PL192438B1

PL192438B1 - Kombinacja L-karnityny i acetylo-L-karnityny oraz jej zastosowanie

Info

Publication number: PL192438B1
Application number: PL342115A
Authority: PL
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 1997-12-01
Filing date: 1998-11-18
Publication date: 2006-10-31
Also published as: KR20010032702A; PT1039894E; CN1284871A; US6090848A; PL342115A1; DK1039894T3; CN1184966C; DE69802113T2; NO20002798L; ES2163896T3; HUP0004562A2; EP1039894B1; ATE206916T1; EP1039894A1; AU1259199A; TR200001519T2; NO20002798D0; DE69802113D1; IL136299A0; SK7572000A3

Abstract

1. Kombinacja zdolna do zwi ekszania st ezenia lub ruchliwo sci plemników u cz lowieka, zna- mienna tym, ze stanowi j a L-karnityna i acetylo-L-karnityna zmieszane lub oddzielnie pakowane w stosunku molowym równym 4,0:1 do 1:1,5, nie zawieraj aca propionylo L-karnityny, w postaci do podawania doustnego lub pozajelitowego. 16. Zastosowanie kombinacji zmieszanej lub oddzielnie pakowanej L-karnityny i acetylo-L- -karnityny, lub ich farmakologicznie akceptowalnych soli do wytworzenia kompozycji przeznaczonej do zwi ekszania st ezenia lub ruchliwo sci plemników ludzkich. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kombinacja i jej zastosowanie do zwiększania stężenia i/lub ruchliwości plemników u ludzi, w tym ludzi dotkniętych idiopatyczną astenozo-ospermią.

Plemniki są produkowane w jądrze i podlegają postgonadalnym modyfikacjom w najądrzu aby nabyć zdolność do zapładniania. W osoczu najądrza, białka o wysokiej masie cząsteczkowej i takie małe cząsteczki jak wolna karnityna przekształcają gamety w „kompetentne” i funkcjonalne komórki. Wolna L-karnityna jest pobierana z osocza krwi i zatężana w świetle najądrza. To wydzielanie najądrza jest korzystne dla plemników i nie jest tylko wydzielniczym odpadem. Wolna karnityna przechodzi przez błonę plazmy spermy w mechanizmie dyfuzji biernej. Wolna L-karnityna jest acetylowana tylko w dojrzał ych plemnikach. Nadmiar acetylo-CoA z mitochondriów jest prawdopodobnie przechowywany jako acetylo-L-karnityna i moduluje rezerwy wolnego CoA niezbędnego do działania cyklu kwasów trikarboksylowych. Ta własność L-karnityny buforowania CoA w macierzy mitochondrialnej jest znana w komórkach somatycznych, ale jest podkreś lana w męskich komórkach rozrodczych. Związek pomiędzy endogenną pulą wolnej i acetylowanej L-karnityny i odsetek postępowej ruchliwości spermy wskazuje na ważniejszą metaboliczną funkcję związaną z ruchem witki. Tak więc, potencjał inicjowania ruchliwości spermy, który ma miejsce w najądrzu jest prawdopodobnie niezależny od układu karnityny, podczas gdy własności energetyczne acetylo-L-karnityny są istotne w sytuacjach „kryzysu energetycznego”. Pobieranie cytoplazmatycznej wolnej L-karnityny w dojrzałych plemnikach musi być ochronną formą mitochondrialnego metabolizmu przydatną do przeżycia tej wyizolowanej komórki.

Idiopatyczna astenozoospermia, zaburzenie ruchliwości spermy, ilustruje pewne stany w tym obszarze. Jest pozajądrową przyczyną niepłodności o różnej etiologii, tj. wrodzone defekty witki plemnika, defekty dojrzewania, zaburzenia immunologiczne lub infekcja. Znanych jest kilka leków do leczenia idiopatycznej astenozoospermii, żaden z nich nie jest całkowicie zadowalający.

