UA75360C2 - Sodium salt of cyanine derivative and fluorescent contrasting agent - Google Patents
Sodium salt of cyanine derivative and fluorescent contrasting agent Download PDFInfo
- Publication number
- UA75360C2 UA75360C2 UA20021210274A UA20021210274A UA75360C2 UA 75360 C2 UA75360 C2 UA 75360C2 UA 20021210274 A UA20021210274 A UA 20021210274A UA 20021210274 A UA20021210274 A UA 20021210274A UA 75360 C2 UA75360 C2 UA 75360C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- group
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0016—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being a halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0025—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through an oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0033—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0041—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0066—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain being part of a carbocyclic ring,(e.g. benzene, naphtalene, cyclohexene, cyclobutenene-quadratic acid)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/06—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups three >CH- groups, e.g. carbocyanines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
- C09B23/086—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines more than five >CH- groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/80—Fluorescent dyes, e.g. rhodamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Transforming Light Signals Into Electric Signals (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується флуоресцентного контрастного агента для ближньої (довгохвильової) 2 інфрачервоної ділянки спектру і способу флуоресцентної візуалізації з використанням цього контрастного агента.
Під час лікування хвороб дуже важливо виявляти на ранніх стадіях хвороби морфологічні та функціональні зміни в живому організмі, які викликаються хворобою. Під час лікування раку особливо важливими визначальними чинниками для планування ефективного лікування є місце розташування і розмір пухлини. Відомі 70 методи, призначені для цієї мети, включають біопсію з використанням пункції і т. ін. та діагностику з використанням методів візуалізації, таких, як візуалізація за допомогою рентгенівського проміння, візуалізація за допомогою магнітного резонансу (МК), візуалізація за допомогою ультразвуку тощо. Біопсія дуже ефективна для встановлення діагнозу, однак водночас вона спричиняє великі незручності для обстежуваного пацієнта і не придатна для відстеження змін у ділянках пошкоджень, які відбуваються з плином 12 часу. Візуалізація за допомогою рентгенівського проміння і МКІ неминуче пов'язані з підданням пацієнтів, які обстежуються, дії опромінення і магнітних хвиль. Крім того, зазначені вище загальноприйняті методи діагностики з використанням візуалізації дуже складні і вимагають тривалого часу для проведення вимірювань і діагностики. Громіздка апаратура, яка використовується для цієї мети, також ускладнює застосування таких методів у процесі операції.
Один із методів діагностики за допомогою візуалізації базується на застосуванні флуоресцентної візуалізації (ірзрп К.Ї. та інш., у. Май. Сапсег Іпві, 26, 1-11 (1961). У цьому методі як контрастний агент застосовується речовина, яка випускає флуоресценцію при освітленні збуджувальними променями світла з певною довжиною хвилі. Таким чином, організм зовні опромінюють збуджувальним світлом і реєструють флуоресценцію, що випускається флуоресцентним контрастним агентом, який міститься всередині організму. с 29 Таким флуоресцентним контрастним агентом може бути, наприклад, порфіринова сполука, яка Го) нагромаджується в пухлині і застосовується для фотодинамічної терапії (ФДТ), така, як гематопорфірин. Як інші приклади можна навести фотофрин і бензопорфірин (див.( ірзрп К.І. та інш., вище, Мепад Т.5. та інш., ЗРІЕ, 1641, 90-98 (1992), МО 84/04665) і т.ін.). Ці сполуки спочатку використовувалися для ФДТ і вони володіють фототоксичністю, оскільки вона потрібна для ФДТ. Через це такі сполуки небажано використовувати як о діагностичні агенти. Ге)
Тим часом, відомий метод мікроангіографії кровоносних судин сітківки з використанням відомого флуоресцентного барвника, такого, як флуоресцеїн, флуорескамін і рибофлавін (05 49452391. Ці флуоресцентні о барвники випускають флуоресценцію у видимій ділянці світлового спектру (400-6б0Онм). У цій ділянці ою проходження світла крізь живу тканину дуже мале, тому виявлення пошкоджень у глибоко розташованій частині
Зо організму практично неможливе. -
Крім того, описано застосування у функції флуоресцентного контрастного агента ціанінових похідних, включаючи індоціаніновий зелений (в даному описі скорочено називається ІЦЗ), який використовують для визначення функції печінки і хвилинного серцевого викиду (Надіцпа М.М. та інш., Меигозигдегу, 35, 930 (1994), «
ЦП Х. та інш., ЗРІЕ, 2389, 789-787 (19953). Ціанінові похідні здатні до абсорції в ближній інфрачервоній З 50 ділянці спектру (700-130Онм). с Світло ближньої інфрачервоної ділянки спектру добре проходить крізь живі тканини і може пройти крізь
Із» череп розміром приблизно 10 см. Тому постійно росте інтерес до його застосування в клінічній медицині.
