CZ20003086A3 - Použití alkylhydrogenfumarátů k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy - Google Patents
Použití alkylhydrogenfumarátů k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003086A3 CZ20003086A3 CZ20003086A CZ20003086A CZ20003086A3 CZ 20003086 A3 CZ20003086 A3 CZ 20003086A3 CZ 20003086 A CZ20003086 A CZ 20003086A CZ 20003086 A CZ20003086 A CZ 20003086A CZ 20003086 A3 CZ20003086 A3 CZ 20003086A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- micropellets
- fumarate
- use according
- Prior art date
Links
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 4
- -1 alkyl hydrogen Chemical compound 0.000 claims abstract description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 18
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M (e)-4-amino-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NC(=O)\C=C\C([O-])=O FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedinitrile Chemical compound N#C\C=C\C#N KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N dihydroxyfumaric acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(/O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití určitých monoalkylesterů kyseliny fumarová (alkylhydrogenfumarátů) ve formě volné kyseliny, buďto samostatně nebo v kombinaci s dialkylfumarátem, k přípravě farmaceutického prostředku ve formě mikrotablet k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické prostředky, které následkem biologické degradace po podání vedou k cyklu kyseliny citrónové nebo jsou součástí tohoto cyklu, získávají v obvykle vysokých dávkách stále větší význam, a proto s jejich pomocí je možné zmírňovat nebo léčit kryptogenetická onemocnění.
Kyselina fumarová tedy inhibuje růst Ehrlichovy tumorové ascites u myši, snižuje toxické účinky mitomycinu C a aflatoxinu /srovnej Kuroda Κ. , Akao M. : Biochem. Pharmacol. 29, 2839 - 2844 (1980); Gann. 72, 777 782 (1981); Cancer Res. 36, 1900 - 1903 (1976)/ a má jak antipsoriatický, tak i antimikrobiální účinek /Huhtsnen C. N., J. Food Sci. 48, 1574 (1983); Islám Μ. N., US-A4 346 118; C.A. 97, 161317b (1982)/.
Jestliže se podávaly vysoké dávky derivátů kyseliny fumarové k tomuto účelu dříve známých, jako například ·· ··♦·
• « kyselina dihydroxyfumarová, amid kyseliny fumarové a nitril kyseliny fumarové, parenterální, transdermální, a zejména perorální cestou, mají tak nepřijatelnou míru vedlejších účinků a vysokou toxicitu /Holland P., White R. G., Brit. J. Dermatol. 85, 259 - 263 (1971); Hagedorn Μ. , Kalkoff K. W., Kiefer G., Baron D., Hug J., Petres J., Arch. Derm. Res. 254, 67 - 73 (1975)/, že taková léčba se musela ignorovat.
V EP-A-0 188 749 se již popisují deriváty kyseliny fumarové (soli) a farmaceutické prostředky s jejich obsahem k léčbě psoriázy.
Farmaceutické prostředky k léčbě psoriázy, které obsahují směs kyseliny fumarové a jiných derivátů kyseliny fumarové jsou známy z DE-A-25 30 372. Obsah kyseliny fumarové je nezbytný.
V DE-A-26 21 214 jsou popsána léčiva k léčbě psoriázy, která obsahují jako účinnou složku monoethylester kyseliny fumarové a jeho minerální soli. Navíc v EP-A-0 312 697 je popsáno použití různých solí monoalkylesteru kyseliny fumarové k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy.
Použití solí monoethylesteru kyseliny fumarové (Ca, Zn, Mg) a dimethylesteru kyseliny fumarové k léčbě psoriázy je známo z publikace „Hautarzt,,, 279 - 285 (1987).
Protože se pči psoriatické pokožce mění aktivita fosfolipázy A2, je skuteěností, že tento enzym je stimulován kyselinou fumarovou, jedním z možných vysvětlení mechanismu účinku prostředků podle tohoto vynálezu.
