哌啶基】-2-(苯基甲基）派啶；與丨^ 3'5-雙(二氟甲基)爷酿基卜4-ί4-(3·甲醯基-5 6 — 氫41 Η·咪唑並[2,1 -b]{3]亞苯並吖庚因] •基)’ 啶基]-2-(子基甲基)裱啶； .哌 4-[4-(5,6,7,1〇-四氫_7_甲基咪唑並[1,2^吡咯 [3,2-d]亞吖庚因_1〇_基)_叭哌啶基]1-(3,5二甲其二醯基)-2-(苯基甲基）哌啶；與 T龙卞 =[4-(5,6-二氫-6-氧：1〇Η-咪娃並t1，2_a】噻吩 [3，2-d]亞吖庚因-10_基p]·派啶基]]_(3,5_二甲美# 醯基）-2-(苯基.甲基）派啶；其立體異構之形式及^ = 藥上可接受之酸加成鹽類。；^ • . . . ' . . . 訂 .經濟部中央標隼局員工消.#合作社印製式⑴化合物可藉由將式(丨丨丨）吵間體與式（丨丨門體還原地N -烷基化而製備徉。該遠原性n -烷基化二可於反.應-惰性溶劑’例如'，二氣甲烷，乙醇。甲或其混合物中，且於還原劑，例如，硼氫化物如硼化鋼，氰基硼氫化鈉或硼氫化三乙醯氧基存在下& 成。於使用硼氫化物做為還原劑之個案中，可方便^ 使用催化劑’例如’於j· 〇rg Ch每rn，/1990,55 2552-2554中所述之異丙醇鈦(ιν)。使用該催化劑亦可能導致有利於反式異構物之經改良順/反比例。亦可方便地他用氫與適當解嫌，例如，炭·上_鈀或炭-上 •鉑組合做為還原劑。於使用氫做為還原劑之^案& 16 本紙張尺年適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） B7 五、發明説明（ 15 中，可有利地添加脫水劑至該反應混合物中，例如，第三-丁氧化鋁。為防止反應物與反應產物中4寺定基團之不希望再氫化作用，亦可有利地將適當觸媒毒添 _加至反應混合物，例如，禮吩或峻冰-硫。攪拌與視. 須要提升之溫度及/或壓力可增加反應速率。‘-

Q , II . R2-X—C—N 還原性基化作用 (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (II) (III) 於此及下列製備中，可將反應產物自反應介f中分離，且若需要，進一步料據該項技藝所普遍已知' 方法，例如，萃取，結晶，倍散及層析術純化。式(:丨）化合物亦可藉由將式(IV)中間體，其中W1 為適當脱離基，例如，鹵素如氯或溴，或磺醯氧基脫離基如.曱'續醯氧基或苯績酿氧基’與式（V)中間體反應而製備得。該反應可於反應-惰性溶劑，例如，氣化烴類如二氯曱烷，醇類如乙醇，或酮類如曱基異丁基_，且於適當驗，例如碳酸納，碳酸氫納或三乙胺存在下完成。攪拌可增加反應速率。該反應可方便地於介於室溫與迴流溫度間之溫度下完成。 Q ., II . R2-X—C—W1 (IV)

Vc (V) 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----—— —— ：装——. — — —tr— —----Φ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 岭 ⑴ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ _ 五、發明説明（16 ) 式⑴化合物可依照技藝-已知之轉換作用而彼此互相轉變。舉例而言，其中R4，R5或r4與r5皆為雖基Cl-6烧基之式⑴化合物，可藉由與適宜試劑，例如，氧化鎂(」V)，硝酸銀反應而分別氧化成對應之醛或羧酸。式(丨）化合物亦可依照技藝-已知用以將主償氮轉變成其A/-氧化物形式之方法，而轉變成相對應之Λ/-氧化物形式。該Λ/-氧化反應一般係藉由將式（丨）起始物與適當之有機或無機過氧化物反應而完成。適當之無機過氧化.物包含’例如，過氧化氫，.驗金屬或驗.土佘展過氧作物，如過氧化納，過氧化却；適當之有機過氧化物可包含過氧基酸類，例如，過氧苯甲醆或經鹵 l·基取代之過氧苯曱酸如3-氯過氧苯曱酸，過氧烷酸類 ::如過氧乙酸，烷基過氧化氫類如第三-丁基過氧化氳。適宜之溶劑為，例如，水，較低碳數烷醇類如乙醇之類，烴類如甲苯，酮類如2 - 丁酮，經鹵化之烴類如二氣曱烧，及此等溶劑之混合物。 , 起始化合物與某些中間體為已知化合物，且為市售可得或可根據該技藝中普遍已知之習用反應方法製備得。例如，其中L為具式（a-1)之自由基，其中Z為 :Z1之式(丨丨丨）中間體’該中間體以式（ill-a-1-1)表示， .可如 EP-0,518,435-A，EP-0,&18,434-AiEP- 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁) :裝· 訂 , A7 i——- --：---— B7_^_. ;___— _______ 五、發明説明（17 ) r ^ ， 0,672,047中所述而製備得。其中U為具式（a-1)之自由基，其中Z為Z2之式（丨丨丨）中間體’該令間體以式(ΜΙ·3-1-2>表示，可一般藉由蔣下式化合物..

(請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁) 裝—— .經濟部中央標準局員工消費合作社印製

.—tT—i!---0—--------------- 經濟部中央襟專局員工消費合作社印製

A7 B7 1、發明説明U ) 式（丨丨卜a-1-2-a)j間體’亦可藉由將式(νπ)+ 體於酸，例如氫溴酸，三氟乙酸之類存在下水解 ς 備得。表

其中Z2為具式_CH2-CH0H-之自由基之式 1-2)中間體’該中間體以式（muj-b)表示，可積由將式（丨丨卜a-1-2，a)化合物於還原劑，例如删氫化納存在下’於反應-惰性溶劑’例如甲醇之類中反應而製備得。 * r\

其中Z2為具式-CH2-C(=NOH)-之自由基之式 (iH-a-l-2)中間體，該中間體以式（m-a_i_2-c)表本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁>

五、聲明説明（19 示，可藉由將式（MI-a-1,2D化舍物與胲或其鹽類’ 例如其氫氯酸鹽，於反應-惰性溶劑，例如毗啶之類中反應而製備得。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) — '取· 訂其中L·為具式(a-Ί}之自由基，其中2為21之式(丨u) 中間體，該中間體以式（丨|卜3_2-1)表示，可藉由將式 [-(vm)中間體以缚宜之試劑，例如三氟^酸環化，且接著’:將因此形成之中間體依照技藝已知之方法，例如催化性氫化作用去苄基而製備得。經濟部中央橾準局員工消..t合作社印製，

環化作用 ΓΛ

R4 2± -· 4 五、發明説明（2〇) A7 B7 式(丨丨）之中間體可藉由將式(IV)中間體與式（IX)中間體以類似於ξ Ρ·〇，532，456·Α中所述之方、縮合而製備得。 * Q R2 -X~C—\ (IV) R1y^m HN \=〇、(CH2)n (IX) 鹼 (II) 〇中間體之製備方法亦描述於EP 0，=32,456·Α中。然而’其中R1為視須 Ar%々基或二(Ar1 ) C16貌基二二二之體’該R1以釋1a)2表示且該中^ 代表’亦可如流程圖1所示製備得。式（丨X-a) 流程圖 m· i ^^^1 ^nn HI—— I n · (請先閲癀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 11---- 經濟部中央標準局員工消費.合作社印製 —— 厂仰卜、Cj.6 烷基一〇一C一N J (X-a) Ηό’ -^ Cl-6—〇—c— (R )2C=〇 (XI) Ϊ CH(R,a)2 CH(R>a)2 -去-涵τ y(CH2)m /==〇 ^-- HN ^(CH2)n (IX-a)

HN ''—(CHj)丨 (X-d)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (X-b) 環化作用㈣用[>(唧| 、(CH: (X-c)

於流程圖1中’式（X-b)中間體可藉由將式（χ 中間體與式（XI)之醛或酮反應而製備得。於式（χ· 中間體<Ct_6烷基-胺甲酸酯部份，可轉變成稠合之J -聲唑啉酮’其接著可經還原成式(x_d)中間體。^式 (X-d)中間體可接著被去保護，而因此形成式（丨x_a) 中間體。揍著’可將式(丨X-a)中間體與式(丨v)中間體反應以製備其中R1經定義為-ςH (R 1 a)2之式(丨丨）中間體’談中間艟以式⑴-a)表示。該等於流程圖]中所完成之反應，皆可依照技藝中普遍已知之習用方法進行。 . . . . ' · 式（V)中間體可適宜地〜藉由將式（丨乂_1)中間體，其為經保護基P ’例如，C1-6烧氧默基保護之式（jx)中間體’與式（丨丨丨）中-間體根據先前所述之還原性烷基化方法反應，並接著將由此形成之中間體去保護而製備得。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 訂 R1 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 )-(CH2)raν(〇2τ。 (IX-1) (III) 還原性去保雉作用 Μ基化作甩 R1 )~(CH2)m HN )—L· V(CH2)n (V) 尤其，其中R1為-CH(R1a)2冬式(V)中間體，該中間體以式(V-a)表示，可如流程圖2所示製備得。 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ;Ζ97公釐五、發明説明（22)

