PL185557B1 - Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego - Google Patents

Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego

Info

Publication number
PL185557B1
PL185557B1 PL96350438A PL35043896A PL185557B1 PL 185557 B1 PL185557 B1 PL 185557B1 PL 96350438 A PL96350438 A PL 96350438A PL 35043896 A PL35043896 A PL 35043896A PL 185557 B1 PL185557 B1 PL 185557B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mixture
acid
aminomethyl
water
temperature
Prior art date
Application number
PL96350438A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd M. Grote
Brian K. Huckabee
Thomas Mulhern
Denis M. Sobieray
Robert D. Titus
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL185557B1 publication Critical patent/PL185557B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/22—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and at least two carboxyl groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5- metyloheksanowego z kwasu (±)-3- (aminometylo)-5- metyloheksanowego, znamienny tym, ze a) laczy sie kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas (S)-migdalowy rozpuszczony w wodzie lub alkoholu alifatycznym zawierajacym 1 do 4 atomów wegla, lub w mieszaninie wody i alkoholu i ogrzewa mieszanine do temperatury okolo 50° i 80°C. b) ochladza sie mieszanine do temperatury 25 do 30°C, po wytworzeniu osadu dia- stereomery cznej soli (S,S), oddziela sie osad przez filtracje lub wirowanie, c) dodaje sie diastereomeryczna sól S,S do polarnego rozpuszczalnika aprotycznego lub mieszaniny polarnego rozpuszczalnika aprotycznego w wodzie, ogrzewa powstala mieszanine do temperatury okolo 50-55°C i nastepnie ochladza taka mieszanine do tem- peratury okolo 0-5°C z wytworzeniem S-izomeru, d) rozdziela sie surowy S-izomer otrzymany w etapie c) z zawiesiny przez odwiro- PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5metyloheksanowego.
Kwas-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy zwany kwasem p-izobutylo-y-aminomasłowym lub izobutylo-GABA jest mocnym środkiem przeciwdrgawkowym. Izobutylo-GABA jest związany z endogennym neurotransmiterem hamującym kwasem γ-aminomaslowym lub GABa, który jest stosowany do regulowania aktywności neuronalnej mózgu.
Uważa się, że drgawki można kontrolować kontrolując metabolizm neurotransmitera, kwasu y-aminomastowego. Gdy stężenie GABA spada poniżej wartości progowej dlai mózgu drgawki wysęepnaą (Karlsson A. i-inni, Biochem. Pharmacol.Α974;23:3053-3061), a gcty poziom GABA podnosi się w mózgu podczas drgawek, ataki kończą się (Hayashi T., Physiol (London), 19A9; 145:570-5781). Określenie „atak” oznacza nadimemą niezsynchronizowaną aktywność neuronalną która zakłóca normalne funkcjonowanie.
Z powodu znaczenia GABA jakoo neurotransm;tera hamueąeego i jego wpływu na stany drgawkowe i inne znaburzenia ruchowe, podjęto wiele przedsięwz^ć zwiększema stężrnia GABA w mózgu. V/ jęęęym z podejść związki aktywujące dekarbensylaeę kwasu L -glue^now^ego (GAD) stosuje się do podniesienia s^zenia GABA, ąeneeważ stężenie GAD i GABA zmieniaje się równolegle i zwiększone stężenie GAD po woduje ęwięnszene stężenie GABA (hanssenLs de Tareb^e P., i inn., Biochom. Pharmacol., 1983;r2:2751e2755; Los^er UU., Biouhem. Pharmacol., 1982-,31:837-842. Phillips N., i inn., Biochem. Phamacol., 1982,31 -2257-2261). Na areyeead kwas (±)-3-aamięometylo)-5-metylęheeseęoeen, aktywaaor GAD ma zdolność linwidowania ataków zaaobiegoiże niepożądany efektom ubóezęym ataksri.
185 557
Odkryto, że działanie przeciwdrgawkowe izobutylo-GABA jest stereoselektywne. To oznacza, że S-stereoizomer izobutylo-GABA wykazuje lepszą aktywność przeciwdrgawkową niż R-stereoizomer. Patrz na przykład Yuen i inni., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1994 ; 4 (6):823-826. Tak więc będzie korzystne opracowanie skutecznego procesu syntezy stereoizomeru S-izobutylo-GABA.
Dotychczas kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy wytwarzano dwoma drogami syntetycznymi. Drogi te wykorzystują reakcje, wymagające n-butylolitu i każda obejmuje etap, który musi być prowadzony w niskiej temperaturze (<-35°C) w starannie kontrolowanych warunkach. Te drogi syntezy obejmują stosowanie (4R,53)-4-metylo-5-fenylo-2oksazolidinonu jako chiralnego środka pomocniczego do wprowadzenia stereochemicznej konfiguracji koniecznej w końcowym produkcie. Patrz np. zgłoszenie Stanów Zjednoczonych numer kolejny 08\064285, dołączone jako odnośnik. Chociaż drogi te zapewniają docelowy związek o wysokiej czystości enancjomerycznej, są trudne do przeprowadzenia na dużą skałę i stosują reagenty, które są kosztowne i trudne w manipulacjach.
Ponadto (±)-izobutylo-GABA można syntetyzować według Andruszkiewicza i inn., Synthesis 1989;953. Synteza tam opisana wykorzystuje potencjalnie niestabilne związki nitro obejmujące nitrometan i związki pośrednie zawierające funkcjonalną grupę: nitrową, która redukuje się do aminy w poteącjalnie egzoiermjrznej i mebezpieaznej reakcji. Synteza zachodzi w temperaturze -78°C i wykorzystuje także bis (trimetylosililamid^itui. Obecny sposób nie wykorzystuje związków nitro, nie wymaga niskich temperatur lub silnie zasadowych warunków
Obecny wynalazek zapewnia rozdzielanic racemicznego izobutylo-GABA w celu otrzymania S-stereaizomeku izobutulo-GABA, który zapobiega wyżej określonym trudnościom.