4444
44 44 44
4 4444 4444
4 4444 4444
444 44 444 44 4
44 4444 4 4 4 4 β 4444 44 44 44 ·· 94
Původci nyní překvapivě nalezli, že léčby psoriázy alkylhydrogenfumaráty, dokonce bez tvorby soli, se může dosáhnout farmaceutickým prostředkem, který obsahuje jeden z několika akylhydrogenfumarátů s jedním až pěti atomy uhlíku v alkylové části ve formě volné kyseliny, a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty a nosné látky, a předkládá se ve formě mikrotablet nebo mikropelet. Popřípadě mohou tyto prostředky také obsahovat jeden nebo několik dialkylfumarátů.
Prostředky ve formě mikrotablet nebo mikropelet umožňují podávání volné kyseliny místo její soli bez výskytu známých vedlejších účinků, zejména tvorby vředů. To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že mikrotablety nebo mikropelety umožňují rovnoměrnou distribuci v žaludku, čímž se zabrání podráždění lokálními koncentracemi monoalkylhydrogenfumarátu ve formě volné kyseliny.
K perorálnímu podávání jsou zvláště vhodné prostředky obsahující alkyhydrogenfumarát ve formě volné kyseliny v množství od 20 mg do 300 mg, přičemž celková hmotnost účinných složek je 100 až 300 mg.
K zahájení nebo ukončení systémové léčby jsou výhodné nízké dávky zahrnující od 100 mg do 120 mg účinné složky, například od 30,0 mg do 35,0 mg dimethylfumarátu a od 70 mg do 90 mg methylhydrogenfumarátu.
Terapeutická dávka po iniciální fázi je například od 190 mg do 210 mg účinné složky, například ve formě 120,0 mg dimethylfumarátu a 90,0 mg monoethylfumarátu.
·· 0000 00 00 00 00
0 0 0 0 0 0 · 0 0
0 0000 0 · 0 0
0 0 0 00 000 00 0
0000 00
Prostředky podle tohoto vynálezu se podávají perorálně v podobě mikrotablet nebo enkapsulovaných mikrotablet nebo mikropelet, tyto pevné jednotlivě dávkované lékové formy se rozpouštějí v žaludku během několika minut a stejnoměrně uvolňují účinnou složku z lékové formy. K zahájení a ukončení systémové léčby se požadují nižší dávky a k terapeutické léčbě po iniciální fázi se požadují vyšší dávky.
Mikrotablety podle tohoto vynálezu se vyrábí způsoby dříve známými v oboru, jako například granulováním, proséváním, extruzí/sféronizací, a podobně. Vedle účinné složky mohou obsahovat obvyklé excipienty a nosné látky, jako například laktózu, polyvinilpyrrolidon (PVP) a podobně. Mikrotablety nebo mikropelety mají výhodně velikost od 300 ěm do 2000 ěm, výhodní od 500 ěm do 1500 ěm, a ješti výhodniji 1000 ěm.
K usnadnění podávání jednotlivé dávky se mohou mikrotablety a mikropelety enkapsulovat například do želatinových tobolek. Popřípadě mohou být mikrotablety nebo mikropelety opatřeny potahem , rezistentním k žaludeční kyselině. Takový potah se může nanášet známými způsoby, například nanášením postřikem v zařízení s fluidním ložem nebo v podobě filmového potahu.
Příklady provedení vynálezu
Výroba enkapsulovaných mikropelet obsahujících 50,0 mg methylhydrogenfumarátu (odpovídá celkovému množství kyseliny fumarové 44,6 mg) tt 9999
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· ·· β* ·* »· ·«
Za nezbytných předběžných opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se 5000 kg methylhydrogenfumarátu rozdrtí pomocí síta o rozměru 400 a homogenizuje se. Vedle toho se připraví 2 litry 20% (hmot./obj.) roztoku polyvinilpyrrolidonu (PVP) (Kollidon K30) v ethanolu. Do bubnu k potahování se umístí 7 250 kg nerovnoměrných pelet a postřikují se částí roztoku Kollidonu K-30, dokud nejsou mírně vlhké. Potom se po částech přidává směs účinných složek, dokud nejsou pelety suché. Postup zvlhčení/vysušení pokračuje, dokud se nepřidá všechna směs účinných složek. Nakonec pelety rotují, dokud nejsou úplně suché. Potom se pelety plní do tvrdých želatinových tobolek (126,5 mg pelet/tobolka).
