PL193411B1 - Sól sodowa związku i fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni - Google Patents

Sól sodowa związku i fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni

Info

Publication number
PL193411B1
PL193411B1 PL99346709A PL34670999A PL193411B1 PL 193411 B1 PL193411 B1 PL 193411B1 PL 99346709 A PL99346709 A PL 99346709A PL 34670999 A PL34670999 A PL 34670999A PL 193411 B1 PL193411 B1 PL 193411B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
group
salt
formula
sulfonic acid
Prior art date
Application number
PL99346709A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346709A1 (en
Inventor
Naoto Miwa
Michihito Inagaki
Hiroaki Eguchi
Masafumi Okumura
Yoshio Inagaki
Toru Harada
Original Assignee
Fuji Photo Film Co Ltd
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuji Photo Film Co Ltd, Schering Ag filed Critical Fuji Photo Film Co Ltd
Publication of PL346709A1 publication Critical patent/PL346709A1/xx
Publication of PL193411B1 publication Critical patent/PL193411B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C09B23/0016—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being a halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C09B23/0025—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through an oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C09B23/0033—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C09B23/0041—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0066—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain being part of a carbocyclic ring,(e.g. benzene, naphtalene, cyclohexene, cyclobutenene-quadratic acid)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
    • C09B23/06—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups three >CH- groups, e.g. carbocyanines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
    • C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
    • C09B23/086—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines more than five >CH- groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/80—Fluorescent dyes, e.g. rhodamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Transforming Light Signals Into Electric Signals (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)

Abstract

1. Sól sodowa zwiazku o wzorze [III-1], zawierajaca trzy lub wiecej grup kwasu sulfonowego w czasteczce, w którym L 1 -L 7 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza podstawiony lub niepodstawiony metin, przy czym L 4 oznacza metin podstawiony przez alkil zawierajacy 1 do 4 atomów wegla, R 19 i R 20 oznaczaja nizszy alkil o 1 do 5 atomach wegla i podstawiony przez grupe kwasu sulfonowego, R 21 -R 28 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza atom wodoru, grupe kwasu sulfonowego, grupe karboksylowa, grupe hydroksylowa, grupe alkilo(sulfoalkilo)aminowa, grupe bis(sulfoalkilo)aminowa, grupe sulfoalkoksylowa, grupe (sulfoalkilo)sulfonylowa lub grupe (sulfoalkilo)aminosulfonylowa, i X' i Y' sa takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe o wzorze w którym R 17 i R 18 oznaczaja niepodstawiony nizszy alkil zawierajacy 1 do 5 atomów wegla. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sól sodowa związku i fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni, zwłaszcza do obrazowania guza i do angiografii.
W leczeniu chorób ważne jest wykrywanie morfologicznych i czynnościowych zmian spowodowanych chorobą w żywym organizmie we wczesnym stadium choroby. Szczególnie w leczeniu raka, miejsce i wymiar guza są czynnikami w znacznym stopniu decydującymi o doborze skutecznego leczenia. Znane metody do tego celu obejmują biopsję przez nakłucie itp. oraz diagnozy metodami obrazowania takie jak obrazowanie promieniami Roentgena, MRI, obrazowanie ultradźwiękami itp. Biopsja skutecznie umożliwia ostateczną diagnozę, ale jednocześnie w dużym stopniu zależy od badanych obiektów i nie jest odpowiednia do śledzenia czasowego przebiegu zmian w uszkodzeniach. Obrazowanie promieniami Roentgena i MRI nieuchronnie naraża badane obiekty na promieniowanie i fale magnetyczne. Ponadto, typowe diagnozy metodami obrazowania, jak wymienione powyżej, wymagają skomplikowanych działań i dłuższego czasu na pomiar i diagnozę. Duże urządzenia stosowane do tego celu także utrudniają stosowanie tych metod podczas operacji.
Jedną spośród diagnoz metodami obrazowania jest obrazowanie fluorescencyjne (Lipspn R. L. i in., J. Natl. Cancer Inst, 26, 1-11 (1961)). Ta metoda wykorzystuje, jako środek cieniujący, substancję, która fluoryzuje po ekspozycji na światło wzbudzające o specyficznej długości fali. Zatem wykrywa się promieniowanie fluorescencyjne emitowane przez fluorescencyjny środek cieniujący w organizmie, który poddano działaniu światła wzbudzającego z zewnątrz.
Takim fluorescencyjnym środkiem cieniującym może być np. związek porfirynowy, który gromadzi się w guzie i który stosuje się w leczeniu fotodynamicznym (PDT), taki jak hematoporfiryna. Inne przykłady obejmują fotofrin i benzoporfirynę (patrz Lipspn R. L. i in., powyżej, Meng T. S. i in., SPIE, 1641, 90-98 (1992), opis patentowy nr WO84/04665 itp.). Związki te wyjściowo stosowane do PDT, wykazują fototoksyczność, ponieważ wymaga tego wskazana metoda. W konsekwencji, nie są to pożądane środki diagnostyczne.
Tymczasem, znana jest mikroangiografia krążenia siatkówkowego wykorzystująca znane barwniki fluorescencyjne takie jak fluoresceina, fluorescamina i ryboflabina (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4945239). Te barwniki fluorescencyjne emitują promieniowanie w obszarze 400-600 nm światła widzialnego. W tym obszarze penetracja przez światło żywej tkanki jest bardzo słaba, zatem wykrycie uszkodzeń w głębszych warstwach ciała jest prawie niemożliwe.
Ponadto, udokumentowano zastosowanie, jako fluorescencyjnego środka cieniującego, związków cyjaninowych łącznie z zielenią indocyjaninową (poniżej zwaną w skrócie ICG), które stosuje się w celu określenia pracy wątroby i pojemności minutowej serca (Haglund M. M. i in., Neurosurgery, 35, 930 (1994), Li, X. i in., SPIE, 2389, 789-797 (1995)). Związki cyjaninowe wykazują absorbancję w obszarze światła bliskiej podczerwieni (700-1300 nm).
Światło bliskiej podczerwieni wykazuje wysoką penetrację żywych tkanek i może przechodzić przez czaszkę o wymiarze około 10 cm. Ze względu na to zwrócono na nie uwagę w medycynie klinicznej. Np. w zakresie klinicznym zwrócono uwagę na optyczną technikę CT, wykorzystującą optyczną transmisję ośrodka, jako na nową technologię. Stało się tak, ponieważ światło bliskiej podczerwieni może penetrować żywy organizm i można je stosować do monitorowania stężenia tlenu i krążenia w żywym organizmie.
Związki cyjaninowe emitują promieniowanie fluorescencyjne w obszarze bliskiej podczerwieni. Promieniowanie fluorescencyjne w tym obszarze może penetrować żywe tkanki, co stwarza możliwość zastosowania fluorescencyjnego środka cieniującego. W ostatnich latach opracowano i wypróbowano różne związki cyjaninowe jako fluorescencyjne środki cieniujące (opisy patentowe nr WO96/17628, WP97/13490 itp.). Jednakże, nie opracowano środka o wystarczającej rozpuszczalności w wodzie i bezpieczeństwie dla żywego organizmu, jak również zdolności do odróżniania tkanek prawidłowych od chorych (selektywność wobec docelowego miejsca obrazowania).
Sól sodowa według wynalazku charakteryzuje się tym, że stanowi sól sodową związku o wzorze [III-1], zawierającą trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce,
PL 193 411 B1
w którym L1-L7 są takie same lub różne i każdy oznacza podstawiony lub niepodstawiony metin, przy czym L4 oznacza metin podstawiony przez alkil zawierający 1 do 4 atomów węgla, R19 i R20 oznaczają niższy alkil o 1 do 5 atomach węgla i podstawiony przez grupę kwasu sulfonowego, R21-R28 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę kwasu sulfonowego, grupę karboksylową, grupę hydroksylową, grupę alkilo(sulfoalkilo)aminową, grupę bis(sulfoalkilo)aminową, grupę sulfoalkoksylową, grupę (sulfoalkilo)sulfonylową lub grupę (sulfoalkilo)aminosulfonylową, i X' i Y' są takie same lub różne i każdy oznacza grupę o wzorze
R17
I
18 w którym R i R oznaczają niepodstawiony niższy alkil zawierający 1 do5 atomów węgla. Korzystnie sól sodowa wybrana jest z grupy obejmującej związki o następujących wzorach
PL 193 411 B1
Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera sól sodową określoną powyżej.
Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według wynalazku odpowiedni jest do obrazowania guza oraz do angiografii.
Środek według wynalazku ma małą toksyczność i lepszą rozpuszczalność w wodzie. Ponadto, emituje promieniowanie fluorescencyjne w obszarze bliskiej podczerwieni, które może penetrować żywe tkanki, i umożliwia specyficzne obrazowanie guza i/lub naczynia krwionośnego.
Niniejszy wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że wprowadzenie trzech lub więcej grup kwasu sulfonowego do barwnika cyjaninowego daje fluorescencyjny środek cieniujący o dużej rozpuszczalności w wodzie. Stwierdzono także, że można opracować metodę obrazowania fluorescencyjnego z zastosowaniem tego środka cieniującego.
Przedmiot wynalazku w przykładach wykonania jest uwidoczniony na rysunku, na którym fig. 1 do 4 są fotografiami przedstawiającymi obrazowanie fluorescencyjne 24 godziny po podaniu związku, przy czym podano A: ICG (5 mg/kg), B: NK-1967 (5 mg/kg), C: związek (29) (0,5 mg/kg) i D: związek (6) sól potasowa (5 mg/kg), fig. 5 jest fotografią przedstawiającą obrazowanie fluorescencyjne 24 godziny po podaniu związku, przy czym podano E: związek (31) (5 mg/kg), fig. 6 do 9 są fotografiami przedstawiającymi obrazowanie fluorescencyjne po 20 sekundach i 5 minutach od podania związku (5 mg/kg), przy czym podano A: ICG (20 sekund później), B: ICG (5 minut później), C: związek (29) (20 sekund później) i D: związek (29) (5 minut później), fig. 10 jest wykresem przedstawiającym stężenie związku w osoczu po 0,5, 1, 4 i 24 godzinach od podania związku, przy czym na osi rzędnych zaznaczono stężenie (mg/ml) związku w osoczu w każdym punkcie czasowym, fig. 11 jest wykresem przedstawiającym widmo absorpcyjne w podczerwieni związku (29), fig. 12 jest wykresem przedstawiającym widmo absorpcyjne w podczerwieni związku (31), fig. 13 jest wykresem przedstawiającym widmo absorpcyjne w podczerwieni związku (6), zaś fig. 14 jest wykresem przedstawiającym widmo absorpcyjne w podczerwieni związku (54).
Środkami cieniującymi są również:
(1) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni obejmujący związek zawierający trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce, reprezentowany wzorem [I]
w którym R1 i R2 są takie same lub różne i każdy oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil;
Z1 i Z2 oznaczają jednocześnie niemetaliczne atomy konieczne do utworzenia podstawionego lub niepodstawionego, skondensowanego pierścienia benzenowego lub skondensowanego pierścienia naftenowego; r oznacza 0, 1 lub 2; L1-L7 są takie same lub różne i każdy oznacza podstawiony lub niepodstawiony metin, pod warunkiem, że gdy r oznacza 2, L6 i L7, które występują w dwóch egzemplarzach są takie same lub różne; i
X i Y są takie same lub różne i każdy z nich oznacza grupę o wzorze:
R3 n I — O— , —s— . —CH=CH— lub —c — <4 , w którym R3 i R4 są takie same lub różne i każdy oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 193 411 B1 (2) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według powyższego punktu (1), który nie zawiera grupy kwasu karboksylowego w cząsteczce.
(3) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według powyższych punktów (1) albo (2), dla którego, we wzorze [I], r oznacza 1.