去保護作用 C(Ru)2 HN / \-(CH2),； (V-a) A7 B7 流輕圖2 cf)2 V V(CH2)m c—n y=〇各 V_(CH2)n 還原作用 (X-e) /C(Ru)2°\ y^n C 一N U WH2)n (HI) M縮酮化之式（Χπ)中間體可轉換成相對應之式. (X-e)酮類，其接著可與式（丨丨丨)之》比咯啶，哌咬-或高「旅啶衍生物進行還原性胺化作用。然後可將由此獲得 i :之中間體以適直之還原劑還原成具式（V-a)之中間體。經濟部中央標準局員工消費合作社印製式⑴化合物於立體化學上純之異構物形式，可藉由應用技藝-已知乏方法獲得。非鏡像異構物可藉諸如選擇性結晶作用與色層分析技術，如逆流分配法， I 液襞層析術等物理方法分離得。式(丨)化合物.當以前文所述方法製備時，通常為鏡像異構物之消旋混合物，其可依照技藝-已知之解析方法而彼此分離。具走夠鹼或酸性之式⑴消旋化合 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -----------)»-I-.——— !--—φ— (请先«讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明謀明（23 ) :物’可藉由分別與適宜不對稱酸，不對稱鹼反應而轉變成相對應之非鏡像異構犟形式。接著將該等非鏡像異構鹽形式，例如，以選择性或部份結晶作用分離’ 並用鹼或酸將鏡像-異構物自彼等释出。另一種分離式 1 (丨)化合物，像異構形式之方法，包含液體層析術，尤其是使用不對稱固定相之液體層析術。該等純立體化學上異構之形式”亦可衍生自相對應適當起始物質的純立體化學上異構之形式，其條件為該反應係立體專一地發生。較佳地’若希望特定立體異構物，則該化合物將藉由具立體專一性之製備方法合成得。此等方法將有利地使用’鏡像異構上純之起始物。式（丨）化合物以其能與速激肽受體交互作用，且其能於活體内或活體外拮抗由速激肽誘發之影響，特別是由物質P誘發之影響，而具有價值之醫藥性質，並因此具有用於治療速激肽-居間參與之疾病，且特別是物質P-居間參與之疾病的用途。速激肽，亦引述為神經激肽，為一族系肽類其中可能鑑定得物質P(SP)，神經激肽A(NKA)，神經激肽B(NKB)及神經激肽K(NPK)。彼等自然發生於哺乳 ;勳物（包括人類）中，且普遍分佈於中樞及周邊神經系統，其中其係作用為神經遞質或神經調節劑。其作用係經由數種次類受體，例如，NK1，Nk2與NK3受 2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -----^----!:k-----— 訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、坪中央標準局員i消費合作社印製· A7 ...... .. : . B7五、發明説明(24) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製，體居間參與。物質P表現對NK1受體具最高親和性，而NKA優先地與Nk2受體結合，且nkb優先地與 NK3受體結合。然而’此等速激肽之選擇悻拇對地差’且於生理條件下，此等速激肽中任一者之作用可能涉及多，一類受體之活化作用參與。· 物質P與其他神Μ激肽涉入各種生物作用中，例如_痛傳遞（感受傷窨），神經性發炎症，平滑肌收縮’血隹蛋白質外滲，血管擴張，分泌作用，肥胖細胞去耀粒作用，及免疫系綠孓活化。許多疾病被認為係由神經激肽受體’特別是Ν κ 受餚，被過量释出之物質Ρ與莫他存在特定細胞如胃腸道神緝單位神經叢’無髓鞘質之初級感覺傳入神經元，交、感與副交感神經元及非神經單位類細胞中之神經激肽活化所引起 ( pN&P 8(1),1995年 2月，ρ.5-23,神經激肽受體”由隆摩爾（LongmorO等人著；藥理學回顧 46(4)，1994，p.551-599, “對於物質p與相關肽類之受體Λ拮抗知丨”由雷葛利（Regoli)等人著。）。 β本發明化合物為由神經激肽_居間參與之作用，特別是經由Ν Κ1受體居間參與者的有效抑制劑，並可因而教'述成速激肽拮抗劑，尤其當於活體外經指出具有對由物質ρ所諫發之豬冠狀動脈舒張具拮抗作用（其輕欽述於後文）時，可視為物質Ρ拮抗劑。本發明化 C请先閲读背面之法意事項#填寫本 ¥ 訂· 26 本紙張尺度賴巾( GNS ) Α4絲（2似197公釐〉 1--I--I I I 1— II I - I . A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 五、發明説明（25) 合物對人類，天竺鼠及沙鼠神經激肽受體之親和性，可於活體外綠使用3h-物質p做為放射性配位子之受體結合試驗測定得。標題化合物亦顯示活體内物質-P 拮抗作用，其可經由，例如，於天竺鼠中對由物質p 所誘發之血漿外滲，或於雪貂中對由藥劑所誘發之嘔吐具拮▲性而證實（瓦森（Watson)等人，Br.丄 Pharmacol. 11 5, 84-94, 1 995 )。鑑於其經由阻斷4激肽受體以拮抗速激耿作用， ‘且尤其經由阻斷NK1.受體而拮抗物質P作用之能力，本標題化合物可用於預防或治療由速激肽居間參與之疾病，例如， - 疼痛，特別是外傷疼瘉如手術後疼痛；外傷撕除疼痛如臂神經叢；慢性疼痛如發生於骨-，風濕性或丰皮癬性關節炎之關節炎疼痛；神經病發生疼痛如泡療後神經痛，三叉神經痛，節裂或肋間神經痛，纖雒肌痛，灼痛，周邊神邀病，糖尿病性神經病，化學療法所引發之神經病，AIDS-相關之，神經病，枕賫神經痛，膝狀神經痛，舌咽神經痛，交感性反射失養症，幻想肢疼痛；各種類型之頭痛如偏頭痛，急性或慢性緊張頭痛，情緒性下領骨疼痛，上領竇疼痛，群集頭痛；牙痛；癌症疼痛；内臟來源之疼痛；胃腸痛；神經誘騙疼痛；運動傷害疼痛；癌經；月經疼痛；腦膜炎； (請先閎讀背面之注意事頃再.填寫本頁) 、袈.

、tT L©. 27 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 - 五、發明説明（26) 蜘蛛膜炎；肌與骨之疼痛；低背痛如脊柱狹窄；脫盤；坐骨神經痛；絞痛病；關節黏連性脊椎炎；痛風；結疤痛；疥瘡；及視丘疼痛如撞擊後視丘疼痛； - 呼吸與炎性疾病，特別是於氡喘，流行性感冒， …慢性£氣管炎及風濕拄關節炎發生之炎症；胃腸道之炎症疾、病如克隆氏病，潰瘍性結餐炎，炎性腸疾病及由非類固醇消炎藥所引發之損傷；皮膚之炎症疾病如泡疹與溼疹；膀胱之炎症如膀胱炎與急促失禁；及眼睛與牙之炎症；

I 7 11區吐’即°惡.心’乾π區及吐，包括急性11區吐，延遲. 嘔吐與過早發嘔吐，而不論嘔吐之誘因，例如，嘔吐可能係由藥劑如癌症化學療法用藥例如烷化劑，如環磷醢胺，卡氮芥，環己亞硝脲與苯丁酸氮芥；膨毒性抗生素如更生黴素，阿黴素，絲裂黴素-C與博來黴素；抗代謝物如阿糖胞芽，胺甲嗓呤與尿痛咬；長春花生物驗如鬼臼乙叉苷，長春新鹼；及其他藥劑如順氯胺鉑，氮烯咪胺，甲基苄肼與羥基脲；及其組合物；射線病；如用於治療癌症之射線療法，如胸部或腹部照射；毒物；諸如由於代謝失調或感染如胃炎產生之毒素，或於細菌或病毒性胄腸感染期間所釋出 ' 之毒素；懷孕；前庭失調症，如運動疾病，暈眩’頭暈與梅尼艾氏病；手術後疾病；胃腸障 28 本紙張尺度填用中國國家椁準:（CNS ) A4規格（2!〇'乂297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .#1. A7 B7 五、發明説明（礙；胃腸嬬動減缓；内臟痛如心肌梗塞或腹膜 :炎；偏硪痛；顱間壓力減低（如高空病）；類鴉片止痛察，如嗎_;及胃與食道之回流疾病，酸不消化’食物或飲料過量攝取，酸胃，餿胃，胃灼熱/反胃，心口约熱如偶發性心口灼熱’誕間心口5秦與肉類引發之心口灼熱及消化不良所引起；中樞神释系綠失調症，特別是精神病如精神分裂症，燥狂症’癡:呆或其他認知失調症如阿耳滋海默氏病;焦慮;AIDS_相關之痴呆;糖尿病性神經病;多發性硬化；憂鬱；巴金森氏病;對濫用藥劑或物質之依賴；過敏性失調症，特別是皮膚之過敏性失調症如蓴麻疹，及呼吸瑱之過敏性失調症如鼻炎；胃腸失調症’如刺激性騰徵候群；… 皮膚失調症，如牛皮癬’搔癌症與曬傷；刺激血管之疾病’如絞痛病，血管性頭瘉與雷諾得氏.病.； '經濟部中央榡準局員工消費合_作、社印製 '腦部缺血，如蜘妹膜下出血後之腦血管痙攣；中風，癲癇，頭部外傷’脊髓外傷與缺血性神經元損傷；纖維化及膠原/蛋白疾病，如硬皮病，嗜伊紅血球增生性瓜仁蟲病；與免疫增進或壓制有關之疾病，如全身性紅斑性本紙張 ---1-----^---- W--I (請先K1讀背面之注意事頃再填寫本頁) -* 29 中國國家標準（CNS ) M规格（210X297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ‘ ； : B7 五、發明説明（28 ) 狼瘡： . . . - 風濕性疾病，如纖維織炎； - 贅,生的失調症； i - 細胞增生；及 . - 咳漱、 . ' . .... . ' . ‘. 丨. ' . . 本發明化合物具有良好的代謝安定性，且呈現優異的口服可利用性、其亦昇有利的起始作用及耐久期。式⑴化合物當於活體内投藥時，亦具有穿透中樞神經系統之能力，以其於沙鼠中對由腦室内施角之物質P誘發之行為改變的抑制功效得知。 . . . '

. J . . . ' 鑑於式（丨)化合物之/用途，提供一種治療罹患本文月!)述之速激肽-居間參與疾病*特別是疼痛，d區吐或, 乳喘之溫血動物，包括人類的方法。該方法包含全身地投藥一種有效抟抗速激肷量之式⑴化合物，其赂氧化物形、式’醫藥上可接受之加成、鹽或可能之立體化學異構形式’予溫i動杨1包括人類。因此，提供式 (丨）化_合物做為醫樂品之甩途’.，尤其係治療疼痛，n區吐或氣喘之醫藥品。 ... 為簡便投藥，可將榡題化合物調配成各種為投藥目的之醫藥形式。為製備本發明之醫縴組合物，^ ^ 療上有效量之特定做為活性成分'的化合物，视須要以_ 30 本紙張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------^------— 取！ .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T '發明説明（: 加成鹽之形式，與醫藥上可接受栽體（其視所製備之投藥形式而定可採用各種形式）組合於親密摻合物冲。典等醫蔡组合物想望地係呈填合，較佳地，口，’直腸’經皮’或藉由非經腸道注射投藥之單 1形式。例如’於製備呈口服劑量形式之组合物中，可使用任何有用之醫藥介質，例如於口服液體製劑，如懸浮液，糖漿’香酒與溶液之個案中，可使甩水， :乙二醇，油類’醇頬等；或於粉末，丸劑，膠嚢盥片 :劑之傭案中’可使用固體載體如澱粉，糖言、扇亡’潤滑劑’孰著劑，崩解劑，等。因為其易ς投 ^ ’以讀歸㈣錢有益之卩服㈣單位形式， :f中明顯地使甩固體醫藥載體。對於非經腸道組合載體通常包含滅菌水（至少為大部分），亦可【 f其他成份’例如助溶劑。例如，可製備得其中該載 :萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶溶_配於油中以延長作用。為此目的之；經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 — .I!--------, ί ^-- (請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁) .•Γ. 鏈；肪？之合成甘油醋類及此等與其他油類備得其中可使用適當液體伽，懸于劑之類之可庄射懸浮液。於適合經皮投藥之 :丨須要包含穿透增進劑與，或適宜；溼 ϊ，視須要與少*㈣性質之適宜添賴u 等-添加細皮膚料起任何㈣料。科添加& 本紙張碌適财關家鮮（CNS ) 31