Według wynklrznu sposób wydzielania kwasu (St-3-(rminametylo)-5-metylohensrkoweao z kwasu (±)ja-raminomttylo)-5-metylohensanowegu cSzraWteryzujt eię tym, że
a) łączy się kwas (±)-3-(rmmometylo)-5-matyloheksanajvy i kwas (S)-migdałowy rozpuszczony w wodzie lub) alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 4 atomów węgla, lub w mieszaninie wody i alkoholu i ogrzewa mieszaninę do ttmpeaatury około 50° i 80°C.
b) ochładwa się mieszaninę do ttmpeaatufy 25 do 30° C, po wytworzeniu osadu diastereomery cznej soli sS, Sm, oddziela się osad przez filtrację lub wirowanie, c) dodaje się diajttte5mtry czną sól S,S do polarnego rozousacztjlnika aprotycznego lub mieszayiny polarnego rozsitszczzlnika asrotyczneao w wodzie, ogrzewa powstać mietg5mnr do temperatury około 50-55°(7 i nastanie ochładzo mieszanmę do tempetaruIy około 0-5°C z wytwortzniem S-izomeru,
d) rozdziela się surowy S-izomer otrzymany w etapie c) z zawiesiny przez odwirowanie mieszaniny z etapu c).
Wedtog wynalazku kwas (ą)-3-(aminometalo)-r-metalohekjrnowa i kwas (S)-migdzłOwy łączy się kony^te w 3% ebjętościowoatrjętościowam roztworem weda w elkoholu izOsrOpytowym.
W innym wykonaniu wynalazku korzystnie kwas (ą)-3-(aminametylo)-5-metalOhekjZnOwy i kwas (S) miadαrowy łączy się w mztznolu i izosroeanolu.
Jako polarny rozpuszczalna aprotyczny kooaattuie stosuje się dimetylojulfotlenek lub tttrahydzoforαn.
Poniższy schemat 1 ilusU-uje wydajną syntezę racemiczntao izorutalo-GABA i ^rób otrzymywania (S)-izobutylo-GABA z racemiczneao izobutylorGABA.
185 557
Schemat 1
VII VI kwas (S)-migda3owy
w którym Rj i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę Cj-Cć alkilową, grupę arylową, grupę benzylową lub C3-C6 cykloalkilową, M oznacza atom wodoru, metal alkaliczny, lub metal ziem alkalicznych.
Schemat 1 ilustruje sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (VII) (kwasu racemicznego 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego), sposób polega na kondensacji aldehydu izowalerianowego (I) ze związkiem (II) z wytworzeniem związku (III), reakcji związku (III) ze źródłem cyjanku z wytworzeniem związku (IV), dekarboksylacji związku (IV) z wytworzeniem związku (V), hydrolizie związku (V) wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych z wytworzeniem związku (VI), uwodornieniu związku (VI) z wytworzeniem kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego.
W korzystnym wariancie sposobu kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy można otrzymać przez kondensację aldehydu izowaierianowego (I) ze związkiem (II) z wytworzeniem związku (III), reakcję związku (III) ze źródłem cyjanku z wytworzeniem związku (IV), hydrolizę i dekarboksylację związku (IV) z wytworzeniem związku (VI), uwodornienie związku (VI) z wytworzeniem kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (VII).
Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (IX) z kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (VII), sposób w którym
185 557 łączy się kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy z kwasem (S)-migdałowym w wodzie, alkoholu lub mieszaninie wody i alkoholu, pozwala się na wytworzenie się osadu, wprowadza się osad do polarnego rozpuszczalnika aprotycznego, lub polarnego rozpuszczalnika aprotycznego i wody z wytworzeniem zawiesiny, zbiera się ciało stałe z zawiesiny.
Racemiczny kwas 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy można rozdzielić, to znaczy oddzielić enancjomery przez selektywną krystalizację z kwasem (S) migdałowym.
Racemiczny kwas 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas (S)-migdałowy można połączyć w rozpuszczalniku takim jak woda lub alkohol lub mieszanina wody i alkoholu z wytworzeniem soli. Przykłady odpowiednich alkoholi obejmują metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, tert-butanol, i podobne. Generalnie S,S sól wytrąca się z roztworu, a diastereomer R,S sól pozostaje w roztworze. Czystość diastereometryczną S,S soli można zwiększyć przez dalsze krystalizacje. Dodatkowy kwas (S)-migdałowy można wprowadzić do rekrystalizacji aby zwiększyć diastereomeryczne wzbogacenie. Generalnie stosuje się nadmiar kwasu migdałowego. Zauważono również, że można stosować kwas migdałowy w połączeniu z innym kwasem zgodnie z metodą „Pope-Peachy” znaną ze stanu techniki.
Usunięcie kwasu (S) migdałowego z soli z wytworzeniem wzbogaconego kwasu (S)-3(aminometylo)-5-metyloheksanowego można dokonać stosując polarny rozpuszczalnik aprotyczny taki jak dimetylosulfotlenek lub mieszaniny dimetylosulfotlenku i wody lub tetrahydrofuranu i wody w temperaturze zwykle w zakresie od około 0°C do około 100°C.
Rozcieranie w celu otrzymania S-enancjomeru jest korzystne bo jest czynnościowo proste i bardziej ekonomiczne niż tradycyjne metody kwasowo/zasadowa lub jonowowymienna.
Alternatywnie, kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy można otrzymać przez łączenie kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasem (R)-migdałowym z wytworzeniem R, R soli, która krystalizuje z roztworu pozostawiając roztwór wzbogacony w kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy, który następnie można wydzielić z roztworu metodami dobrze znanymi specjalistom.
Sól (R)-migdałową kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego można wydzielić jako związek pośredni poddając ją działaniu polarnego rozpuszczalnika aprotycznego lub mieszaniny wody i polarnego rozpuszczalnika aprotycznego z wytworzeniem kwasu(S)-3(aminometylo)-5-metyloheksanowego.
