PL185560B1 - Sól kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego - Google Patents

Sól kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego

Info

Publication number
PL185560B1
PL185560B1 PL96350439A PL35043996A PL185560B1 PL 185560 B1 PL185560 B1 PL 185560B1 PL 96350439 A PL96350439 A PL 96350439A PL 35043996 A PL35043996 A PL 35043996A PL 185560 B1 PL185560 B1 PL 185560B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
aminomethyl
water
solid
mixture
Prior art date
Application number
PL96350439A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd M. Grote
Brian K. Huckabee
Thomas Mulhern
Denis M. Sobieray
Robert D. Titus
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL185560B1 publication Critical patent/PL185560B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/22—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and at least two carboxyl groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

Zwiazek bedacy sola wybrana z grupy skladajacej sie z soli kwasu (S)-migdalowego i kwa- su (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego oraz soli kwasu (R)-migdalowego i kwasu (R)- 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są sole kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego. Sąto związki pośrednie w wytwarzaniu stereoizomerów kwasu-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego.
Kwas-3-(amiaomeeylo)-5-metylohekssnowy zwany kwasem β-izobutylo-y-aminomasłowym lub izobutylo-GABA jest mocnym środkiem przeciwdrgawkowym. Izobutylo-GABA jest związany z endogennym neurotransmiterem hamującym kwasem γ-aminomasłowym lub GABA, który jest stosowany do regulowania aktywności neuronalnej mózgu.
Uważa się, że drgawki można kontrolować kontrolując metabolizm neurotransmitera, kwasu γ-aminomasłowego. Gdy stężenie GABA spada poniżej wartości progowej dla mózgu drgawki występują (Karlsson A. i inni ,Biochem.Pharmacol., 1974;23:3053-3061), a gdy poziom GABA podnosi się w mózgu podczas drgawek, ataki kończą się (Hayashi T.,Physiol (Loadon),1959;145:570-578). Określenie „atak” oznacza nadmierną niezsynchronizowaną aktywność neuronalną, która zakłóca normalne funkcjonowanie.
Z powodu znaczenia GABA jako neurotransmitera hamującego i jego wpływu na stany drgawkowe i inne zaburzenia ruchowe, podjęto wiele przedsięwzięć zwiększenia stężenia GABA w mózgu. W jednym z podejść związki, aktywujące dekarboksylazę kwasu L-glutaminowego (GAD) stosuje się do podniesienia stężenia GABA, ponieważ stężenie GAD i GABA zmieniają się równolegle i zwiększone stężenie GAD powoduje zwiększone stężenie GABA. (Janssens de Varebeke P., i inn., Biochem. Pharmacol., 1983;32:2751-2755; Loscher W., Biochem. Pharmacol., 1982;31:837-842; Phillips N., i inn., Biochem. Pharmacol., 1982;31: 2257-2261). Na przykład kwas (±)-3-(αmiaometylo)-5-metyloheksaaowy, aktywator GAD ma zdolność likwidowania ataków zapobiegając niepożądanym efektom ubocznym ataksji.
Odkryto, że działanie przeciwdrgawkowe izobutylo-GABA jest stereoselektywne. To oznacza, że S-stereoizomer izobutylo-GABA wykazuje lepszą aktywność przeciwdrgawkową niż R-stereoizomer. Patrz na przykład Yuen i inni., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1994;4 (6):823-826. Tak więc będzie korzystne opracowanie skutecznego procesu syntezy stereoizomeru S-izobutylo-GABA.
Dotychczas kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy wytwarzano dwoma drogami syntetycznymi. Drogi te wykorzystują reakcje, wymagające n-butylolitu i każda obejmuje etap, który musi być prowadzony w niskiej temperaturze (<-35°C) w starannie kontrolowanych warunkach. Te drogi syntezy obejmują stosowanie (4R,5S)-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidinonu jako chiralnego środka pomocniczego do wprowadzenia stereochemicznej konfiguracji koniecznej w końcowym produkcie. Patrz np. zgłoszenie Stanów Zjednoczonych numer kolejny 08\064285, dołączone jako odnośnik. Chociaż drogi te zapewniają docelowy związek o wysokiej czystości enancjomerycznej, są trudne do przeprowadzenia na dużą skalę i stosują reagenty, które są kosztowne i trudne w manipulacjach.
Ponadto (±)-izobutylo-GABA można syntetyzować według Andruszkiewicza i inn., Synthesis 1989;953. Synteza tam opisana wykorzystuje potencjalnie niestabilne związki nitro obej185 560 mujące nitrometan i związki pośrednie zawierające funkcjonalną grupę nitrową, którą redukuje się do aminy w potencjalnie egzotermicznej i niebezpiecznej reakcji. Synteza zachodzi w temperaturze -78°C i wykorzystuje także bis (trimetylosililamid)litu. Obecny sposób nie wykorzystuje związków nitro, nie wymaga niskich temperatur lub silnie zasadowych warunków.
Obecny wynalazek zapewnia sole kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-heksanowego stosowane np. do otrzymania S-stereoizomeru izobutulo-GADA, który zapobiega wyżej określonym trudnościom.
Wynalazek zapewnia zwłaszcza sól kwasu (S)-migdałowego i kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego oraz kwasu (R)-migdałowego i kwasu (R)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego.
Sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego ujawniono w zgłoszeniu patentowym R323795.
Natomiast sposób wytwarzania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksąnowego ujawniono w zgłoszeniu patentowym R 350438.
