PL191803B1 - Zastosowanie wodorofumaranu alkilowego - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie wodorofumaranu alkilowego, jednego lub wiekszej liczby, o ogól- nym wzorze (1), w których R oznacza alkil C 1-5 , ewentualnie w mieszaninach z fumaranami dwualkilowymi o ogólnym wzorze (2) i ewentualnie ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi srodkami pomocniczymi i nosnikami do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek do leczenia luszczycy, luszczycowego zapalenia stawów, swierzbiaczki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna). PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wodorofumaranu alkilowego do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji do leczenia łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, świerzbiączki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna). Możliwe jest stosowanie jednego wodorofumaranu alkilowego lub ich większej liczby (monoestrów kwasu fumarowego), samoistnie lub w połączeniu z fumaranami dwualkilowymi.

Farmaceutyczne kompozycje, które w wyniku biologicznego rozkładu, po ich wprowadzeniu do organizmu, wchodzą do cyklu kwasu cytrynowego albo należą do tego cyklu, zyskują coraz większe terapeutyczne znaczenie głównie w wyższych dawkach, ponieważ z ich pomocą można łagodzić lub leczyć choroby kryptogenetyczne.

Kwas fumarowy powstrzymuje między innymi wzrost guzów puchliny brzusznej Ehrlicha u myszy, zmniejsza toksyczne skutki działania mitomycyny C oraz aflatoksyny (K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839-2844 (1980)/Gann. 72, 777-782 (1981)/Cancer Res. 36, 1900-1903 (1976)) i wykazuje działanie przeciwłuszczycowe, a także przeciwbakteryjne (C.N. Huhtsnen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983)/M.N. Islam, US-A-4346118/C.A. 97, 161317b (1982)).

Podawane wysokie dawki znanych dotąd dla tego celu pochodnych kwasu fumarowego, takich jak kwas dwuhydroksyfumarowy, amid kwasu fumarowego i nitryl kwasu fumarowego, wykazują przy podawaniu pozajelitowym, naskórnym, a zwłaszcza doustnym takie niekorzystne skutki uboczne, w tym tak wysoką toksyczność (P. Holland, R.G. White, Brit. J. Dermatol. 85, 259-263 (1971)/M. Hagedorn, K.W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Baron, J. Hug, J. Petres, Arch. Dem. Res. 254, 67-73 (1975)), że stosowanie tych pochodnych jest problematyczne, tak dalece, że w wielu przypadkach trzeba rezygnować z ich stosowania.

Kwas fumarowy jest uznanym lekiem przeciwłuszczycowym. W łuszczycowym naskórku zmienia on aktywność fosfolipazy A2, toteż możliwym wyjaśnieniem mechanizmu działania kompozycji farmaceutycznych, w których znajduje się kwas fumarowy jest to, że pobudza on aktywność enzymu.

Stosowanie pochodnych kwasu fumarowego (soli) oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te pochodne do leczenia łuszczycy jest ujawnione w EP-A-0 188 749.

Z DE-A-25 30 372 są znane farmaceutyczne kompozycje do leczenia łuszczycy, zawierające mieszaniny kwasu fumarowego i innych pochodnych kwasu fumarowego, przy czym udział kwasu fumarowego w tych kompozycjach jest obowiązkowy.

W DE-A-26 21 214 ujawniono leki do leczenia łuszczycy, które jako czynne składniki zawierają jednoetylowy ester kwasu fumarowego i jego sole mineralne. W europejskim zgłoszeniu patentowym 0 312 697 ujawnione zostało zastosowanie różnych soli jednoalkilowych estrów kwasu fumarowego do leczenia łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, świerzbiączki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna).

Z publikacji „Hautarzt (Lekarz Skórny)” (1987), 279-285 jest znane zastosowanie soli (Ca, Zn, Mg) jednoetylowego estru kwasu fumarowego i dwumetylowego estru kwasu fumarowego do leczenia łuszczyc, a z publikacji Nibbering, P.H. i inni, Br. J. DERMATOL, 1997r., 137(1), str. 65-75 stosowanie do wytwarzania kompozycji w postaci tabletek do leczenia łuszczycy monoalkiloestrów kwasu fumarowego (wolny kwas lub sole).

Nadal trwają poszukiwania takich pochodnych kwasu fumarowego lub postaci ich podawania, które przy zachowaniu terapeutycznych właściwości tego kwasu nie wykazywałyby tak niekorzystnych skutków ubocznych jakie są wykazywane przez znane leki przeciwłuszczycowe zawierające kwas fumarowy.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że do leczenia łuszczycy można stosować same tylko wodorofumarany alkilowe, mające wolną grupę kwasową, bez wytwarzania soli.