Można także otrzymać kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z racemicznego izobutylo-GABA standardowymi metodami rozdzielania znanymi specjalistom. Zauważono, że wyizolowane ciało stałe można suszyć na każdym etapie rozdzielania lub przekazywać do następnego etapu jako wilgotne od rozpuszczalnika ciało stałe z porównywalnymi rezultatami.
Rozważano także, że związki niniejszego wynalazku można znaleźć'lub wyizolować w postaci hydratów lub solwatów, które mieszczą się w zakresie wynalazku.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek i obejmują także wytwarzanie związków pośrednich stosowanych w wynalazku.
Przykłady. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2enowego
Aldehyd izowalerianowy (361,6 kg, 4198,3 moli) połączono z malonianem dietylowym (640,8, 4000,7 moli), heksanem (1000 l), di-n-propyloaminą (20,0, 197,6 moli), i lodowaty kwas octowy (24,0, 399,7 moli) w naczyniu o pojemności 4000 litrów. Mieszaninę grzano do temperatury powracającego destylatu (temperaturę płaszcza ustalono na 90°C) z ciągłym odbieraniem wody aż do momentu gdy szybkość odbieranej wody zwolniła znacznie (zebrano 69,4 kg wody w przeciwieństwie do 72,0 kg spodziewanych teoretycznie).
185 557
W tym momencie mieszaninę ochłodzono poniżej 60°C i do mieszaniny dodano drugą część katalizatora przy załadowywaniu di-n-propyloaminy (20,0 kg, 197,6 moli) i lodowatego kwasu octowego (24,0 kg, 399,7 moli). Dodatek drugiego katalizatora jest fakultatywny lecz pomaga doprowadzić reakcję szybciej do końca. Ta modyfikacja, w niektórych przypadkach w porównaniu z jednym załadunkiem katalizatora, daje polepszone profile czystości oraz zwiększoną wydajność.
Mieszaninę ogrzewano do temperatury powracającego destylatu (temperatura płaszcza 90°C) z ciągłym odbieraniem wody w ciągu dodatkowych 22,5 godziny lub do momentu gdy oceniono za pomocą próby GC, że reakcja zaszła do końca (>90% połączony produkt i izomer). Mieszaninę ochłodzono do temperatury < 40°C i przemyto wodą (2 x 800 1). Organiczną warstwę zatężano przez destylację przy ciśnieniu atmosferycznym aż do momentu gdy większość heksanu została usunięta. Pozostały olej zatężano dalej przez destylację pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40°C w ciągu 2-18 godzin.
Otrzymano produkt w postaci bezbarwnej cieczy (810 kg, wydajność 88,7%) zawierający mieszaninę izomerów olefinowych (obydwa izomery przekształcono do tego samego produktu w następnym etapie syntezy). Głównym izomerem jest ester etylowy kwasu 2karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego; drugorzędnym izomerem jest ester etylowy kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-3-enowego (zwykle 10-13% według GC).
Opis: ciecz bezbarwna do żółtej.
Próba GC: 74-76% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego; 10-13% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-3-enowego: całkowita ilość obydwu izomerów 87-88%.
'H NMR. Uwaga: Doniesiono o chemicznych przesunięciach i multipletach jakie obserwowano dla próbki mieszaniny wytworzonej sposobem opisanym wyżej. Obserwowane wyniki połączenia różnią się nieznacznie od tych spodziewanych dla czystego estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego z powodu obecności dwóch izomerów olefinowych. Zatem, integracja jest taka jak przewidywana dla czystego estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego.
'HNMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,91-1,02 (m, 6H), 1,23-1,37 (m, 6H), 1,78-1,85 (m, 1H), 2,16-2,23 (m, 2H), 4,19-4,36 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J=7,8 Hz).
Temperatura wrzenia: Oczyszczone próbki można otrzymać przez destylację pod obniżonym ciśnieniem: 101-104°C pod ciśnieniem 1,1-1,2 x 133,3222 N/m2 lub 132°C pod ciśnieniem 5 x 133,322 N/m2.
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-metyloh2ksanowego
Do naczynia o pojemności 4000 litrów zawierającego cyjanek potasowy (172,6 kg, 2650 moli) i etanol 2B (700 kg) załadowano ester etylowy kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2enowego (692,7 kg, 3034 moli). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 25-40°C przez co najmniej 18 godzin lub do czasu gdy metoda HPLC wskazała mniej niż 5% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-2now2go (zwykle 22-24 godziny). Do zawiesiny wprowadzono heksan (890 litrów). Powoli dodano lodowaty kwas octowy (175 kg, 2914 moli) utrzymując temperaturę < 35°C. Do otrzymanej gęstej zawiesiny dodano wodę (820 litrów) mieszając. Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano heksanem (1 x 890 litrów). Organiczne warstwy połączono i przemyto wodą(1 x 420 litrów). Warstwę wodną oddzielono ,a pozostający roztwór organiczny destylowano przy ciśnieniu atmosferycznym aż do momentu gdy większa część heksanu została usunięta. Olej zatężano dalej destylując pod obniżonym
185 557 ciśnieniem w temperaturze 40°C przez 2-19 godzin. Otrzymano produkt w postaci cieczy (752,6 kg, 93,8%)
Opis: ciecz bezbarwna do pomarańczowej
Próba HPCL: 83-86% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowego lH NMR (DMSO-dó, 200 MHz) : δ 0,92 (t, 6H, J=6, 1 Hz), 1,15-1,21 (m, 6H), 1,23-1,36 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 2H), 3,25-3,33 (m, 1H, 3,97 (d, 1H, J=6,5 Hz), 4,10-4,25 (m, 4H).