(4) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według któregokolwiek spośród powyższych punktów (1) do (3), który zawiera w cząsteczce 4 lub więcej grup kwasu sulfonowego.
(5) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według któregokolwiek spośród powyższych punktów (1) do (4), który zawiera w cząsteczce 10 lub mniej grup kwasu sulfonowego.
(6) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według któregokolwiek spośród powyższych punktów (1) do (4), który zawiera w cząsteczce 8 lub mniej grup kwasu sulfonowego.
(7) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według któregokolwiek spośród powyższych punktów (1) do (6), którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól sodowa.
(8) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według któregokolwiek spośród powyższych punktów (1) do (7), do zastosowania do obrazowania guza i/lub angiografii.
(9) Sól sodowa związku o wzorze [II] zawierającego trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce
lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę kwasu sulfonowego, grupę karboksylową, grupę hydroksylową, grupę alkilo(sulfoalkilo)aminową, grupę bis(sulfoalkilo)aminową, grupę sulfoalkoksylową, grupę (sulfoalkilo)sulfonylową lub grupę (sulfoalkilo)aminosulfonylową, wyłączając grupy o następujących wzorach
PL 193 411 B1
(10) Sól sodowa według powyższego punktu (9), dla której, we wzorze [II], R1 i R2 oznaczają jednocześnie niższy alkil o 1do 5 atomach węgla podstawiony przez grupę kwasu sulfonowego oraz X i Y są takie same lub różne i każdy oznacza grupę o wzorze
R17
I — c —
I
R18 /
w którym R17 i R18 oznaczają niepodstawiony niższy alkil o 1do 5 atomach węgla.
PL 193 411 B1 (11) Sól sodowa według powyższego punktu (10) o wzorze
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na (12) Sól sodowa związku o wzorze [III-1] zawierającego trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce
7 19 20 w którym L1-L7 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, R19 i R20 oznaczają niższy alkil o 1 do 5 21 28 atomach węgla i podstawiony przez grupę kwasu sulfonowego, R21 - R28 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę kwasu sulfonowego, grupę karboksylową, grupę hydroksylową, grupę alkilo(sulfoalkilo)aminową, grupę bis(sulfoalkilo)aminową, grupę sulfoalkoksylową, grupę (sulfoalkilo)sulfonylową lub grupę (sulfoalkilo)aminosulfonylową, i X' i Y' są takie same lub różne i każdy oznacza grupę o wzorze
R17
I
18 w którym R17 i R18 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, wyłączając grupy o następujących wzorach
PL 193 411 B1
NaO3S.
NaO3SCH2CH2NHO2S,
SO2NHCH2CH2S03Na
NaO3S
SOoNa +<^CH^CH-CFTJ' (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na οΟβΝθ (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na =(CH-CHp (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
SO3Na +^XCH^=CH-CH^X' (CH2)4SO3 <CH2)4SO3K
NaO3SCH2CH2O2S
SO2CH2CH2SO3K =(CH-CHp (CH2)2SO3 (CH2)2SO3K so2ch2ch2so3k
N+^CH^CH-CH^N (CH2)2SO3 (CH2)2SO3K (13) Sól sodowa według powyższego punktu (12), dla której, we wzorze [III-l], L4 oznacza metin podstawiony przez alkil o 1do 4 atomach węgla.
(14) Sól sodowa według powyższego punktu (12), będącą solą sodową związku o wzorze [III-2] zawierającego trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce
[III-2]
PL 193 411 B1 w którym R19 - R28, X' i Y' mają powyżej zdefiniowane znaczenia, Z3 oznacza niemetaliczny atom konieczny do utworzenia 5- lub 6-członowego pierścienia i A oznacza atom wodoru lub grupę jednowartościową.
(15) Sól sodowa według powyższego punktu (14), o wzorze
[16) Sól sodowa według powyższego punktu (12), o wzorze
(17) Sól sodowa według któregokolwiek spośród powyższych punktów (9), (10), (12), (13) i (14), zawierająca 4 lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce.
(18) Sól sodowa według któregokolwiek spośród powyższych punktów (9), (10), (12), (13), (14) i (17), zawierająca 10 lub mniej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce.
(19) Sól sodowa według któregokolwiek spośród powyższych punktów (9), (10), (12), (13), (14) i (17), zawierająca 8 lub mniej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce.
(20) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni obejmujący sól sodową według któregokolwiek spośród powyższych punktów (9) do (19).
(21) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według powyższego punktu (20), służący do obrazowania guza i/lub angiografii.
(22) Sposób obrazowania fluorescencyjnego, w którym wprowadza się fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według powyższego punktu (1) do żywego organizmu, organizm wystawia się na działanie światła wzbudzającego i wykrywa się fluorescencję w bliskiej podczerwieni środka cieniującego.
(23) Sól sodowa według powyższego punktu (9) stanowiąca co najmniej jeden element wybrany z grupy obejmującej związki o następujących wzorach
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na (24) Sól sodowa według powyższego punktu (12) stanowiąca co najmniej jeden element wybranyz grupy obejmującej związki o następujących wzorach
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
(25) Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według powyższego punktu (1), obejmujący co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej związki o następujących wzorach
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
(26) Sól sodowa według powyższego punktu (14), w której jednowartościowa grupa A oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil, podstawiony lub niepodstawiony aryl, podstawiony lub niepodstawiony aryloalkil, niższy alkoksyl, ewentualnie podstawiony amino, alkilokarbonylooksyl, podstawiony lub niepodstawiony alkilotio, podstawiony lub niepodstawiony arylotio, cyjano, nitro lub atom chlorowca.
Terminy stosowane w niniejszym opisie mają następujące znaczenia.
Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według niniejszego wynalazku oznacza środek cieniujący, który emituje promieniowanie fluorescencyjne w obszarze bliskiej podczerwieni.
Według niniejszego wynalazku, grupa kwasu sulfonowego może oznaczać sulfonian (-SO3-), gdy wymienioną grupę kwasu sulfonowego stosuje się w celu uzyskania soli wewnętrznej.
PL 193 411 B1
Według niniejszego wynalazku, korzystnie X i Y reprezentowane są następującym wzorem
w którym R3 i R4 są takie same lub różne i każdy oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil.
Alkil w sformułowaniu „podstawiony lub niepodstawiony alkil” przy R1, R2, R3 i R4 oznacza korzystnie liniowy lub rozgałęziony niższy alkil o 1 do 5 atomach węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetylopropyl itp. Podstawnikiem może być np. grupa kwasu sulfonowego, karboksyl, hydroksyl itp. Przykłady podstawionego alkilu obejmują hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksybutyl, sulfometyl, 2-sulfoetyl, 3-sulfopropyl, 4-sulfobutyl itp. Korzystnie R1 i R2 oznaczają niższy alkil o 1 do 5 atomach węgla, który jest podstawiony przez grupę kwasu sulfonowego (np. 2-sulfoetyl, 3-sulfopropyl, 4-sulfobutyl itp.), i R3 i R4 oznaczają niepodstawiony niższy alkil o 1do 5 atomach węgla (np. metyl, etyl itp.).
18
Niepodstawiony niższy alkil o 1 do 5 atomach węgla przy R i R obejmuje przykładowo te wymienione powyżej w odniesieniu do alkilu w sformułowaniu „podstawiony lub niepodstawiony alkil” przy R1, R2, R3 i R4.
Grupa alkilowa niższego alkilu o 1 do 5 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę kwasu sulfonowego przy R19 i R20 obejmuje przykładowo te wymienione powyżej w odniesieniu do alkilu w sformułowaniu „podstawiony lub niepodstawiony alkil” przy R1, R2, R3 i R4, i przykłady podstawionego niższego alkilu o 1 do 5 atomach węgla obejmują 2-sulfoetyl, 3-sulfopropyl i 4-sulfobutyl.
Grupa alkilowa grupy alkilo(sulfoalkilo)aminowej, bis(sulfoalkilo)aminowej, sulfoalkoksylowej, 21 28 (sulfoalkilo)sulfonylowej i (sulfoalkilo)aminosulfonylowej przy R - R obejmuje korzystnie liniowy lub rozgałęziony niższy alkil o 1 do 5 atomach węgla, który obejmuje przykładowo te wymienione powyżej w odniesieniu do alkilu w sformułowaniu „podstawiony lub niepodstawiony alkil” przy R1, R2, R3 i R4.
„Niemetaliczne atomy konieczne do utworzenia podstawionego lub niepodstawionego, skondensowanego pierścienia benzenowego lub skondensowanego pierścienia naftenowego” oznaczają grupę wiążącą konieczną do utworzenia skondensowanego pierścienia benzenowego lub skondensowanego pierścienia naftenowego, która reprezentowana jest wzorem
Gdy skondensowany pierścień benzenowy lub skondensowany pierścień naftenowy ma podstawnik, wymieniona grupa wiążąca może zawierać podstawnik.
Specyficzne przykłady obejmują atom węgla, atom azotu, atom tlenu, atom wodoru, atom siarki, atom chlorowca (np. atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu) itp.
Podstawnik skondensowanego pierścienia benzenowego i skondensowanego pierścienia naftenowego utworzony przez niemetaliczne atomy przy Z1 i Z2 obejmuje przykładowo grupę kwasu sulfonowego, karboksyl, hydroksyl, atom chlorowca (np. atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu), cyjano, podstawioną grupę aminową (np. dimetyloamino, dietyloamino, etylo-4-sulfobutyloamino, di-(3-sulfopropylo)amino itp.), i podstawiony lub niepodstawiony alkil zdefiniowany powyżej, który jest związany z pierścieniem bezpośrednio lub poprzez dwuwartościową grupę wiążącą. Korzystnie dwuwartościową grupą wiążącą może być np. -O-, -NHCO-, -NHSO2-, -NHCOO-, -NHCONH-, -COO-, -CO-, SO2- itp. Alkil w sformułowaniu podstawiony lub niepodstawiony alkil, który jest związany z pierścieniem bezpośrednio lub poprzez dwuwartościową grupę łączącą obejmuje przykładowo korzystnie metyl, etyl, propyl i butyl, i podstawnik korzystnie obejmuje przykładowo grupę kwasu sulfonowego, karboksyl i hydroksyl.
PL 193 411 B1
Podstawnik metinu przy L1-L7 obejmuje przykładowo podstawiony lub niepodstawiony alkil (określony powyżej), atom chlorowca (określony powyżej), podstawiony lub niepodstawiony aryl, niższy alkoksyl itp. Aryl w sformułowaniu „podstawiony lub niepodstawiony aryl” obejmuje przykładowo fenyl, naftyl itp., korzystnie fenyl. Przykłady podstawnika obejmują atom chlorowca (określony powyżej, korzystnie atom chloru) itp. Podstawiony aryl obejmuje np. 4-chlorofenyl itp. Niższy alkoksyl oznacza korzystnie liniowy lub rozgałęziony alkoksyl o 1 do 6 atomach węgla, który obejmuje specyficznie metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, tert-butoksyl, pentyloksyl itp., korzystnie metoksyl i etoksyl. 17
Ponadto, podstawniki metinu przy L1-L7 mogą być ze sobą związane, tworząc pierścień zawierający trzy grupy metinowe i ten pierścień może z kolei tworzyć pierścień skondensowany z pierścieniem zawierającym inną grupę metinową. Pierścień zawierający trzy grupy metinowe, który jest utworzony przez związanie podstawników metinu przy L1-L7 obejmuje przykładowo 4,4-dimetylocykloheksen itp.
Sprzężony łańcuch metinowy składający się z grup L1-L7 i posiadający pierścień obejmuje korzystnie grupę o wzorze (a):
3 w którym Z3 oznacza niemetaliczne atomy konieczne do uzyskania 5- lub 6-członowego pierścienia i A oznacza atom wodoru lub grupę jednowartościową.
„Niemetaliczne atomy konieczne do uzyskania 5- lub 6-członowego pierścienia” obejmuje przykładowo wymienione powyżej.