Poniższy schemat 1 przedstawia wydajną syntezę racemicznego izobutylo-GABA który jest jednym ze związków wyjściowych w sposobie otrzymywania soli według niniejszego wynalazku i sposób otrzymywania z racemicznego izobutylo-GABA (S)-izobutylo-GABA, który ilustruje zastosowanie soli w/g wynalazku.
kwas (Sj-mfgdakjwy
VIII
IX
185 560 w którym R, i R2 są jednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru, grupę C1-C6 alkilową,
M oznacza atom wodoru, metal alkaliczny, lub metal ziem alkalicznych.
Schemat 1 ilustruje sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (VII lub kwasu racemicznego 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego), sposób polega na kondensacji aldehydu izowalerianowego (I) ze związkiem (II) z wytworzeniem związku (III), reakcji związku (III) ze źródłem cyjanku z wytworzeniem związku (IV), dekarboksylacji związku (IV) z wytworzeniem związku (V), hydrolizie związku (V) wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych z wytworzeniem związku (VI), uwodornieniu związku (VI) z wytworzeniem kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego.
Korzystnie kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy można otrzymać przez kondensację aldehydu izowalerianowego (I) ze związkiem (II) z wytworzeniem związku (III), reakcję związku (III) ze źródłem cyjanku z wytworzeniem związku (IV), hydrolizę i dekarboksylację związku (IV) z wytworzeniem związku (VI), uwodornienie związku (VI) z wytworzeniem kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (VII).
W sposobie wytwarzania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (IX) z kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego(VII), łączy się kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy z kwasem (S)-migdałowym w wodzie, alkoholu lub mieszaninie wody i alkoholu, pozwala się na wytworzenie się osadu, wprowadza się osad do polarnego rozpuszczalnika aprotycznego, lub polarnego rozpuszczalnika aprotycznego i wody z wytworzeniem zawiesiny, zbiera się ciało stałe z zawiesiny.
Racemiczny kwas 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy można rozdzielić to znaczy oddzielić enancjomery przez selektywną, krystalizację z kwasem (S) migdałowym.
Racemiczny kwas 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas (S)-migdałowy można połączyć w rozpuszczalniku takimjak woda lub alkohol lub mieszanina wody i alkoholu z wytworzeniem soli. Przykłady odpowiednich alkoholi obejmują metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, tert-butanol, i podobne. Generalnie S,S sól wytrąca się z roztworu, a diastereomer R,S sól pozostaje w roztworze. Czystość diastereometryczna S, S soli można zwiększyć przez dalsze krystalizacje. Dodatkowy kwas (S)-migdałowy można wprowadzić do rekrystalizacji aby zwiększyć diastereomeryczne wzbogacenie. Generalnie stosuje się nadmiar kwasu migdałowego. Zauważono również, że można stosować kwas migdałowy w połączeniu z innym kwasem zgodnie z metodą „Pope-Peachy” znaną ze stanu techniki.
Usunięcie kwasu (S) migdałowego z soli z wytworzeniem wzbogaconego kwasu (S)3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego można dokonać stosując polarny rozpuszczalnik aprotyczny taki jak dimetylosulfotlenek lub mieszaniny dimetylosulfotlenku i wody lub tetrahydrofuranu i wody w temperaturze zwykle w zakresie od około 0°C do około 100°C.
Rozcieranie w celu otrzymania S-enancjomeru jest korzystne bo jest czynnościowo proste i bardziej ekonomiczne niż tradycyjne metody kwasowo/zasadowa lub jonowowymienna.
Alternatywnie, kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy można otrzymać przez łączenie kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasem (R)-migdałowym z wytworzeniem R, R soli, która krystalizuje z roztworu pozostawiając roztwór wzbogacony w kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy, który następnie można wydzielić z roztworu metodami dobrze znanymi specjalistom.
Sól (R)-migdałową kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego można wydzielić jako związek pośredni poddając ją działaniu polarnego rozpuszczalnika aprotycznego lub mieszaniny wody i polarnego rozpuszczalnika aprotycznego z wytworzeniem kwasu(S)-3-(aminometylo)-5 -metyloheksanowego.
Można także otrzymać kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowegoz racemicznego izobutylo-GABA standardowymi metodami rozdzielania znanymi specjalistom. Zauważono, że wyizolowane ciało stałe można suszyć na każdym etapie rozdzielania lub przekazywać do następnego etapu jako wilgotne od rozpuszczalnika ciało stałe z porównywalnymi rezultatami.
Uważa się także, że związki niniejszego wynalazku można znaleźć lub wyizolować w postaci hydratów lub solwatów, które mieszczą się w zakresie wynalazku.
185 560
Poniższe przykłady ilustrują sposoby otrzymywania związków wyjściowych i pośrednich do otrzymywania związków według wynalazku.
Przykłady
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego
Aldehyd izowalerianowy (361,6 kg, 4198,3 moli) połączono z malonianem dietylowym (640,8, 4000,7 moli), heksanem (10001), di-n-propyloaminą(20,0, 197,6 moli), i lodowaty kwas octowy (24,0, 399,7 moli) w naczyniu o pojemności 4000 litrów. Mieszaninę grzano do temperatury powracającego destylatu (temperaturę płaszcza ustalono na 90°C) z ciągłym odbieraniem wody aż do momentu gdy szybkość odbieranej wody zwolniła znacznie (zebrano 69,4 kg wody w przeciwieństwie do 72,0 kg spodziewanych teoretycznie).