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego
Aparat destylacyjny o pojemności 800 litrów załadowano chlorkiem sodu (21 kg, 359 moli), estrem etylowym kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowym (80 kg, 313 moli), dimetylosulfotlenkiem (238 kg) i wodą (10,8 kg, 600 moli). Mieszaninę podgrzano do temperatury 137-148°C przez 8,5 godziny. Mieszaninę schłodzono poniżej temperatury 50°C i poddano działaniu eteru metylo tert- butylowego (125 kg). Mieszaninę schłodzono do temperatury 0-10°C i dodano wodę (160 litrów) porcjami aby utrzymać temperaturę poniżej 40°C. Mieszano przez 1530 minut, po czym fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano eterem metylo tert-butylowym (125 kg). Organiczne ekstrakty połączono w naczyniu (25 kg eteru metylo tert-butylowego) i ekstrahowano wodą (110 litrów). Fazę wodną odrzucono. Fazę eteru metylo tert-butylowego zatężano przez destylację przy ciśnieniu atmosferycznym do temperatury wsadu około 65°C. Wsad ochłodzono do temperatury 30-40°C i zatężano dalej destylując pod obniżonym ciśnieniem do czasu akceptowalnej ilości rozpuszczalnika (<5% eteru metylo tert-butylowego analizą GC). Otrzymano produkt w postaci brązowego oleju (51,3 kg, 85,7%).
Opis: olej bezbarwny do. ciemnobrązowego
Próba GC (% powierzchni): 86,20 %
Temperatura wrzenia: Oczyszczone próbki można otrzymać przez destylację pod obniżonym ciśnieniem: 99-103°C przy ciśnieniu 1,3-1,5 x 133,322 N/m5 ’HNMR (CDCla, 200 MHz): δ 0,88-0,99 (m, 6H), 1,19-1,40 (m, 4H), 157-1,69 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=16,6 Hz), 2,70 (dd, 1H, J=7,4 Hz, J=16,5 Hz), 2,99-3,10 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J=7,1 Hz).
Wytwarzanie racemicznego kwasu 3-(Aminometylo)-5-metyloheksanowego
Do aparatu destylacyjnego o pojemności 800 litrów wprowadzono ester etylowy kwasu 3cyjano-5-metyloheksanowego (50,1 kg, 273 mole) i alkohol etylowy 2B (53 kg). Roztwór wodorotlenku potasu (17,8 kg, 317 moli) w wodzie (56 litrów) dodano kontrolując szybkość dodawania w celu utrzymania temperatury wsadu poniżej 25°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 2025°C przez około 1,5 godziny. Wsad przeniesiono do reaktora do uwodorniania zawierającego gąbczasty nikiel (15,0 kg, 50% wilgoci wodnej), po czym przemyto alkoholem etylowym 2B
185 557
2 .
(27 kg). Mieszaninę poddano działaniu wodoru przy ciśnieniu 50 x 6,896.10 N/m (50 psi) przez około 19 minut (pobór wodoru zatrzymał się).
Nikiel usunięto przez filtrację a placek filtracyjny przemyto 39 kg alkoholu etylowego 2B i 111 litrami wody. Do przesączu dodano lodowaty kwas octowy (22,8 kg, 380 moli) utrzymując temperaturę wsadu poniżej 40°C. Wsad podgrzano powoli do 70-75°C w celu rozpuszczenia ciała stałego. Wsad schłodzono powoli do temperatury 0-5°C aby wykrystalizował produkt. Ciało stale zebrano na wirówce i przemyto 160 litrami alkoholu izopropylowego, który ochłodzono wcześniej do temperatury 0-5°C.
Wilgotne ciało stałe suszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C (28 godzin) z wytworzeniem 31,4 kg (75,1%) kwasu racemicznego 3-aminometylo-5-metyloheksanowego. Produkt oceniono metodami HPLC i NMR. Zawartość wody w tym produkcie wyniosła 9,51% wagowych (Kari Fischer). Produkt może zawierać różne ilości wody od prawie bezwodnego do 10,2% (monohydrat).
Opis : ciało stałe białe do nie-białego
Próba HPLC: 102,05 % wagowo/wagowych
Temperatura topnienia: 166,0-167,5°C ’H NMR (D2,200 MHz) : δ 0,86-0,90 (m, 6H), 1,21 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,62-1,69 (m, 1H), 2,12-2,35 (m, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H).
Wytwarzanie racemicznego kwasu 3-(Aminometylo)-5-metyloheksanowego
Do aparatu destylacyjnego o pojemności 2000 litrów załadowano ester etylowy kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowego (286 kg, 1120 moli) i alkohol metylowy (100 litrów). Roztwór wodorotlenku potasu (60,8 kg, 1046 moli) w alkoholu metylowym (260 litrów) dodano kontrolując szybkość dodawania tak, aby utrzymać temperaturę wsadu około 20-35°C. Do wsadu dodano 40 litrów alkoholu metylowego i mieszaninę podgrzano do temperatury powracającego destylatu w ciągu 4-5 godzin. Wsad ochłodzono do temperatury 25-30°C i dodano roztwór wodorotlenku potasu (121,6 kg, 2167 moli) w wodzie (200 litrów) utrzymując temperaturę wsadu poniżej 50°C.
Wsad zatężano przez destylację pod obniżonym ciśnieniem do objętości około 580 litrów. Dodano 100 litrów wody i destylację kontynuowano do objętości około 510 litrów. Wsad przeniesiono do reaktora uwodorniania o objętości 800 litrów zawierającego 44,8 kg gąbczastego niklu (50% wilgoci wodnej) z mieszaniną 20 litrów wody i 30 kg alkoholu etylowego 2B. Mieszaninę poddano działaniu wodoru pod ciśnieniem około 50 x 6,896-103 N/m2 (50 psi) w ciągu 18-19 godzin (absorpcja wodoru ustała).
Do wsadu dodano 58 kg alkoholu etylowego 2B i nikiel usunięto przez filtrację. Ciasto filtracyjne przemyto mieszaniną 100 kg alkoholu etylowego 2B i 270 litrów wody.
Przesącz przeniesiono do reaktora destylacyjnego o pojemności 2000 litrów zawierającego 222 kg (3697 moli) lodowatego kwasu octowego w temperaturze 50-60°C kontrolując szybkość dodawania aby kontrolować wydzielanie się gazu i aby utrzymać temperaturę 5060°C. Do wsadu dodano 40 litrów wody i temperatura wzrosła do 70-75°C w celu rozpuszczenia ciała stałego. Wsad ochłodzono powoli do temperatury 0-5°C aby wykrystalizował produkt.
Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 570 litrami alkoholu izopropylowego.
185 557
Wilgotne ciało stałe suszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C (22 godziny) i otrzymano 108,1 kg (72,7%) racemicznego kwasu 3-aminom2tylo-5-metyloheksanowego. Produkt scharakteryzowano za pomocą metod
HPLC i NMR. Produkt może zawierać różne ilości wody począwszy od bezwodnego (1,68% wagowych w tym przypadku) aż do około 10,2% (monohydrat).
Opis: ciało stałe białe do nie-białego
Próba HPLC: 99,67 % wagowo/wagowych
Temperatura topnienia 166.0-167,5°C 'HNMR (D20, 200 Mhz): 6 0,88-0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,64-1,70 (m, 1H), 2,13-2,37 (m, 3H), 2,96-3,01 (m, 2H).
Rozdzielanie racemicznego kwasu 3-(aminom2tylo)-5-metyloh2ksanow2go
Przygotowano 3% roztwór objętościowo/objętościowy wody w alkoholu izopropylowym przez zmieszanie wody (9 kg) i alkoholu izopropylowego (291 litrów) w 400 litrowym zbiorniku. To powtórzono. Rozpuszczalnik przechowywano w plastikowych bębnach i stosowano w razie potrzeby (opisano niżej).
Aparat destylacyjny o pojemności 400 litrów załadowano racemicznym kwasem 3aminometylo-5-metyloheksanowym (29,7 kg, 168 moli), kwasem S-(+)-migdałowym (39,3 kg, 258 moli) i 3% objętościowo/objętościowym roztworem woda/alkohol izopropylowy (244 kg) przygotowanym wcześniej. Mieszaninę podgrzano aby rozpuścić ciała stałe (około 65-80°C), ochłodzono i zaszczepiono S,S-solą w celu wykrystalizowania mieszaniny diastereomerycznej soli kwasu migdałowego wzbogaconej w S,S-izomer. Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 3% roztworem woda/izopropanol (21,5 kg), (stosunek izomeru S/R: 93,7% S: 6,3% R. Ciało stałe można ewentualnie suszyć w tym etapie lub zachować jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem).
Do 400 litrowego aparatu destylacyjnego wprowadzono wilgotną sól razem z kwasem (S)-(+) -migdałowym (5,8 kg, 38 moli) i 3% roztwór woda/alkohol izopropylowy (121 kg). Mieszaninę podgrzano do rozpuszczenia ciała stałego (około 65-80°C), ochłodzono i jeśli potrzeba zaszczepiono S,S-solą w celu wykrystalizowania mieszaniny diastereomerycznej soli kwasu migdałowego dalej wzbogaconej w 3,3-izomer. Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 3% roztworem woda/izopropanol (33,3kg). Ciało stałe można ewentualnie suszyć w tym etapie lub zachować jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem. (Stosunek izomeru S/R: 99,5% S: 0,5% R). Sucha S,S-sól zwykle ma następującą charakterystykę:
Opis: białe do nie-białego ciało stałe; temperatura topnienia 133-134°C;
’H NMR (D2O, 200 MHz) : δ 0,87-0,92 (m, 6H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,55-1,76 (m, 1H), 2,11-2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J=6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).
185 557
Wilgotną sól przeniesiono do 400 litrowego reaktora z tetrahydrofiiranem (195 litrów) i wodą (10 kg). Mieszaninę podgrzano do temperatury 60-65°C i schłodzono do temperatury 0-5°C. Surowy (S)-izobutylo-GABA w postaci stałej zebrano na wirówce i przemyto mieszaniną tetrahydrofuranu (28 l/woda (1 kg). Ciało stałe można ewentualnie suszyć w tym etapie lub zachować jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem (stosunek izomeru S/R: 100% S: <0,5% R izomeru (nie wykryto).
Wilgotne ciało stałe przeniesiono do 200 litrowego aparatu destylacyjnego z alkoholem izopropylowym (113 litrów) i wodą (38 kg). Mieszaninę podgrzano do rozpuszczenia ciał stałych (około 75-80°C, odsączono na gorąco i schłodzono do temperatury 0-5 °C w celu wykrystalizowania (S)-izobutylo-GABA. Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 25 litrami alkoholu izopropylowego. Wilgotne ciało stałe suszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C i uzyskano 7,4 kg (S)-izobutylo-GABA.
Opis: ciało stałe białe do nie-białego
Próba HPLC: 99,4% wagowo/wagowych
Czystość chiralna (HPLC): 100% S; R-izomeru nie wykryto (granica wykrywalności 0,05%)
Temperatura topnienia: 177-179 (rozkłada się) ‘H NMR (D2O, 200 MHz) : δ 0,88-0,92 (m, 6H), 1,23 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,64-1,70 (m, 1H), 2,13-2,32 (m, 3H 2,96-3,01 (m, 2H)
Rozdzielanie racemicznego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego
Przygotowano roztwór wody w alkoholu izopropylowym o stężeniu 3% objętościowo/objętościowym mieszając 5,7 kg wody z 184 litrami akoholu izopropylowego w 400 litrowym zbiorniku. Rozpuszczalnik przechowywano w plastikowych bębnach i stosowano w razie potrzeby (opisano niżej).
Aparat destylacyjny o pojemności 2000 litrów załadowano racemicznym kwasem 3aminometylo-5-metyloheksanowym (117,6 kg, 673 mole). Aparat destylacyjny o pojemności 2000 l załadowano wodą (36 1), kwasem S-(+)-migdałowym (153,0 kg, 1006 moli) i alkoholem izopropylowym (1170 1). Mieszaninę kwasu migdałowego podgrzano do temperatury 5565°C i otrzymany roztwór przeniesiono do reaktora zawierającego racemiczny kwas 3aminometylo-5-metyloheksanowy. Wsad grzano do temperatury 50-65°C dostatecznie długo aby rozpuścić ciała stałe.