'聲明説明（經濟部中央標準局員工消f'^·作社印製有助於對皮膚投藥且/或可助於製備所希望之組合物。此等組合物可以各種方式投藥，例如，呈一種穿皮貼布’點貼或軟骨。式⑴化合物之酸或鹼加成鹽，由於其經由相對應之鹼或酸形式而增加其水可溶度，明顯地更適合用於製備、水性組合物。 . Φ . . · 為增進式（丨)化合物於醫藥組合物中之可溶度及/ 或安定性，可有利地制冬，軸精或其衍生物，特別是經羥烷基取代環糊精，如2-羥丙基_石_ 環糊精。共溶劑如醇類亦可增進式⑴化合物於醫藥組合物中之可溶度及/或安定性。 ” 特別有利地係將前述醫藥組合物，調製成易於投藥及使劑量一致之劑量單位形式、甩於本說明書與申明專利圍之劑量單位形式意指’適合做為單位.劑量之物理上分開之單位，各單位含有經計算以產生所希望治療功效之預定量活性成份7以及與所需要之醫蓁載體組合。此類劑量單位形式之實例為片劑（包括經刻痕或包覆之片劑），膠囊，丸劑，粉末包裝，糯米紙囊劑’可注射溶液或懸浮液’一茶匙容量，一匙容量之類，及其分離之組合。.*· 習於治療速激肽居間參與之疾病者，可自本文以下所示之測試結果，決定有效治療之每日劑量。有效 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) . 訂——· ----—®Γ. Η 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 31 五、發明説明（治療之每日劑量可為約0.001毫克/.公斤至約4〇，毫克/ 公斤體重，更佳地約0.01亳克/公斤至約5亳克/公斤體重。亦可適當地每日一次或呈以全天適當間隔施用之二，三，四或多個次劑量投藥該治療上有效劑量。該等次劑予可調配呈單位劑量形式，例如，每單位劑量含有0·0W5毫克，至500毫克且特別是，〇 5_克至5〇毫克活性成份。 ...1 . 確切之劑量及投藥頻數決定於所使用之特定式(丨）化合物’被治療之特別病況，被治療病況之嚴熏程、度’特定病患之年齡，體重與一般身體狀況以及其他該病患可能採用之藥物，其為習於該項技藝人士所熟知。又，明顯地，該有效每日劑量可視被治療病患^ 反應’及/或視本發明化合物之開藥方醫師的評^而減少或增加厂因此，上述之有效每日劑量僅做為導引用0 · 似下今實施例欲說明，但非欲限制本發明 ------—-----------.I 訂·------1^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕之範圍經央標: 準局員工消合作在印丨製‘ 實驗部分 T文中“ΤΗΓ，意為四氫呋喃，“RT”意為室溫占於某些式⑴化合物之絕對立體化學組態，無法由; 决疋。在該等個案中，最先分離出之立體化學上異構本紙張尺度適用中菌國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） .. . . A7 ' _ ! B7 五、i明説明（32 ) 經濟部中央，標準局員工消費合作社印装形式指定為“A”而第二個指定為“B，，，不再指明其正確之立體化學組態。 * . 中間體，化合物之斂備. 實施例A1 a)將含甲基乙基)-2-丙胺（16 7克）存於thf (60Ό毫升）之混合物於-7〇。(：下，於N2流下攪拌。將存於己院之丁基链（63毫升；2.5 Μ )分次加入，令溫度升至-40 °C並持績攪拌1 5分鐘。將混合物冷卻至_7〇 C、’並將1_(苯基甲基）笨並p米会(3Ί .3克）存於THF中之懸浮液逐滴加入。待於_7〇°c下擾拌1小時後’將4--(乙氧基雀基）-1,派咬緩酸1，1 ·二甲基乙醋 (42·5克）逐滴加入’並於_4〇°C下並持續揖捧ί § 小日^。令溫戽升至RT，將混合物以水分解，並進一步以CH2CI2萃取。將有機層分離’乾燥，過濾並將 :溶剩蒸發。將殘餘物自乙腈結晶，產生&4克 (85.8%) 4-[|1-(苯墓甲基苯並咪基]幾基]-1-哌啶羧酸Ί，1-二甲基乙酯（中間體];熔點 121.59C )。 ib)將含中間體,(1:) ( 25.2克）與存在2-丙醇^氩氣酸 (60毫升）存於甲醇（400奪升）夂混合物攪拌及迴政1小時。將溶琳蒸發，自2 -丙.醇結晶並自乙醇再結晶’產生20.7克（97%) [1_(苯基曱基卜彳/·/-苯並^ 座-2-基](4-旅咬基）甲酮單氫氯欧鹽（中間爐2 ;溶點 34 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁)

B7 五、發明説明（33) 197.7°〇〇 C)將中間體(2) (10.7克）溶於H2〇中並以K2CO3鹼化。將自由鹼以CH2CI2萃取。將有機層乾燥，過濾聲將溶劑蒸發。將殘餘物溶於甲醇（100毫升）.中，將,氫化鉤（4克）加入並將混合物於RT下攪拌1小時。將溶劑蒸發，然後溶於H2〇/CH2Cl2中並以 CH2Cl2萃取。將有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將濃縮物蛛騰於CH3CN中，產生8.1克（84%) 1」 , ' · (笨基甲基）-α-(4-哌啶基）-1H-苯並咪畦-2-甲醇（中間體3); ς!)將中間、體（3) ( 6.4克）於三氟甲確酸（25毫升）中，於Ν2流下攪拌過夜。將 ;反應混合物僻入冰中，以NaOH鹼化JL以CH2C丨2萃取。將有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物以通過矽石凝膠（溶析劑·· CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) •9 0 /1 0 )之管柱層析術純化。收集純之流份並蒸發，產生5·4克（58% ) 6,11 -二氫-6-(4-旅啶基）苯並咪唑[1,2-b]異喹啉（中間體4a)。取樣.（1.4克）於 PH3CN7C2H5CXH中轉變成環己磺醜鹽(1，:2)，產生2.84克6,11-二氫-6-(4-派啶基)苯並啫娃[i，2-b]異 4啉環己璋酸鹽（1:会）（中間體4 ;熔點205.8 1C)。: 實施例A2 _35_ 本紙張尺皮適用中，國國家標率(CNS.)_A4规格（21ΌΧ.297公釐）五、發明説明（34 ) .却中央標率爲員工消費合作 'i土印製 A7 B7 甲基乙基）-2-丙胺（26·3克)存於thf (_毫升）t混合物祕2下授拌，並將混合物冷卻至，7CTC。將存於己槔之丁基鋰（1〇4毫升；2 5 M) 分次加入’令溫度升異.4(rc並攪拌15分鐘。於_7〇 t：下’將笋於THF中之[(2_笨基乙基）_1H4唑 (34.4克）逐滴加入’並將混合物攪拌】小時。於_ 70¾下，將溶於THF中之i-(苯基甲基）_4_哌β定酮 :(45.4克）逐滴加入，並將混合物攪拌，小時^將混合物調至Rf，並於RT下攪拌彳8小時。將混合物以水 _.:分解並將j谷劑蒸發。.殘..餘物吸收、.於水中，以 …:.CH2CI2.萃取乾燥’：並將溶劑.蒸發r殘餘物以通過石夕石凝膠（溶析劑：ςΗ2α2/(ςΗ3〇Η/ΝΗ3) :97/3)之管枉層析術純化。收集純之流份旅蒸發。取 .# ( 1.5克）於2-丙酮中轉變成（ζ)-2-丁烯二酸鹽 (1:2) ’產生1.92克4-{1-(2-笨基乙基）-1Η-咪座-2-基]-1-(苯基甲基4-旅啶醇(ζ)-2-丁烯二酸鹽 (1:2) (f 間體 5;熔點 156.4。(：）。 b)將中間體（5)之自由鹼（36克）存於三氟乙酸 (200毫升）之混合物於7O°C下攪拌48小時。將混合物冷卻’倒入冰水中，以Na〇H ( 50% )驗化，以 CH2CI2，乾燥’過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物通過球璃遽器上之矽石凝膠（溶析劑：CH2Ci2/CH3〇H 9575)純化。收集純之流份並將溶劑蒸發。將殘餘物於乙醇、中轉變成（E)-2-丁烯二酸鹽（1:2)，產生本紙張尺度適用中國國家榡率ΐ CNS ), A4規格（.210X 2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、 Μ 濟部中央隼員費合作社印製發明説明（35 ) 請先閎讀背面之法意事項再填寫本頁j 38:7 克（67%) 6,11-二氫-r_(苯基甲基):5H•螺[味也吳[1，2-b】[3]笨並π丫庚因1，d咬j(e)_2-丁烯二酸鹽（1:2)(中間體6;熔點214.3。(：）。 C)將中間體(6><自由鹼（6 9克）存於甲醇（15〇毫升）之混合物，於501下與做為觸媒之活性碳上鈀 (10% ; 2克)進行氫化18小時。待氫吸收後，將觸' 媒濾除。將濾液蒸肇，產生5,6-二氫螺[咪咮並[1，会-b][31苯並吖庚因派咬]「中間體7a) 〇取樣於ch3gn中轉變成氫氣酸鹽（1:1)，產生5 6_ 二氧蜾卜米《坐並t1，2_b】[3】苯並„丫庚因Μ1 M 1H]，4·，哌啶](中間體7a ;熔點278.5。(：）。實施例A3 a)將1,心二氧_8_馬螺[斗5]_8-羧酸1，1_二甲基乙酯 (〇.1莫耳）存於二乙醚（15〇毫升）與凡从/^，/^ 四甲基，伸二胺（33 2毫升}之混合物於2_丙醇 /C〇2浴上於Ν2流下冷卻。將第二、丁基銀(1.3Μ ; 0.11莫耳）遂濟於低於，60°C之溫度下加入，並將混合物攪拌3小時。將3,5,(二裊)苯甲醛（0.12莫耳）存於二乙醚（75毫升）中之混合物逐滴加入。將混合物緩慢地攪拌過夜，並令其溫熱至RT。將混合物以本分鮮々並靜芦分層。將水層以CH2CI2萃取。將組洽得機層乾燥，過滹並將溶谢蒸發，產生38 5克 7r[(3,4-二氟苯基)_羥甲基卜1，4-二氧氮螺[4 5卜 3 7 本紙張尺度逍用中國國經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 —__— B7 五、發明説明“） 8-羧酸1,1-二甲棊乙酯（中間體谷〉。 b)將含中間體8 (-〇_1莫耳）與2_甲基丙醇，鉀鹽 (1克）於甲苯（200毫升）之混合物授拌及迴流2 小時。將溶劑蒸發並將殘餘物吸收於CH2CI2/水中。將有機層分*離，乾燥’過據並將溶劑蒸發。將殘餘物以通過矽石凝膠（溶析劑：CHgC丨2/CH3OH 98/2> 之管柱層析術純化。收集純之流份並將溶劑蒸發。將殘餘物懸浮於石油醚中’將沈派過濾出並乾燥，產圭 10克(32%) (±)-1’-(3,4-二氨苯基）四氫螺[1,3-二哼戊規-2,7’（1Ή)-[3Η】-哼峻並[3,4-a卜比咬]-3-酮 (中間體Θ)。 C)將中間體9 (0.032莫耳）存於甲醇（250毫升）之混合物於50°t下；與活性碳上鈀（1〇% ; 2克）進行，氫化。待氫吸收後’將觸媒濾除，並將渡液蒸發，產生 9克（100% ) (± )-2-[(3,4-二氟苯基）甲基】-1,4-二氧-8-氮螺[4,5]癸烧（中間體1〇) 〇 ί!)將中間體10 ( 0 032莫耳）存於HCI ( 6N ; 90毫升）之混合物於75t：下攪拌，然後冷卻。將CH2CI2 如入並將滿合物於低於2Ό °C之溫度下以N a Ο Η鹼化。將有機層分離，乾燥，過渡並將溶劑蒸發。將殘餘物乾燥’產生7.2克（±)-2-[(3,4-二氟苯基）曱基]-4-哌啶酮（中間體11) 〇以前述方法d)之相似方法，製備得（±)-2-(苯基曱基）-4-哌啶酮（中間體12); _______38 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -ΦΙ. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製· . A7 . . B7 五、發明説明（37 ) 名）將含存於(^2〇丨2之中間體12,3,5-二甲基苄醯氣 (7.4克）及三乙胺（11毫升）之混合物於rt下攪拌過夜。將稀NaOH加入。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發將殘餘物自二異丙基謎結晶，產生 7.44克（ 58% ) (± )-1-(3,5-二甲基苄醯基）-2-(苯基甲基)-4-哌咬册(中間體13)。以前述方法e)之相似方法，製備得(± ) _ 1，[ 3，5 _雙(三氟甲基）卞酿基）-2_[(3,4-二氟苯基）甲基卜4-π底α定酮 (中間體14) 〇 : 實施例、Α4 年將（± )-8-第三-丁氧羰基-7-.(苯基甲基二氧_8_ 氮螺[4.5]癸烷（33.34克）存於(-^丨（6问；250毫升）之瑪合物於70°C下攪拌1小時3〇分鐘。將混合物冷卻’將CH2C丨2 (100毫升）加入並於冷卻至r丁同時將譎混合物以NaOH驗化。將有機層分離，且水層，‘ 以CH2Cl2萃取。將三乙胺（20·2克），接著將溶二少許CH2CI2之3，t雙（三氟甲基）爷醯氯（27 7克）加Λ並將混合物授拌2小時。將水加入並置分層^將有機層乾燥’過滤並蒸發。將殘餘物自PIPE結晶^ 將沈殿濾出並乾嫖，得到第一組。將母層蒸發且殘餘物自士異丙基鍵結晶。將沈;殿濾出並乾燥，得到第二組。將該二固體部分吸收於水與CH2Ci2中。^/