Leki antyestrogenowe (takie jak cytrynian klomifenu i tamoksyfen) blokują hamowanie przez hormony płciowe hormonu follikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) w mózgu. To wywołuje zwiększone uwalnianie LH i FSH, co z kolei stymuluje wytwarzanie testosteronu. Zwiększony poziom testosteronu poprawia spermatogenezę, w ten sposób poprawiając gęstość i ruchliwość spermy. Jednakże niedawne randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie 190 par przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) nie wykazało wpływu cytrynianu klomifenu. Twierdzono, że tamoksyfen poprawia stężenie spermy ale zwykle nie wykrywano zmiany w ruchliwości. Co do klomifenu, niedawne badania nie potwierdziły jego skuteczności.

Testosteronowa terapia z odbicia wymaga dużych dawek testosteronu, które tłumią aktywność przysadki pacjenta. To z kolei redukuje wewnątrzjądrowy poziom testosteronu ze zwykłego poziomu do poziomów ustrojowych. Następnie androgenową terapię przerywa się, mając nadzieję, że układ dokona odbicia i wynikiem tego będzie ulepszona spermatogeneza.

Nie poleca się tej terapii, ponieważ duża liczba leczonych pacjentów nadal wykazuje azoospermię po leczeniu.

Testolakton, inhibitor aromatazy, zapobiega konwersji testosteronu do estradiolu. Testowano to u pacjentów z idiopatyczną oligospermią, ale przeciwstawne wyniki nasunęły wiele wątpliwości co do jego skuteczności.

Mesterolon jest syntetycznym androgenem szeroko stosowanym w leczeniu idiopatycznej męskiej niepłodności. W niedawnym badaniu sponsorowanym przez WHO nie udało się wykazać jakiejkolwiek skuteczności tego leku.

Ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) jest podawana doświadczalnie pacjentom z defektami co do ilości lub ruchliwości spermy, w celu skorygowania przypuszczalnego wewnątrzjądrowego niedoboru testosteronu. Niektórzy pacjenci doświadczali nawet obniżenia ilości spermy z powodu zwiększonego wytwarzania estrogenów przez jądra.

Ludzka gonadotropina menopauzalna (HMO) ma w przybliżeniu jednakową aktywność LH i FSH, ale jej zastosowanie wytworzył o zwię kszone iloś ci spermy tylko w około 50% przypadków.

Okazuje się, że terapia polegająca na połączeniu FSH i HCG lub HCG i HMG nie poprawia ani trochę tych wyników.

Hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) jest drogi i otrzymano rozczarowujące wyniki.

Kalikreina może poprawiać ruchliwość spermy ze wzrostami stężenia spermy, ale tylko w około 50% przypadków.

PL 192 438 B1

Badano także L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę jako leki będące kandydatami do leczenia astenospermii.

Vitali G. i in. (Drugs Exptl. Clin. Res. XXI(4):157-159, 1995) badali efektywność podawania L-karnityny w grupie pacjentów z idiopatyczną astenospermią. Korzystny wpływ związku na ruchliwość spermy i szybkie liniowe posuwanie się naprzód wykazano u 37 spośród 47 leczonych pacjentów. Takie same wyniki otrzymał Torok L. (Dermatol. Monatsschr. 169:572-575,1983).

Costa M i in. (Andrologia, 26: 155 - 159, 1994) wykazali znaczącą poprawę, zarówno w sposób ilościowy jak i jakościowy, w ruchliwości plemników po podaniu L-karnityny. Rozważali oni, że u niepłodnych pacjentów pojawiło się osłabienie albo w funkcji najądrza albo w zdolności spermy do wychwytywania i wykorzystywania karnityny (Bartelloni M. i in., Acta Eur. Fertil. 18:29-31, 1987). W ten sposób, podawanie karnityny zapewniłoby addytywny substrat dla metabolizmu energii spermy i jej ruchliwości.

Muller-Tyl E. i in. (Fertilitat 4:1-4, 1988) sugerowali, że terapia L-karnityną może być skuteczna u niepłodnych pacjentów. W rzeczywistości, wyniki wykazywały ciąg ły wzrost w poziomach karnityny w spermie po leczeniu karnityną i jednoczesny wzrost jej ruchliwości i ilości komórek spermy.