[Uwaga: Ogrzewanie wsadu i temperatura są utrzymywane na koniecznym minimalnym poziomie do rozpuszczenia ciała stałego aby zminimalizować katalizowany kwasem rozkład racemicznego kwasu 3aminometylo-5-metyloheksanowego do odpowiedniego laktamu. Ten rozkład jest niepożądany, ponieważ obniża on wydajność produktu.]
Mieszaninę schłodzono do temperatury 40-45°C zaszczepiono solą S,S (20 g) i dalej schłodzono do temperatury 20-25°C, aby wykrystalizowała mieszanina diastereometryczna soli kwasu migdałowego wzbogacona w S,S-izomer. Utrzymywano temperaturę 20-25°C w ciągu co najmniej 12 godzin, po czym ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 3% roztworem woda/alkohol izopropylowy (100 kg) przygotowanym wcześniej.
[Uwaga: stosunek izomeru S/R: 92,5% S: 7,5% R. Ciało stałe można ewentualnie suszyć w tym etapie lub zachować jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem].
S,S-Sól wilgotną rozpuszczalnikiem załadowano do 800 litrowego reaktora. 800 litrowy aparat do destylacji załadowano wodą (14,4 kg), (S)-(+) kwasem migdałowym (23,0 kg, 151 moli), alkoholem izopropylowym (468 litrów). Mieszaninę kwasu migdałowego podgrzano do temperatury 65-70°C i otrzymany roztwór przeniesiono do reaktora zawierającego sól wilgotną rozpuszczalnikiem. Wsad grzano do temperatury 60-70°C wystarczająco długo aby rozpuścić ciało stałe, jeśli ciało stałe nie rozpuszczało się grzano do osiągnięcia przez wsad temperatury 70°C.
[Uwaga: Ogrzewanie wsadu i temperatura są utrzymywane na koniecznym minimalnym poziomie albo do rozpuszczenia ciała stałego albo do osiągnięcia temperatury 70°C, aby zminimalizować rozkład do odpowiedniego laktamu. Ten rozkład nie jest pożądany, ponieważ obniża on wydajność produktu.]
185 557
Mieszaninę ochłodzono do temperatury 50-55°C. Szczepienie S,S-solą w tym zakresie temperatur jest fakultatywne lecz zwykle jest niepotrzebne do wywołania krystalizacji lub dalszego diastereometrycznego wzbogacenia. Wsad następnie ochłodzono do temperatury 0-5°C w celu wykrystalizowania mieszaniny soli diastereometrycznej kwasu migdałowego wzbogaconej w S,S-izomer. Przez co najmniej 12 godzin utrzymywano temperaturę 0-5°C, po czym ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto wytworzonym wcześniej 3% roztworem woda/izopropanol (100 kg).
[Uwaga: Stosunek S/R: 98,6% S: 1,-4% R. Ciało stałe można ewentualnie suszyć na tym etapie lub pozostawić jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem].
Wysuszona sól typowo ma następującą charakterystykę:
Opis: ciało stałe białe do nie-białego; temperatura topnienia 133-134°C [36832 x 88];
'H NMR (D20, 200 MHz) : δ 0,87-0,92 (m, 6H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,55-1,76 (m,1H), 2,11-2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J=6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).
800 litrowy reaktor załadowano wodą (31 litrów), S,S-solą wilgotną rozpuszczalnikiem i tetrahydrofuranem (595 litrów). Mieszaninę ogrzano do temperatury 50-55°C i ochłodzono do 0-5°C. Utrzymywano temperaturę 0-5°C przez co najmniej 12 godzin, ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto tetrahydrofuranem (50 litrów), a następnie alkoholem izopropylowym (50 litrów).
[Uwaga: stosunek izomerów S/R : 99,94% S: 0,06% R. Ciało stałe można ewentualnie suszyć na tym etapie lub pozostawić jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem].
800 litrowy reaktor załadowano wodą (155 litrów), CI-1008 wilgocony rozpuszczalnikiem, alkoholem izopropylowym (465 litrów). Mieszaninę ogrzano do rozpuszczenia się ciała stałego (około 75-80°C), przesączono na gorąco, schłodzono do 40-45°C, zaszczepiono za pomocą CI-1008 (10 g), następnie ochłodzono do 0°C do-5°C w celu wykrystalizowania CI1008. Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyło alkoholem izopropylowym (50 litrów). Wilgotne ciało wysuszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C z wytworzeniem 32,4 kg S-(+)-3-izobutylo-GABA (CI-1008) (wydajność 60,4%).
Opis: ciało stałe białe do nie-białego
Próba HPLC: 100,32% wagowo/wagowych
Czystość chiralna (HPLC): 100% S; R-izomeru nie wykryto (granica wykrywalności 0,05%)
Ή NMR (D20, 200 MHz) : δ 0,86-0,90 (m, 6H), 1,21 (t, 2H, J=7,1 Hz,), 1,62-1,65 (m,1H), 2,15-2,35 (m, 3H), 2,94-2,99 (m, 2H) [CD 2586]
Temperatura topnienia: 177-179°C (rozkłada się)
185 557
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5- metyloheksanowego z kwasu (±)3- (aminometylo)-5- metyloheksanowego, znamienny tyra, że
    a) łączy się kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas (S)-migdałowy rozpuszczony w wodzie lub alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 4 atomów węgla, lub w mieszaninie wody i alkoholu i ogrzewa mieszaninę do temperatury około 50° i 80°C.
    b) ochładza się mieszaninę do temperatury 25 do 30°C, po wytworzeniu osadu diastereomerycznej soli (S,S), oddziela się osad przez filtrację lub wirowanie,
    c) dodaje się diastereomeryczną sól S,S do polarnego rozpuszczalnika aprotycznego lub mieszaniny polarnego rozpuszczalnika aprotycznego w wodzie, ogrzewa powstałą mieszaninę do temperatury około 50-55°C i następnie ochładza taką mieszaninę do temperatury około 0-5 °C z wytworzeniem S-izomeru,
    d) rozdziela się surowy S-izomer otrzymany w etapie c) z zawiesiny przez odwirowanie mieszaniny z etapu c).