W tym momencie mieszaninę ochłodzono poniżej 60°C i do mieszaniny dodano drugą część katalizatora przy załadowywaniu di-n-propyloaminy (20,0 kg, 197,6 moli) i lodowatego kwasu octowego (24,0 kg, 399,7 moli). (Dodatek drugiego katalizatora jest fakultatywny lecz pomaga doprowadzić reakcję szybciej do końca. Ta modyfikacja, w niektórych przypadkach w porównaniu z jednym załadunkiem katalizatora, daje polepszone profile czystości oraz zwiększoną wydajność.
Mieszaninę ogrzewano do temperatury powracającego destylatu (temperatura płaszcza 90°C) z ciągłym odbieraniem wody w ciągu dodatkowych 22,5 godziny lub do momentu gdy oceniono za pomocąpróby GC, że reakcja zaszła do końca (>90% połączony produkt i izomer). Mieszaninę ochłodzono do temperatury <40°C i przemyto wodą (2x 8001). Organiczną warstwę zatężano przez destylację przy ciśnieniu atmosferycznym aż do momentu gdy większość heksanu została usunięta. Pozostały olej zatężano dalej przez destylację pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40°C w ciągu 2-18 godzin.
Otrzymano produkt w postaci bezbarwnej cieczy (810 kg, wydajność 88,7%) zawierający mieszaninę izomerów olefinowych (obydwa izomery przekształcono do tego .samego produktu w następnym etapie syntezy). Głównym izomerem jest ester etylowy kwasu 2-kąrboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego; drugorzędnym izomerem jest ester etylowy kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-3-enowego (zwykle 10-13% według GC)
Opis: ciecz bezbarwna do żółtej.
Próba GC: 74-76% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego; 10-13% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-3-enowego: całkowita ilość obydwu izomerów 87-88%.
’H NMR, Uwaga: Doniesiono o chemicznych przesunięciach i multipletach jakie obserwowano dla próbki mieszaniny wytworzonej sposobem opisanym wyżej. Obserwowane wyniki połączenia różnią się nieznacznie od tych spodziewanych dla czystego estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego z powodu obecności dwóch izomerów olefinowych. Zatem, integracja jest taka jak przewidywana dla czystego estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego.
Ή NMR (CDC13,200 MHz): δ 0,91-1,02 (m,6H), 1,23-1,37(m,6H), 178-1,85 (m,lH), 2,16-2,23 (m,2H), 4,19-4,36 (m,4H), 7,02 (t,lH, J=7,8 Hz).
Temperatura wrzenia: Oczyszczone próbki można otrzymać przez destylacje pod obniżonym ciśnieniem: 101-104°C podciśnieniem 1,1-1,2x 133,322 N/m2; lub 132°C pod ciśnieniem 5 x 133,322 N/m2.
185 560
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowego
Do naczynia o pojemności 4000 litrów zawierającego cyjanek potasowy (172,6 kg, 2650 moli) i etanol 2B (700 kg) załadowano ester etylowy kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks -2-enowego (692,7 kg, 3034 moli). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 25-40°C przez co najmniej 18 godzin lub do czasu gdy metoda HPLC wskazała mniej niż 5% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego (zwykle 22-24 godziny). Do zawiesiny wprowadzono heksan (890 litrów). Powoli dodano lodowaty kwas octowy (175 kg, 2914 moli) utrzymując temperaturę <35°C. Do otrzymanej gęstej zawiesiny dodano wodę (820 litrów) mieszając. Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano heksanem (1 x 890 litrów). Organiczne warstwy połączono i przemyto wodą(1 x 420 litrów). Warstwę wodną oddzielono a pozostający roztwór organiczny destylowano przy ciśnieniu atmosferycznym aż do momentu gdy większa część heksanu została usunięta. Olej zatężano dalej destylując pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40°C przez 2-19 godzin. Otrzymano produkt w postaci cieczy (752,6 kg, 93,8%).
Opis: ciecz bezbarwna do pomarańczowej
Próba HPCL: 83-86% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowego
Ή NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,92 (t, 6H,J=6,1Hz), 1,15-1,21 (m, 6H), 1,23-1,36 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 2H), 3,25-3,33 (m, 1H, 3,97 (d, 1H, J=6,5 Hz), 4,10-4,25 (m, 4H).
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego
Aparat destylacyjny o pojemności 800 litrów załadowano chlorkiem sodu (21 kg, 359 moli), estrem etylowym kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metylohek.sanowym (80 kg, 313 moli), dimetylosulfotlenkiem (238 kg) i wodą (10,8 kg, 600 moli). Mieszaninę podgrzano do temperatury 137-148°C przez 8,5 godziny. Mieszaninę schłodzono poniżej temperatury 50°C i poddano działaniu eteru metylo tert- butylowego(125 kg).
Mieszaninę schłodzono do temperatury 0-10°C i dodano wodę (160 litrów) porcjami aby utrzymać temperaturę poniżej 40°C. Mieszano przez 15-30 minut po czym fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano eterem metylo tert-butylowym (125 kg). Organiczne ekstrakty połączono w naczyniu (25 kg eteru metylo tert-butylowego) i ekstrahowano wodą (110 litrów) .Fazę wodną odrzucono. Fazę eteru metylo tert-butylowego zatężano przez destylację przy ciśnieniu atmosferycznym do temperatury wsadu około 65°C. Wsad ochłodzono do temperatury 30-40°C i zatężano dalej destylując pod obniżonym ciśnieniem do czasu akceptowalnej ilości rozpuszczalnika (<5% eteru metylo tert-butylowego analizą GC). Otrzymano produkt w postaci brązowego oleju (51,3 kg, 85,7%).