Loumbakis P, i in. (XIIth Congress of the European Association of Urology. Paris, September 1-4, 1996) dostarczyli wstępnych danych sugerujących, że podawanie karnityny może pozytywnie wpłynąć na jakość spermy.

Na koniec, Moncada M. L. i in. (Acta Eur. Fertil. 23 (5) : 221-224, 1992) badali wpływ na jakość spermy acetylo-L-karnityny podawanej pacjentom dotkniętym idiopatyczną oligoastenospermią. Acetylo-L-karnityna nie miała żadnego wpływu na gęstość spermy, ale wykazywała wzrost postępującej ruchliwości spermy.

Patent EP 539336 opisuje doustne lub dojelitowe podawanie kompozycji w postaci dawki jednostkowej, do leczenia idiopatycznej astenozoospermii, obejmującej od około 500 do około 1000 mg L-karnitydyny lub równoważną ilość acylokarnitydyny.

Przedmiotem wynalazku jest kombinacja zdolna do zwiększania stężenia lub ruchliwości plemników u człowieka obejmująca L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę zmieszane lub oddzielnie pakowane w stosunku molowym równym 4,0:1 do 1:1,5, nie zawierają ca propionylo L-karnityny, w postaci do podawania doustnego lub pozajelitowego.

Drugim przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kombinacji L-karnityny i acetylo-L-karnityny lub ich farmakologicznie akceptowalnych soli, do wytworzenia kompozycji przeznaczonej do zwiększania stężenia lub ruchliwości plemników ludzkich. Kompozycja jest przeznaczona do leczenia ludzi cierpiących na idiopatyczną astenozoospermię.

Powyższe i inne przedmioty wynalazku, które są oczywiste na podstawie poniższego opisu, odnoszą się do stwierdzenia, że podawanie zarówno L-karnityny jak i acetylo-L-karnityny, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli (Termin „farmakologicznie dopuszczalne sole” stosuje się po prostu w odniesieniu do soli, które są bezpieczne dla zastosowania w surowcach żywnościowych lub w przepisywanych produktach. Terminu tego nie stosuje się do wskazania lub zasugerowania produktu wymagającego wskazań lekarza) człowiekowi jest skuteczne w zwiększaniu stężenia i/lub ruchliwości plemników u ludzi, w tym w leczeniu idiopatycznej astenozoospermii, nawet u osobników nie odpowiadających na znane, konwencjonalne, wyżej wymienione sposoby leczenia.

Stwierdzono, że kompozycje i metody według wynalazku wykazują znaczną wyższość w zwiększaniu stężenia plemników i/lub ruchliwości plemników u ludzi, w tym leczeniu ludzi cierpiących na idiopatyczną astenozoospermię, nad wynikami otrzymanymi przez podawanie L-karnityny lub acetylo-L-karnityny indywidualnie, tj. na zasadzie monoterapii.

L-karnityna i acetylo-L-karnityna mogą występować w jakiejkolwiek formie odpowiedniej do doustnego lub pozajelitowego podawania człowiekowi. L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę można komponować razem, jako mieszankę lub można komponować oddzielnie (pakowane oddzielnie), z zastosowaniem znanych technik. L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę można podawać pacjentowi w taki sposób albo jako mieszankę albo skomponowane oddzielnie.

Zależnie od różnych czynników, takich jak stężenie aktywnego składnika (składników), L-karnityna i acetylo-L-karnityna według wynalazku może być sprzedawana jako dodatki żywnościowe, dodatki odżywcze albo jako produkty terapeutyczne, w tym produkty ogólnie dostępne i na receptę.

Można stosować różne stosunki molowe L-karnityny do acetylo-L-karnityny lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli zgodnie z wynalazkiem, w tym stosunki molowe w zakresie od 4,0:1 do

PL 192 438 B1

1:1,5. Korzystne wartości obejmują stosunki molowe w zakresie od około 3,2:1 do 2,8:1 i stosunki molowe odpowiadające około 1:1.