Bylo nalezeno, že prostředky podle tohoto vynálezu mají účinek proti psoriáze, psoriatické artritidě, neurodermatitidě a Crohnově regionální enteritidě (morbus Crohn), podobný účinku prostředků obsahujících známé deriváty kyseliny fumarové ve formě soli, ale jsou zbaveny vedlejších účinků známých při podávání volné kyseliny.
Zkoušky akutní toxicity
Před klinickými zkouškami se testovala akutní toxicita methylhydrogenfumarátu po perorálním podání krysám. Výsledky ukazují velmi nízkou toxicitu použitých sloučenin kyseliny fumarové (srovnej tabulka 2).
Tabulka 1
Akutní toxicita u krys (perorální podání)
| pohlaví | methylhydrogenfumarát | |
| LD50 | samec | 2 606,8 |
» · · · · · fefe fefe fefe fefe fefe · ···· · · » » • fe fefefefe fefefefe • ··· ·· fe·· fefe · • fefe fefefefe fefefefe fefefefe fefe fefe fefe fefe fefe
| samice | 1 777,8 | |
| nejnižší letálni | samec | 2 150,0 |
| dávka v mg/kg | samice | 1 470,0 |
Farmaceutická ekvivalence
Srovnání farmakokinetických parametrů přípravku Fumaderm forte (příklad 4 z evropského patentu č. 0 312 697 Bl) a monomethylfumarátu nebo monoethylfumarátu ve formě vápenaté soli
Tabulka 2
Ekvivalence
| podávaná sloučenina | druh | dávka (mg/kg tělesné hmotnosti) | hladina methyl- hydrogenfumarátu (Cmax) / (ěg/ml) |
| Fumaderm forte | krysa | 30 | 8,99 |
| methylhydrogen- fumarát | krysa | 100 | samec: 69,9 samice: 84,8 |
| vápenatá sůl methylhydrogen- fumarátu | krysa | 100 | samec: 51,3 samice: 107,0 |
Fumaderm forte: Tato směs obsahuje 120 mg dimethylfumarátu, 87 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 5 mg horečnaté soli monoethylfumarátu a 3 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití jednoho nebo několika alkylhydrogenfumarátů obecného vzorceH COOH \ / c = C (I) / \ROOC H ve kterémR představuje alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, popřípadě ve směsi s dialkylfumarátem obecného vzorceH COO-C1-C5 alkyl \ /C = C / \ Cl-C5 alkyl-ooc h (II) a popřípadě s obvyklými farmaceutickými excipienty a nosnými látkami, k přípravě farmaceutického prostředku ve formě mikrotablet nebo mikropelet k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy.
- 2. Použití podle nároku 1, při kterém se použije methylhydrogenfumarát.
- 3. Použití podle nároku 1, při kterém se použije • ··· · *t ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • * · » · · · · · · • · · · · · ··· · · · • ·· · · · · · · · · ······ · · ·« · · ·· methylhydrogenfumarát smísený s dimethylfumarátem.
- 4 . Použití podle některého z nároků 1 až 3 k přípravě farmaceutického prostředku k perorálnímu podání ve formě mikrotablet nebo mikropelet, kde celková hmotnost účinných složek je od 20 mg do 300 mg.