Наприклад, оптичний СТ-метод на основі використання проходження світла крізь середовище привертає увагу в галузі клінічних досліджень як нова технологія. Це зумовлено тим, що світло ближньої інфрачервоної ділянки спектру може пройти крізь живий організм і це можна використовувати для спостереження за концентрацією і і циркуляцією кисню в живому організмі. 4! Ціанінові похідні випускають флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру. Флуоресценція в цій ділянці може пройти крізь живі тканини і це дає можливість використовувати такі сполуки як флуоресцентний о контрастний агент. Останніми роками було розроблено і перевірено як флуоресцентні контрастні агенти різні
Ге»! 20 ціанінові похідні Ц(МУО 96/17628, МУР 97/134901 і т. ін.). Однак не відомий агент, який володіє достатньою розчинністю у воді і безпечний для живого організму, а також який дає змогу відрізняти здорові тканини від с хворих тканин (тобто має вибірковість стосовно візуалізації місця-мішені).
Стислий виклад суті винаходу
Таким чином, об'єктом даного винаходу є флуоресцентний контрастний агент. Агент за винаходом володіє 29 низькою токсичністю і має дуже хорошу розчинність у воді. Крім того, він випускає флуоресценцію в ближній
ГФ) інфрачервоній ділянці спектру, яка здатна пройти крізь живі тканини, що дає змогу візуалізувати конкретну пухлину і/або кровоносну судину. о Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб флуоресцентної візуалізації з використанням цього контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру. 60 Даний винахід базується на відкритті того, що введення трьох або більшої кількості груп сульфонової кислоти в ціаніновий барвник приводить до утворення флуоресцентного контрастного агента, який має високу розчинність у воді. Під час створення винаходу також було виявлено, що при використанні такого контрастного агента можна розробити спосіб флуоресцентної візуалізації.
Таким чином, об'єктами даного винаходу є такі об'єкти. бо (1) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, який містить сполуку, що має в молекулі три або більшу кількість груп сульфонової кислоти, представленої формулою ЦІЇ т пера іі ФО)
Ї її її
В. В. де В! ії 2? мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений алкіл; 7 і 7 75 означають атоми, відмінні від атомів металу, необхідні для утворення заміщеного або незаміщеного конденсованого бензокільця або конденсованого нафтокільця; г дорівнює 0, 1 або 2; 17-47 мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений метин, за умови, що, коли г дорівнює 2, 16. ІТ, присутні у вигляді двох пар, мають однакові або різні значення; і Х і М мають однакові або різні значення і кожний означає групу формули » о - 95-, --65--» - СНеСН-- или--(-- » В. о де К і К мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений алкіл, або його со фармацевтично прийнятну сіль. (2) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. (1), о зв В молекулі якого відсутня група карбонової кислоти. ї- (3) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. (1) або