Kompozycje związków według wynalazku, w jednostkowej formie dawkowania, zawierają od 2,5 g do 0,22 g obojętnej soli L-karnityny i od 0,28 g do 1,3 g acetylo-L-karnityny lub równomolowych ilości ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Korzystne kompozycje związków w jednostkowej formie dawkowania zawierają 1,0 g obojętnej soli L-karnityny i 0,5 g obojętnej soli acetylo-L-karnityny lub równomolowej ilości ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Ponadto stwierdzono, że chociaż dawka dzienna wyżej wymienionych aktywnych składników przeznaczonych do podawania jest określona przez wiek, masę i stan pacjenta, na podstawie profesjonalnej oceny, to zazwyczaj wskazane jest podawanie w pojedynczej dawce lub wielu dawkach około 0,8 do 2,5 g/dzień L-karnityny i około 1,0 do 1,5 g/dzień acetylo-L-karnityny lub równoważnych molowych ilości ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Większe dawki można bezpiecznie podawać z uwagi na nadzwyczaj niską toksyczność wyżej wymienionych aktywnych składników.

Poniżej opisano kliniczne badanie zmierzające do ocenienia czy suplementacja skojarzona terapią lekiem jest skuteczna w poprawianiu zmniejszonej ruchliwości spermy bardziej niż, odpowiednio, monoterapia L-karnityną i monoterapia acetylo-L-karnityna.

Zaangażowano trzydziestu sześciu pacjentów odpowiadających następującym kryteriom włączenia/wyłączenia.

Kryteria włączenia: młodzi, niepłodni mężczyźni z idiopatyczną astenozoospermią uznana za jedyną przyczynę niepłodności trwającej co najmniej dwa lata; parametry nasienia spełnione na co najmniej dwóch próbkach: stężenie spermy (M/ml) pomiędzy 10-20, ruchliwość (%) > 20 <40 w ciągu 2 godzin, szybki liniowy ruch naprzód (%) < 20 w cią gu 2 godzin.

Kryteria wyłączenia: niezstąpione jądra, żylak powrózka nasiennego (stopnia 3), atrofia jąder związana z urazem lub infekcją, zaparcie, zapalenie i infekcja dróg płciowych, jakiekolwiek wewnątrzwydzielnicze zaburzenie wpływające na oś podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalną; świnka po okresie dojrzewania, udowodnione występowanie przeciwciał przeciw spermie.

Po wyjaśnieniu zasady, wszyscy pacjenci wyrazili zgodę na to otwarte badanie.

Nasienie otrzymano przez masturbację po co najmniej czterech dniach abstynencji seksualnej. Próbki analizowano pod względem wszystkich parametrów w ciągu jednej godziny po wytrysku standardowymi metodami polecanymi przez WHO (1987). Ruchliwość spermy badano stosując komputerowy analizator ruchliwości na co najmniej dwóch próbkach.

Analizę nasienia i ocenę ruchliwości prowadzono w warunkach wyjściowych i po 4 miesiącach leczenia L-karnityną (N=12) lub acetylo-L-karnityną (N=12) lub lekiem skojarzonym 10 (N=12).

L-karnitynę podawano w dawce 2 g/dzień (2 tabletki po 500 mg dwa razy dziennie, po posiłkach) przez 4 miesiące. Acetylo-L-karnitynę podawano w dawce 4 g/dzień (2 saszetki po 1 g dwa razy dziennie, po posiłkach) przez 4 miesiące. Leczenie lekiem skojarzonym (L-karnityna + acetylo-L-karnityna) stosowano w dawce 2 g/dzień (2 tabletki po 500 mg złożone z 220 mg L-karnityny i 280 mg acetylo-L-karnityny, dwa razy dziennie po posiłkach) przez 4 miesiące.

Dane zanalizowano stosując test „t” Studenta dla podzielonych parami danych.