Opis; olej bezbarwny do ciemno brązowego
185 560
Próba GC(% powierzchni): 86,20%
Temperatura wrzenia: Oczyszczone próbki można otrzymać przez destylację pod obniżonym ciśnieniem: 99-103°C przy ciśnieniu , 1,3-1,5 x 133,322 N/m2.
'H NMR(CDCI3,200MHz): δ 0,88-0,99(m, 6H), 1,19-1,40(m,4H), 1,57-1,69 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H,J=6,8Hz, J= 16,6 Hz), 2,70 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=16,5Hz), 2,99-3,10 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J=7,1 Hz).
Wytwarzanie racemicznego kwasu 3- (aminometylo) -5-met.ylohek.sanowego
Do aparatu destylacyjnego o pojemności 800 litrów wprowadzono ester etylowy kwasu 3-cyjano555metyloheksanowego (50,1 kg, 273 mole) i alkohol etylowy 2B (53 kg). Roztwór wodorotlenku potasu (17,8 kg, 317 moli) w wodzie (56 litrów) dodano kontrolując szybkość dodawania w celu utrzymania temperatury wsadu poniżej 25°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 20-25°C przez około 1,5 godziny/. Wsad przeniesiono do reaktora do uwodorniania zawierającego gąbczasty nikiel (15,0 kg, 50% wilgoci wodnej) po czym przemyto alkoholem etylowym 2B (27 kg). Mieszaninę poddano działaniu wodoru przy ciśnieniu 50 x 6,896 · 103 N/m2 (50 psi) przez około 19 minut (pobór wodoru zatrzymał się).
Nikiel usunięto przez filtrację a placek filtracyjny przemyto 39 kg alkoholu etylowego 2B i 111 litrami wody. Do przesączu dodano lodowaty kwas octowy (22,8 kg, 380 moli) utrzymując temperaturę wsadu poniżej 40°C. Wsad podgrzano powoli do 70-75°C w celu rozpuszczenia ciała stałego. Wsad schłodzono powoli do temperatury 0-5°C aby wykrystalizował produkt.
Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 160 litrami alkoholu izopropylowego, który ochłodzono wcześniej do temperatury 0-5°C. Wilgotne ciało stałe suszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C (28 godzin) z wytworzeniem 31,4 kg (75,1%) kwasu racemicznego 3-aminometylo555metyloheksanowego. Produkt oceniono metodami HPLC i NMR. Zawartość wody w tym produkcie wyniosła 9,51% wagowych (Kari Fischer). Produkt może zawierać różne ilości wody od prawie bezwodnego do 10,2% (monohydrat).
Opis : ciało stałe białe do nie-białego
Próba HPLC: 102,05% wagowo/wagowych
Temperatura topnienia: 166.0-167,5°C ’H NMR (D2,200 MHz): δ 0,86-0,90 (m,6H), 1,21 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,62-1,69 (m, 1H),
2,12-2,35 (m, 3H) , 2,94-3,00 (m, 2H).
Wytwarzanie racemicznego kwasu 3-(aminometyIo)55-metyIoheksanowego
NH2
EtO2C'
CO2Et
185 560
Do aparatu destylacyjnego o pojemności 2000 litrów załadowano ester etylowy kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowego (286 kg, 1120 moli) i alkohol metylowy (100 litrów). Roztwór wodorotlenku potasu (60,8 kg, 1046 moli) w alkoholu metylowym (260 litrów) dodano kontrolując szybkość dodawania tak, aby utrzymać temperaturę wsadu około 20-35°C. Do wsadu dodano 40 litrów alkoholu metylowego i mieszaninę pogrzano do temperatury powracającego destylatu w ciągu 4-5 godzin. Wsad ochłodzono do temperatury 25-30°C i dodano roztwór wodorotlenku potasu (121,6 kg, 2167 moli) w wodzie (200 litrów) utrzymując temperaturę wsadu poniżej 50°C.
Wsad zatężano przez destylację pod obniżonym ciśnieniem do objętości około 580 litrów. Dodano 100 litrów wody i destylację kontynuowano do objętości około 510 litrów.
Wsad przeniesiono do reaktora uwodorniania o objętości 800 litrów zawierającego 44,8 kg gąbczastego niklu (50% wilgoci wodnej) z mieszanin 20 litrów wody i 30 kg alkoholu etylowego 2B. Mieszaninę poddano działaniu wodoru pod ciśnieniem około 50 x 6,896 · 103 N/m2 (50 psi) wciągu 18-19 godzin (absorpcja wodoru ustała).
Do wsadu dodano 58 kg alkoholu etylowego 2B i nikiel usunięto przez filtrację. Ciasto filtracyjne przemyto mieszaniną 100 kg alkoholu etylowego 2B i 270 litrów wody.
Przesącz przeniesiono do reaktora destylacyjnego o pojemności 2000 litrów zawierającego 222 kg (3697 moli) lodowatego kwasu octowego w temperaturze 50-60°C kontrolując szybkość dodawania aby kontrolować wydzielanie się gazu i aby utrzymać temperaturę 50-60°C. Do wsadu dodano 40 litrów wody i temperatura wzrosła do 70-75°C w celu rozpuszczenia ciała stałego. Wsad ochłodzono powoli do temperatury 0-5°C aby wykrystalizował produkt.
Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 570 litrami alkoholu izopropylowego.
Wilgotne ciało stałe suszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C (22 godziny) i otrzymano 108,1 kg (72,7 %) racemicznego kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego. Produkt scharakteryzowano za pomocą metod HPLC i NMR. Produkt może zawierać różne ilości wody począwszy od bezwodnego (1,68% wagowych w tym przypadku) aż do około 10,2% (monohydrat).
Opis: ciało stałe białe do nie-białego
Ppróba HPLC: 99,67% wagowo/wagowych
Temperatura topnienia 166,0-167,5°C
Ή NMR (D20, 200 Mhz): δ 0,88-0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J=6,9Hz), 1,64-1,70 (m, 1H),
2,13-2,37 (m, 3H), 2,96-3,01 (m, 2H).
Rozdzielanie racemicznego kwasu 3-(aminometylo)-5- metyloheksanowego
185 560
Przygotowano 3% roztwór objętościowo/objętościowy wody w alkoholu izopropylowym przez zmieszanie wody (9kg) i alkoholu izopropylowego (291 litrów) w 400 litrowym zbiorniku. To powtórzono. Rozpuszczalnik przechowywano w plastikowych bębnach i stosowano w razie potrzeby (opisano niżej).
Aparat destylacyjny o pojemności 400 litrów załadowano racemicznym kwasem 3-aminometylo-5-metyloheksanowym (29,7 kg, 168 moli), kwasem S-(-)-migdałowym (39,3 kg, 258 moli) i 3% objętościowo/objętościowy^ roztworem woda/alkohol izopropylowy (244 kg) przygotowanym wcześniej. Mieszaninę podgrzano aby rozpuścić ciała stałe (około 65-80°C), ochłodzono i zaszczepiono S,S- solą w celu wykrystalizowania mieszaniny diastereomerycznej soli kwasu migdałowego wzbogaconej w S.S-izomer. Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 3% roztworem woda/izopropanol (21,5 kg), (stosunek izomeru S/R: 93,7% S: 6,3% R. Ciało stałe można ewentualnie suszyć w tym etapie lub zachować jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem).
Do 400 litrowego aparatu destylacyjnego wprowadzono wilgotną sól razem z kwasem (S)-(+) -migdałowym (5,8 kg, 38 moli) i 3% roztwór woda/alkohol izopropylowy (121 kg). Mieszaninę podgrzano do rozpuszczenia ciała stałego (około 65-80°C), ochłodzono i jeśli potrzeba zaszczepiono S,S-soląw celu wykrystalizowania mieszaniny diastereomerycznej soli kwasu migdałowego dalej wzbogaconej w S,S-izomer. Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 3% roztworem wodat/izopropanol (33,3 kg). Ciało stałe można ewentualnie suszyć w tym etapie lub zachować jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem. (Stosunek izomeru S/R: 99,5% S: 0,5% R). Sucha S,S-sól zwykle ma następującą charakterystykę:
Opis: białe do nie-białego ciało stałe;
Temperatura topnienia 133-134°C;
1HNM.R(D2O,200MHz):5 0,87-0,92 (m, 6H), 1,24 (t,J=7,2Hz, 2H), 1,.55-1,76 (m, 1H), 2,11-2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J=6,2 Hz, 2H) , 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).
Wilgotną sól przeniesiono do 400 litrowego reaktora z tetrahydrofuranem (195 litrów) i wodą (10 kg). Mieszaninę podgrzano do temperatury 60-65°C i schłodzono do temperatury 0-5°C. Surowy (S)-izobutylo-GABA w postaci stałej zebrano na wirówce i przemyto mieszaninątetrahydrofuranu(28 l)/woda (1 kg). Ciało stałe można ewentualnie suszyć w tym etapie lub zachować jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem, (stosunek izomeru S/R: 100% S: 0,5% R izomeru (nie wykryto).
Wilgotne ciało stałe przeniesiono do 200 litrowego aparatu destylacyjnego z alkoholem izopropylowym (113 litrów) i wodą (38 kg). Mieszaninę podgrzano do rozpuszczenia ciał stałych (około 75-80°C, odsączono na gorąco i schłodzono do temperatury 0-5°C w celu wykrystalizowania (S)-izobutylo-GABA. Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 25 litrami alkoholu izopropylowego, Wilgotne ciało stałe suszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C i uzyskano 7,4 kg (S)-izobutylo-GABA.
Opis: ciało stałe białe do nie-białego
Próba HPLC: 99,4% wagowo/wagowych
Czystość chiralna (HPLC): 100% S; R-izomeru nie wykryto (granica wykrywalności 0,05%)
Temperatura topnienia: 177-179 (rozkłada się) 'HNMR^O, 200MHz):5 0,88-0,92 (m, 6H), 1,23(t,J=6,9Hz,2H), 1,64-1,70(m, 1H),
2,13-2,32 (m, 3H 2,96-3,01 (m, 2H)
Rozdzielanie racemicznego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego
Przygotowano roztwór wody w alkoholu izopropylowym o stężeniu 3% objętościowo/objętościowym mieszając 5,7 kg wody z 184 litrami akoholu izopropylowego w 400 litrowym zbiorniku. Rozpuszczalnik przechowywano w plastikowych bębnach i stosowano w razie potrzeby (opisano niżej).