NaOH加人並將混合物萃取。將有機層乾燥，過攄並 ___' - _ 39 本紙張尺度適用中國，國家標率（CNS ) Μ规格（210χ297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) ---〆裝-- -----訂 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製五、聲明説明（38 ) 蒸發，產生16.14克（38%) (±)小[3,5-雙（三氟曱基）午醯基]-2-(苯基甲基)-4-派咬酮（中間體Ί5，溶 fi102.5〇C ) ° - .· g_•最終化合物之製備 ... « 實施例B1 _ . ' ·*- 將(± )-1 -[3,5-雙（三嚴曱基）爷醯基卜2-(苯基甲基）-4-喊啶酮.（2.5克）與6,11-二氫-11-(4-亞哌啶基）-5H-咪唑並[2，1>bi[3]苯並吖庚因（2.1克）存於甲醇 (150毫升）之混合物’及噻吩溶液（4% ; 1毫升） :於50 °C不與做為觸媒之活性碳上把（1 〇 % ;之克）進行氳化過夜。將觸媒濾除並將德液蒸發。將殘餘物以通過砍石疑膠（溶析劑：CH2C丨2/(CH30H/NH3) 98/2至95/5 ) $管柱層析術純化《收集所希望之流份並蒸發’產生0.54克（12,3% ) (± )_順_4_[4_ (5,6-二氫-1 ί咪唑並[2，1 ·1?】[3]亞苯並命庚因刈]_ 棊)‘1-唪啶基：Μ-(3,5-二甲基苄醯基)-2-(笨基甲基) 旅啶（化合物1;熔點138.7。0。

I 實施例B2 a)將中間鵲⑷之自由鹼（3東）加至存於CHi2C|2, (40毫升）之（士）-^3,5-雙（三農甲基）苄酶棊1_2_ (苯基甲基）·4-旅啶酮（4·3克）。將異丙氧化鈦（丨V) (3.41克）加入，並將混合物於RT下攪拌3小時。將 40: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） I — 一-------- --ϋ裝:--.--.—訂—I ——— -Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

天、發明説明（39 ) 乙醇（1 5¾升）與氰基氫化納（〇 62克）加入， 1將所成之反應混合物於RT下攪拌過夜。將水毫升）加入’並將混合物通過dicante石夕藻土過遽，並 :將濾液蒸發。殘餘物置於水與CH2CI2之間進行分丨配。將有機層分離，且水相以CH2CI2萃取。將分離 ’得之有機層乾燥’過濾並將溶劑蒸發。殘餘物以 HPLC (溶析劑：（0.5%醋酸銨存於H2〇)/CH3〇h 30/70)鈍化’產生二所希望之流份。第一個流份產生Q.63克（9%) (土）-順，1-[3,5-雙（三氟甲基)苄酿基]-4-[4-(6,11-二氫咪唑並[1，2-b]異邊 K-基）-1· .旅咬.基]-2，(苯:基甲基）旅咬（化合•物14.;寧點'13.2—2 t：)。第二個瘫份產生化32克（5%) (±)n [3,5-雙(三氟甲基）辛醢基]·4-[4，(6,1Ί -二氫咪唑並 ,[1，2-b】異®奎〇#-6-基）-1 -旅咬基j-2-(苯基甲基）α底咬 (化合物15;熔點138.1°C)。 b)將含中間體8 ( 0_02莫耳）與5,6-二氫螺1 H_味也並[2,14]【3]苯並吖庚因-11,4，-哌啶】（0.〇2莫耳〉存於2 -丙醇（20毫升）之混合物，於rt下攪拌。將異丙氧化鈦（丨V) (0.Q24莫耳）加入。將混合物於40°C下攪拌3小時，然後冷卻至RT。將乙醇 1 (140毫升）與硼氫化鈉（〇·2莫耳）加入。將混合物於.RT下授择過夜<?..將水加入並將混舍物通過石夕藻土過據。將殘餘物吸收於CH2CI2，並將混合物靜置分層。水層扠0)H2C】2萃取"將紐·合得之有機層 41 •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I---II---:------------」裝-------：---訂------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製. --—___— B7 Α、發明説明（40 ) :乾燥，過濾並將溶劑蒸發。殘餘物以通過矽石凝膠 (溶析劑：CH2Cl2/CH3〇H 98/2至95/5)之HPLC 純化。收集得兩純之流份並將其溶劑蒸發，產生彳4，克,（1^%) (±)-順-4-(5,6-二氫螺[11H-咪畦並[2,1-b][3】苯並g丫庚因1，4%派B定]_ι _基）二甲基竿醯基）-2,（苯基甲基）《 (化合物]1 9 )與2.36克 ;(21%) (±)-反-4-(5,6-二氫螺[/Μ Η “米也並[2,1- b】[3]本並"丫庚因-11，4,_旅唆】_ι_基）小(3,5-二曱基 +醯基）-2-(苯基曱基）p底β定（化合物i 2,Q )。實施例Β3 將三乙醯氧基硼氫化鈉（〇.85克）與醋酸（24克）逐滴加至（± )-1 -[3，5_鷺（三氟曱基)爷酿基卜2-(苯基甲基）-4-哌咬酮（4.3克)與5,6,7,10_四氫-7-甲基-1 0 - (4 -亞哌啶基)_唑並[1,之_ a丨此略並[3,2 _ d ]吖庚因 (2.7克）存於1,2-二氣乙烷（100毫升）之混合物，並將碼合物於RT下授拌過夜。將水與k2C〇3 (5克）加入，並靜置分層。將水層以Ch2ci2萃經濟部中夬標準局員工消費#作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取 '將組、合得之有機層乾燥’過濾並將溶劑蒸發。殘餘物以通過矽石凝膠（溶析劑：CH2CI_2/CH3〇H 96/4至85/15)之HPLC:崎化。收集純之流份並蒸「發’產生1.04克（15%)流份1與0_26克（4%) (± )-反-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-(μ-θυ,ΙΟ-四氫-7-甲基咪唑並[1,2-a] 吡咯並[3,2-d] —__ _____________42 本紙張尺度_用中國國家標準（CNS .) A4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（41 ) 亞吖庚因-to-基):-1 -哌啶基】-2-(苯基甲基）哌啶（化合物2 ;熔點、t41.5eC )。將流份1以通過NH2, KromasFI (溶析劑：1〇〇〇/0 CH2C丨2 )之 HPLC純化。收集純之流份並蒸發，產生0.75克（11%). (± )-順-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]_4_[4-(5,6，7，1 0 -四氫-7 -甲基咪竣並[1，2 - a ]吡咯並[3,2 - d】亞11丫庚因-10-基)-1-旅咬基]-2-(苯基甲基）派唆（化合物3 ;熔點133.0°C )。： . . 實施例B4 將(±).-順-1 ·[3,5-聱（三氟甲基）苄醯基]_4-[4-(5，6-二氫-3 -(羥曱基)-11 咪唑並[2，1 -b] [3]亞苯並吖庚因-11-基）-1-»辰°定基】-2-(苯基甲基）派咬( 4·5克）與二 ί ’、备失 ( ) 存於CHCI3 (200毫升）之混合物攪拌且迴流1小時。將混合物溫熱通過dicaljte矽藻土過濾’並將濾液蒸發。將殘餘物通過玫璃濾器上<矽石凝膠（溶析劑：CH2CI2/CH3QH 95/5)純化。收集純之流份並將溶劑蒸發。將殘餘物以H p LC (溶析劑：CH2Cl2/pH3OH 10070至95/5)純化。收集純之流份並將溶、劑蒸發’產生3.1克（70%) (±)u_ [3,5-'雙(三氟曱基)辛醯基]-4-[4-(3-甲酶基-5,6-二氫 -11 H-咪唑並[2，1 - b ] [ 3 ]亞苯並吖庚因-]]_基）· ] _哌啶基】-2-(笨基甲基）旅咬（化合物ί];熔點ί μ 8 °〇 - ’ 43 ----------II---],裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • - n、1τ·n n m n 不·紙張尺度通用甲國國冢標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --^-----— B7 五、备明説明（42 ) 實施例B5 將含化合物11 ( 0.00345莫耳），氰化鈉（〇〇189 莫耳）與二氧化鎂（0.069莫耳）存於曱醇（50毫升）< 混合物於RT下攪拌^將醋酸（1 _ 2毫升）.逐滴加入。將混合物攪拌及迴流過夜，然後冷卻並通過 dicalite梦藻土過濾。將濾液蒸發> 將殘餘物吸收於冰7CH2CI2中。勝K2CO3 (2克）加入，並靜置分層。將水層以CH2CI2萃取。將組合得冬有機層乾蜂’過滤並將溶劑蒸發'將殘餘物以通過矽石凝膠 (溶析劑·· GH2C丨2/CH3OH 9773)之HPLC純化。收集純之流份並將溶劑蒸發’產生2克（79% ) (士 )_ 順-1.ΗΗ1-[3,5·雙（三氟甲基）辛醯基卜2_(苯基甲基）-4-旅啶基]-4-亞哌啶基]_6,11-二氫『5Η-咪唑並 [2,1-b][3]苯並α丫庚因_3,羧酸甲酯（化合物17)。 . ' ' . . .. .... 實施例B6 1 · . i ，將3，二(三氟甲基〉午醯氯（0.003莫耳）’然後賤三乙胺（ 0.0045莫耳）逐滴加至（土）_反_6-[1-[2-:ί(3，.4·二風4苯基）-甲基】-4-旅咬基']-4-旅〇定墓]-11，1 2-二氫-6/·/-咪唑並[2,1-b】[3]苯並吖庚因（0.003莫丨耳）存於CH2C丨2 (25¾升）之混合物。將混合物於 ;RT下授拌過夜，以水萃洗並靜置分層。將有機層乾燥’過滤並將溶劑蒸發。將殘餘物通過玻璃濾器上之矽石凝膠（溶析劑：CH2Cl2/CH3〇H 98/2Ϊ L_,__________44 本紙張尺度適用[中國國家瘭準（CNS ) A'4規格（2l〇X2.97公釐) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •訂' 五、發明説明b ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 9及/4)純化。收集純之流份並將其溶劑蒸發。將殘餘物乾燥，產生1.23克（51%) (±)-反-1-[3,5-雙（三氟甲基)苄醯基1-24(3,4-二氣苯基）曱基】-4-[4-(11,12-二氫-6/^咪吨並[2,1-1)][3]苹並吖庚因-6-基）-1-哌略基]威啶（化合物63)。實施例B7 將（± )-反-6,Π-二氫-1Ί-[1-[2-(笨基曱基）-4-哌啶基卜4-亞泉啶基]-5H-咪唑並[2,1-b]L3]苯並吖庚因 (0.ΌΌ023莫耳）加至存於QH2CJ2 (3毫升）吲哚-5τ羧酸（± 0.080克）與1H-苯並三唑-1-醇 ( 0.060克）中。將混合物攪拌並於冰-浴上，於Ν2 流下冷卻。將三乙胺（0.5毫升）逐滴加入。將 (CH3)2-N-(0H3)2_N;N-CH2-CH3 ( 0.080克）溶於CH2CI2 (5毫升）之溶液逐滴加入，並令反應混合物溫熱至RT，於N2下。將反應混合物攪拌過夜。將溶劑蒸發具殘餘物以HPLC (溶析劑梯度：(0.5% 醋酸銨存於卜2〇)人〇1^〇1~1/0^3〇问70/15/15上升經 Q/50/βΟ至0/0/100)純化。收集所希望之流份|1將溶劑蒸發，產生0.040克（±)-反-Λ/-(2,6-二曱基苯基）-4-[2-(苯基甲基）-4-哌啶基】-1-六氫此畊乙釅胺 (合物81 ) ° 以下表格列示根據上述實施例（Ex· No.)中之 45 本_氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（U ) ——方法製備得之化合物。表1 A7 B7