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4 , kde prostředek obsahuje od 10 do 290 hmotnostních dílů methylhydrogenfumarátu a od 290 do 10 hmotnostních dílů dimethylfumarátu. 6. Použití podle některého z předcházejících nároků k přípravě farmaceutického prostředku k perorálnímu podání, kde mikrotablety nebo mikropelety jsou opatřeny enterálním potahem. - 7. Použití podle některého z předcházejících nároků, kde mikrotablety nebo mikropelety mají velikost od 300 do 2 0 0 0 pm.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19814358A DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 1998-03-31 | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003086A3 true CZ20003086A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ291788B6 CZ291788B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=7863089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003086A CZ291788B6 (cs) | 1998-03-31 | 1998-12-08 | Použití alkylhydrogenfumarátů k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6277882B1 (cs) |
| EP (1) | EP1059920B1 (cs) |
| JP (1) | JP3527890B2 (cs) |
| CN (1) | CN1150898C (cs) |
| AT (1) | ATE219936T1 (cs) |
| AU (1) | AU745281B2 (cs) |
| BG (1) | BG64744B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI9815772B8 (cs) |
| CA (1) | CA2283915C (cs) |
| CZ (1) | CZ291788B6 (cs) |
| DE (2) | DE19814358C2 (cs) |
| DK (1) | DK1059920T3 (cs) |
| EE (1) | EE04702B1 (cs) |
| ES (1) | ES2179551T3 (cs) |
| HU (1) | HU228848B1 (cs) |
| IL (1) | IL136835A (cs) |
| NO (1) | NO327750B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505341A (cs) |
| PL (1) | PL191803B1 (cs) |
| PT (1) | PT1059920E (cs) |
| RS (1) | RS49658B (cs) |
| RU (1) | RU2197233C2 (cs) |
| SK (1) | SK285187B6 (cs) |
| TR (1) | TR200001829T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999049858A1 (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| US7157423B2 (en) * | 2001-01-12 | 2007-01-02 | Fumapharm Ag | Fumaric acid amides |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| CA2526586C (en) * | 2003-09-09 | 2010-03-16 | Biogen International Gmbh | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| PL2316430T3 (pl) | 2004-10-08 | 2012-11-30 | Forward Pharma As | Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ester kwasu fumarowego |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| WO2007006308A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use |
| EP1915334A2 (en) * | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| WO2007042034A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| EP2680010A1 (en) | 2007-02-08 | 2014-01-01 | Biogen Idec MA Inc. | Nrf2 screening assays and related methods and compositions |
| ES2599227T3 (es) * | 2007-02-08 | 2017-01-31 | Biogen Ma Inc. | Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes |
| RU2554347C2 (ru) * | 2008-08-19 | 2015-06-27 | Ксенопорт, Инк. | Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения |
| CN102369001A (zh) | 2009-01-09 | 2012-03-07 | 前进制药公司 | 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂 |
| KR20150080037A (ko) | 2011-06-08 | 2015-07-08 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | 고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법 |
| WO2013076216A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-30 | Synthon Bv | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| CN114146081A (zh) | 2012-02-07 | 2022-03-08 | 比奥根玛公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
| JP5918395B2 (ja) | 2012-02-07 | 2016-05-18 | ゼノポート，インコーポレイティド | モルホリノアルキルフマレート化合物、医薬組成物及び使用方法 |
| KR101449114B1 (ko) * | 2012-08-21 | 2014-10-13 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 푸마르산을 유효성분으로 포함하는 항염 조성물 |
| CA2882730C (en) * | 2012-08-22 | 2019-12-31 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| EP2934503B1 (en) | 2012-12-21 | 2019-04-10 | Biogen MA Inc. | Deuterium substituted fumarate derivatives |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| KR102085557B1 (ko) | 2013-03-14 | 2020-03-06 | 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 | 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도 |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| US9302977B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-05 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| EA201690102A1 (ru) | 2013-08-26 | 2016-06-30 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, для введения в низкой суточной дозе |