Aparat destylacyjny o pojemności 2000 litrów załadowano racemicznym kwasem 3-aminometylo-5-metyloheksanowym(117,6kg, 673 mole). Aparat destylacyjny o pojemności 2000 l załadowano wodą(361), kwasem S-(+)-migdałowym (153,0 kg, 1006 moli) i alkoholem izopropylowym (11701). Mieszaninę kwasu migdałowego podgrzano do temperatury 55-65°C i otrzyma15
185 565 ny roztwór przeniesiono do reaktora zawierającego racemiczny kwas 3-aminometylo-5-metyloheksanowy. Wsad grzano do temperatury 50-65°C dostatecznie długo, aby rozpuścić ciała stałe.
[Uwaga: Ogrzewanie wsadu i temperatura są utrzymywane na koniecznym minimalnym poziomie do rozpuszczenia ciała stałego aby zminimalizować katalizowany kwasem rozkład rącemicznego kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego do odpowiedniego laktamu. Ten rozkład jest niepożądany ponieważ obniża on wydajność produktu.]
Mieszaninę schłodzono do temperatury 40-45°C zaszczepiono solą S/S (20 g) i dalej schłodzono do temperatury 20-25°C, aby wykrystalizowała mieszanina diastereometryczna soli kwasu migdałowego wzbogacona w S,S-izomer. Utrzymywano temperaturę 20-25°C w ciągu co najmniej 12 godzin po czym ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 3% roztworem woda/alkohol izopropylowy (100 kg) przygotowanym wcześniej.
[Uwaga: stosunek izomeru S/R: 92,5% S' 7,5% R Ciało stałe można ewentualnie suszyć w tym etapie lub zachować jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem].
S/S-Sól wilgotną rozpuszczalnikiem załadowano do 800 litrowego reaktora. 800 litrowy aparat do destylacji załadowano wodą (14,4 kg), (S)-(+) kwasem migdałowym (23,0 kg, 151 moli), alkoholem izopropylowym (468 litrów). Mieszaninę kwasu migdałowego podgrzano do temperatury 65-70°C i otrzymany roztwór przeniesiono do reaktora zawierającego sól wilgotną rozpuszczalnikiem. Wsad grzano do temperatury 60-70°C wystarczająco długo aby rozpuścić ciało stałe, jeśli ciało stałe nie rozpuszczało się grzano do osiągnięcia przez wsad temperatury 70°C.
[Uwaga. Ogrzewanie wsadu i temperatura są utrzymywane na koniecznym minimalnym poziomie albo do rozpuszczenia ciała stałego albo do osiągnięcia temperatury 70°C, aby zminimalizować rozkład do odpowiedniego laktamu. Ten rozkład nie jest pożądany, ponieważ obniża on wydajność produktu.]
Mieszaninę ochłodzono do temperatury 50-55°C. Szczepienie S,S-solą w tym zakresie temperatur jest fakultatywne lecz zwykle jest niepotrzebne do wywołania krystalizacji lub dalszego diastereometrycznego wzbogacenia. Wsad następnie ochłodzono do temperatury 0-5°C w celu wykrystalizowania mieszaniny soli diastereometrycznej kwasu migdałowego wzbogaconej w S,S-izomer. Przez co najmniej 12 godzin utrzymywano temperaturę 0-5°C po czym ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto wytworzonym wcześniej 3% roztworem woda/izopropanol (100 kg).
[Uwaga: Stosunek S/R: 98,6% S: 1,4% R. Ciało stałe można ewentualnie suszyć na tym etapie lub pozostawić jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem. Wysuszona sól typowo ma następującą charakterystykę:
Opis: ciało stałe białe do nie-białego; temperatura topnienia 133-134°Ć [36832x88]; 'HNMR (D2O, 200MHz):δ0.87-0,92(m,6H), 1,24(t,J=7,2Hz,2H), 1,55-1,76(m,lH), 2,11-2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J=6,2Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).]
800 litrowy reaktor załadowano wodą (31 litrów), S,S-soląwilgotnąrozpuszczalnikiem i tetrohydrofuranem (595 litrów). Mieszaninę ogrzano do temperatury 50-55°C i ochłodzono do 0-5°C. Utrzymywano temperaturę 0-5°C przez co najmniej 12 godzin, ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto tetrahydrofuranem (50 litrów) a następnie alkoholem izopropylowym (50 litrów).
[Uwaga: stosunek izomerów S/R : 99,94% S: 0,06% R. Ciało stałe można ewentualnie suszyć na tym etapie lub pozostawić jako ciało stałe zawilgocone rozpuszczalnikiem].
800 litrowy reaktor załadowano wodą (155 litrów), CI-1008 wilgocony rozpuszczalnikiem, alkoholem izopropylowym (465 litrów). Mieszaninę ogrzano do rozpuszczenia się ciała stałego (około 75-80°C), przesączono na gorąco, schłodzono do 40-45°C, zaszczepiono za pomocąCI-1008 (10 g, następnie ochłodzono do 0°C do -5°C w celu wykrystalizowania CI-1008.
185 560
Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto alkoholem izopropylowym (50 litrów). Wilgotne ciało wysuszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C z wytworzeniem 32,4 kg S-(+)-3-izobutylo-GABA (CI-1008) (wydajność 60,4%).
Opis: ciało stałe białe do nie-białego Próba HPLC: 100,32% wagowo/wagowych
Czystość chiralna (HPLC): 10(0% S; R-izomeru nie wykryto (granica wykrywalności 0,05%) Ή NMR (D20,200 MHz): δ 0.86-0.90 (m, 6H), 1,21 (t, 2H, J=7,1 Hz,), 1,62-1,65 (m, 1H),
2,15-2,35 (m, 3H), 2,94-2.99 (m, 2H) [CD 2586]
Temperatura topnienia: 177-179°C (rozkłada się).