經濟部中央標率局員工消費合作社印t

Co. No Ex; No R9 R4 R5 -A-B- 丨—物理數據」 , (Πφ·以°匚） 1 B1 CH3 H H -CH=CH-CH=CH- d.b. mp. 138.7; (±)-·順 2 B3 CF3 H H -CH=CH-N(CH3)- d.b. mp..l41.5; (±)一反 3 B3 cf3 H H -CH=CH-N(CH3). d.b. mp. 133·0; (土）_順 4 B2a cf3 CH2〇H H -CH=CH-CH=CH- d.b. mp. 156.2; (±)—順 5 B2a CF3 CH2〇H H -CH=CH-CH=CH- d.b. mp. 135.9; (±)_反 6 B2a cf3 H H -S-CH=CH- d.b. mp.128.5; (土）_順 7 B2a CF3 H H -S-CH=CH- d.b. mp.128.6; (土）_反 8 B2a cf3 H H -CH=CH-CH=CH- s.b· mp. 114.7; (±)_^, 9 B2a cf3 H H -CH=CH-CH=CH- s.b. mp* 114·5; (A)，-順 10 B2a cf3 H H -CH=CH-CH=CH- s.b. mp. 112.5; (Β)!-順 11 B4 cf3 C(=0)H H -CH=CH-CH=CH- d.b. mp，125.8; (±>-順 16 B4 CF3 C(=0)H H -CH=CH-CH=CH· d.b. (±)-反. 17 B5 cf3 C(=0)0H H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-順 18 B2 cf3 H H -CH=CH-S- d.b. (土 )-順 19 B2 CF3 H H -CH=CH-S- d.b. (±)-反 20 B2b ch3 CH2〇H H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-反 ---------裝丨-------訂-------@ (請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁) 46 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（45 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Co. No Ex, No R9 R4 R5 -Α·Β- :场理數據 (mp·以°C) 21 B2b CH3 CH2〇H H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-順 22 B2b CF3 H H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-反 23 B2b CF3 H H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)_順 24 B4 ch3 C(=0)H H -CH=CH-CH=eH- d.b. (±)-順 25 B4 CH3 C(=0)H H -CH=CH-CH=CH- d.b. (士)-犮 26 B2b ch3 H -CH=CH-CH=CH* s.b. (±)_ 順 27 B2b CH3 H -CH=CH-CH=CH- s.b. (±)_ 反. 28 B2b ch3 ch3 H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-(順+反） 29 B2b ch3 H H -CH=CH-CH=C(CH3). d.b. (±)-(順+反> 30 B2b CH3 H CH3 -αι=(：Η-Ν(αί> d.b. (±)-(順+反） 31 B2b CH3 H H -CH=CH-C(C1)=CH- d.b. (±)-(順+反）. 32 B2b CF3 H H -CH=CH-C(C1)=CH- d.b. (土）-(順 + 反）1 33 B2b CH3 H H -CHsCH-NiCH,)- d.b. (±)-順 34 B2b CH3 H H -ΟΗ=ΟΗ-Ν(ΟΗ,)- d.b. ,.(士）-反 35 . B2b CH3 H 〇 H -S-CH=CH- d.b. (_±)'-順 36 B2b ch3 一 B-och3 H -S-CH=CH- d.b. (±)-反 37 B2b ch3 H H -S-CH=CH- d.b. (土)-反 38 B2b ch3 H H -CH=CH-S- d.b. ⑴-順 39 B2b CH3 H H -CH=CH-S- d.b. (±>反 40 B5 CH3 H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-順 41 B6 ch3 H H -CH=CH-CH=CH- d.b， (±)-反 42 B2b CH3 ΟΗ,ΟΗ ΟΗ,ΟΗ -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-反 1 .· 43 B2b CH3 Cl H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-順 44 B2b CH3 Cl H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-反 ·. 47 B6 H H H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-反 48 B6 Cl H H -CH=CH-CH=CH. d.b. (±)-反， 49 B2b CF3 CH,OH CHjOH -CH=CH-CH=CH- d.b· (±)-反 5〇 B2b CF3 H H d.b. 乂 ±)-順 51 B2b CF3 H H -CH=CH-C(CH3)=CH- d.b. ，(土）-反 52 B2b cf3 CP2OH CH2OH -CH=CH-CH=CH- d.b. (土）-順 53 B2b CF3 CH3 H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-順 54 B2b CF3 CH3 H -CH=CH-CH=CH- d.b. (±>& 55 B6 H H H -CH=CH-CH=CH- d.b. ,(±)-順 t 56 B2b CH3 H H -CH=CH-C(CH3)=CH- d.b. (±)-順 57 B2b ch3 H H -CH=CH-C(CH,)=CH- d.b. (±)-反 _ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 47 ----裝-------訂_ 丨_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、:發明説明(46

R5 Η CH, CH3 CH,OH Η A7 B7 Α·Β- 物理數據 (rnp.以t) -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-N(CH3)- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- d.b. d.b. d.b. d.b. d.b. (±)-反 .(±)-順 (±.)-反 (±)-順 (±)_ 順

---------,1 一裝-- (請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁) 經济部中央橾準局員工消#'合作社印製