п. (2), де в формулі |1) г дорівнює 1. (4) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яких із зазначених вище пп. (1)-(3), в молекулі якого міститься 4 або більше групи сульфонової кислоти. « (5) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яким із з с зазначених вище пп. (1)-(4), в молекулі якого міститься 10 або менше груп сульфонової кислоти. (6) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яким із . и?» зазначених вище пп. (1)-(4), в молекулі якого міститься 8 або менше груп сульфонової кислоти. (7) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яким із зазначених вище пп. (1)-(6), де фармацевтично прийнятна сіль являє собою натрієву сіль. -І (8) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яким із зазначених вище пп. (1)-(7) , призначений для візуалізації пухлини і/або ангіографії. о (9) Натрієва сіль сполуки формули ЦІЇ, яка має в молекулі три або більше груп сульфонової кислоти. (95) в? 12 ):4
Ф в! 5 В" 13 з В х х ВИ в) о т-т2 415 тбт7 р о зага яА і; юю В. М Кк ю | і во Е в. В: ке - де В", В2, І 1-| 7, Х і М мають зазначені вище значення, і 22-25 мають однакові або різні значення і кожний означає атом водню, групу сульфонової кислоти, карбоксильну групу, гідроксильну групу, алкіл (сульфоалкіл) аміногрупу, біс (сульфоалкіл) аміногрупу, сульфоалкоксигрупу, (сульфоалкіл)усульфонільну групу або 65 (сульфоалкіл)аміносульфонільну групу, за винятком груп таких формул
Масз5 505Ма пошани
Вена в 4 й М бснесну:снЯ З (СН»»5Оу (СН»»5О5Ма
МаОз8 505Ма виш в (А СН, СН (А я
М бснеснусня З сч | | о (Но»СНЗО». (СН»ЬСНВОзМа
Ф
СН, СН «со (зе)
ІС о) м. « - с з -І 1 (95) б 50 62 (Ф) ко бо б5
Маб55 505Ма шо; а
СНУ СН, ст у
М сНнАСнН-АСН-С-СНУСН-СН М | , (СН/ЬСНВОз (снаенвозма
СН. СНУ
Ф
СН СН кшие І
М о хсневсну сн М сч | й | о (СН2гю5О»з (СНо)рОзМа «в) з ГОасан їй
М
МаОзВ и зх сна ( ) ий 5ОзМа со ю
СН їн СН Ф - не
Ммосене сн-0у- сн-есн М й | « 10 (СН29503 (Сно»5ОзМа но с » Фокін 5 апа щ 45 Ма(55 М 505Ма « С 0) в» (95) СН, М СН б 50 з о ї; снесн сНесСНЯ ТМ . (сноснвох (СН»»СНЗО»Ма
І о СНУ СН іме) (10) Натрієва сіль за вказаним вище п. (9), де в формулі (| кожний з В і К2 означає (нижч.)алкіл, який має бо 1-5 атомів вуглецю, заміщений групою сульфонової кислоти, і Х та У мають однакові або різні значення і кожний означає групу формули б5 ві! чинить с тить ві8 де В і ВЗ означають незаміщений (нижч.)алкіл, що має 1-5 атомів вуглецю. (17)Натрієва сіль за вказаним вище п. (10), яка має формулу
Мао 35 505Ма Маб»5 503Ма
СН. СНу шл, ре
М сн-еєсн- сн тм сч й (СН»)»50Оз (СН»)5ОзіМа о зо (12) Натрієва сіль сполуки формули |ПІ-І) 25 (Се)
Кк КЕ со м. ее рр я 2 с ЗМ КЕ К (-1) . ня яка має в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, де І! -і / мають зазначені вище значення, 19 і 220 означають (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю і заміщений групою сульфонової кислоти, В 217-528 мають однакові або різні значення і кожний означає атом водню, групу сульфонової кислоти, карбоксильну групу,