3
We wzorze (a) i [III-2] wymienionych później, 5- lub 6-członowy pierścień przy Z3 obejmuje przykładowo cyklopenten, cykloheksen, 4,4-dimetylocykloheksen itp., szczególnie korzystny jest cyklopenten.
Jednowartościowa grupa reprezentowana przez A obejmuje np. podstawiony lub niepodstawiony alkil (określony powyżej), podstawiony lub niepodstawiony aryl (określony powyżej), podstawiony lub niepodstawiony aryloalkil, niższy alkoksyl (określony powyżej), podstawioną grupę aminową, która jest ewentualnie podstawiona, alkilokarbonylooksyl (np. acetoksyl), podstawiony lub niepodstawiony alkilotio, podstawiony lub niepodstawiony arylotio, cyjano, nitro, atom chlorowca (określony powyżej) itp. Stosowany tu termin aryloalkil w sformułowaniu „podstawiony lub niepodstawiony aryloalkil” obejmuje przykładowo benzyl, 2-fenyloetyl, 1-fenyloetyl, 3-fenylopropyl itp., i podstawnik może obejmować grupę kwasu sulfonowego, karboksyl, hydroksyl, podstawiony lub niepodstawiony alkil (określony powyżej), alkoksyl (określony powyżej), atom chlorowca (określony powyżej) itp. Podstawiona grupa aminowa w sformułowaniu „podstawiona grupa aminowa, która jest ewentualnie podstawiona” obejmuje np. alkiloamino (np. metyloamino, etyloamino itp.), dialkiloamino (dimetyloamino, dimetyloamino itp.), difenyloamino, metylofenyloamino, cykliczną grupę aminową (np. morfolino, imidazolidyno, etoksykarbonylopiperadyno itp.) itp. Podstawnik w odniesieniu do ewentualnego podstawnika w sformułowaniu „podstawiona grupa aminowa, która jest ewentualnie podstawiona” obejmuje grupę kwasu sulfonowego, karboksyl itp. Alkilotio w sformułowaniu „podstawiony lub niepodstawiony alkilotio” mogą obejmować np. metylotio, etylotio itp. Przykłady podstawnika obejmują grupę kwasu sulfonowego, karboksyl itp. Arylotio w sformułowaniu „podstawiony lub niepodstawiony arylotio” obejmuje przykładowo fenylotio, naftylotio itp. Przykłady podstawnika obejmują grupę kwasu sulfonowego, karboksyl itp.
Jednowartościowa grupa reprezentowana przez A obejmuje korzystnie atom fluoru, atom chloru, dialkiloamino (korzystnie zawierającą 6 lub mniej atomów węgla i ewentualnie tworzącą pierścień) lub morfolino. Ta grupa szczególnie korzystnie posiada grupę kwasu sulfonowego.
We wzorze [I] r oznacza korzystnie 1.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól może obejmować dowolną nietoksyczną sól ze związkiem o wzorze [I]. Przykłady obejmują sole z metalem alkalicznym takie jak sól sodowa, sól potasowa; sól metalu ziem alkalicznych taką jak sól magnezu, sól wapnia itp.; organiczną sól amoniową taką jak sól amoniowa, sól trietyloamoniowa, sól tributyloamoniowa, sól pirydyniowa itp.; sól aminokwasu taką jak
PL 193 411 B1 sól lizyny, sól argininy itp. Szczególnie korzystna jest sól sodowa o mniejszej toksyczności w żywym organizmie.
Fluorescencyjny środek cieniujący do stosowania w żywym organizmie powinien być dobrze rozpuszczalny w wodzie. Według niniejszego wynalazku, fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni ma dostrzegalnie poprawioną rozpuszczalność w wodzie dzięki wprowadzeniu 3 lub więcej grup kwasu sulfonowego do powyżej wymienionego związku. W celu lepszej rozpuszczalności w wodzie, liczba grup kwasu sulfonowego obejmuje korzystnie 4 lub więcej. W celu ułatwienia syntezy, liczba grup kwasu sulfonowego nie może być większa niż 10, korzystnie nie większa niż 8. Poprawę rozpuszczalności w wodzie można określić przez pomiar współczynnika podziału każdego związku, który np. można zmierzyć w układzie dwufazowym butanol/woda. Bardziej specyficznie, wprowadzenie 3 lub więcej grup kwasu sulfonowego daje współczynnik podziału log Po/w dla n-butanol/woda nie większy niż -1,00.
Grupy kwasu sulfonowego szczególnie korzystnie wprowadza się w pozycjach R1, R2, Z1 i/lub Z2 we wzorze [I] i R1, R2, R5, R7, R11 i/lub R13 we wzorze [II].
Ponadto, te grupy kwasu sulfonowego korzystnie wprowadza się do L4 sprzężonego łańcucha metinowego w pozycji A powyżej wymienionego wzoru (a) poprzez dwuwartościową grupę taką jak alkilen.
Spośród soli sodowych związków o wzorze [II] zawierających trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce, korzystna jest sól sodowa związku, w którym R1 i R2 oznaczają niższy alkil o 1 do 5 atomach węgla, który jest podstawiony przez grupę kwasu sulfonowego, i X i Y są takie same lub różne i każdy oznacza grupę o wzorze
R17
I
I
R18 /
18 w którym R17 i R18 są takie same lub różne i każdy oznacza niepodstawiony niższy alkil o 1do 5 atomach węgla, wymieniona sól zawiera trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce, szczególnie korzystny jest związek o wzorze
Spośród związków o wzorze [I] zawierających trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, korzystna jest sól sodowa związku o wzorze [III-1]
PL 193 411 B1
7 19 20 w którym L1-L7 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, R19 i R20 oznaczają niższy alkil o 1do 5 atomach węgla, który jest podstawiony przez grupę kwasu sulfonowego, i R21 do R28 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę kwasu sulfonowego, grupę karboksylową, grupę hydroksylową, grupę alkilo(sulfoalkilo)aminową, grupę bis(sulfoalkilo)aminową, grupę sulfoalkoksylową, grupę (sulfoalkilo)sulfonylową lub grupę (sulfoalkilo)aminosulfonylową, i X' i Y' są takie same lub różne i każdy oznacza grupę o wzorze
R17
I
I
R18 , w którym R i R mają powyżej zdefiniowane znaczenia, wymieniona sól zawiera trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce, szczególnie korzystny jest związek o następującym wzorze
Spośród soli sodowych związków o wzorze [III-1] zawierający trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce, korzystna jest sól sodowa związku o wzorze [III-2]
w którym R19-R28, X' i Y' mają powyżej zdefiniowane znaczenia, Z3 oznacza niemetaliczne atomy konieczne do uzyskania 5-lub 6-członowego pierścienia i A oznacza atom wodoru lub grupę jednowartościową, wymieniona sól zawiera trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce, szczególnie korzystny jest związek o następującym wzorze
Związki zawarte we fluorescencyjnym środku cieniującym w bliskiej podczerwieni mogą obejmować dowolne o wzorze [I] lub [II], jak również zawierające 3 lub więcej, korzystnie 4 lub więcej, grup kwasu sulfonowego w cząsteczce. Te związki można zsyntetyzować zgodnie ze znanymi sposobami otrzymywania barwników cyjaninowych opisanymi w The Cyanine Dyes and Related Compounds, F.M. Hamer, John Wiley and Sons, New York, 1964, Cytometry, 10, 3-10 (1989), Cytometry, 11, 418-430 (1990), Cytometry, 12, 723-730 (1990), Bioconjugate Chem., 4, 105-111 (1993), Anal.
PL 193 411 B1
Biochem., 217, 197--204 (1994), Tetrahedron, 45, 4845-4866 (1989), europejskie opisy patentowe nr A-0591820A1, A-0580145A1 itp. Alternatywnie, można je półsyntetyzować z dostępnego w handlu barwnika cyjaninowego znanym sposobem. Dokładniej, można je zsyntetyzować przez poddanie reakcji związku dianylowego i heterocyklicznej soli czwartorzędowej.
Związek o wzorze [I] można zsyntetyzować np. następującą metodą.
(i) gdy r=0 (a) L1=L5, X=Y, R1=R2 i Z1=Z2
Czwartorzędową sól związku heterocyklicznego (2 mole) o wzorze [IV-1]
w którym L1, X, Z1 i R1 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i związek dianylowy (1 mol) o wzorze [V-1]
3 4 w którym L2, L3 i L4 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, poddaje się reakcji w obecności zasady i rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze [VI-1]
w którym L1, L2, L3, L4, R1, Z1 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i ten związek [VI-1] (1 mol) i niezbędną ilość molową związku o wzorze [VII]
T1 - Na [VII], w którym T1 oznacza resztę kwasu organicznego, poddaje się reakcji z wytworzeniem soli sodowej związku o powyżej wymienionym wzorze [VI-1].
(b) L1/L5 lub X/Y lub R/R2 lub Z/Z2
Czwartorzędową sól związku heterocyklicznego (1 mol) o powyżej wymienionym wzorze [IV-1] i powyżej wymieniony związek dianylowy (1 mol) o wzorze [V-1] poddaje się reakcji w obecności zasady i rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze [VIII-1]
2 3 4 1 1 w którym L , L , L , L , R , Z i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i ten związek [ VIII-1] (1mol) i czwartorzędową sól związku heterocyklicznego (1mol) o wzorze [XI-1]
PL 193 411 B1
w którym L5, Y,Z2 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, poddaje się reakcji z wytworzeniem związku o wzorze [X-1]
ή Q Q 4 C __ ή O ή Q w którym L1, L2, L3, L4, L5, R1, R2, Z1, Z2, X i Y mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i ten związek o wzorze [X-1] (1 mol) i niezbędną ilość molową powyżej wymienionego związku o wzorze [VII] poddaje się reakcji z wytworzeniem soli sodowej związku o powyżej wymienionym wzorze [X-1].
(ii) gdy r=1 (a) L1=L7, X=Y, R1=R2 i Z1=Z2
Czwartorzędową sól związku heterocyklicznego (2 mole) o wzorze [IV-1]
w którym L1, X, Z1 i R1 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i związek dianylowy (1 mol) o wzorze [V-2]
w którym L2, L3, L4, L5 iL6 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, poddaje się reakcji w obecności zasady i rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze [VI-2]
w którym L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, Z1 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i ten związek [VI-2] (1 mol) i niezbędną ilość molową związku o wzorze [VII]
T1 -Na [VII], w którym T1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, poddaje się reakcji z wytworzeniem soli sodowej związku o powyżej wymienionym wzorze [VI-2].
(b) L^L7 lub X/Y lub R^R2 lub Z^Z2
Czwartorzędową sól związku heterocyklicznego (1 mol) o powyżej wymienionym wzorze [IV-1] i powyżej wymieniony związek dianylowy (1mol) o wzorze [V-2] poddaje się reakcji w obecności zasady i rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze [VIII-2]
PL 193 411 B1
ή Π Ο /1 C Λ ή 4 w którym L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, Z1 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i ten związek [VIII-2] (1 mol) i czwartorzędową sól związku heterocyklicznego (1 mol)o wzorze [IX-2]
w którym L7, Y, Z2 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, poddaje się reakcji z wytworzeniem związku o wzorze [X-2]
w którym L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, R1, R2, Z1, Z2, X i Y mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i ten związek o wzorze [X-2] (1 mol) i niezbędną ilość molową powyżej wymienionego związku o wzorze [VII] poddaje się reakcji z wytworzeniem soli sodowej związku o powyżej wymienionym wzorze [X-2].
(iii) gdy r =2
Gdy r oznacza 2, L6 i L7 pokrywają się we wzorze [I]. W celu uniknięcia tego, pokrywające się L6 i L7 oznaczono symbolami L8 i L9 dla wyjaśnienia.