Zgodnie z wynalazkiem wodorofumaran alkilowy, jeden lub ich większa liczba, o ogólnym wzorze (1), /COOH z^c==c\

ROOC H w których R oznacza alkil C1-5, ewentualnie w mieszaninach z fumaranami dwualkilowymi o ogólnym wzorze (2)

PL 191 803B1

COO-CfCg alkil c=c

CfCg alkilOOC i ewentualnie ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i nośnikami jest stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek do leczenia łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, świerzbiączki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna). Korzystnie jako wodorofumaran alkilowy stosuje się wodorofumaran metylowy, ale też równie korzystnie stosuje się wodorofumaran metylowy w mieszaninie z fumaranem dwumetylowym.

Zastosowanie według wynalazku jest korzystne, jeżeli do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji do podawania doustnego w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek stosuje się składniki czynne, których całkowita masa wynosi od 20 do 300 mg.

W przypadkach doustnego podawania leku, lek wprowadzany jest do treści żołądka. Stałe postacie jednostkowych dawek leku, a więc mikrotabletki albo zakapsułkowane mikrotabletki lub mikrogranulki rozpuszczają się w żołądku w ciągu kilku minut i są równomiernie rozprowadzane w całej jego objętości, uwalniając również równomiernie, czynne składniki.

Dawki jednostkowe wymagane przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia są inne niż stosowane podczas leczenia właściwego. Na początku leczenia i pod jego koniec wymagane są niskie dawki, a we właściwym dawkowaniu leczniczym, po fazie rozpoczynania leczenia, stosuje się dawki wyższe.

Dla układowego rozpoczynania leczenia lub jego kończenia stosowane są dawki, które zawierają np. od 100 do 120 mg czynnych składników, w tym przykładowo od 30,0 do 35,0 mg fumaranu dwumetylowego i od 70 do 90 mg wodorofumaranu metylowego.

Po fazie rozpoczynania leczenia stosuje się zazwyczaj większe dawki, np. dawki od 190 do 210 mg czynnych składników, w tym przykładowo 120,0 mg fumaranu dwumetylowego i 90,0 mg fumaranu jednoetylowego.

Zgodnie z wynalazkiem, korzystny stosunek wodorofumaranu metylowego do fumaranu dwumetylowego zawiera się w granicach od 10 do 290 części wagowych wodorofumaranu metylowego i od 290 do 10 części wagowych fumaranu dwumetylowego.

W przypadkach stosowania mikrotabletek lub mikrogranulek według wynalazku do podawania doustnego, korzystnie są one zaopatrywane w powłoki odporne na sok żołądkowy, przy czym korzystne rozmiary mikrotabletek lub mikrogranulek wynoszą od 300 do 2000 mm.

Kompozycje stosowane według wynalazku w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek umożliwiają podawanie związków z wolną grupą kwasową, zamiast stosowania ich soli, bez występowania przy tym znanych działań ubocznych, a zwłaszcza bez tworzenia wrzodów na skutek obecności kwasu. Wynika to prawdopodobnie z tego, że takie postacie leku jak mikrotabletki lub mikrogranulki umożliwiają równomierne rozprowadzanie substancji czynnej w żołądku, i że nie powstają miejscowe, podrażniające zatężenia wodorofumaranów jednoalkilowych z wolną grupą kwasową.

Mikrotabletki stosowane zgodnie z wynalazkiem wytwarza się sposobami znanymi ze stanu techniki, takimi jak granulowanie, przesiewanie, wytłaczanie/zaokrąglanie itd. Oprócz składników czynnych mogą zawierać zwykle używane środki pomocnicze i nośniki, takie jak skrobia, laktoza, poliwinylopirolidon (PVP) itp. Mikrotabletki lub mikrogranulki korzystnie mają rozmiary od 300 do 2000 mm, jeszcze korzystniej od 500 do 1500 mm, a najkorzystniej 1000 mm.

W celu ułatwienia podawania dawek jednostkowych mikrotabletki lub mikrogranulki można umieszczać w kapsułkach, np. w kapsułkach żelatynowych. Te mikrotabletki lub mikrogranulki można jeszcze ewentualnie zaopatrywać w powłoki odporne na sok żołądkowy. Takie powłoki są nanoszone na tabletki zwykle stosowanymi sposobami, np. przez podawanie lub natryskiwanie w urządzeniu ze złożem fluidalnym albo w postaci powlekania warstewkowego.