Ше гідроксильну групу, алкіл (сульфоалкіл) аміногрупу, біс (сульфоалкіл) аміногрупу, сульфоалкоксигрупу, «сл (сульфоалкіл)усульфонільну групу або (сульфоалкіл) аміносульфонільну групу і Х і 7 мають однакові або різні с значення і кожний означає групу формули бу 70 ві? й с м іме) е 18 60 де В ї В!8 мають зазначені вище значення, за винятком груп таких формул б5
МмаОз8 СН СН»з 5ОзМма
Ту снфеснсн ЩЕ н Н й МаСз5 СНУ з БОЗМа
Сон СН су снеснеен ЩЕ 7 (СНо8Ох (Сном5ОзМа
Н сн с масьЗсносСтьмМноОВ з З БОжнНСНосНоВОзМа у,
СНУ Сну м'тснеісн-сну м о що (СНОнЗОх (СнНодеЗОзМа со со мабзЗСснІСНІЮ»5 СН СН» ство о висох м. я
М снусн-сн з М (СНг»ЗО» (сн); « - с сн сн я МаОз5 к! З 505іча
Сон Сей -і й сл ТА сне сносн в (95) - ще (СН»)5О» (сна х5ОЖ о та масзвсньо Нз Нз 80сНосН,ВОК
СНУ Сну
Ф)
Ж ю м снксн.сн з М бо (СНг»ЗО» (СноьВОзК (13) Натрієва сіль за вказаним вище п. (12), де в формулі (ПІ-І| 17 означає метин, заміщений алкілом, який має 1-4 атоми вуглецю. (14) Натрієва сіль, вказана вище в п. (12), яка являє собою натрієву сіль сполуки формули (|ПІ-2), яка має в молекулі три або більше груп сульфонової кислоти, б5
22 : А кЕ й У в2:6 23 А СНеСНн- и чит СНОСН - з М з М 27 о : | й
КМ рі» ро в
ПИ-2) де 9-28, Х Її Є мають зазначені вище значення, 73 означає групу атому, відмінного від атому металу, 75 необхідну для утворення 5- або б-членного кільця, і А означає атом водню або одновалентну групу. (15) Натрієва сіль за вказаним вище п. (14), яка має формулу сн
Мабьу5 З сн 3 З 505Ма св СН 2 мо сен-сн ссНнЯ с сч | | о ще (СН2).80» (СН): Ма . . | «в) 20 (16) Натрієва сіль за вказаним вище п. (12), яка має формулу
СН» си їй 3
Мао Вбма сн, Гі сн зма
Жах . м
М сНнесн-СНнес-снесн-сн М
ІВ »8О7 ч 2 3 (СНн»»бЗОзМа - с (17) Натрієва сіль за будь-яким із зазначених вище п.п. (9), (10), (12), (13) і (14), яка має в молекулі ч» 4 або більше груп сульфонової кислоти. " (18) Натрієва сіль за будь-яким із зазначених вище п.п. (9), (10), (12), (13), (143 ї (17), яка має в молекулі 10 або менше груп сульфонової кислоти. (19) Натрієва сіль за будь-яким із зазначених вище п.п. (9), (10), (12), (13), (143 ї (17), яка має в - молекулі 8 або менше груп сульфонової кислоти. с (20) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, який містить натрієву сіль за будь-яким із зазначених вище пп. (9)-(19). о (21) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. б 50 (20), призначений для візуалізації пухлини і/або ангіографії. (22) Спосіб флуоресцентної візуалізації, який передбачає введення флуоресцентного контрастного агента (зе) для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. (1), до живого організму, освітлення організму збуджувальним світлом і реєстрацію флуоресценції контрастного агента в ближній інфрачервоній ділянці спектру. 22 (23) Натрієва сіль за вказаним вище п. (9), яка являє собою принаймні одну сполуку, вибрану з групи, яка о включає сполуки таких формул іме) 60 б5
Ма0з5 50 Ма Мао 5 ЗО Ма г т ГТ
Ввошшеше щі ни
М Зснеєсн-А СНУ М | й птое снаснаенво ма т: й СН.