Co. No. Ex. No. R9 R*° R" R,J rrrn βι -Z- .物理數據 12 B2a CF] CF, H H s.b· -CH2-CH2- mp 153.9; (士）-順 13 B2a cf3 cf3 H H s.b. -CH2-CH2- mp 173.5; (i)-反 14 B2a CF, CF, H H s.b. -ch2- mp 132.2; (±)-順 15 B2a CF, CF, H H s.b. -ch2- mp 1_38·1; (±)-反 45 B2b CH] CH} H H d.b -CH2-CH2- (±ym 46 B2b ch3 CH, H H d.b. -CH2-CH2- (±)-反 63 B6 CF, CF, Cl Cl s.b. -CH2-CH2- (士）-反 r; 64 B6 CF] cf3 Cl Cl s.b. •CH2-CH2- (±)-順 65 B2b CH, ch3 H H s.b. -CH2-CH2- (±)-順 66 B2b CH, CH, H H s.b. -CH2-CH2- (±)-反 67 B2b CF] cf3 F F s.b. -CH2-CH2- (±)-順 68 B2b CF, CF, F F s.b. •CH2-CH2· (±)-反 69 B2b CH, ch3 H H s.b· -CH2- (±)-順 70 B2b CH, CH, H H s.b. -CI-I2- (土）-反 71 B2b CF, CF} H H d.b. -CH2-CH2- (土）-順 | 72 B2b CF, CF, H H d.b. -CH2-CH2· .(士）-反 73 B6 H H H H s.b. -CH2- (±)-順 74 B6 H CF, H H s.b. -ch2- (±)-順 75 B6 H H H H s.b. -ch2- (±)-反 & d ·、b ·意指雙鍵而s.七.意指軍鍵訂張 -紙本 ^度適用中國國家標準..（C.NS ) A4規格_(_ 210X297公釐） A7 B7 五、發明説明(47 )

Co. No. Ex. No. ^ R2 X 物理數據 76 B6 4-(甲氧羰基)苯基直接鍵 (±>反 77 B6 2-呋喃基、直接鍵 (土 )-反. 78 B6 2-蔡基直接鍵 (±)_反_ 79 B6 2-喹啉基直接鍵 (±)-反 80 B6 3, 5-二(三氟甲基)苯基 NH (±)-反 81 B6 1#-吲哚-5-基直接鍵 (±)-反 82 B6 . 2,3,4-三甲氣苯基直接鍵 (±)-順 83 B6 2-噻吩基复接鍵 (±)-順 84 B6 2-蒂基直接鍵 (±)-順 85 B6 1_苯基乙基 '直接鍵 (±)_ 順 86 B6 苄基 0 _(±)-順 87 B7 5-甲基-2-此讲基直接鍵 (±)-順 88 B7 3-甲基苯並呋喃-2-基直接鍵 (±)-順. 8Θ B7 5-氣朵基直接鍵 (±)-順： (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

表4

Co. No, Ex. No. R2 X 物理數據 9,0 B6 .2,4-二氮苯基直接鍵 (±)-反 91 B6 2-<€吩基直接鍵 _(±)-反 92 B6 2-萘基直接鍵 (±)-反 93 B6 2-峻》^基直接鍵 (±)-反 49

； T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（48 )

Co. No. Ex. No. R2 X 物理數據 94 B6 2-苯並噻吩基直接鍵 .(±)-反 95 B6 1-苯基乙基直接鍵 (士）-反 96 B6 6-苯並噻唑基直接鍵 (±)-反 97 B6 5-曱基-3-異哼唑基 , 直接鍵 :(土)-反 98 B6 2-萘基直接鍵 (土）-反 99 B6 1-苯基乙基直接鍵 (土）-反 100 B6 3, 5-二(三氟基）苯基 NH (土）-順 101 B7 3-曱基苯並吱喃-2-基直接鍵 (±)-順 102 B7 6-笨並魂啥基直接鍵 (±)-順 103 B7 3, 4-一氣苯暴直接鍵 (士）-順 5 表

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Co.No Ex. No R9 _z_* -A-B- 物理涵—： 104 B2b 0¾ ch2-o -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-(順+反） 105 B2b cf3 CH2-CH(0H)- -CH=CH-S- d.b. (±)-A 106 B4 cf3 0^-0(=0)- -CH=CH-S- d.b. (±)-順 107 B4 cf3 CH2-C(=0)- -CH=CH-S- d.b. (±)-反 108 B2b ch3 CH, -CH=CH-CH=CH- s.b. .(±3-順 109 B2b ch3 0¾ -CH=CH-CH=CH- s.b. (±)-反 110 B2b ch3 CH2-CH(0H)- -CH=CH-S- d.b. (±)-B 111 B4 CH3 0^-0(=0)- -CH=CH-S- d.b. (±)-順 112 B4 ch3 01^-0(=0)- -CH=CH-S- d.b. (±)-反 113 B2b cf3 CHj-O -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)-順： 114 B2b CP3 〇ν〇 -CH=CH-CH=CH- d.b. (±)_ 反 115 B2b cf3 CHj -CH=CH-CH=CH- s.b. (±)_順 116 B2b CF, CH, -CH=CH-CH=CH- s.b. (±)_ 反 *-C Η 2 -基通常係與咪唑部份連接 & d. b.意指雙鍵而s. b.意指單鍵 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明就明（49 表6 A7 B7

Co.No Ex. No R9 .117 B2a cf3 (±—)-;政'-·· 118 B2a cf3 (±)-乓 119 B2b ch3 120 B2b CH1 (±)-反： (請先W-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C.藥理實施例實施例U—L乾查趣之豬冠狀動脈鈈張姓拮抗作用 ~~~---~ .:¾ 將採自豬（以注射過量A巴比妥殺死）之冠散動脈碎片，以使内皮位於外部之方式翻轉與剝製，用於記錄在-器官浴（體積20毫升）中之等長張力。將製'備物浸浴於Krebs-Hertselelt溶液中。將該溶液維持於37^ 下、’並通以〇2/CO_2 ( 95/5)氣體滿合物。待製備物，穩定化後’痒用前列腺素F2 α ( 1 Ο-5 Μ )以引發收:缩作用。重複此步驟直到收縮反應穩定為止。再次施用 51 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ..袭_--------tr-------------； A7 B7 五、發明説明（50 前列腺素F2 a，並將物質P (3xi〇_1〇m&i〇_9m累進地）加入。物質P誘發内皮依賴性舒張作用。待將促動素洗去後，將已知濃度之式⑴北合物加入。待庐育3〇分滅，再次於受測試化合物存在了，如前述^ 用前列腺素F2〇： (1〇-5m)與相同濃度之將物質p。由物質P所造成之舒張作用，係以於控制條件下之舒張作用表現’且所採對1 q-9 μ物質p之百分比抑制作用（％抑制作用）為受測試化合物之拮抗活性測量值。對於本發明化合物於特定測試濃度下之結果，列示於表7 〇請先閎背 © I 項再 w 裝, 表

I 訂I m· 經濟部中央橾準局員工消f·合作社印製適皮尺張紙本準標 I釐公五、發明説明（51 ) 化合物編號濃度測試化合物 % 化合物 '編號濃度測試化合物 % 抑制作用 1 3xl〇-8 52.3 57 3 X 10-9 66.7 2 3 X 10-8 96.5 58 3 X 10-9 91.5 3 3x10-9 37.3 59 3心10-9 76.5 4 3 X 10-8 97.0 60 3 X 10-9 89.9 5 3xl〇-9 100.0 61 3 X 10-9 7.5 6 3χ‘10·8 93.9 62 3 X 10*9 49.0 y 7 3 X ΙΟ·9 83.1 63 3 X ΙΟ·9 61.4 8 3xl〇-9 82.3 64 3x10-9 26.4 9 3xl〇-8 100.0 65 3 X 10-9 27.3 10: 3 X 10-8 17.9 66 3x10-9 56.6 11 3 X 10-9 96.1 67 3x10-9 64-4 12 3 ΧΙΟ·8 93.2 68 3 X 10-9 93.1 13 3 X ΙΟ·9 74.2 69 3 X 10-9 8 14 3xl〇-9 56.6 70 3 X 10-9 31.2, 15 3xl〇-8 95.4 71 3 X 10-9 53.1 16 3xl〇-9 98.9 72 3 X 10-9 97.4 17 3 X ΙΟ·9 35.3 73 3 X 10-9 2.8 18 3 X 10_9 39.8 74 3 X ΙΟ·9 8.6 V 19 3 X ΙΟ.9 78.1 75 3 X 10-9 13.7 20 3 X 10-9 9.5 77 3 X 10-9 3.2 22 3χ10-9 83.2 78 3x10-9 7.5 23 3 X ΙΟ·9 13.4 80 3 X 10-9 10.9 24 3xl〇-9 38,3 81 3 X ΙΟ·9 2.2 25 3xl〇-9 100.0 84 3 X 10-9 2.4 26 3xl〇-9 25.6 85 3 X 10-9 1.8 27 3 X ΙΟ·9 5.1 89 3 X 10-9 1.1 28 3 X 10·9 37.4 91 3x10-9 9.2 29 3 X 10-9 8.1 92 3 X 10-9 6.7 30 3xl〇-9 15.3 93 3 X 10-9 3.1 31 3 X ΙΟ·9 82.7 94 3 X 10-9 8.2 32 3 X ΙΟ-9 71.6 96 3x10-9 17.3 34 3 X 1G'9 43.5 97 3 X ΙΟ-9 5.8 35 3 X 10·9 27.7 98 3 X 10-9 23.2 36 3 X 10-9 23.7 99 3 X ΙΟ·9 18.2 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本J ) 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '香明説明（52) 化合^ 蝙號 —- 濃度 > _測試化合物ί ------- -.% 加ff甩 37 3x10-9 81.9 38 3xl〇-9 27.1 39 3 X 10-9 42.9 40 3x10-9 8.4 41 3χ10-9 40.6 43 3 X 10-9 16 44 3χ10-9 63.9 .45 3x10-9 7.9 46 3xl〇-9 54.3 48 3x10-9 59.7 49 3x10-9 52.5 50 3x10.9 25 51 3x10*9 86.3 52 3 X 10-9 77.8 53 3 X 10·9 44.4 54 3x10-9 69.8 _ 56 3x10-9 9.5 化合物編號 :濃度測試化合物 -—— % 抑制作用 100 3 X 10-9 13.9 101 3 X 1〇-9 11.8 102 3 X 10-9 17 103 3x10-9 8.3 104 3 X 10-9 ,83.0 106 3 X 1〇-9 ·, 92.3 107 3 X 1〇_9 96.3 108 3x10-9 2.6 109 3 X 10*9 13.5 ' 111 3 X 10-9 22.6 112 3 X 10-9 66.7 113 3 X 10-9 87.9 114 3 X 10*9 100.0 115 3 X 10*9 60.2 116 3 X 10-9 69.6 119 3 X 10-9 9.3. 120 3 X 10-9 7.7 (請先S讀貪面之注意事項存填富本莨) 装· -6. j鎚1¾ itit 丨準 !工 IMf 丨費丨合社:印製天竺鼠中由物質p所誘發之血漿外^ 麥的括抗作用 j聚外滲係界將物質p(名毫克/公斤）注射於雌性天竺鼠股動脈内而誘發。同時將伊文思藍染料（3〇毫克 ’公斤）注射入。於物質P注射前彳小時施用測試化合物或溶劑。待挑戰10分鐘後，檢視動物於鼻部，前聊，及結膜之藍色著色現象（為血衆滲出之直接測量）。待挑戰30分鐘後，將動物以吸入CO?氣體殺死’並檢視氣管及膀胱之藍色著色現象p活性地抑制由物質P-誘發之血敗滲出的劑量係定義為，使因為強烈:餐出而被染上藍色之面積僅為鼻部，前腳，結膜， 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10.————— — — A7 B7 五、奋明説明（53 ) 氣管或膀胱總表面積之1/3或更少之劑量。表8列示測試化合物之最低活性劑量（LAD )，以毫克/公斤為單位。表8 (請先閲讀背面之·注意事項再填寫本頁) 裝- 訂經濟部中央梯準局員工.消費合作社印製 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） .....i ...... A7 B7 五、#明説明（54 ) 經濟部中央標準局員.工消費合作社