(a) L8=L9, X=Y, R1=R2 i Z1=Z2
Czwartorzędową sól związku heterocyklicznego (2 mole) o wzorze [IV-1]
3 4 5 6 7 8 w którym L2, L3, L4, L5, L6 i L7 mają powyżej zdefiniowane znaczenia i L8 oznacza ewentualnie podstawioną grupę metinową, poddaje się reakcji w obecności zasady i rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze [VI-3]
PL 193 411 B1
2 3 4 5 6 7 8 1 1 w którym L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, R1, Z1 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i ten związek [VI-3] (1 mol) i niezbędną ilość molową związku o wzorze [VII]
T1 - Na [VII], 1 w którym T1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, poddaje się reakcji z wytworzeniem soli sodowej związku o powyżej wymienionym wzorze [VI-3].
(b) L^L9 lub X*Y lub R=R2 lub ZlZ2
Czwartorzędową sól związku heterocyklicznego (1 mol) o powyżej wymienionym wzorze [IV-1] i powyżej wymieniony związek dianylowy (1 mol) o wzorze [V-3] poddaje się reakcji w obecności zasady i rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze [VIII-3]
w którym L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, R1, Z1 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i ten związek [VIII-3] (1 mol) i czwartorzędową sól związku heterocyklicznego (1mol) o wzorze [IX-3]
I
R2 w którym Y, Z2 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenia i L9 oznacza ewentualnie podstawioną grupę metinową, poddaje się reakcji z wytworzeniem związku o wzorze [X-3]
w którym L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, R1, R2, Z1, Z2, X i Y mają powyżej zdefiniowane znaczenia,i ten związek o wzorze [X-3] (1 mol) i niezbędną ilość molową powyżej wymienionego związku o wzorze [VII] poddaje się reakcji z wytworzeniem soli sodowej związku o powyżej wymienionym wzorze [X-3].
Niezbędna ilość molowa związku o wzorze [VII] jest nie mniejsza niż ilość równoważna ilości sodu zawartej w jednej cząsteczce soli sodowej związku o wzorze [I] według wynalazku.
Podstawnik podstawionej grupy metinowej przy L8 i L9 obejmuje przykładowo wymienione w odniesieniu do podstawnika powyżej wymienionych grup metinowych przy L1 do L7.
W metodach syntetycznych według powyżej wymienionych punktów (i), (ii) i (iii), reakcja związków [IV-1] i [V-1], związków [VIII-1] i [XI-1], związków [IV-1] i [V-2], związków [VI II-2] i [IX-2], związków [IV-1] i [V-3] i związków [VIII-3] i [IX-3] przebiega w temperaturze -20°C-80°C, korzystnie -10°C-40°C, korzystnie w obecności czynnika acylującego takiego jak bezwodnik octowy.
W metodach syntetycznych według powyżej wymienionych punktów (i), (ii) i (iii), reakcja związków [IV-1] i [VII], związków [X-1] i [VII], związków [VI-2] i [VII], związków [X-2] i [VII], związków [VI-3] i [VII] i związków [X-3] i [VII] przebiega w temperaturze korzystnie 0°C-40°C, korzystnie w obecności rozpuszczalnika takiego jak alkohol i woda.
W metodach syntetycznych według powyżej wymienionych punktów (i), (ii) i (iii), można stosować zasadę, taką jak np.trietyloamina,tributyloamina,pirydyna,diazabicykloundeken, metanolan sodu itp.; można stosować rozpuszczalnik, taki jak np. związek amidowy taki jak N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon i N,N-dietyloformamid lub alkohole takie jak metanol; i resztę kwasu organicznego może stanowić np. CH3COO itp.
PL 193 411 B1
W odniesieniu do otrzymywania różnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wcześniej wymienionym wzorze [I] można otrzymać sól amoniową i sól potasową związków o wzorze [I] np. przez zastąpienie związku o wzorze [VII] stosowanego w powyżej wymienionych metodach syntetycznych według punktów (i), (ii) i (iii) przez związek o wzorze [VII], w którym atom sodu zastąpiono przez grupę amoniową lub atom potasu; i inne kationowe sole związków o wcześniej wymienionym wzorze [I] można otrzymać przekształcając wymienioną sól amoniową i sól potasową w inne sole kationowe przez zastosowanie żywic jonowymiennych, jeśli to konieczne.
Przykłady związku o powyżej wymienionym wzorze [I] wraz ze związkiem o wzorze [II] do zastosowania według niniejszego wynalazku specyficznie obejmują następujące związki, do których niniejszy wynalazek nie jest ograniczony.
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
(CH2)2CHSO3 (CH2)2CHSO3Na ch3 ch3
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
PL 193 411 B1
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
PL 193 411 B1
Powyżej wymieniony związek zawarty we fluorescencyjnym środku cieniującym w bliskiej podczerwieni według niniejszego wynalazku wykazuje absorbancję i fluorescencję w obszarze światła bliskiej podczerwieni 700-1300 nm, szczególnie około 700-900 nm, i ma molowy współczynnik absorpcji nie mniejszy niż 100000.
Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według niniejszego wynalazku nie jest przedmiotem poszczególnych ograniczeń dopóki zawiera związek o wzorze [I] lub wzorze [II] i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól i posiada 3 lub więcej, korzystnie 4 lub więcej, grup kwasu sulfonowego w cząsteczce. Ten związek lub jego sól, sam lub w kombinacji, mogą być zawarte w wymienionym środku cieniującym.
PL 193 411 B1
Dokładniej, wymieniony środek cieniujący zawiera wymieniony związek lub wymieniony związek zawieszony lub rozpuszczony w rozpuszczalniku takim jak woda destylowana do wstrzykiwania, fizjologiczna solanka, roztwór Ringera itp. Gdy to konieczne można dodawać farmakologicznie dopuszczalne dodatki takie jak nośnik, rozczynnik itp. Te dodatki obejmują substancje takie jak farmakologicznie dopuszczalny elektrolit, bufor, detergent i substancja do regulacji ciśnienia osmotycznego i poprawiania trwałości i rozpuszczalności (np. cyklodekstryna, liposomy itp.). Na ogół można stosować różne dodatki stosowane w odnośnych dziedzinach. Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według niniejszego wynalazku korzystnie poddaje się procesowi sterylizacji gdy jest on przeznaczony do zastosowania farmaceutycznego.
Wymieniony środek cieniujący można podawać żywym organizmom metodą wstrzykiwania, natryskiwania lub pokrywania, donaczyniowo (dożylnie, dotętniczo), doustnie, dootrzewnowo, przezskórnie, podskórnie, dopęcherzowo lub dooskrzelowo. Korzystnie, środek podaje się do naczyń krwionośnych w postaci roztworu wodnego, emulsji lub zawiesiny.
Dawka fluorescencyjnego środka cieniującego w bliskiej podczerwieni według niniejszego wynalazku nie podlega szczególnym ograniczeniom, o ile umożliwia wykrywanie miejsce do ostatecznej diagnozy. Reguluje się ją odpowiednio zależnie od rodzaju stosowanego związku, który emituje promieniowanie fluorescencyjne w bliskiej podczerwieni, wieku, masy ciała i docelowego organu traktowanego osobnika itp. Typowo, dawka wynosi 0,1-100 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,5-20 mg/kg masy ciała, dla wymienionego związku.
Środek cieniujący według niniejszego wynalazku można odpowiednio stosować dla różnych zwierząt innych niż człowiek. Postać podawania, sposób i dawkę ustala się odpowiednio zależnie od masy ciała i stanu docelowych zwierząt.
Ponadto, powyżej wymieniony związek o wzorze [I], szczególnie korzystnie [II], posiadający 3 lub więcej, korzystnie 4 lub więcej, grup kwasu sulfonowego w cząsteczce, ma tendencję do znacznego gromadzenia się w tkankach guza. Wykorzystując tę właściwość, tkankę guza można specyficznie obrazować stosując fluorescencyjny środek cieniujący według wynalazku. Ponadto, szereg wymienionych związków może znajdować się w naczyniach krwionośnych przez dłuższy okres czasu i oczekuje się, że mogą one służyć jako środki kontrastowe do angiografii.
Metoda obrazowania fluorescencyjnego według niniejszego wynalazku charakteryzuje się zastosowaniem fluorescencyjnego środka cieniującego w bliskiej podczerwieni według wynalazku. Tę metodę praktykuje się po znanych metodach i każdy parametr, taki jak długość fali wzbudzającej i długość wykrywanej fali fluorescencyjnej, odpowiednio określa się tak, aby osiągnąć optymalne obrazowanie i oszacowanie, zależnie od rodzaju podawanego fluorescencyjnego środka cieniującego w bliskiej podczerwieni i celu podawania. Okres czasu pomiędzy podaniem fluorescencyjnego środka cieniującego w bliskiej podczerwieni według wynalazku do określonego celu i zapoczątkowaniem oznaczania metodą obrazowania fluorescencyjnego zmienia się zależnie od rodzaju stosowanego fluorescencyjnego środka cieniującego w bliskiej podczerwieni i celu podawania. Np. gdy środek zawiera związek o wzorze [I] do obrazowania guza, upływ czasu wyniesie około 4-120 godzin od podania. W przypadku związku o wzorze [II], upływ czasu wyniesie około 24-120 godzin od podania. Gdy okres czasu jest zbyt krótki, fluorescencyjna jest tak intensywna, że miejsca docelowego i innego miejsca nie można jasno oddzielić. Gdy okres ten jest zbyt długi, wymieniony środek cieniujący może zostać usunięty z organizmu. Gdy pożądane jest obrazowanie naczynia krwionośnego, związek o wzorze [I] lub wzorze [II] wykrywa się bezpośrednio po podaniu lub w około 30 minut potem.
Metoda typowo obejmuje następujące etapy.
Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według niniejszego wynalazku podaje się do wykrywanego miejsca docelowego i wykrywane miejsce docelowe poddaje się działaniu światła wzbudzającego ze źródła światła wzbudzającego. Następnie, wykrywa się fluorescencję fluorescencyjnego środka cieniującego w bliskiej podczerwieni, którą wywołało wymienione światło wzbudzające, z zastosowaniem detektora fluorescencji.
Długość fali wzbudzającej zmienia się zależnie od stosowanego fluorescencyjnego środka cieniującego w bliskiej podczerwieni. Nie podlega ona ograniczeniom dopóki wymieniony związek skutecznie emituje promieniowanie fluorescencyjne w obszarze bliskiej podczerwieni. Korzystnie, stosuje się światło bliskiej podczerwieni o lepszej zdolności biotransmisji.
Długość fali wykrywanej fluorescencji w bliskiej podczerwieni także zmienia się zależnie od stosowanego środka cieniującego. Na ogół stosuje się światło wzbudzające o długości fali 600-1000 nm, korzystnie 700-850 nm, i wykrywa się fluorescencję w obszarze bliskiej podczerwieni przy długości fali
PL 193 411 B1
700-1000 nm, korzystnie 750-900 nm. W tym przypadku, źródło światła wzbudzającego może stanowić typowe źródło światła wzbudzającego takie jak różne lasery (np. laser jonowy, laser barwny i laser półprzewodnikowy), źródło światła halogenowego, źródło światła ksenonowego itp. Gdy to konieczne, można stosować różne filtry optyczne, uzyskując optymalną długość fali wzbudzającej. Podobnie, fluorescencję można wykryć stosując różne optyczne filtry do wychwytywania fluorescencji pochodzącej tylko od wymienionego fluorescencyjnego środka cieniującego w bliskiej podczerwieni.
Wykrywaną fluorescencję poddaje się obróbce danych jako informację o fluorescencji i stosuje w celu uzyskania obrazów fluorescencji, które można zarejestrować. Obrazy fluorescencji uzyskuje się metodą napromieniania dużej powierzchni obejmującej docelową tkankę, fluorescencję wykrywa się z zastosowaniem kamery CCD i przetwarza się otrzymaną informację o fluorescencji w obraz. Alternatywnie, można stosować optyczne urządzenie CT, wziernik lub oftalmoskop.