МаО55 ВО ме
ТС вв» (ї ваше нших. «2 с 7 мо сонеесн-СНЗ см о (СН2)«505. (СН2)5ОзМа о о 5О3Ма со о ВД їч- (А СН. СН. ( те й « ю М сн-есн-СНО т З с щ (СН2)«5О3 (СНО)«5ОзМа -І й Мабу5 5Озіча МаОо5 5о5ма т 50 С Не СН, Ф (е)) і о (З СВ» їй сн, (З - МУ 7» снестсн-с-снесн М о |. о (СН))а8О, (СНО бо б5
Ме 5О5Ма
СН» СН. Ф
СВ, СЯ, сь г що 70 Її чего сН-снЯ М (снаиєнво (СН»»СНВЗОзМа їз Маб;5 СН СН, вохма и, » о
СН. СІ сн,
Ша
М снсНн сн-с М
Й | сч зв (СН»»5О; (СН»2»5ОЗМа о о 3о Маду5 50уМа (се; со о, о
СН, СН. СНУ - 45
М сн-сн. сн М
Й | « (СН»»5ОХ (СНО)»8ОМа з с по МаО5 505Ма Мабз5 5ОУМа
СН, СН) -І сл (Я СНУ сі сн (З й 5 М? З снесн сн Зм
Ф | й І (зе) (СН,м50.5 (СН»)505Ма 5Б та (Ф. юю бо б5 сс ве
СН, сі СН я 70 (й сНн-сН снА-сНн М - (СН»»50» (СНО)«5ОзМа (24) Натрієва сіль за вказаним вище п. (12), яка являє собою принаймні одну сполуку, вибрану з групи, яка 75 включає сполуки таких формул ' 505Ма
Сосже з
Ша
М сснесн- сна сн сч | | о (СНУ»ВО; (СНД»бО»Ма З
СН) СН їй
Мад,5 505Ма о, сн СВ сн з ю ий | -
М сн-снА-С-СснНАСНеСНАСН М 5057 ін 34505 Ма ч п (СНом5О» 24503 - с т СН; ст
МаСз8 505Ма й МУ У снесн-снеснос-снсн Я св (95) б 50 о (Сн»н5О5" (СН2)і8О5Ма
Ф) іме) 60 б5 сн я МаО35 " (З с г 2О3Ма
Ї ува СНуЗ БВ Ї їв є сНнесН Ф сНСН х (СНо»5ОХ (СН»»5ОзМа
СТ СН,
Со сн св зроу 5О5Ма
МУ 7 снесн-снес-снеснсн Я См ше | сч зв (СНо)«5О5 (СНО зіча о
МаОз5 й Й 5 а 3 (0 Ма 4
М снесн)тс М о
Ї й | Ви зв (СН»»50» (СНО»8О5Ма й. сан СН, СТ ми сн, їх 2-0 Ммао(сНУ»и фер сн, ші М (СНО Ма
І» 2 бонщснсВи Зм 47 Існуво, Їснухвома 1 бу 70 МаОз5 ЗО зма
Я СНУ СН) що це о м (СНОЗ5ОЇ. (СН2»)зЗОзіМа бо б5
Сизх Н, СВ, р, СН,
Мюд(сти сну СВ, МУ (Спуівожме
М ше (сНІ505 (СНОІВОзМа
Масз5-СЬ, й аб55-СТСН; я си
Мась5 НВ Мао з СВ Ні 053 Ма
С с нн - Ії
М снесн сн мМ с | Щ | о (СН»)50; (СНІ)«5ОзМа
Ні СН (ав) з МаФдуІя З Ф я о з ї снесн-сН-с-сн-сН-с ї й (СНІм5О (СН.І«ЗО5іМа « 7 50. 7 с а й зча СН, сн. 0 8ОзМа 47 СН, СН; й М' сосна сн-А- СНУ см
Ге) о Мао 35 | | 5О3Ма - (СН2)«50» (СН2)«50О»Ма о ко бо 65
7 СН, СЯ, маду5СНУСН,О5 ї у | с СН, 505СНУСНОВОМа із
М стеєсн-сн й В й (СНО (СНР»5ОуМа 18 з й (мабОу5СН,СН.СН 3) СН сн, Мен «СН жн "50 З Ма)»
Еч
М свеесн- з М (СНО о (сН)»5ОУМа
СН, сн с пишан фов сн; си нов осНн.сносНнІЗоМа. 9 -
Зо | й | Се (СНІ)ЬбО; (СН»ЬбОзМа с сн ю з Мас з СН, сі; СН, 5ОУМа ок.