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas (S)-migdałowy łączy się w 3% objętościowo/objętościowym roztworem wody w alkoholu izopropylowym.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas (S) migdałowy łączy się w metanolu i izopropanolu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się dimetylosulfotlenek.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się tetrahydrofuran.
    * * *
PL96350438A 1995-06-07 1996-05-13 Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego PL185557B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/474,874 US5637767A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
PCT/US1996/006819 WO1996040617A1 (en) 1995-06-07 1996-05-13 Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL185557B1 true PL185557B1 (pl) 2003-06-30

Family

ID=23885291

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96350438A PL185557B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego
PL96350439A PL185560B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Sól kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego
PL96323795A PL185425B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Pochodne kwasu 3 cyjano-5-metyloheksanowego oraz sposób wytwarzania kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96350439A PL185560B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Sól kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego
PL96323795A PL185425B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Pochodne kwasu 3 cyjano-5-metyloheksanowego oraz sposób wytwarzania kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5637767A (pl)
EP (1) EP0830338B1 (pl)
JP (1) JP3874306B2 (pl)
AT (1) ATE210628T1 (pl)
CA (1) CA2219150C (pl)
CZ (2) CZ291147B6 (pl)
DE (1) DE69617948T2 (pl)
DK (1) DK0830338T3 (pl)
EE (1) EE04053B1 (pl)
ES (1) ES2170231T3 (pl)
GE (1) GEP19991870B (pl)
HU (2) HU229957B1 (pl)
NZ (2) NZ308319A (pl)
PL (3) PL185557B1 (pl)
PT (1) PT830338E (pl)
SI (1) SI0830338T1 (pl)
SK (2) SK283507B6 (pl)
WO (1) WO1996040617A1 (pl)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858736A (en) * 1996-05-17 1999-01-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of lactams from aliphatic α,ω-dinitriles
PL189872B1 (pl) 1996-07-24 2005-10-31 Warner Lambert Co Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu
US6194459B1 (en) 1997-08-19 2001-02-27 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotors stimulants
RS50352B (sr) * 1999-06-10 2009-11-10 Warner-Lambert Company Llc., Monosupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline
BRPI0107863B8 (pt) * 2000-01-27 2017-04-25 Warner-Lambert Company método para preparar um derivado do ácido (s)-3- ciano-5-metilhexanoico, composto intermediário, seu método de preparação e método para preparar a pregabalina
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
ES2292107T3 (es) * 2004-03-12 2008-03-01 Warner-Lambert Company Llc Ligandos de bifosfina simetricos en c1 y su uso en la sintesis asimetrica de pregabalina.
UA82292C2 (uk) * 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
HRP20100054T1 (hr) * 2004-06-21 2010-05-31 Warner-Lambert Company Llc Dobivanje pregabalina i njemu sličnih spojeva
CN101160281A (zh) * 2005-04-06 2008-04-09 特瓦制药工业有限公司 结晶形态的普瑞巴林
EP1768950A2 (en) * 2005-04-11 2007-04-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for making (s)-pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
DE602006017995D1 (de) * 2005-05-10 2010-12-16 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus
US20070043241A1 (en) * 2005-05-10 2007-02-22 Lilach Hedvati Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methylhexanoic acid
WO2006122255A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
ES2398579T3 (es) * 2005-09-19 2013-03-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
NL2000281C2 (nl) * 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
EP1904486A2 (en) * 2006-04-24 2008-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid
WO2007139933A2 (en) * 2006-05-24 2007-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
EP1912931A2 (en) * 2006-05-31 2008-04-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
US20080026433A1 (en) * 2006-05-31 2008-01-31 Lilach Hedvati Use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
US20090286880A1 (en) * 2006-07-12 2009-11-19 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2008062460A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Crystalline forms of pregabalin
KR101036536B1 (ko) * 2007-03-22 2011-05-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성
WO2008138874A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Chemo Ibérica, S.A. Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO2009001372A2 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Manne Satyanarayana Reddy A novel process for the preparation of pregabalin
WO2009044409A2 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Natco Pharma Limited Novel resolution process for pregabalin
KR20090101462A (ko) * 2007-10-03 2009-09-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법
ITMI20072262A1 (it) 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
EP2225199A2 (en) * 2007-12-18 2010-09-08 Watson Pharma Private Limited Improved process for the preparation of (s)-pregabalin
CN101965328A (zh) * 2007-12-26 2011-02-02 基因里克斯(英国)有限公司 普瑞巴林的制备方法
CN101910124B (zh) * 2007-12-27 2013-07-03 东丽精细化工株式会社 光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法
WO2009082861A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-09 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. New resolution process of (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid
WO2009125427A2 (en) * 2008-02-18 2009-10-15 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
JP2011516459A (ja) * 2008-04-04 2011-05-26 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド 新規な方法
EP2110372A1 (en) 2008-04-16 2009-10-21 Chemo Ibérica, S.A. Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation
CN101585778B (zh) * 2008-05-19 2014-08-13 上海臣邦医药科技有限公司 一种普瑞巴林制备方法
EP2294207B1 (en) * 2008-05-21 2012-09-26 Sandoz AG Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester
US20110190393A1 (en) * 2008-06-03 2011-08-04 Generics (Uk) Limited Novel and efficient method for the synthesis of an amino acid