Metoda obrazowania fluorescencyjnego według niniejszego wynalazku umożliwia wizualizację chorób ogólnoustrojowych, guzów, naczyń krwionośnych itp. bez uszkadzania żywego organizmu.
Niniejszy wynalazek wyjaśniono bardziej szczegółowo za pomocą przykładów i przykładów doświadczalnych, do których niniejszy wynalazek nie jest ograniczony. Numery związków w poniższych przykładach i przykładach doświadczalnych odpowiadają związkom zobrazowanym wzorami strukturalnymi.
Związek, w którym symbol oznaczający „sól potasową, „sól wapnia lub „sól pirydyniową wskazano po numerze związku (np. związek (29) sól K) odpowiada związkowi, który jest taki sam jak związek objaśniony numerem związku (sól sodowa), z tym wyjątkiem, że przeciwjonem jest sól potasowa, sól wapnia lub sól pirydyniowa zamiast soli sodowej. Np. „związek (31) sól K” oznacza związek, który jest taki sam jak związek (31), z tym wyjątkiem, że przeciwjonem jest potas zamiast sodu; „związek (31) sól Ca” oznacza związek, który jest taki sam jak związek (31), z tym wyjątkiem, że przeciwjonem jest wapń zamiast sodu; i „związek (31) sól pirydyniowa” oznacza związek, który jest taki sam jak związek (31), z tym wyjątkiem, że przeciwjonem jest jon pirydyniowy zamiast sodu.
Metodę syntezy związku zawartego we fluorescencyjnym środku cieniującym w bliskiej podczerwieni według niniejszego wynalazku jako aktywny składnik wyjaśniono w przykładach.
Następujące metody syntetyczne przeważnie obejmują reakcję czwartorzędowej soli związku heterocyklicznego wskazanego w tabeli 1 i związków dianylowych wskazanych w tabelach 2 i 3.
T ab el a 1
Związek w formie heterocyklicznej soli czwartorzędowej
Symbol Wzór strukturalny [numer klasyfikacyjny w Chemical Abstract (CA)] Pochodzenie / sposób syntezy
1 2 3
Q1 HO3S-^,SO3H Ύ X ch3 Ll CHa <AAch3 (CH2)4SO3· (138913-76-5) Odpowiednią pochodną indoleninową poddano reakcji z butanosulfonem, w ten sam sposób jak Q2
Q2 Ύ X ch3 lT“ CH3 CH2CH2CHSO3(113995-56-5) CH3 JP-A-63-55544 EP 252282
PL 193 411 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
Q3 CH, H03S^\ ph 1 3 (CH2)4SO3- (76588-81-3) JP-A 2-233658 CA 114:122053
Q4 ch3 ho3s. ΎΥ- CHs WSh, I CH2CH2SO3' (183272-36-8) Odpowiednią pochodną indoleninową podano reakcji z kwasem 2-bromoetanosulfonowym, w ten sam sposób jak Q3.
Tabela 2 Związek dianylowy 2
Symbol Wzór strukturalny [numer klasyfikacyjny w Chemical Abstract (CA)] Pochodzenie/sposób syntezy
A1 ^NHCH=CH-CH=CK.CH=N- o Reagent dostępny w handlu od Aldrich lub inny
(1497-49-0) • HCI
A2 i-< ch3 1 V 2-NHCH=CH-C=CH-CH=N- O JP-A 8-295658 CA 126:90721
(1979-58-4) •HCI
A3 -CH=N— O Zh. Org. Khim., 13(6) 1189-92 (1997) CA 87:102034
(53019-66-2) •HCI
Ci i
A4 -NHCH==</^:Y—CH=N- -o Zh. Org. Khim., 13(6) 1189-92 (1997) CA 87:102034
(63856-99-5) •HCI
PL 193 411 B1
Tabe l a 3 Związek dianylowy 2
Symbol Wzór strukturalny [numer klasyfikacyjny w Chemical Abstract (CA)] Pochodzenie / sposób syntezy
A5 /~v_ >Ha V 7— NHCH=C-CH=CH-CH=N— -n Nuleofil'nye Reacts. Karbonil'nykn Soedin (1982), 52-53 CA 101:130179
(77146-76-0) •HCI
A6 r—- CH2CH2SO3H / 2-NHCH=CH-C=CH-CH=N— Ger Offem, DE 2928184 CA 94:176696
(125577-71-1) •HCI
0
A7 NHCH=rX^v-CH=N- Zh. Org. Khim., 18(10) 2176-9 (1982) CA 98:73808
(56709-94-5) •HCI
A8 Cl NHCH=j^^j-CH=N- -Ό Zh. Org. Khim., 13(6) 1189-92 (1977) CA 87:102034
(63857-00-1) •HCI
P r zykłady
Dla ułatwienia w następujących przykładach związki oznaczono symbolami (np. A1, Q1 itp.) stosowanymi w tabelach 1 do 3.
P r z y k ł a d 1. Synteza związku (29)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q1 (5 g) dodano metanol (100 ml), N,N-dimetyloformamid (25 ml), trietyloaminę (5,6 ml), związek dianylowy A1 (1,83 g) i bezwodnik octowy (3 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano trietyloaminę (2,2 ml) i bezwodnik octowy (2 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano roztwór octanu sodu (2 g) w metanolu (15 ml) i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Do otrzymanych surowych kryształów (3,5 g) dodano wodę (20 ml) w celu rozpuszczenia. Dodano octan sodu (1 g) i następnie metanol (30 ml), i mieszano przez 1 godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując 3 g związku (29). Otrzymany związek (29) wykazywał żółte zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 780 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 243000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 802 nm.
PL 193 411 B1
Widmo absorpcyjne w podczerwieni zmierzono dla otrzymanego związku (29) metodą wykorzystującą tabletkowany bromek potasu, stosując spektrometr na podczerwień na bazie transformaty Fouriera (VALOR-III, produkowany przez JASCO).
Wykryto następujące piki. Widmo pokazano w fig. 11.
IR (<max(KBr)): 1414, 1086, 1037, 995, 889 cm-1.
P r zyk ł a d 2. Synteza związku (34)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q2 (2,13 g) dodano metanol (20 ml) i mieszaninę ochłodzono do temperatury 10°C. Dodano związek dianylowy A2 (0,75 g), trietyloaminę (4 ml) i bezwodnik octowy (2 ml), i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Dodano bezwodnik octowy (2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 10°C przez 4 godziny. Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano roztwór octanu sodu (2 g) w małej ilości metanolu. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Do otrzymanych surowych kryształów dodano wodę (7ml) wcelu rozpuszczenia. Dodano metanol (7ml) aby wytrącić kryształy. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując 1,2 g związku (34). Otrzymany związek (34) wykazywał żółte zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 794 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 176000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 812 nm.
P r zyk ł a d 3. Synteza związku (6)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q3 (9,5 g) dodano metanol (50 ml), trietyloaminę (7 ml), związek dianylowy A3 (3,1 g) i bezwodnik octowy (3,9 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano roztwór octanu sodu (5 g) w małej ilości metanolu. Mieszaninę odstawiono na noc. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Do kryształów dodano wodę (30 ml) w celu rozpuszczenia. Dodano octan sodu (2 g) i następnie metanol (30 ml). Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując związek (6).
P r zyk ł a d 4. Synteza związku (45)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q3 (4,8 g) dodano metanol (50 ml), trietyloaminę (4 ml), związek dianylowy A4 (1,7 g) i bezwodnik octowy (2 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano roztwór octanu sodu (4 g) w małej ilości metanolu. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Do kryształów dodano wodę (10 ml) w celu rozpuszczenia. Następnie dodano metanol (10 ml). Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono na powietrzu, uzyskując 1,6 g związku takiego samego jak związek (45), z tym wyjątkiem, że podstawnikiem w łańcuchu metinowym jest -Cl zamiast -SCH2CH2SO3Na.
Powyższy etap powtórzono, uzyskując 4,2 g wymienionego związku. Dodano wodę (30 ml), trietyloaminę (1,2 ml) i 2-merkaptoetanosulfonian sodu (0,8 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano roztwór octanu sodu (2 g) w małej ilości wody. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto metanolem (20 ml) i osuszono na powietrzu, uzyskując 2,3 g związku (45). Otrzymany związek (45) wykazywał żółte zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 815 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 196000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 827 nm.
P r zyk ł a d 5. Synteza związku (2)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q3 (4,7 g) dodano metanol (25 ml), trietyloaminę (2,8 ml), związek dianylowy A5 (1,5 g) i bezwodnik octowy (2,4 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano trietyloaminę (3,5 ml) i bezwodnik octowy (1,5 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano roztwór octanu sodu (3 g) w małej ilości metanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Do kryształów dodano wodę (15 ml)w celu rozpuszczenia. Następnie dodano metanol (15 ml). Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując związek (2).
PL 193 411 B1
P r zyk ł a d 6. Synteza związku (43)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q3 (3,75 g) dodano metanol (25 ml), trietyloaminę (3,5 ml), związek dianylowy A6 (1,95 g) i bezwodnik octowy (2,4 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano roztwór octanu sodu (3,9 g) w małej ilości metanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Do kryształów dodano wodę (10 ml) w celu rozpuszczenia. Dodano octan sodu (2 g) i następnie metanol (10 ml). Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując 1,8 g związku (43). Otrzymany związek (43) wykazywał żółte zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 773 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 204000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 789 nm.
P r zyk ł a d 7. Synteza związku (4)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q3 (3,5 g) dodano metanol (20 ml), trietyloaminę (3,5 ml), związek dianylowy A7 (1,2 g) i bezwodnik octowy (1,9 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin i następnie odstawiono na noc. Mieszaninę mieszano z ogrzewaniem w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Dodano wodę (2 ml) i nierozpuszczalną substancję odsączono. Do przesączu dodano roztwór octanu sodu (5 g) w małej ilości wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując związek (4).
P r zyk ł a d 8. Synteza związku (31)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q4 (3,5 g) dodano metanol (35 ml), trietyloaminę (3,5 ml) i bezwodnik octowy (2 ml) oraz porcjami z mieszaniem dodano związek dianylowy A2 (1,8 g). Mieszaninę następnie mieszano przez 1 godzinę. Dodano bezwodnik octowy (2 ml)i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano roztwór octanu sodu (4 g) w małej ilości metanolu. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Do kryształów dodano wodę (10 ml) w celu rozpuszczenia. Następnie dodano metanol (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując 1,3 g związku (31). Otrzymany związek (31) wykazywał żółte zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 755 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 228000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 774 nm.
Widmo absorpcyjne w podczerwieni zmierzono dla otrzymanego związku (31) metodą wykorzystującą tabletkowany bromek potasu, stosując spektrometr na podczerwień na bazie transformaty Fouriera (VALOR-III, produkowany przez JASCO). Wykryto następujące piki. Widmo pokazano w fig. 12.
IR (vmax(KBr)): 1518, 1183, 1149, 1111, 995 cm-1.
P r zyk ł a d 9. Synteza związku (41)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q1 (12 g) dodano metanol (120 ml), trietyloaminę (13,6 ml), związek dianylowy A8 (4,4 g) i bezwodnik octowy (2,4 ml), i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano bezwodnik octowy (2,4 ml) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny, i następnie dodano ponownie bezwodnik octowy (2,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Następnie dodano czwartorzędową sól związku heterocyklicznego Q1 (1g), trietyloaminę (3 ml) i bezwodnik octowy (3 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę odstawiono na noc. Dodano octan sodu (5 g) i uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Do otrzymanych surowych kryształów dodano wodę (200 ml). Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano octan sodu (10 g). Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Do kryształów dodano wodę (200 ml) i trietyloaminę (10 ml), i dodano roztwór octanu sodu (10 g) w metanolu (100 ml), uzyskując kryształy. Ten etap powtórzono dwukrotnie. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując 9,7 g związku (41). Otrzymany związek (41) wykazywał żółte zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 811 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 230000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 822 nm.