Co.No. LAD (以毫克/公斤）鼻部前掌' 結膜氣管 1 mm 投藥 1 10 10 10 10 10 S.C. 2 0.16 0.16 0.16 2.5 2.5 S.C. 3 2.5 2.5 2.5 10 10 S.C. 4 10 10 10 10 10 S.C： 5 2.5 2.5 2.5 10 10 P.O· 7 2.5 * 10 2.5 10 10 SX. 8 2.5 2.5 10 10 10 S.C. 10 10 10 10 10 10 S.C. 11 10 10 10 10 10 P.O. 14 10 10 10 10 10 ρ·ο· 15 10 10 10 10 10 P.O. 16 2.5 2.5 2.5 10 10 S.C· 17 10 10 10 10 10 ρ·ο. 18 10 10 2.5 10 10 S.C. 19 2.5 2.5 2.5 2.5 10 S.C. 20 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 - S.C. 22 10 10 10 10 10 '·' S.C· 25 2.5 2.5 2.5 10 10 S.C. 26 10 10 10 10 10 S.C. 27 2.5 2.5 2.5 10 2.5 S.C. 34 0.63 0.63 2.5 0.63 0.63 S.C. N 35 10 10 10 10 10 S.C. · 37 2.5 2.5 2.5 10 10 S.C. 39 2.5 2.5 2.5 10 10 t S.C. 41 10 10 2.5 10 10 S.C. 52 2.5 2.5 2.5 10 2.5 S.C. 53 10 10 ·. 10 10 10 S.C. 54 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 S.C. 72 10 10 10 10 10 P.O. 106 10 10 10 10 10 P.O. y 107 10 10 10 10 10 ρ·°· _；_56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）、":\裝訂 ^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁). ： ' 、五、發明説明（55 ) A7 B7

Co.No. LAD (以毫克/公斤） / ...f' 鼻部 ' m： ;結膜~! 氣管膀投藥 108 10 10 10 10 10 S.C. 111 10 10 10 10 10 S.C. 112 0.63 0.63 0.63 10 2.5 S.C. 113 10 10 10 10 10 S.C* 114 2.5 10 2.5 10 10 S.C. 117 2.5 2.5 2.5 40 10 S.C. 118 10· 10 10 10 10 S.C. 120 2.5 2.5 2.5 10 10 S.C. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D.組合物實施例用於此等實施例中之‘‘活性成分” （A.L)指式（丨）化合物其醫藥上可接受之鹽類，立體化學上異構之形式或Λ/-氧化物形式。實施例D.1/· 口服溶液將4-羥基苯甲酸曱酯（9克）與4-羥基苯曱酸丙酯（1 克）溶於沸騰之純冰中（4升）。於3升此溶液中首先溶入2,3-二羥基丁二酸（10克）其後再溶入Α·Ι· (20 克）。將後來形成之溶液與先前剩餘冬溶液組合，並將1,2，,3-丙三醇（12升）及葡萄糖醇70%溶液（3 升,)力ο入。將糠精納（'40兔）溶於木（500毫升）中，並將覆盆孑精毫升）與醋栗精（2亳升）加入。將後來形成之溶液與先前之溶液組合，將水加入使體稂達20升，雨得每茶匙容量（5毫升5包含5毫克活性成份之口服溶液。將所形成之溶液充填於適宜 _57 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇'乂297公釐i 、τ A7 .· ' _ B7 五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局男工消費合作社印製容器中。 .實施例P. 2 :經薄-膜包衣之Η鮮片劑核心之製備 ~~~~‘ 將含Α.Ι. (100克），乳糖（ 570克）與澱粉（200 克）之混合物充分混合，然後以十二基硫酸鈉（5 克）與聚乙烯基吡咯啶酮（10克)溶於水（200毫升）之溶液溼化。將溼粉末混合物過篩，乾燥並再次過筛。然後將微蟲纖維素（100克）及經氫化之植物油（15克)加入。將全部充分混合並壓縮成片劑，得到10.000片各含10毫克活性成份之片劑。 i - 包衣層將乙基纖維素（10克）溶於CH2C丨2 (150毫升）之溶液加八甲基纖維素（1〇克）溶於變性酒精（75毫升）之溶液中。然後將CH2CI2 (75毫升）與1,2,3- ： · :丙三醇（25毫升）iff入《»將聚乙二醇（>|〇克）融化並溶於GH2Cl2 (75毫升）中。將後來之溶液加至先前答液中’再將硬脂酸鎂（2_5克），聚乙烯基咻咯啶酮（5克）與濃縮之色素懸浮楝（3〇毫升）加入，並將全部均質化。將片劑核心置於包被裝置中，，以由此得到之滿合物年被。皇基例D.3 :可注射溶液 ^ ‘丨 _ I I .....-...... Γ將4-羥基苯甲酸甲酯（Λ·_8克）與4-羥基笨甲酸丙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I·) 裝· ----、1τ :—— --------------- - 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公麓）五、發明説明（57 ) A7 B7 (Ό. 2克）溶於沸騰之注射用水中（5 〇〇升毫）。待冷卻果約5(TC後，將乳酸（4克），丙二醇（〇·05 克）與A、·丨.（4克）加入’同時攪拌。將溶液冷卻至 RT，並補充注射用水俵體積達1升，得到包含4毫克广毫升A.l'·之溶液。將該溶液以過濾涤滅菌，並充填於滅菌容器中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------------,V.:裝 — · :經. 。濟 ♦ 1中 I矣丨標率合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -------1T------^---1------

Claims

A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍第85115390號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 85115390 修正之申請專利範圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國88年1月ii曰送呈） (Submitted on January n , 1999) 1. 一種具下式之化合物 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) k- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 Q V(CH2)m R2—X—C—N ^ L W V-(CH2)n 其醫藥上可接受之加成鹽或立體化學上異構之形式，其中 η 為0，1或2 ; m 為1或2，其條件為若m為2，則η為1 ; =Q 為=0 ; X 為共價鍵或具式-0-，-NR3-之二價基團， R1 為AfCw烷基； R2 為 Ar2 ; AfCw烷基或 Het ; R3 為氫或Cw烷基； L 為具下式之基團 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J8554a-RPS-CH 訂 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

(a-1)或

ra (a-2); (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) A. 其中該虛線為視須要之鍵結；各-A-B-獨立為具下式之二價基團 -Y-CR7=CH- (b-1); -ch=cr7-y- (b-2)； -CH=CH-CH=CH- (b-3); -CH=CR7-CH=CH- (b-4); -ch=ch-cr7=ch- (b-5)或 -CH=CH-CH=CR7- (b-6); 訂經濟部中央標率局員工消費合作社印製其中各Y 獨立為具式-0-，-S-，-NR8-之二價基團各R7 獨立為烷基或鹵基；或當-A-B-為式(b-Ι)或(1>2)之基團時，R7 為氫； R8 為氫或〇ν6烷基； -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍各Z 為Z1或Z2 ; 其中 Z1為具式-CH2-或-CH2-CH2-之二價基團；其條件為當L為具式（a-Ι)之基團且虛線為額外之鍵結時，則Z1不為-CHr ; z2 為具式-ch2-choh-，-ch2-o-或-ch2-c(=o)-之二價基團，其條件為該二價基團之-ch2-部分係與咪唑環之氮連接；各R4 獨立為氫；CV6烷基；鹵基； CV6烷氧羰基；羥基Cw烷基；曱醯基或羧基；各R5 獨立為氫，Cw烷基或羥基Cm ， .烧基；或 R4或R5亦可共同形成具式 -CH=CH-CH=CH-之二價基團，各R6 為氫或烷基； Ar1為苯基；經1，2或3個獨立選自画基之取代基取代之苯基； -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AS B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 ' -- Ar為萘基，苯基；經丄’ 2或3個獨立選自齒基，c" 絲，自CU4烧基’ Cm燒氧基及c“4烧氧幾基之取代基取代之苯基；且制為選自呋喃基，嗔吩基，吟唑基，異4唑基及吡 4基之單環雜環；或選自料基，十純基”引呼基，苯並嗜唾基’苯並咬喃基及苯並嗔吩基之雙環雜環；各單環與雙環雜環可視須要於碳原子上經1或2個選自齒基及Cm烧基之取代基取代。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Het為選自呋喃基，噻吩基，哼唑基，異噚唑基及吡畊基之單環雜環，或選自喳啩基，苯並噻唑基，苯並呋喃基及苯並噻吩基之雙環雜環；各單環與雙環雜環可視須要於礙原子上經1或2個選自齒基及cU4烧基之取代基取代。 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中Ri為 AdC〗·6烷基’ R2為經2個選自甲基或三氟甲基之取代基取代之苯基且X為共價鍵。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為苯基甲基丨R2為經2個選自甲基或三氟甲基之取代基取代之苯基；η與m為1且X為共價鍵。 -63- 本紙張尺度適用中國國+標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -k- 、βτ· A8 B8 C8 -------—__D8 六、申請糊' " ·~^ ----- 根據申請專利範圍第！項之化合物，其中[為1式㈣之基團，封_Α_Β_係具式㈣之基團，其中γ為各；且R7為氳；或-Α-Β-係具式（b_2)之基團，其中丫為 •NCH3-;且…為氫：或及也係具式作义之基團；、為具式-CH2-或-Ch2-CH2_之二價基團；其條件為當虛線為額外之鍵結時，則Z不為R4為氯，甲酿基，且R5為氫；R6為氫；或[為其中_A_B_係具式(b_3) 之基團之式(a-2)基團；Z為具式_CH2_CH2_之二價基團；R4，R5與R6為氫。 6·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物係 1- P，5-雙（三氟甲基）苄醯基]_4_(5,6_二氫螺[11H_味嗅基[2，l-b][3]苯並吖庚因_n，4，_哌啶基）_2_(苯基甲基)n底啶；、1-[3,5-雙(二氟甲基)+醯基]_4_[4_(5,6,9,1〇·四氫-哺嗤並 [U-a]噻吩並[2,3-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶； H3,5-雙(三氟曱基)苄醯基]_4_[4-(5,6,7，10_四氫-7-曱基 .咪唑並[l，2-a]吡咯並[3,2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]_ 2- (苯基曱基)哌咬；與 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） I I 1-- · (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) Hi 1 t ϋ— -------w------IT------#. 經濟部_央標準局員工消費合作社印製 -ί - -I 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 l-[3,5-雙（三氟曱基）苄醯基]-4-[4-(3-甲醯基-5,6-二氫-11H-咪唑並[2，l-b]亞苯並吖庚因-11-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶； 4-[4-(5,6,7，10-四氫-7-甲基咪唑並[1，2-&]吡咯並[3,2-(1] 亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-l-(3,5-二甲基苄醯基)-2-(苯基甲基)哌啶；與 4-[4-(5,6-二氫-6-氧-10H-咪唑並[l，2-a]噻吩並[3,2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-l-(3,5-二甲基苄醯基)-2-(苯基甲基）哌啶；其立體異構之形式及其醫藥上可接受之酸加成鹽類。 7. —種供治療非肽物質P居間參與之疾病的醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載體，及作為活性成分之治療上有效量的根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物。 i · 8,.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製備供治療非肽物質P居間參與之疾病的藥物。 9. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特徵為 a)將式（皿）中間體，其中L係如根據申請專利範圍第 1項所定義，與式（Π)中間體 >：- -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------ί^-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \ 還原仕 Q 〉-(CH2)ra 於饮基化作《 R2 -X— C—N ^=〇十 H—L ① 、(CH2)n (Π) (ΠΙ) 其中R1，R2，X，Q，η與m係如根據申請專利範圍第1項所定義，於反應·•惰性溶劑中，於還原劑及視須要於適宜觸媒存在下還原地N-烷基化；抝將式(IV)中間體，其中R2，X，Q係如根據申請專利範圍第1項所定義且W1為適當脫離基，與式(V) 中間體 R1 Q ^(。咕松 R2-X—C—V/1 + HN )—L *- (I) 、(CH2)n (IV) (v) 其中R1，L，η與m係如根據申請專利範圍第1項所定義，於反應-惰性溶劑中，於適宜驗存在下反應；及，若希望，將式⑴化合物依照技藝-已知之轉換作用而彼此互相轉變；且進一步，若希望，藉由將 =式⑴化合物以酸類處理而轉變成治療上具活性的非 -66- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