PRZYKŁAD

Wytwarzanie mikrogranulek w kapsułkach, zawierających 50,0 mg wodorofumaranu metylowego, co odpowiada w sumie 44,6 mg kwasu fumarowego 5000 kg wodorofumaranu metylowego rozdrabnia się i homogenizuje z pomocą sita 400, stosując odpowiednie środki ostrożności (maską przeciwgazową, rękawice, ubranie ochronne itd.). Ponadto przygotowuje się 2 dm³ 20% (wagowo4

PL 191 803B1 objętościowo) roztworu poliwinylopirolidonu (Kollidonu K30) w etanolu. Do aparatu do powlekania wprowadza się 7,250 kg nonparelowego granulatu i opryskuje częścią roztworu Kollidonu K30 do lekkiego zwilżenia. Następnie mieszaninę czynnych składników dodaje się porcjami, aż ten granulat stanie się suchy. Ten sposób postępowania, polegający na zwilżaniu i osuszaniu, prowadzi się dalej aż do dodania ostatecznej ilości mieszaniny czynnych składników. W końcu granulat przegarnia się do całkowitego wysuszenia. Następnie granulatem tym napełnia się kapsułki z twardej żelatyny (126,5 mg granulatu na kapsułkę).

Stwierdzono, że kompozycje według niniejszego wynalazku wykazują działanie porównywalne z działaniem preparatów, zawierających znane pochodne kwasu fumarowego w postaci soli, przeciw najróżniejszym klinicznym postaciom objawów łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, świerzbiączki ogniskowej oraz odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna), są jednak wolne od ubocznych działań, znanych z przypadków podawania wolnych kwasów.

Badanie ostrości toksyczności

Przed próbami klinicznymi badano ostrość toksyczności wodorofumaranu metylowego, podawanego doustnie szczurom. Wyniki wykazały bardzo niską toksyczność podstawionych kwasów fumarowych (patrz tabela 2).

Tabela 1

Badania ostrości toksyczności u szczurów przy podawaniu doustnym

	Płeć	Wodorofumaran metylowy
LD50	maska	2606,8
żeńska	1777,8
Najniższa dawka śmiertelna w mg/kg	męska żeńska	2150 1470

Farmaceutyczna równoważność

Porównanie farmakokinetycznych danych Fumadermu forte (przykład 4 z patentu EP 0312 697 B1) oraz fumaranu jednometylowego lub fumaranu jednoetylowego w postaci soli wapniowej.

Tabe l a 2 Równoważność

Podawana substancja	Gatunek	Dawka [mg/kg wagi ciała]	Poziom wodorofumaranu metylowego (Cmax) [mg/cm3]
Fumaderm forte	Szczur	30	8,99
Wodorofumaran metylowy	Szczur	100	męski: 69,9 żeński: 84,8
Sól wapniowa wodorofumaranu metylowego	Szczur	100	męski: 51,3 żeński: 107,0

Fumaderm forte: mieszanina ta zawiera 120 mg fumaranu dwumetylowego, 87 mg soli wapniowej fumaranu jednoetylowego, 5 mg soli magnezowej fumaranu jednoetylowego, 3 mg soli cynkowej fumaranu jednoetylowego.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie wodorofumaranu alkilowego, jednego lub większej liczby, o ogólnym wzorze (1), /COOH z^c==c\

   ROOC H

   PL 191 803B1 w których R oznacza alkil C1-5, ewentualnie w mieszaninach z fumaranami dwualkilowymi o ogólnym wzorze (2)

   H COO-CzC. alkil \ / ¹⁰ z^c”^c\

   CfCg alkilOOC H i ewentualnie ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i nośnikami do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek do leczenia łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, swierzbiączki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna).
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się wodorofumaran metylowy.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się wodorofumaran metylowy w mieszaninie z fumaranem dwumetylowym.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że przy wytwarzaniu farmaceutycznych kompozycji do podawania doustnego w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek całkowita masa czynnych składników wynosi od 20 do 300 mg.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. od 1, znamienne tym, że stosuje się kompozycje, które zawierają od 10 do 290 części wagowych wodorofumaranu metylowego i od 290 do 10 części wagowych fumaranu dwumetylowego.
6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że przy wytwarzaniu farmaceutycznych kompozycji do podawania doustnego mikrotabletki lub mikrogranulki są zaopatrywane w powłoki odporne na sok żołądkowy.
7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się mikrotabletki lub mikrogranulki o rozmiarach od 300 do 2000 mm.