PL 193 411 B1
P r zyk ł a d 10. Synteza związku (3)
Według przykładu 5, zastosowano czwartorzędową sól heterocyklicznego związku Q3 i odpowiedni związek dianylowy, uzyskując związek (3).
P r zyk ł a d 11.
W taki sam sposób jak w syntezie związku (29) według przykładu 1, z tym wyjątkiem, że octan potasu (2 g) użyto zamiast octanu sodu (2 g), otrzymano związek taki sam jak związek (29), z tym wyjątkiem, że przeciwjonem był potas zamiast sodu. Poniżej ten związek przyjął nazwę związek (29) sól K. Otrzymany związek (29) sól K wykazywał purpurowe zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 780 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 254000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 800 nm.
Inne wcześniej wymienione związki traktuje się w taki sam sposób jak w tym przykładzie, uzyskując związki posiadające jako przeciwjon potas zamiast sodu.
Te związki posiadające przeciwjon potasu odróżnia się od powyższych związków dodając sformułowanie „sól K” po odpowiednich numerach związków.
P r zyk ł a d 12.
W sposób według przykładu 11 otrzymano związek (6) sól K. Otrzymany związek (6) sól K wykazywał purpurowe zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 788 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 226000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 806 nm.
P r zyk ł a d 13.
W sposób według przykładu 11 otrzymano związek (2) sól K. Otrzymany związek (2) sól K wykazywał purpurowe zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 743 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 266000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 762 nm.
P r zyk ł a d 14.
W sposób według przykładu 11 otrzymano związek (4) sól K. Otrzymany związek (4) sól K wykazywał purpurowe zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 753 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 212000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 767 nm.
P r zyk ł a d 15.
W sposób według przykładu 11 otrzymano związek (3) sól K. Otrzymany związek (3) sól K wykazywał purpurowe zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 751 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 241000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 767 nm.
P r zyk ł a d 16.
Związek (6) sól K (50 mg) rozpuszczono w małej ilości wody i przepuszczono przez żywicę jonowymienną w celu zamiany jonu potasu w związku (6) sól K na proton. Dodano metanol nasycony octanem sodu w celu umożliwienia wytrącenia kryształów. Tę procedurę powtórzono dwukrotnie. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując związek (6) (32 mg). Otrzymany związek (6) wykazywał żółte zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Widmo absorpcyjne w podczerwieni zmierzono dla otrzymanego związku (6) metodą wykorzystującą tabletkowany bromek potasu, stosując spektrometr na podczerwień na bazie transformaty Fouriera (VALOR-111, produkowany przez JASCO).
Wykryto następujące piki. Widmo pokazano w fig. 13.
IR (vmax(KBr)): 1395, 1372, 1188, 1102, 1020 cm-1.
P r zyk ł a d 17. Synteza związku (54)
Do czwartorzędowej soli heterocyklicznego związku Q4 (3,5 g) dodano metanol (20 ml), trietyloaminę (3,5 ml) i bezwodnik octowy (2 ml), i porcjami z mieszaniem dodano związek dianylowy A1 (1,4 g). Mieszaninę następnie mieszano przez 20 minut. Dodano bezwodnik octowy (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Nierozpuszczalną substancję odsączono i do przesączu dodano roztwór octanu sodu (4 g) w małej ilości metanolu. Uzyskane kryształy zebrano
PL 193 411 B1 przez odsączenie i przemyto małą ilością metanolu. Kryształy rozpuszczono w małej ilości wody. Następnie roztwór rozcieńczono metanolem (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto małą ilością metanolu i osuszono, uzyskując 1,5 g związku (54). Otrzymany związek (54) wykazywał żółte zabarwienie w próbie na barwienie płomienia.
Maksymalna długość fali absorbancji (H2O): 743 nm.
Molowy współczynnik absorpcji (H2O): 244000.
Maksymalna długość fali wyemitowanej fluorescencji (H2O): 766 nm.
Widmo absorpcyjne w podczerwieni zmierzono dla otrzymanego związku (54) metodą wykorzystującą tabletkowany bromek potasu, stosując spektrometr na podczerwień na bazie transformaty Fouriera (VALOR-III, produkowany przez JASCO).
Wykryto następujące piki. Widmo pokazano w fig. 14.
IR (vmax (KBr)): 1511, 1421, 1099, 1004, 926 cm-1.
Do świ ad czaln y p rzy kła d1
Współczynnik podziału (log Po/w) n-butanol/woda określono w odniesieniu do związku (29), związku (43), związku (45), związku (31), związku (3) sól K, związku (11) [dostępnego z Nippon Kankoh-Shikizo Kenkyusho CO., LTD. jako NK-3261], związku (6) sól K, związku (2) sól K, związku (4) sól K, związku (34) i związku (54).
Jako związek kontrolny zastosowano NK-1967 (Nippon Kankoh-Shikizo Kenkyusho CO., LTD.) i ICG (Tokyo Kasei Kogyo) posiadające tylko 2 grupy kwasu sulfonowego w cząsteczce.
Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
Ta b e l a 4
Związek Liczba grup kwasu sulfonowego log Po/w (butanol /woda)
Związek (29) 6 -2,00 lub mniej
Związek (43) 5 -2,00 lub mniej
Związek (45) 5 -2,00 lub mniej
Związek (31) 4 -2,00 lub mniej
Związek (3) sól K 4 -2,00 lub mniej
Związek (11) (NK-3261) 4 -2,00 lub mniej
Związek (6) sól K 4 -2,00 lub mniej
Związek (2) sól K 4 -2,00 lub mniej
Związek (4) sól K 4 -1,51
Związek (34) 4 -1,49
Związek (54) 4 -2,00 lub mniej
NK-1967 CH3\ACH3 CH*^/CH3 I H y~{cH=CHy-CH=< 1 1 1 1 (CH2)3SO3· (CH2)3SO3Na 2 0,34
ICG L ^Lchsach3 ch3ji [ jj A-(ch=ch^-ch=Z ]| T 1 1 (CH2)4SO3- (CH2)4SO3Na 2 1,41
PL 193 411 B1
Doświ adczalny p rzykład 2
Obrazowanie fluorescencyjne - badanie (1)
Fragmenty tkanki guza mysiego raka okrężnicy (colon 26 carcinoma) podskórnie wszczepiono w lewą pierś nagich myszy 5 tygodni, Clea Japan, Inc.). Po dziesięciu dniach, gdy guz uzyskał średnicę około 8 mm, myszy poddano badaniu.
Jako źródło światła wzbudzającego fluorescencyjnego użyto laser tytanowo-szafirowy. Badane myszy poddano równomiernej ekspozycji na światło lasera, stosując światłowód typu pierścieniowego (Sumita Optical Glass Co.), w którym rozproszenie promieniowania wynosi do 10%. Wyjściową siłę promieniowania ustawiono tak, aby wynosiła około 40 mW/cm2 w pobliżu powierzchni skóry myszy. Fluorescencję wzbudzano przy maksymalnej długość fali wzbudzającej dla każdego związku i wykrywano wyemitowaną z ciała myszy fluorescencję i fotografowano poprzez filtr wycinający krótkie długości fal (IR84, IR86, IR88, Fuji Photo Film CO., LTD.) z zastosowaniem kamery CCD (C4880, Hamamatsu Photonics K. K.). Filtr wycinający wybrano tak, aby pasował do długości fali wzbudzającej dla związku. Czas ekspozycji ustawiano zależnie od intensywności fluorescencji każdego związku.
Jako badane związki użyto związek (29), związek (31) i związek (6) sól K według niniejszego wynalazku oraz NK-1967 i ICG posiadające tylko 2 grupy kwasu sulfonowego w cząsteczce jako związki kontrolne. Każdy badany związek (0,5 mg/ml) rozpuszczono w wodzie destylowanej i podawano myszom przez żyłę ogonową. Dawka wynosiła 5,0 mg/kg dla związku (31), związku (6) sól K, NK-1967 i ICG, i 0,5 mg/kg dla związku (29). 24 godziny po podaniu związków, myszy znieczulono eterem dietylowym i sfotografowano obrazy fluorescencji całego organizmu myszy. Wyniki przedstawiono w fig. 1 do 5.
Związek (29) o budowie benzotrikarbocyjaniny i zawierający sześć grup kwasu sulfonowego, jak również związek (6) sól K i związek (31), oba o budowie trikarbocyjaniny i zawierające cztery grupy kwasu sulfonowego, oczywiście dawały wyraźniejsze obrazy guza w porównaniu do związków kontrolnych (NK-1967 o budowie benzotrikarbocyjaniny i ICG o budowie trikarbocyjaniny) posiadających dwie grupy kwasu sulfonowego. W szczególności związek (29) pozwalał na przejrzyste zobrazowanie guza nawet w małej dawce i wykazywał znaczącą skuteczność.
Doświ adczalny p rzykład 3
Obrazowanie fluorescencyjne - badanie (2)
W badaniu wykorzystano nagie myszy. Związek (29) według niniejszego wynalazku i związek kontrolny ICG wstrzyknięto dożylnie w żyłę ogonową w dawce 5,0 mg/kg każdy, w warunkach ciągłego znieczulania inhalacyjnego sewofluranem. Jednocześnie, rozpoczęto okresowe fotografowanie obrazów fluorescencji. W celu fotografowania obrazów fluorescencji, dokonano ekspozycji na wzbudzającą wiązkę laserową i ekstrakcji fluorescencji poprzez filtr, przy czym czas ekspozycji odpowiadał jednej sekundzie. 20 sekund po podaniu związków odpowiednio odwzorowano naczynie krwionośne. Obrazy fluorescencji fotografowano aż do 5 minut po podaniu. Fig. 6 do 9 przedstawiają obrazy fluorescencji całego organizmu myszy 20 sekund i 5 minut po podaniu.
ICG nie umożliwiło kontrastowego przedstawienia naczynia krwionośnego w czasie 5 minut, podczas gdy związek (29) umożliwił zobrazowanie naczynia krwionośnego w dłuższym okresie czasu niż ICG.
Doświ adczalny p rzykład 4
Czas przebywania w naczyniu krwionośnym
W sposób według doświadczalnego przykładu 2 fragmenty tkanki guza wszczepiono myszom CDF1 (samice, wiek 5 tygodni, Japan SLC, Inc.) i około 2 tygodni później, gdy guz uzyskał średnicę około 1 cm, myszy poddano badaniu.
Badane związki obejmowały związek (29) sól K i związek (41) sól K o budowie benzotrikarbocyjaniny i zawierające 6 grup kwasu sulfonowego; związek (6) sól K, związek (4) sól K, związek (45) sól K, związek (31), związek (31) sól K, związek (3) sól K, związek (2) sól K, związek (43) sól K i związek (11) o budowie trikarbocyjaniny i zawierający 4-5 grup kwasu sulfonowego; i związki kontrolne ICG i NK-1967. Każdy badany związek zastosowano po rozpuszczeniu w wodzie destylowanej (0,5 mg/ml). Każdy otrzymany roztwór związku podawano w żyłę ogonową myszy (5,0 mg/kg). Od myszy pobrano krew 0,5, 1, 4 i 24 godziny po podaniu związków i odwirowano, uzyskując osocze.
Intensywność fluorescencji osocza zmierzono spektrometrem fluorescencyjnym (RF 5300 PC, Shimadzu Corporation). Wykreślono krzywą kalibracji każdego związku i obliczono stężenie związku w osoczu. Wyniki przedstawiono w fig. 10.
PL 193 411 B1
Związki według niniejszego wynalazku pozostawały w osoczu w wysokim stężeniu przez dłuższy okres czasu.