Ша мо сен снесвснЯ ТМ ч | - с й хз» (СН2)«5О» (СНО)«5О5Ма
Мабз5 -І й ФІ (2) бу І с мась5 З мо З оон; З 505іма
СН СНу
Ф, я о М сНнесн сНА-СН М 60 | - (СНО; (СНЬ)5ОуМа б5
СН сн
Ммабв СН.СНо»бОзМа З 5О5Ма
Сну | СНУ ва
М З сн-сн-снес-сн-СсН-сН М (СН, зо с с Но зМ а
ЗО5Ма
І хо Мабуу Сн | СН, 505Ма
З
М сив р снНАеН М о (СН»503 (СН.)«505Ма о сн с
МаОд.,5 З 5СНІСНЬВОзМа СН 5О5Ма со
СН СН ю щ м.
М сНн-сНн сн-сн М « (СН»)805 (СНО Ма -в с ;» 5О5Ма -І в сн с Масу З СН 5О5Ма
Фу? СН о "ту со з
М са г снесНнЯ с
Ф (СНІ)5Оу (СНо»мбОзМа ко бо б5
5ОМа
Н
МаО,5 з СН 505Ма то СНУ о се 2 І
М СсНнесНн сн-сн ту (СН2)«5Оу (СН2)5О5іма 5О53Ма
Мо тн» Фі ра СН, ооМа с
Сохе І "«ІутУ
Ши
МУ З сНесн сс у о | | со (СНІ)ЗОу (СНО Ма їй з 5О5Ма с г ! х
МаС,5 2 с 40 Як ц ра
І» Мас»5 з СН) 505Ма
Со «ГУ їм я
Ф МУ З снесн снсн Зм т 50 | -
Ф ( СНо)а 50 (С На)«50Ма «2
СНоСНоЗОзМа
Нн 2оН25О» / о Мась5 тез не Ст 505Ма р й МУ сн-сн сн-сня см (СН)5Оу (СН»)5О5Ма 65
50,Ма й пе мс / 5О5Ма сн М З ою Масз8 З сн СН 505Ма в: сн
Ша їй мо сеНнесн СНСНУ см (СНО (СНО)5ОзМа ме уромнен "СНоВОзМа
СН - ;
Мабз5 з сн Сн 503Ма сі 7 СН сн о
Ша
М сНнесНн сн-СН М о | | с (СН2)80у (СН) 5ОзМа со
ІС) сн 7 мо ? Гз воМа С
Ж ю МУ З СНесн-снес-снеснасн я см з с г» Ін 5057 ів МОЗМ " а (СН»«5О» зо па сл сн сн п Ммаоуз З З 5ОзМма щи Снз Нас «2 г їй сні снсн з їй
СІ (СН»ЬЗОз (СН2)»ЗОзМа о (25) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. (1), о який містить принаймні одну сполуку, вибрану з групи, яка включає сполуки таких формул 60 б5 сг СН, 5О5Ма і св св о,
Яд й М ссНневсн- СНУ см (СНр»8Ог (СН»»5ОуМа ст, СН,
МаФбу5 сн; СВ сн ЗО3Ма о що о снніссиснснсн зе в сч (сно (СНІ)ВОМа Ф)
СН, СН (ав)
МУ З Снесн-снесн-с-снсн Я й | | ї- (СН»м8057 (СНо)«5О5Ма сн « з сн но -6о 0 Ммао8 з 5О5Ма з СВ СН і.
М снесНн СсН-СН М -і І
Фі (СНР»5Ох (СН»»5ОзМа (95) бу 20 На сн, 5ОзМа
Що сну СВ СНУ З
Шия о М снесн-снес-снесн-сн м ю | |. во (СН»).5О5 (СН»)5ОхМа б5
Мао. СН, СНІ з 5О3Ма
Шов вон ша
М ХсНеСнуСНЯ тю 70
І
(СНО»ЬБОХ (СНО)»5О Ма
СН.