Wyniki:

Analiza nasienia

Zmienna (średnia ± SD)	Warunki wyjściowe	L-karnityna	Warunki wyjściowe	Acetylo-L- -karnityna	Warunki wyjściowe	LC + ALC
Ruchliwość %	26,8 ± 5,4*	33,1 ± 4,6	24,9 ± 4,5#	30,9 ± 4,5	26,3 ± 4,5$	40,8 ± 6,3^{a b}
Stężenie (M/ml)	15,7 ± 2,0**	26,0 ± 2,8^b	16,7 ± 3,6	18,1 ± 2,0	16,2 ± 2,4$	30,8 ± 3,6^{a b}
Plemniki z szybkim liniowym ruchem naprzód (%)	9,8 ± 1,5^**	17,0 ± 1,5	10,3 ± 1,1^b	16,0 ± 1,2	10,0 ± 1,2^$	21,6 ± 2,8^**b

LC+ALC = L-karnityna+acetylo-L-karnityny * p < 0,05 względem L-karnityny # p < 0,05 względem acetylo-L-karnityny § p < 0,001 względem(L-karnityny +acetylo-L-karnityny a p < 0,01 względem L-karnityny b p < 0,001 względem acetylo-L-karnityny ** p < oziębiony względem L-karnityny

PL 192 438 B1

Przed leczeniem, wartości parametrów nasienia były niższe od mieszczących się w zakresie normy WHO. Leczenie lekiem skojarzonym znacząco zwiększyło stężenie i ruchliwość plemników jak również odsetek plemników z szybkim liniowym ruchem naprzód w porównaniu do monoterapii L-karnityną i acetylo-L-karnityną. Lek według wynalazku można wytworzyć przez mieszanie - razem lub oddzielnie pakowanych - aktywnych składników (obojętna sól L-karnityny i obojętną sól acetylo-L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól) z rozczynnikami odpowiednimi do skomponowania kompozycji, które nadają się do podawania dojelitowego (szczególnie doustnego) lub do pozajelitowego podawania (szczególnie drogą domięśniową lub dożylną). Wszystkie takie rozczynniki są oczywiste dla fachowca w dziedzinie.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole wyżej wymienionych aktywnych składników obejmują wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wytwarza się przez dodanie kwasu do obojętnych soli L-karnityny i acetylo-L-karnityny, i które nie wywołują niepożądanych toksycznych lub ubocznych efektów. Tworzenie farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jest dobrze znane w technologii farmaceutycznej.

Nie ograniczające przykłady odpowiednich soli obejmują chlorek; bromek; jodek; asparaginian, szczególnie kwaśny asparaginian; cytrynian, szczególnie kwaśny cytrynian; winian; fosforan, szczególnie kwaśny fosforan, fumaran, szczególnie kwaśny fumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian, szczególnie kwaśny maleinian; orotan; szczawian, szczególnie kwaśny szczawian; siarczan, szczególnie kwaśny siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.

W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku stosuje się kwaśny fumaran L-karnityny i chlorowodorek acetylo-L-karnityny, najkorzystniej w stosunku molowym wynoszącym około 3:1. To i inne korzystne rozwiązania mogą ilustrować saszetki zawierające następującą kompozycję:

	Kompozycja 1	Kompozycja 2	Kompozycja 3	Kompozycja 4
Acetylo-L-karnityna, HCl	g 0,500	G 1,000	g 1,000	g 1,500
równoważny obojętnej soli acetylo-L-karnityny	g 0,424 (2,1 mMoli)	g 0,848,. (4,2 mMoli	g 0,848 (4,2 mMoli)	g 1,272 (6,2 mMoli)
Fumaran L-karnityny	g 1,725	g 3,450	g 4,312	g 1,725
równoważny obojętnej soli L-karnityny	g 1,000 (6,2 mMoli)	g 2,000 (12,4 mMoli)	g 2,500 (15,5 mMoli)	g 1,000 (6,2 mMoli)
Stosunek molowy L-karnityna/acetylo-L-karnityna	- 3	- 3	- 3,7	- 1
Fruktoza	g 1,000	g 2,000	g 2,000	g 2,000
Kwas cytrynowy	g 0,050	g 0,050	g 0,050	g 0,050
Sól sodowa sacharyny	g 0,008	g 0,008	g 0,008	g 0,008
Aromatyzowny tonik	g 0,050	g 0,008	g 0,050	g 0,050
D-mannitol	g 0,666	g 0,441	g 0,579	g 1,666
Koloidalny ditlenek krzemu	g 0,001	g 0,001	g 0,001	g 0,001