Doświadczalny p rzykład 5 Toksyczność ostra
Badano zmniejszenie toksyczności przez wprowadzenie grupy kwasu sulfonowego i jej konwersjęw sól sodową.
Badanymi związkami były wyszczególnione w tabeli 5.
Każdy badany związek rozpuszczono w wodzie destylowanej, uzyskując roztwór związku. Ten roztwór wstrzykiwano dożylnie przytomnym myszom w żyłę ogonową. Myszy monitorowano przez 3 dni po podaniu i oszacowano toksyczność ostrą [LD50 (mg/kg masy ciała)]. Wyniki przedstawiono w tabeli 5.
Tabe la 5
Ilość grup sulfonowych Związek LD50 (mg/kg masy ciała)
Trzy lub więcej Związek (11) sól K 350
Związek (11) 1980
Związek (31) sól K 350
Związek (31) >3550
Związek (31) sól Ca 2000
Sól pirydyniowa związku (31) 1000 -2000
Związek (45) sól K 550
Związek (45) 1100 - 1220
Związek (43) sól K 300 - 350
Związek (43) 1630
Związek (41) sól K 470
Związek (41) > 1010
Związek (29) sól K 470
Związek (29) > 1010
Związek (54) > 5000
Związek (6) sól K 350
Związek (3) sól K 530
Związek (4) sól K 450
Związek (2) sól K 610
Dwie lub mniej ICG 70
NK 1967 20
Zwiększenie liczby grup kwasu sulfonowego w cząsteczce lub konwersja w sól sodową powodowały uderzające zmniejszenie toksyczności ostrej.
Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni według niniejszego wynalazku jest wzbudzany przez światło wzbudzające i emituje promienie fluorescencyjne w bliskiej podczerwieni. Ta fluorescencja w podczerwieni wykazuje lepszą penetrację biologicznych tkanek. Zatem umożliwia wykrywanie uszkodzeń w głębszych partiach żywego organizmu. Ponadto, środek cieniujący według wynalazku ma lepszą rozpuszczalność w wodzie i niską toksyczność, tak więc można go stosować

Claims (6)

1. Sól sodowa związku o wzorze [III-1], zawierająca trzy lub więcej grup kwasu sulfonowego w cząsteczce, w którym L1-L7 są takie same lub różne i każdy oznacza podstawiony lub niepodstawiony metin, przy czym L4 oznacza metin podstawiony przez alkil zawierający 1do 4 atomów węgla, R19 i R20 oznaczają niższy alkil o 1do 5 atomach węgla i podstawiony przez grupę kwasu sulfonowego, R21-R28 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę kwasu sulfonowego, grupę karboksylową, grupę hydroksylową, grupę alkilo(sulfoalkilo)aminową, grupę bis(sulfoalkilo)aminową, grupę sulfoalkoksylową, grupę (sulfoalkilo)sulfonylową lub grupę (sulfoalkilo)aminosulfonylową, i X' i Y' są takie same lub różne i każdy oznacza grupę o wzorze
17 18 w którym R17 i R18 oznaczają niepodstawiony niższy alkil zawierający 1do 5 atomów węgla.
2. Sól sodowa według zastrz. 1 wybrana z grupy obejmującej związki o następujących wzorach
PL 193 411 B1
3. Sól sodowa według zastrz. 1 o wzorze
4. Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni, znamienny tym, że zawiera sól sodową określoną w zastrz. 1 albo2 albo 3.
5. Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni określony w zastrz. 4 do obrazowania guza.
6. Fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni określony w zastrz. 4 do angiografii.
PL99346709A 1998-09-18 1999-09-16 Sól sodowa związku i fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni PL193411B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10283301A JP2000095758A (ja) 1998-09-18 1998-09-18 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法
PCT/EP1999/007088 WO2000016810A1 (en) 1998-09-18 1999-09-16 Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346709A1 PL346709A1 (en) 2002-02-25
PL193411B1 true PL193411B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=17663691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99346709A PL193411B1 (pl) 1998-09-18 1999-09-16 Sól sodowa związku i fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7488468B1 (pl)
EP (1) EP1113822B1 (pl)
JP (2) JP2000095758A (pl)
KR (2) KR100585370B1 (pl)
CN (2) CN1515552A (pl)
AT (1) ATE248608T1 (pl)
AU (1) AU763991B2 (pl)
BG (3) BG107411A (pl)
BR (1) BR9913849A (pl)
CA (1) CA2344315A1 (pl)
DE (1) DE69911034T2 (pl)
DK (1) DK1113822T3 (pl)
EA (2) EA004249B1 (pl)
EE (1) EE200100162A (pl)
ES (1) ES2207338T3 (pl)
HK (1) HK1042855B (pl)
HU (1) HUP0103503A3 (pl)
ID (1) ID29455A (pl)
IL (2) IL141656A0 (pl)
MX (1) MXPA01002194A (pl)
NO (2) NO322559B1 (pl)
NZ (1) NZ510019A (pl)
PL (1) PL193411B1 (pl)
PT (1) PT1113822E (pl)
RS (1) RS50203B (pl)
SK (1) SK3742001A3 (pl)
TR (1) TR200100746T2 (pl)
UA (2) UA67800C2 (pl)
WO (1) WO2000016810A1 (pl)
YU (1) YU97502A (pl)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6593148B1 (en) 1994-03-01 2003-07-15 Li-Cor, Inc. Cyanine dye compounds and labeling methods
US7547721B1 (en) 1998-09-18 2009-06-16 Bayer Schering Pharma Ag Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging
JP2000095758A (ja) 1998-09-18 2000-04-04 Schering Ag 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法
JP2003517025A (ja) * 1999-12-15 2003-05-20 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング
US7790144B2 (en) * 2000-01-18 2010-09-07 Mallinckrodt Inc. Receptor-avid exogenous optical contrast and therapeutic agents
US20080233050A1 (en) * 2000-01-18 2008-09-25 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic optical agents
DE60116510T2 (de) * 2000-09-19 2006-07-13 Li-Cor, Inc., Lincoln Cyaninfarbstoffe
US7597878B2 (en) 2000-09-19 2009-10-06 Li-Cor, Inc. Optical fluorescent imaging
US6663847B1 (en) * 2000-10-13 2003-12-16 Mallinckrodt Inc. Dynamic organ function monitoring agents
US6716413B1 (en) * 2000-10-16 2004-04-06 Mallinckrodt, Inc. Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents
US6673334B1 (en) * 2000-10-16 2004-01-06 Mallinkcrodt, Inc. Light sensitive compounds for instant determination of organ function
US6669926B1 (en) * 2000-10-16 2003-12-30 Mallinckrodt, Inc. Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients
US6733744B1 (en) * 2000-10-16 2004-05-11 Mallinckrodt Inc. Indole compounds as minimally invasive physiological function monitoring agents
US6656451B1 (en) * 2000-10-16 2003-12-02 Mallinckrodt, Inc. Indole compounds as novel dyes for organ function monitoring
US7556797B2 (en) 2000-10-16 2009-07-07 Mallinckrodt Inc. Minimally invasive physiological function monitoring agents
AU2002236683A1 (en) * 2000-10-27 2002-05-21 Beth Israel Deaconess Medical Center Non-isotopic detection of osteoblastic activity in vivo using modified bisphosphonates
BR0318028A (pt) * 2003-01-24 2005-12-06 Schering Ag Corantes hidrofìlicos de cianina reativos a tiol e conjugados dos mesmos com biomoléculas para diagnóstico por fluorescência
JP2005145921A (ja) * 2003-11-19 2005-06-09 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法
US7682602B2 (en) * 2003-12-19 2010-03-23 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Near-infrared fluorescent contrast medium
JP2005220045A (ja) * 2004-02-04 2005-08-18 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 蛍光造影剤
DE602005025911D1 (de) * 2004-11-22 2011-02-24 Ge Healthcare As Kontrastmittel für eine extrazelluläre matrix
EP1679082A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-12 Schering AG Use of cyanine dyes for the diagnosis of proliferative diseases
US8227621B2 (en) 2005-06-30 2012-07-24 Li-Cor, Inc. Cyanine dyes and methods of use
FR2889700B1 (fr) 2005-08-11 2012-11-23 Synthinnove Lab Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications
EP1934202B1 (en) 2005-09-02 2019-01-09 Visen Medical, Inc. Nicotinic acid and picolinic acid derived near-infrared fluorophores
CA2621137C (en) * 2005-09-02 2014-07-29 Visen Medical, Inc. Biocompatible n,n-disubstituted sulfonamide-containing fluorescent dye labels
US7947256B2 (en) 2005-09-02 2011-05-24 Visen Medical, Inc. Biocompatible fluorescent imaging agents
US8838210B2 (en) 2006-06-29 2014-09-16 AccuView, Inc. Scanned laser vein contrast enhancer using a single laser
ITSV20060002A1 (it) 2006-01-19 2007-07-20 Ferrania Technologies Spa Colorante fluorescente di tipo cianinico
EP1815870A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-08 DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging
JP4958461B2 (ja) * 2006-03-30 2012-06-20 富士フイルム株式会社 近赤外吸収色素含有硬化性組成物
US7745645B2 (en) * 2007-01-22 2010-06-29 Pierce Biotechnology, Inc. Sulfonamide derivatives of xanthene compounds
WO2009023813A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Applied Soil Water Technologies Llc Metals recovery from mining heap leach ore
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
US20090214436A1 (en) 2008-02-18 2009-08-27 Washington University Dichromic fluorescent compounds
JP5500875B2 (ja) 2009-01-30 2014-05-21 キヤノン株式会社 新規化合物、該新規化合物を用いたプローブ及び該新規化合物もしくは該プローブを用いた蛍光イメージング用造影剤
US20110313129A1 (en) 2009-02-11 2011-12-22 Life Technologies Corporation Large stokes shift dyes
JP2011046662A (ja) 2009-08-28 2011-03-10 Fujifilm Corp 近赤外蛍光造影剤
JP2011046663A (ja) * 2009-08-28 2011-03-10 Fujifilm Corp 近赤外蛍光造影剤
AU2010286592B2 (en) 2009-08-28 2015-08-13 Visen Medical, Inc. Systems and methods for tomographic imaging in diffuse media using a hybrid inversion technique
CA2810822C (en) * 2009-09-22 2018-03-06 Visen Medical, Inc. Systems and methods for virtual index-matching of diffusive media
US8273875B2 (en) 2009-11-16 2012-09-25 University Of Notre Dame Du Lac High performance luminescent compounds
JP5817073B2 (ja) * 2010-01-28 2015-11-18 国立大学法人三重大学 新規インドシアニン化合物を用いた診断用組成物及び分析方法
HUE041616T2 (hu) 2010-01-28 2019-05-28 National Univ Corporation Mie Univ Indocianin vegyület, szintézisének eljárása, tisztítási eljárása, indocianin vegyületet alkalmazó diagnosztikai készítmény, és készülék in vivo kinetika mérésére és készülék keringés megjelenítésére a diagnosztikai készítmény alkalmazásával
EP2686385B1 (en) 2011-03-15 2019-01-16 Ramot at Tel Aviv University, Ltd. Activatable fluorogenic compounds and uses thereof as near infrared probes
WO2013052776A1 (en) * 2011-10-07 2013-04-11 Cedars-Sinai Medical Center Compositions and methods for tumor imaging and targeting by a class of organic heptamethine cyanine dyes that possess dual nuclear and near-infrared properties
EP2806781B1 (en) 2012-01-23 2018-03-21 Washington University Goggle imaging systems and methods
US10743768B2 (en) 2012-10-15 2020-08-18 Visen Medical, Inc. Systems, methods, and apparatus for imaging of diffuse media featuring cross-modality weighting of fluorescent and bioluminescent sources
US10517483B2 (en) 2012-12-05 2019-12-31 Accuvein, Inc. System for detecting fluorescence and projecting a representative image