185 560
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Związek będący solą wybraną z grupy składającej się z soli kwasu (S)-migdałowego i kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego oraz soli kwasu (R)-migdałowego i kwasu (R)3-(aminome'tylo)-5- metyloheksanowego.
    * * *
PL96350439A 1995-06-07 1996-05-13 Sól kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego PL185560B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/474,874 US5637767A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
PCT/US1996/006819 WO1996040617A1 (en) 1995-06-07 1996-05-13 Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL185560B1 true PL185560B1 (pl) 2003-06-30

Family

ID=23885291

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96350438A PL185557B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego
PL96350439A PL185560B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Sól kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego
PL96323795A PL185425B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Pochodne kwasu 3 cyjano-5-metyloheksanowego oraz sposób wytwarzania kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96350438A PL185557B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323795A PL185425B1 (pl) 1995-06-07 1996-05-13 Pochodne kwasu 3 cyjano-5-metyloheksanowego oraz sposób wytwarzania kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5637767A (pl)
EP (1) EP0830338B1 (pl)
JP (1) JP3874306B2 (pl)
AT (1) ATE210628T1 (pl)
CA (1) CA2219150C (pl)
CZ (2) CZ296895B6 (pl)
DE (1) DE69617948T2 (pl)
DK (1) DK0830338T3 (pl)
EE (1) EE04053B1 (pl)
ES (1) ES2170231T3 (pl)
GE (1) GEP19991870B (pl)
HU (2) HU229957B1 (pl)
NZ (2) NZ501628A (pl)
PL (3) PL185557B1 (pl)
PT (1) PT830338E (pl)
SI (1) SI0830338T1 (pl)
SK (2) SK283507B6 (pl)
WO (1) WO1996040617A1 (pl)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858736A (en) * 1996-05-17 1999-01-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of lactams from aliphatic α,ω-dinitriles
NZ332762A (en) 1996-07-24 2000-09-29 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
US6194459B1 (en) 1997-08-19 2001-02-27 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotors stimulants
CA2374755C (en) * 1999-06-10 2010-03-30 Warner-Lambert Company Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
ME00921B (me) * 2000-01-27 2012-06-20 Warner Lambert Co Asimetrična sinteza pregabalina
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
ATE371496T1 (de) * 2004-03-12 2007-09-15 Warner Lambert Co C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin
UA82292C2 (uk) * 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
CN102102114B (zh) * 2004-06-21 2013-08-14 沃尼尔·朗伯有限责任公司 普瑞巴林和相关化合物的制备
EP1866275A1 (en) * 2005-04-06 2007-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
MX2007012606A (es) * 2005-04-11 2008-01-11 Teva Pharma Proceso para elaborar (s)-pregabalina.
WO2006122259A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
CA2604602A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the preparation of pregabalin and salts thereof
US7462737B2 (en) * 2005-05-10 2008-12-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof
CA2619472A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the new synthesis of (s)-pregabalin
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
WO2007127309A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid
TW200815323A (en) * 2006-05-24 2008-04-01 Teva Pharma Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
WO2007143152A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
EP2071032A3 (en) 2006-05-31 2009-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
WO2008007145A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Generics [Uk] Limited Process of preparing a gamma-amino acid
WO2008062460A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Crystalline forms of pregabalin
KR101036536B1 (ko) * 2007-03-22 2011-05-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성
WO2008138874A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Chemo Ibérica, S.A. Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO2009001372A2 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Manne Satyanarayana Reddy A novel process for the preparation of pregabalin
WO2009044409A2 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Natco Pharma Limited Novel resolution process for pregabalin
WO2009046309A2 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
ITMI20072262A1 (it) * 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
US20100312010A1 (en) * 2007-12-18 2010-12-09 Watson Pharma Private Limited Process for the Preparation of (S)-Pregabalin
AU2008339583A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Generics [Uk] Limited Processes to pregabalin
JP5403517B2 (ja) * 2007-12-27 2014-01-29 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性３−アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３−アミノピロリジンの光学分割方法
US8592625B2 (en) * 2008-01-02 2013-11-26 Zheinjiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Process for resolving S-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US20110144383A1 (en) * 2008-02-18 2011-06-16 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO2009122215A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Generics [Uk] Limited Novel process
EP2110372A1 (en) 2008-04-16 2009-10-21 Chemo Ibérica, S.A. Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation
CN101585778B (zh) * 2008-05-19 2014-08-13 上海臣邦医药科技有限公司 一种普瑞巴林制备方法
EP2294207B1 (en) * 2008-05-21 2012-09-26 Sandoz AG Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester
CA2723871A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Generics [Uk] Limited Process for the synthesis of .gamma. -amino acids
WO2009158343A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010061403A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Ind-Swift Laboratories Limited Process to prepare highly pure (s)-pregabalin
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
IT1394292B1 (it) 2009-05-07 2012-06-06 Dipharma Francis Srl Procedimento per la sintesi di pregabalina
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
HUP1000186A2 (en) 2010-04-08 2011-10-28 Richter Gedeon Nyrt Novel industrial process of preparing (s)-(+) pregabalin
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
EP2700645A4 (en) 2011-04-20 2014-09-24 Kemphys Ltd SILICONE-CONTAINING CARBOXYLENE DERIVATIVE
EP2527319A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain
US9353134B2 (en) * 2012-10-18 2016-05-31 Kemphys Ltd. Silicon-containing carboxylic acid derivative
JP6482465B2 (ja) 2012-11-07 2019-03-13 ハイカル リミテッド プレガバリンの調製方法
CN103980144B (zh) * 2014-05-16 2018-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法
EP3154930B1 (en) 2014-06-12 2018-04-18 Siegfried Ltd. Method for the preparation of beta-substituted gamma-amino carboxylic acids
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104649919B (zh) * 2015-02-10 2021-02-12 浙江华海药业股份有限公司 一种小颗粒普瑞巴林的制备方法
CA2953225A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Isa Odidi Controlled extended release pregabalin
CN105175276A (zh) * 2015-07-25 2015-12-23 安徽东凯生物科技有限公司 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN105061234A (zh) * 2015-08-18 2015-11-18 太仓运通生物化工有限公司 一种制备普瑞巴林的方法
CN105085290A (zh) * 2015-08-18 2015-11-25 太仓运通生物化工有限公司 一种合成普瑞巴林的方法
CN105348125A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 太仓运通生物化工有限公司 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
CN111333529A (zh) * 2018-12-19 2020-06-26 北京万全德众医药生物技术有限公司 普瑞巴林的一种制备方法
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
WO2022119430A1 (es) 2020-12-04 2022-06-09 Laboratorios Silanes S.A. De C.V. Composición farmacéutica sólida recubierta y estable de un analgésico opioide y un antiepiléptico para el dolor
CN112939809A (zh) * 2020-12-30 2021-06-11 江苏恒沛药物科技有限公司 一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法
CN116041214B (zh) * 2022-11-15 2025-04-22 奥锐特药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2516307A (en) * 1949-01-06 1950-07-25 Gen Mills Inc Vinyl resins plasticized with cyano esters
US3133954A (en) * 1959-08-18 1964-05-19 Rohm & Haas Process for preparing chlorinated cyanoesters
US3110723A (en) * 1959-08-18 1963-11-12 Rohm & Haas Process for preparing monochlorinated cyanoesters
US3444161A (en) * 1965-09-02 1969-05-13 Shionogi Seiyaku Kk Alkyl cyano aluminum compounds and process for introducing a cyano group into an alpha,beta unsaturated carbonyl compound
DE1793347A1 (de) * 1968-09-04 1972-02-03 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyanbuttersaeuren
JPS54100316A (en) * 1978-01-25 1979-08-08 Meiji Seika Kaisha Ltd Preparation of derivative of aminobutyric acid
US4428887A (en) * 1982-07-14 1984-01-31 Monsanto Company Method of producing mono-substituted terminal diesters
DE3227388A1 (de) * 1982-07-22 1984-01-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von (alpha)-substituierten ss-dicarbonyl-, ss-cyancarbonyl- und ss-dicyanverbindungen
US4760089A (en) * 1985-09-09 1988-07-26 Smithkline Beckman Corporation Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5077425A (en) * 1990-04-02 1991-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nitrile-accelerated hydrocarboxylation
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
FI945426A0 (fi) * 1992-05-20 1994-11-18 Univ Northwestern GABA- ja L-glutamiinihappoanalogit kohtauksenvastaiseen käsittelyyn

Also Published As

Publication number Publication date
HU229957B1 (hu) 2015-03-30
DE69617948D1 (de) 2002-01-24
MX9708652A (es) 1998-06-30
CZ291147B6 (cs) 2002-12-11
HU0500934D0 (en) 2005-12-28
JPH11506726A (ja) 1999-06-15
EE04053B1 (et) 2003-06-16
US5637767A (en) 1997-06-10
SK282865B6 (sk) 2003-01-09
PL185557B1 (pl) 2003-06-30
EP0830338B1 (en) 2001-12-12
CA2219150A1 (en) 1996-12-19
US20010016665A1 (en) 2001-08-23
DK0830338T3 (da) 2002-04-02
AU5792196A (en) 1996-12-30
GEP19991870B (en) 1999-12-06
ES2170231T3 (es) 2002-08-01
SI0830338T1 (en) 2002-04-30
SK283507B6 (sk) 2003-08-05
PT830338E (pt) 2002-04-29
US6046353A (en) 2000-04-04
US5840956A (en) 1998-11-24
HUP9802504A2 (hu) 1999-02-01
HUP9802504A3 (en) 2000-06-28
EP0830338A1 (en) 1998-03-25
JP3874306B2 (ja) 2007-01-31
EE9700320A (et) 1998-06-15
PL185425B1 (pl) 2003-05-30
NZ501628A (en) 2001-09-28
CZ296895B6 (cs) 2006-07-12
CZ384697A3 (cs) 1998-03-18
DE69617948T2 (de) 2002-06-13
ATE210628T1 (de) 2001-12-15
NZ308319A (en) 2000-02-28
PL323795A1 (en) 1998-04-27
SK164597A3 (en) 1998-05-06
AU700091B2 (en) 1998-12-24
HU228194B1 (en) 2013-01-28
WO1996040617A1 (en) 1996-12-19
CA2219150C (en) 2008-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185560B1 (pl) Sól kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego
EP0828704B1 (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
AU700091C (en) Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5252747A (en) Chiral quinolone intermediates
MXPA97008652A (en) Method for making acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane
CA2219278C (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5969179A (en) Method for preparing enantiomeric forms of amino alkylaminophenyl propanoic acid
JPS5929670A (ja) 光学活性なハ−フエステルの分離法
BE572291A (pl)