Zawartość jednej saszetki powinno się zmieszać z co najmniej 120 mL wody lub innego napoju. Powinno się brać dwie saszetki kompozycji o najniższej dawce (tj. kompozycji 1) na dzień, korzystnie jedną rano i jedną w nocy, korzystnie przez co najmniej sześć miesięcy.

To zgłoszenie jest częściową kontynuacją będącego w toku postępowania zgłoszenia serii nr 08/980821, zarejestrowanego 1 grudnia 1997.

Liczne modyfikacje i odmiany wynalazku są oczywiście możliwe w świetle powyższych pouczeń. Zrozumiałe jest zatem, że w zakresie dołączonych zastrzeżeń, wynalazek można realizować w praktyce inaczej niż to tutaj specyficznie opisano.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kombinacja zdolna do zwię kszania stężenia lub ruchliwoś ci plemników u czł owieka, znamienna tym, że stanowi ją L-karnityna i acetylo-L-karnityna zmieszane lub oddzielnie pakowane w stosunku molowym równym 4,0:1 do 1:1,5, nie zawierają ca propionylo L-karnityny, w postaci do podawania doustnego lub pozajelitowego.
2. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać do podawania doustnego.
3. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać do podawania pozajelitowego.
4. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e ma postać mieszanki L-karnityny i acetylo-L-karnityny.
5. Kombinacja wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ma postać oddzielnie pakowanej L-karnityny i acetylo-L-karnityny.
6. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera chlorek, bromek, jodek, asparaginian, cytrynian, winian, fosforan, fumaran, glycerofosforan, glukozofosforan, mleczan, maleinian, orotan, szczawian, siarczan, trichlorooctan, trifluorooctan i metanosulfonian.
7. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera farmakologicznie dopuszczalną sól L-karnityny lub acetylo-L-karnityny, wybraną z grupy obejmującej kwaśny asparaginian, kwaśny cytrynian, kwaśny fosforan, kwaśny fumaran, kwaśny maleinian, kwaśny szczawian i kwaśny siarczan.
8. Kombinacja według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, ż e zawiera kwaś ny fumaran L-karnityny i chlorowodorek acetylo-L-karnityny.
9. Kombinacja według zastrz. 6, znamienna tym, ż e zawiera farmakologicznie dopuszczalną sól zarówno L-karnityny jak i acetylo-L-karnityny.
10. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że nadaje się do zwiększania stężenia plemników u człowieka.
11. Kombinacja według zastrz, 1, znamienna tym, że jest przeznaczona do zwiększania ruchliwości plemników u człowieka.
12. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że nadaje się do leczenia idiopatycznej astenozoospermii u człowieka.
13. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać mieszanki L-karnityny i acetylo-L-karnityny odpowiedniej do podawania doustnego.
14. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać mieszanki L-karnityny i acetylo-L-karnityny odpowiedniej do podawania pozajelitowego.
15. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać jednostkowego dawkowania zawierającą od 0,22 do 2,5 g obojętnej soli L-karnityny i od 0,28 do 1,3 g obojętnej soli acetylo-L-karnityny lub równomolowe ilości ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
16. Zastosowanie kombinacji zmieszanej lub oddzielnie pakowanej L-karnityny i acetylo-L-karnityny, lub ich farmakologicznie akceptowalnych soli do wytworzenia kompozycji przeznaczonej do zwiększania stężenia lub ruchliwości plemników ludzkich.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę stosuje się w stosunku molowym równym 4,0:1 do 1:1,5.