US20170232119A1 (en) 2013-03-15 2017-08-17 Purdue Research Foundation Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors
WO2014149069A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Purdue Research Foundation Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors
JP6416887B2 (ja) * 2013-05-15 2018-10-31 ジ アドミニストレーターズ オブ ザ テュレーン エデュケーショナル ファンド 構造化照明を用いた組織試料の顕微鏡観察
US11001562B2 (en) 2013-10-31 2021-05-11 Beth Israel Deaconess Medical Center Near-infrared fluorescent nerve contrast agents and methods of use thereof
JP7023604B2 (ja) 2013-10-31 2022-02-22 ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
US10986997B2 (en) 2013-12-31 2021-04-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Systems, methods, and apparatus for multichannel imaging of fluorescent sources in real time
AR102743A1 (es) * 2014-11-26 2017-03-22 Li Cor Inc Medios de contraste ir para imágenes por fluorescencia
RU2017122621A (ru) 2014-12-15 2019-01-17 Мемориал Слоун Кеттеринг Кэнсер Сентр Циклические пептиды с улучшенной селективностью связывания с нервами, наночастицы, связанные с указанными циклическими пептидами, и их применение для визуализации нервной ткани in vivo в реальном времени
WO2016109877A1 (en) * 2015-01-07 2016-07-14 Synaptive Medical (Barbados) Inc. Optical probes for corridor surgery
KR20160086481A (ko) * 2015-01-09 2016-07-20 차의과학대학교 산학협력단 신규 유기 화합물 및 이를 포함하는 근적외선 형광 조영제, 그리고 조영제의 나노입자화 방법
US10806804B2 (en) 2015-05-06 2020-10-20 Washington University Compounds having RD targeting motifs and methods of use thereof
HRP20181164T1 (hr) * 2015-06-03 2018-09-21 Surgimab S.A.S. Fluorescentni konjugati
US10405753B2 (en) * 2015-11-10 2019-09-10 Intuitive Surgical Operations, Inc. Pharmaceutical compositions of near IR closed chain, sulfo-cyanine dyes
CA3007062A1 (en) * 2015-12-01 2017-06-08 Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Limited An improved process for the preparation of indocyanine green
BR112018011868A2 (pt) 2015-12-15 2018-12-04 Univ Cornell sistemas de imagem e métodos para diferenciação de tecidos, por exemplo, para visualização intraoperatória
FR3058148A1 (fr) 2016-10-31 2018-05-04 Compagnie Generale Des Etablissements Michelin Composition de caoutchouc comprenant une charge renforcante specifique
US11660354B2 (en) 2016-11-30 2023-05-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Inhibitor-functionalized ultrasmall nanoparticles and methods thereof
US10758631B2 (en) * 2017-04-11 2020-09-01 Li-Cor, Inc. Solid cyanine dyes
CN110505886A (zh) * 2017-04-11 2019-11-26 利康公司 固体花菁染料
KR101980292B1 (ko) * 2017-08-03 2019-05-20 (주)바이오액츠 형광 화합물 및 이의 제조방법
WO2019067180A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Perkinelmer Health Sciences, Inc. NIR-SWIR FLUORESCENT COMPOUNDS FOR IMAGING AND DETECTION
WO2019086798A1 (fr) 2017-10-30 2019-05-09 Compagnie Generale Des Etablissements Michelin Pneumatique pourvu d'une couche interne a base d'au moins un elastomere isoprenique, une resine renforçante et un sel metallique
CN109959612A (zh) * 2017-12-14 2019-07-02 深圳先进技术研究院 一种光声探针在制备ntr光声检测试剂中的应用
WO2019190549A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Systems and methods for 3d reconstruction of anatomical organs and inclusions using short-wave infrared (swir) projection tomography
IL287989B2 (en) * 2019-05-13 2025-07-01 Bracco Imaging Spa Modified cyanine dyes and their conjugates
KR102034113B1 (ko) * 2019-06-13 2019-10-18 나우비젼 주식회사 종양특이성을 증가시킨 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법
JP7512577B2 (ja) * 2019-09-24 2024-07-09 株式会社ニコン 撮影方法、眼科装置、およびプログラム
US11712482B2 (en) 2019-12-13 2023-08-01 Washington University Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods
EP4015004A1 (en) 2020-12-18 2022-06-22 Phi Pharma SA Proteoglycan specific branched peptides
WO2022163807A1 (ja) * 2021-01-29 2022-08-04 国立大学法人北海道大学 光音響イメージング剤
JP2024527460A (ja) 2021-06-07 2024-07-25 サージビジョン・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 近赤外蛍光検証用の安定した液体ファントム
CN113717089B (zh) * 2021-09-22 2023-05-05 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用
KR102414554B1 (ko) * 2022-02-27 2022-06-30 (주)바이오액츠 생체물질을 검출하기 위한 형광 화합물 및 이의 제조방법
US12440585B2 (en) 2023-09-12 2025-10-14 Curadel Surgical Innovations, Inc. Zwitterionic metal chelators

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62123454A (ja) * 1985-08-08 1987-06-04 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US4871656A (en) 1987-04-24 1989-10-03 Eastman Kodak Company Photographic silver halide elements containing infrared filter dyes
ES2163393T3 (es) 1990-05-15 2002-02-01 Hyperion Inc Porfirina fluorescente y ftalocianina fluorescente - derivados de polietilenglicol, poliol y sacaridos como sondas fluorescentes.
US5298379A (en) 1992-06-30 1994-03-29 Eastman Kodak Company Radiation sensitive element with absorber dye to enhance spectral sensitivity range
JP2955803B2 (ja) 1992-07-22 1999-10-04 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
EP0591820A1 (en) * 1992-10-05 1994-04-13 E.I. Du Pont De Nemours And Company Near-infrared absorbing dyes prepared from Stenhouse salts
JPH06145539A (ja) 1992-11-04 1994-05-24 Fuji Photo Film Co Ltd シアニン化合物
US5658751A (en) 1993-04-13 1997-08-19 Molecular Probes, Inc. Substituted unsymmetrical cyanine dyes with selected permeability
US5440042A (en) 1993-05-26 1995-08-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Thioheterocyclic near-infrared dyes
DE4426892A1 (de) * 1994-07-29 1996-02-15 Riedel De Haen Ag Verwendung von Indolenincyanindisulfonsäure-Derivaten
DE4445065A1 (de) * 1994-12-07 1996-06-13 Diagnostikforschung Inst Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung
ATE264694T1 (de) 1995-01-30 2004-05-15 Daiichi Pure Chemicals Co Ltd Diagnostisches markierungsmittel
IT1276833B1 (it) * 1995-10-09 1997-11-03 Sorin Biomedica Cardio Spa Coloranti fluorescenti della famiglia della solfo benz e indocianina
DE19539409C2 (de) 1995-10-11 1999-02-18 Diagnostikforschung Inst Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik
US5723204A (en) 1995-12-26 1998-03-03 Xerox Corporation Two-sided electrical paper
JP2000508709A (ja) * 1996-04-19 2000-07-11 アマーシャム・ファルマシア・バイオテック・ユーケイ・リミテッド スクアラート染料類および蛍光配列決定法におけるそれらの使用
US5672332A (en) 1996-05-13 1997-09-30 Mallinckrodt Medical, Inc. Delta 1,2 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging
US5709845A (en) 1996-05-13 1998-01-20 Rajagopalan; Raghavan Tricyclic functional dyes for contrast enhancement in optical imaging
US5672333A (en) 1996-05-13 1997-09-30 Mallinckrodt Medical, Inc. Delta1,6 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging
DE19649971A1 (de) * 1996-11-19 1998-05-28 Diagnostikforschung Inst Optische Diagnostika zur Diagnostik neurodegenerativer Krankheiten mittels Nahinfrarot-Strahlung (NIR-Strahlung)
DE19717904A1 (de) 1997-04-23 1998-10-29 Diagnostikforschung Inst Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie
GB9710049D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Nycomed Imaging As Method
US6083486A (en) 1998-05-14 2000-07-04 The General Hospital Corporation Intramolecularly-quenched near infrared fluorescent probes
JP2000095758A (ja) 1998-09-18 2000-04-04 Schering Ag 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法
US6114350A (en) 1999-04-19 2000-09-05 Nen Life Science Products, Inc. Cyanine dyes and synthesis methods thereof
US6159657A (en) 1999-08-31 2000-12-12 Eastman Kodak Company Thermal imaging composition and member containing sulfonated ir dye and methods of imaging and printing
US6663847B1 (en) 2000-10-13 2003-12-16 Mallinckrodt Inc. Dynamic organ function monitoring agents
US6673334B1 (en) 2000-10-16 2004-01-06 Mallinkcrodt, Inc. Light sensitive compounds for instant determination of organ function

Also Published As

Publication number Publication date
NZ510019A (en) 2003-07-25
EA200100318A1 (ru) 2001-10-22
DK1113822T3 (da) 2003-12-22
US7488468B1 (en) 2009-02-10
KR20040096646A (ko) 2004-11-16
EA004249B1 (ru) 2004-02-26
UA67800C2 (uk) 2004-07-15
EP1113822B1 (en) 2003-09-03
HK1042855B (zh) 2005-12-02
EA200201216A1 (ru) 2003-06-26
BG105337A (bg) 2001-10-31
CN1328471A (zh) 2001-12-26
CN1196497C (zh) 2005-04-13
WO2000016810A1 (en) 2000-03-30
PT1113822E (pt) 2004-01-30
RS50203B (sr) 2009-07-15
BG65173B1 (bg) 2007-05-31
NO20011338D0 (no) 2001-03-16
TR200100746T2 (tr) 2001-07-23
WO2000016810A8 (en) 2001-03-15
HUP0103503A2 (hu) 2002-02-28
YU97502A (sh) 2006-01-16
DE69911034D1 (de) 2003-10-09
ID29455A (id) 2001-08-30
ES2207338T3 (es) 2004-05-16
IL141656A (en) 2006-06-11
HK1042855A1 (zh) 2002-08-30
YU19801A (sh) 2005-06-10
HUP0103503A3 (en) 2003-04-28
NO20011338L (no) 2001-05-16
EA005070B1 (ru) 2004-10-28
UA75360C2 (en) 2006-04-17
BG65172B1 (bg) 2007-05-31
AU5981499A (en) 2000-04-10
AU763991B2 (en) 2003-08-07
BR9913849A (pt) 2001-06-12
ATE248608T1 (de) 2003-09-15
KR100531708B1 (ko) 2006-01-11
CN1515552A (zh) 2004-07-28
PL346709A1 (en) 2002-02-25
BG107411A (bg) 2004-06-30
MXPA01002194A (es) 2003-03-27
JP2002526458A (ja) 2002-08-20
JP2000095758A (ja) 2000-04-04
IL141656A0 (en) 2002-03-10
CA2344315A1 (en) 2000-03-30
DE69911034T2 (de) 2004-07-08
EP1113822A1 (en) 2001-07-11
NO20025819L (no) 2001-05-16
NO322559B1 (no) 2006-10-23
SK3742001A3 (en) 2001-09-11
KR20010075203A (ko) 2001-08-09
EE200100162A (et) 2002-08-15
NO20025819D0 (no) 2002-12-04
KR100585370B1 (ko) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193411B1 (pl) Sól sodowa związku i fluorescencyjny środek cieniujący w bliskiej podczerwieni
CA2394539C (en) Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging
RU2350355C2 (ru) Флюоресцентный контрастирующий агент ближней инфракрасной области спектра и способ флуоресцентной томографии
US7547721B1 (en) Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging
CA2413033A1 (en) Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging
JP3507060B2 (ja) 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング
US20030180221A1 (en) Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging
CZ2001987A3 (cs) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování
NZ525453A (en) Near infrared fluorescent contrast agent useful for fluorescence imaging of tumour or in angiography
CZ20022092A3 (cs) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 358218

Country of ref document: PL

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100916