| US9416096B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-08-16 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| WO2015042294A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| JP6337135B2 (ja) | 2014-02-24 | 2018-06-06 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用 |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| EP3777863A1 (en) * | 2014-09-12 | 2021-02-17 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| SG10201907291QA (en) | 2015-02-08 | 2019-09-27 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Monomethylfumarate prodrug compositions |
| DK3273951T3 (da) | 2015-03-27 | 2020-11-02 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af psoriasis |
| WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
| CN105496804A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-04-20 | 知识产权全资有限公司 | 用于处理头发以及治疗头部牛皮藓的配方及其试剂盒和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| DE3127432A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| DE8714143U1 (de) * | 1987-10-23 | 1988-03-24 | Werler Kunststoffwerke GmbH & Co, 4760 Werl | Sitz- und/oder Liegemöbel |
| DE3834794A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| WO1992012952A1 (en) * | 1991-01-18 | 1992-08-06 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| US5407772A (en) * | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| US5972363A (en) * | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
-
1998
- 1998-03-31 DE DE19814358A patent/DE19814358C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 IL IL13683598A patent/IL136835A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 ES ES98965783T patent/ES2179551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 RU RU2000127112/14A patent/RU2197233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 WO PCT/EP1998/007956 patent/WO1999049858A1/de not_active Ceased
- 1998-12-08 SK SK792-2000A patent/SK285187B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 PL PL341240A patent/PL191803B1/pl unknown
- 1998-12-08 AU AU21593/99A patent/AU745281B2/en not_active Ceased
- 1998-12-08 AT AT98965783T patent/ATE219936T1/de active
- 1998-12-08 TR TR2000/01829T patent/TR200001829T2/xx unknown
- 1998-12-08 JP JP2000540824A patent/JP3527890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 NZ NZ505341A patent/NZ505341A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 EP EP98965783A patent/EP1059920B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 CZ CZ20003086A patent/CZ291788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 CA CA002283915A patent/CA2283915C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 PT PT98965783T patent/PT1059920E/pt unknown
- 1998-12-08 US US09/402,103 patent/US6277882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 DE DE59804704T patent/DE59804704D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 CN CNB988138344A patent/CN1150898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 DK DK98965783T patent/DK1059920T3/da active
- 1998-12-08 RS YUP-320/00A patent/RS49658B/sr unknown
- 1998-12-08 EE EEP200000440A patent/EE04702B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 BR BRPI9815772 patent/BRPI9815772B8/pt unknown
- 1998-12-08 HU HU0103234A patent/HU228848B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-06 NO NO20002872A patent/NO327750B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 BG BG104566A patent/BG64744B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20003086A3 (cs) | Použití alkylhydrogenfumarátů k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy | |
| US4959389A (en) | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis | |
| US5424332A (en) | Pharmaceutical composition and process for the production thereof | |
| EP1064946B1 (en) | Topical zinc compositions | |
| BG64836B1 (bg) | Микротаблетки с фумарова киселина | |
| CZ286821B6 (en) | Use of fumagillol or ester thereof for preparing medicaments intended for fighting intestinal infections | |
| EP0147741B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung mit speziellen 1,2-Diacyl-Glycero-3-Phosphocholinen zur Behandlung von Erkrankungen im Magen-Darmbereich | |
| EP0328634B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis | |
| US5916918A (en) | Method for treating a skin injury comprising topically applying acetylsalicylic acid | |
| US5053401A (en) | Osteogenesis promotion with use of vitamin d derivatives | |
| JPH0640914A (ja) | フィソスチグミンの新誘導体、それらの用途及びそれらを含む製薬組成物 | |
| EP0003750B1 (de) | Salze von Dithiodialkansulfonsäuren zur Verwendung bei der cytostatischen Therapie mit Alkylantien | |
| MXPA00007089A (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| HK1035134B (en) | The use of alkyl hydrogen fumarates for preparing a pharmaceutical composition in the form of microtablets | |
| IL88011A (en) | Pharmacological preparations for the treatment of psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regionalitis entitis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161208 |