RS49658B - Primena alkil hidrogen fumarata za lečenje psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa i enteritis regionalis-a crohn - Google Patents

Abstract

Primena jednog ili više alkil hidrogen fumarata opšte formule u kojoj je R C1’5-alkil, u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule i u datom slučaju uobičajenih ekspijenata i nosača za izradu farmaceutske kompozicije u obliku mikrotableta ili mikropeleta za lečenje psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa i enteritis regionalis-a Crohn. Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na primenu slobodnog oblika kiseline određenih monoalkil estara fiimarne kiseline (alkil hidrogen fumarata) samih ili u vezi sa dialkil fumaratom za izradu farmaceutske kompozicije u obliku mikrotableta za lečenje psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa i enteritis regionalis-a Crohn.

STANJE TEHNIKE

Farmaceutske kompozicije, koji posle uzimanja pri njihovoj biološkoj razgradnji ulaze u ciklus limunske kiseline ili ovom pripadaju, dobijaju najčešće u višem doziranju sve više na terapijskoj vrednosti, pošto njihovom pomoći mogu da se ublaže ili da se leće kriptogenetski uslovljene bolesti.

Tako rumarna kiselina koči rast Ehrlich-ascites tumora kod miševa, smanjuje toksične efekte Mitomvcina C i Aflatoxin-a (K. Koruda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839-2844 (1980) / Gann. 72, 777-782 (1981) / Cancer Res. 36, 1900-1903 (1976)) i poseduje antipsorijatično kao i antimikrobielno delovanje (C. N. Huhtsneen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983) /M. N. Islam, US-A-4 346 118 / C.A. 97,161317b (1982)).

Visoke doze davanja do sada za ovo poznatih derivata fumarne kiseline kao dihidroksi fumarne kiseline, fumaramida i fumaronitrila poseduju pri parenteralnom, dermalnom, ali naročito oralnom davanju takve srazmerne udele sporednih delovanja i visoku toksičnost koji nisu mogli da se očekuju (P. Holland, R. G. White, Brit. J. Dermatol. 85. 259-263 (1971) / M. Hagendorn, K. W. Kalkohoff, G. Kiefer, D. Baron, J. Hug, J. Petres, Arch. Dvverm. Res. 254, 63-73 (1975)), daje do sada najčešće moralo da se odustane od takve terapije.

U EP-A-O 188 749 su već opisani derivati fumarne kiseline (soli) i farmaceutske kompozicije koje ove sadrže za lečenje psorijaze.

Iz DE-A-25 30 372 su poznate farmaceutske kompozicije za lečenje psorijaze, koje sadrže mešavinu fumarne kiseline i daljih derivata fumarne kiseline. Udeo fumarne kiseline je obavezan.

DE-A-26 21 214 opisuje lekove za lečenje psorijaze, koji kao aktivnu materiju sadrže monoetil estar fumarne kiseline i njegove mineralne soli. Osim toga Evropska patentna prijava 0 312 697 opisuje primenu različitih monoalkil estarskih soli fumarne kiseline za lečenje psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa kao i enteritis regionalis-a Crohn.

Iz publikacije "Hautarzt (1987) 279-285" je za lečenje psorijaze poznata primena monoetil estarskih soli fumarne kiseline (Ca, Zn, Mg) i dimetil estra fumarne kiseline.

Pošto je u psorijatičnom epidermu primenjena aktivnost fosfolipaze A2, moguće objašnjenje mehanizma delovanja kompozicija prema pronalasku nalazi se u tome, što se ovaj encim stimuliše fumarnom kiselinom.

OPIS PRONALASKA

Sada je iznenađujuće otkriveno, da lečenje psorijaze može da se postigne takođe i sa alkil hidrogen fumaratima čak i bez obrazovanja soli, sa farmaceutskom kompozicijom, koja sadrži slobodan oblik kiseline ili više Cl-5-alkil hidrogen fumarata i u datom slučaju uobičajene farmaceutske pomoćne i noseće materije i nalazi se u obliku mikrotableta ili mikropeleta. Osim toga u datom slučaju ove kompozicije mogu da sadrže jedan ili više dialkil fumarata.

Kompozicije prema pronalasku u obliku mikrotableta ili mikropeleta dopuštaju davanje slobodne kiseline umesto njenih soli a da ne nastaju poznata sporedna delovanja, naročito bez obrazovanja ulcera. Ovo počiva verovatno na tome, što mikrotablete ili mikropelete dozvoljavaju ravnomernu raspodelu, čime izbegavaju lokalnu, nadražujuću koncentraciju monoalkil hidrogen fumarata kao slobodne kiseline.

Za peroralno davanje su naročito podesne kompozicije, koje sadrže slobodnu kiselinu alkil hidrogen fumarata u količini od 20 do 300 mg, pri čemu ukupna maza aktivne materije iznosi 100 do 300 mg.

Za sistemsko ulaženje u lečenje odn. izlaženje je pogodno nisko doziranje, koje sadrži na primer 100 do 120 mg aktivne materije, na primer 30,0 mg do 35,0 mg dimetilfumarata i 70 do 90 mg metil hidrogen fumarata.