，性酸加成鹽；或相反地，將該酸加成鹽形式可藉由以鹼處理’而轉化成自由鹼；且，若希望，製備其立體化學上異構之形式或其N·氧化物形式。 ι〇·種具下式之化合物 r\

其中R4，R5，R6，Z1與-A-B-係如申請專利範圍第i項中所界定者。 U. 一種製備根據申請專利範圍第10項之式（皿·^^)化合物的方法，其特徵係在於以三氟乙酸環化式(VIII)中間體 ·. ----------」------1T-------β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印I

其後以催化性氫化反應將所形成之中間體去千基。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 第85115390號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 85115390修正之申請專利範圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese - Enel. (I)(民國88年1月ii日送呈） (Submitted on January ii，1999) 1. 一種具下式之化合物 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r' Q V(CH2)m R1—X—C一N ^ L (!) \-(CH2)n其醫藥上可接受之加成鹽或立體化學上異構之形式，其中 η 為0，1或2 ;m 為1或2，其條件為若m為2，則η為1 ;=Q 為=0，X 為共價鍵或具式-〇-，-NR3-之二價基團， R1 為Artw烷基；R2 為 Ar2 ; Αι·2(^.6烷基或 Het ;R3 為氫或CV6烷基；L 為具下式之基團 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J8554a-RPS-CH 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍

(a-1)或 r,6

(a-2); (祷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中該虛線為視須要之鍵結；各-A-B-獨立為具下式之二價基團 -y-cr7=ch- (b-1); -CH=CR7-Y- (b-2); -CH=CH-CH=CH- (b-3)； -CH=CR7-CH=CH- (b-4); -ch=ch-cr7=ch- (b-5)或 -CH=CH-CH=CR7- (b-6); 其中各Y 獨立為具式-Ο-，-S-，-NR8-之二價基團各R7 獨立為（V6烷基或鹵基；或當-A-B-為式(b-Ι)或(b-2)之基團時，R7 為氮； R8 為氫或CV6烷基； -61 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍各Z 為Z1或Z2 ; 其中 Z1為具式-CH2-或-CH2-CH2-之二價基團；其條件為當L為具式（a-1)之基團且虛線為額外之鍵結時，則Z1不為- ch2-; z2 為具式-ch2-choh-，-ch2-o-或-ch2-c(=o)-之二價基團，其條件為該二價基團之-ch2-部分係與咪唑環之氮連接；各R4 獨立為氫；Cw烷基；鹵基； Cw烷氧羰基；羥基Cm烷基；甲醯基或羧基；各R5 獨立為氳，Cw烷基或羥基CU6 烷基；或 R4或R5亦可共同形成具式 -CH=CH-CH=CH-之二價基團，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 各R6 為氫或烷基； Ar1為苯基；經1，2或3個獨立選自鹵基之取代基取代之苯基； -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）六、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 Ar2為萘基，笨基；經！，2或3個獨立選自函基，烷基，i 烷基，cM烷氧基及c14烷氧羰基之取代基取代之苯基；且 Het為選自呋喃基，噻吩基，噚唑基，異哼唑基及吡畊基之單環雜環；或選自喳啩基，喳喏啉基，吲哚^，苯並噻唑基，苯並呋喃基及苯並噻吩基之雙環雜環；各單環與雙環雜環可視須要於碳原子上經1或2個選自i.基及Ci 4烷基之取代基取代。 2. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中Het為選自吱喃基，嗔吩基，哼唾基，異嘮嗤基及吼_基之單環雜環，或選自4咐基，苯並喧唾基，苯並吱喃基及苯並噻吩基之雙環雜環；各單環與雙環雜環可視須要於碳原子上經1或2個選自函基及Cm烷基之取代基取代。 3. 根辕申睛專利範圍第1.或2項之化合物，其中ri為 Ar 烧基，R2為經2個選自甲基或三氟甲基之取代基取代之苯基且X為共價鍵。 4. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中y為苯基甲基；R2為經2個選自曱基或三氟曱基之取代基取代之苯基；η與m為1且X為共價鍵。 (#先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) /V i'y----^—訂------fir. -63- 本紙張纽賴中國國家操隼（CNS )他^( 21GX297公f S8S0i7 S D8 六、申請專利範圍 5_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中L為具式(a-l) 之基團，其中-A-B-係具式(b-1)之基團，其中Y為-S-; 且R7為氫；或-A-B-係具式（b-2)之基團，其中Y為 -NCH3-;且R7為氫；或-A-B-係具式(b-3)之基團；Z 為具式-CH2-或-CH2-CH2-之二價基團；其條件為當虛線為額外之鍵結時，則Z不為-CH2- ; R4為氫，曱醯基；且R5為氫；R6為氳；或L為其中-A-B-係具式(b-3) 之基團之式（a-2)基團；Z為具式-CH2-CH2-之二價基團；R4，R5與R6為氫。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係 1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-(5,6-二氫螺[11H-咪唑基[2，l-b][3]苯並吖庚因-11,4’-哌啶]-1-基）-2-(苯基曱基)旅啶； 1-[3,5-雙(三氟甲基)苄醯基]-4-[4-(5,6,9,10-四氫-咪唑並 [l，2-a]噻吩並[2,3-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1- [3,5-雙(三氟甲基)苄醯基]-4-[4-(5,6,7,10-四氫-7-甲基咪唑並[l，2-a]吡咯並[3,2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]- 2- (苯基曱基)哌啶；與 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 382017 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央樣隼局負工消費合作社印裝 l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基;i_4_[4_(3_曱醯基_5,6_二氫_ 11H-咪唑並[2，l-b]亞苯並吖庚因·u_基)_丨_哌哮基]_2_ (苯基甲基)哌咬； 4-[4-(5,6,7，10-四氫-7-甲基咪唑並[i^a]吡咯並[3,2_d] 亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-l-(3,5-二甲基苄醯基)_2_(苯基甲基)哌唆；與 4-[4-(5，6-二氫-6-氧-10H-咪唑並[1，2-a]噻吩並[32_d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-1_(3,5-二曱基苄醯基)_2_(苯基甲基)哌啶；其立體異構之形式及其醫藥上可接受之酸加成鹽類。 7. —種供治療非肽物質P居間參與之疾病的醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載體，及作為活性成分之治療上有效查的根據申請專利範圍第1至6項中任— 項之化合物。 ί . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製倩供治療非肽物質P居間參與之疾病的藥物。 9. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特徵為 a)將式（羾）中間體’其中l係如根據申請專利範圍第 1項所定義，與式（Π)中間體 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)入4规格（21〇><297公着） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • —"----I-訂-------- A8 Βδ C8 D8 申請專利範圍 R1 Q ^-(CH2)n -C—N 、(CHA (Π) 沈基化作扣十 -L (I) (III) 其中R1，R2，X，Q，n與m係如根據申請專利範圍第1項所定義，於反應-惰性溶劑中，於還原劑及視須要於適宜觸媒存在下還原地N-烷基化； b)將式(IV)中間體，其中R2，X，Q係如根據申請專利範圍第1項所定義且W1為適當脫離基，與式(V) 中間體 Q R2-X—c—W* + (IV) R1 y~iCH2)m HN )L \-(CH2)n (V) (I) (請先閲讀肯面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R1，L，n與m係如根據申請專利範圍第1項所定義，於反應-惰性溶劑中，於適宜鹼存在下反應；及，若希望，將式(I)化合物依照技藝-已知之轉換作用而彼此互相轉變；且進一步，若希望，藉由將式⑴化合物以酸類處理而轉變成治療上具活性的非 -66. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 8 88 8 ABCD 六、申請專利範圍毒性酸加成鹽；或相反地，將該酸加成鹽形式可藉由以鹼處理，而轉化成自由鹼；且，若希望，製備其立體化學上異構之形式或其Ν-氧化物形式。 10. —種具下式之化合物 (III-a-2-l) R4 其中R4，R5，R6，Ζ1與_八-：6-係如申請專利範圍第1項中所界定者。 11. 一種製備根據申請專利範圍第10項之式（IE-a-2-l)化合物的方法，其特徵係在於以三氟乙酸環化式(VII)中間體，

— — — — — .取— I I I - I 訂-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其後以催化性氫化反應將所形成之中間體去苄基。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）