EP2297090A1 (en) * 2008-06-23 2011-03-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010061403A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Ind-Swift Laboratories Limited Process to prepare highly pure (s)-pregabalin
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
IT1394292B1 (it) 2009-05-07 2012-06-06 Dipharma Francis Srl Procedimento per la sintesi di pregabalina
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
HUP1000186A2 (en) 2010-04-08 2011-10-28 Richter Gedeon Nyrt Novel industrial process of preparing (s)-(+) pregabalin
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
US8895769B2 (en) 2011-04-20 2014-11-25 Kemphys Ltd. Silicon-containing carboxylic acid derivative
EP2527319A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain
CN104781264A (zh) 2012-10-18 2015-07-15 有限会社肯菲思 含有硅的羧酸衍生物
WO2014072785A2 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Hikal Limited A process for the preparation of pregabalin
CN103980144B (zh) * 2014-05-16 2018-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法
CN106488906B (zh) 2014-06-12 2018-10-26 斯福瑞有限公司 β-取代的γ-氨基羧酸的制备方法
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104649919B (zh) * 2015-02-10 2021-02-12 浙江华海药业股份有限公司 一种小颗粒普瑞巴林的制备方法
HK1253735A1 (zh) 2015-05-26 2019-06-28 艾萨‧欧蒂迪 控制延缓释放普瑞巴林
CN105175276A (zh) * 2015-07-25 2015-12-23 安徽东凯生物科技有限公司 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN105085290A (zh) * 2015-08-18 2015-11-25 太仓运通生物化工有限公司 一种合成普瑞巴林的方法
CN105061234A (zh) * 2015-08-18 2015-11-18 太仓运通生物化工有限公司 一种制备普瑞巴林的方法
CN105348125A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 太仓运通生物化工有限公司 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
CN111333529A (zh) * 2018-12-19 2020-06-26 北京万全德众医药生物技术有限公司 普瑞巴林的一种制备方法
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
US20240000727A1 (en) 2020-12-04 2024-01-04 Laboratorios Silanes S.A. De C.V. Stable coated solid pharmaceutical composition of an opioid analgesic and an anti-epileptic for pain
CN112939809A (zh) * 2020-12-30 2021-06-11 江苏恒沛药物科技有限公司 一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法
CN116041214B (zh) * 2022-11-15 2025-04-22 奥锐特药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2516307A (en) * 1949-01-06 1950-07-25 Gen Mills Inc Vinyl resins plasticized with cyano esters
US3110723A (en) * 1959-08-18 1963-11-12 Rohm & Haas Process for preparing monochlorinated cyanoesters
US3133954A (en) * 1959-08-18 1964-05-19 Rohm & Haas Process for preparing chlorinated cyanoesters
US3444161A (en) * 1965-09-02 1969-05-13 Shionogi Seiyaku Kk Alkyl cyano aluminum compounds and process for introducing a cyano group into an alpha,beta unsaturated carbonyl compound
DE1793347A1 (de) * 1968-09-04 1972-02-03 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyanbuttersaeuren
JPS54100316A (en) * 1978-01-25 1979-08-08 Meiji Seika Kaisha Ltd Preparation of derivative of aminobutyric acid
US4428887A (en) * 1982-07-14 1984-01-31 Monsanto Company Method of producing mono-substituted terminal diesters
DE3227388A1 (de) * 1982-07-22 1984-01-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von (alpha)-substituierten ss-dicarbonyl-, ss-cyancarbonyl- und ss-dicyanverbindungen
US4760089A (en) * 1985-09-09 1988-07-26 Smithkline Beckman Corporation Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5077425A (en) * 1990-04-02 1991-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nitrile-accelerated hydrocarboxylation
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
HU222776B1 (hu) * 1992-05-20 2003-10-28 Northwestern University (S)-(+)-4-amino-3-(2-metil-propil)-butánsav előállításának új hexánsav- és butándisav-származék köztitermékei és ezek előállítása

Also Published As

Publication number Publication date
GEP19991870B (en) 1999-12-06
CZ384697A3 (cs) 1998-03-18
PL185425B1 (pl) 2003-05-30
CZ291147B6 (cs) 2002-12-11
CA2219150C (en) 2008-11-18
SK283507B6 (sk) 2003-08-05
ATE210628T1 (de) 2001-12-15
MX9708652A (es) 1998-06-30
JP3874306B2 (ja) 2007-01-31
DK0830338T3 (da) 2002-04-02
DE69617948T2 (de) 2002-06-13
DE69617948D1 (de) 2002-01-24
HUP9802504A2 (hu) 1999-02-01
CA2219150A1 (en) 1996-12-19
SK164597A3 (en) 1998-05-06
US5637767A (en) 1997-06-10
JPH11506726A (ja) 1999-06-15
HU228194B1 (en) 2013-01-28
US5840956A (en) 1998-11-24
EP0830338B1 (en) 2001-12-12
SK282865B6 (sk) 2003-01-09
CZ296895B6 (cs) 2006-07-12
AU700091B2 (en) 1998-12-24
SI0830338T1 (en) 2002-04-30
US20010016665A1 (en) 2001-08-23
PT830338E (pt) 2002-04-29
US6046353A (en) 2000-04-04
HU229957B1 (hu) 2015-03-30
WO1996040617A1 (en) 1996-12-19
ES2170231T3 (es) 2002-08-01
PL185560B1 (pl) 2003-06-30
NZ308319A (en) 2000-02-28
PL323795A1 (en) 1998-04-27
EE04053B1 (et) 2003-06-16
EE9700320A (et) 1998-06-15
HUP9802504A3 (en) 2000-06-28
HU0500934D0 (en) 2005-12-28
AU5792196A (en) 1996-12-30
EP0830338A1 (en) 1998-03-25
NZ501628A (en) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185557B1 (pl) Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego
US5616793A (en) Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US4562263A (en) Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine
EP0662971B1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0752991A1 (fr) INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0074903A2 (fr) Dérivés d&#39;amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
CS203116B2 (en) Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates
AU700091C (en) Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
FR2470129A1 (fr) Procede pour la preparation de derives d&#39;esters d&#39;acide apovincaminique
US6018053A (en) Process for the preparation of chiral, nonracemic (4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) acetic acids
MXPA97008652A (en) Method for making acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane
GB2394473A (en) Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
WO1997010246A1 (fr) INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
CA2219278C (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
EP0370366A2 (en) Resolution process for benzazepine intermediates
JPS5929670A (ja) 光学活性なハ−フエステルの分離法
WO1986002070A1 (en) A process for preparing 4-methyl-4-imidazolin-2-one and derivatives thereof
BE724727A (pl)
HK1131968A (en) Process for preparing gabapentin