Za terapijsko doziranje posle ulazne faze može da se primeni na primer doziranje od 190 - 210 mg aktivne materije na pr. u obliku od 120,0 mg dimetil fumarata i 90,0 mg monoetil fumarata.

Kompozicije prema pronalasku se uzimaju peroralno u obliku mikrotableta ili mikropeleta koje se nalaze u kapsulama, pri čemu se čvrsti oblici leka jedinične doze rastvaraju u želudcu za nekoliko minuta i aktivni princip ravnomerno raspodeljen oslobađaju iz oblika leka. Za sistemski ulaz odn. izlaz je potrebno nisko doziranje, za terapijsko doziranje posle ulazne faze više doziranje.

Mikrotablete ovog pronalaska izrađuju se prema postupcima poznatim u stanju tehnike kao granulisanju, sejanju, ekstruziji/sferizaciji itd. One mogu dodatno uz aktivnu materiju da sadrže uobičajene pomoćne i noseće materije kao škrobove, laktozu, PVP i slično. Mikrotablete odn. pelete imaju prvenstveno veličinu od 300 - 2000 um, jače najpodesnije 500 - 1500 um i još jače najpodesnije od 1000 um.

Za pojednostavljeno davanje jedinične doze mikrotablete odn. pelete mogu da se pune u kapsule na pr. želatinske kapsule. Po izboru mikrotablete odn. pelete mogu da budu snabdevene sa prevlakom otpornom na želudačni sok. Ova može da se nanese na tablete prema uobičajenim postupcima na pr. pomoću natapanja ili raspršivanja u uređaju sa lebdećim slojem ili kao obloga filma.

Primer

Izrada mikropeleta u kapsulama koje sadrže 50. 0 mg metil hidrogen fumarata.

što odgovara ukupno 44. 6 mg fumarne kiseline

5.000 kg metil hidrogen fumarata se isitni i homogenizjue pomoću sita 400 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Istovremeno se pripremi 2L 20% (m/V) polivinilpirolidon (Kollidon K-30)

rastvora u etanolu. 7,250 kg nonpereilles peleta se stavi u kolao za dražiranje i poprska sa delom Kollidon K-30 rastvora dok ove ne postanu blago vlažne. Posle toga se smeša aktivne materije dodaje u porcijama čak do sušenja peleta. Ovaj način postupanja vlaženja/sušenja se dalje vodi do konačnog dodavanja smeše aktivne materije. Pelete se pokreću konačno do potpunog isušivanja. Posle toga se pune u tvrde želatinske kapsule (126,5 mg peleta/kapsuli).

Utvrđeno je, da kompozicije prema pronalasku imaju delovanje protiv najrazličitijih kliničkih pojavnih oblika psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa kao i enteritis regionalis-a Crohn (Morbus Crohn) koje može da se uporedi sa preparatima koji sadrže poznate derivate fumarne kiseline kao soli, ipak su bez poznatih sporednih delovanja za davanje slobodne kiseline.

Ispitivanje akutne toksičnosti

Akutna toksičnost je pre kliničkog ispitivanja peroralno ispitivana na pacovima sa metil hidrogen fumaratom. Rezultati pokazuju vrlo malu toksičnost upotrebljenih fumarnih kiselina (v. Tabelu 2).

Farmaceutska ekvivalencija

Poređenja farmakokinetičkih podataka Fumaderm forte (Pr. 4 iz EP-Patenta 0 312 697 BI) i monometil fumarata odn. monoetil fumarata kao kalcijumove soli.

Fumaderm forte: Smeša sadrži 120 mg dimetil fumarata, 87 mg kalcijumove soli monoetil fumarata, 5 mg magnezijumove soli monoetilfumarata, 3 mg cinkove soli monoetil fumarata.

Claims (7)

1. Primena jednog ili više alkil hidrogen fumarata opšte formule u kojoj je R C|.5-alkil, u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule i u datom slučaju uobičajenih eksipijenata i nosača za izradu farmaceutske kompozicije u obliku mikrotableta ili mikropeleta za lečenje psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa i enteritis regionalis-a Crohn.

2. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što se koristi meti! hidrogen fumarat.

3. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što se koristi metil hidrogen fumarat u smeši sa dimetil fumaratom.

4. Primena prema jednom od zahteva 1 do 3 za izradu farmaceutske kompozicije za oralno davanje u obliku mikrotableta ili mikropeleta u kapsulama, naznačena time, što ukupna masa aktivnih supstanci iznosi 20 do 300 mg.

5. Primena prema zahtevu 1 do 4, naznačena time, što kompozicija sadrži 10 do 290 masenih delova metil hidrogen fumarata i 290 do 10 masenih delova dimetil fumarata.

6. Primena prema jednom od prethodnih zahteva za izradu farmaceutske kompozicije za oralno davanje, naznačena time, što su mikrotablete ili mikropelete snabdevene sa prevlakom otpornom na želudačni sok.

7. Primena prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što mikrotablete ili mikropelete imaju veličinu od 300 do 2000/tm.