В СН, СН. М /Й СН;
МаОд,(СН,) сн, зу х (СНОЬвОУМа
М снеесн-сН 3 М (СНІ)з505 (СН»)з5О зма ся (8)
СН, СН. маО35 5ОзМа о зо СН СН, Ге) шо мо ссневсн-- СНО ТМ й | | | й (СН2І)З5О5 (СНО зма « и сн 7 с МаО 35 і з ЗО зіча а СН. СН ! ще - М сневсн- СОН м 1 о | | - бу (СН»)«50; (СНо)«5ОзМа їй ! сн. о Маб, СН); СН. з і; (СН»)«5О ма ю МУ снеесн-снЯ Зк бо (СНо)505 (СНІ)І5О зМа 65
СН. й
МаО38 505Ма ша що
Й М сонеесн--сН, см (СН.)503 (СНО)«5О5Ма
СН, СН, маОз5 сн сі сн, 5ОуМа ва
М снесн-снес-снесн-сн М (СНОІ)«З0у 7 (СНо»ЗОзМа о
Мабі5-СНоСН» - см «в)
І я с
МаОз5 тв! й СНУ На 5Озіча со
СН. І СН Іс)
Зо 2 - мо снесн сн м ше | « (СН2)«50) (СН2)«5ОзіМа 2 с г» Нз С ни шо вм но» СН, св, "ГТ ВІ ЗОН нен с МУ 7» снеснснес-снесн. м
З 50 (СНо5Оз (СнНну)е5ОЗН Ще); (42)
ЗОзМа СН, СН. 5ОзМа 7 | ув сн сн о й 3 3 о 4
Маб38-7 7 мо сон-есн-- СН см 5ОзМа 60 (СН»)з5Оз. (СНОІ)з5ОзМа б5
5ОзМа сн, СН 5ОзМа
Шо й М сн-есн-- СНО. СМ
МмебО55 | | 5ОзМа з-к (СН»)«50з (СНО) «503іЇЧа з Н, 2 Маб,бснуСнНю СН, зу 505СНАСНОБОМа т
М стесн- з М сч | Щ | о (СНІ»5О; (СН»»5ОхМа 3 СН | о зо Мабу5СНІСНичНО»В св сн, 50.МНСНСНІЗОМа ко ж со » (смог | (СНО Ма -
МаОз5 905Ма їх о ш ни ве ? сн; СН но Ша -х
В. мо сснеесн-сН см с й Ще б) (СН2)з5О»з (СН2»)зЗОзМа о з СН,
МмаО58СНсН,Ми св сн У СОМНСНоСН,ОУМ я то | Й во (СН.);5О; (СНІ»)ЗОУМа б5 сн зелен СТ СН ст ї-У ОСНОСНУСН»ВО Ма
М сна сне сн ум то (снувВОз 7 (СНУ)УЗОуМа
МаО з5 50,Ма Мао 1 50,Ма а ве 2 й й
М сне сн--СНЯ см
Й | с
СН ши г! СН тато зМа о
СН, СН, о зо со
МаО 35 й ЗОУМа со ва: вош п овслевонИ щи е
М сневсн- СН см « - с - з (СНО)«5О» (СН2)550 зіМа
СН СН, - мабос ФО5Ма т ща е
Фо МУ Зснеєсн--сНУ, зн (42)
ШИ
(СН2)з503 (сн 235 50 зІМа
Ф) іме) бо 65
ЗОзМа 70 ту й
М сн-есн-- СН, см ї5 (СН»5Оз. (СНО)«505Ма з сн. (чай; 5СНСН,СН я СН, згУ МЕСНСН.,СНІВО, Ма» -
М Зснеесн--сяй Зм й (СНІУ5О57 (СНа»5ОзМа о
Мабз5 сн СН, СН» СН, 5ОзМа (ав) й СВ сн, о що
М сн сНеснАСН М о | - | й (СН»)ІЗО» (СНО)«5ОуМа
МаОу5 50зіча Мабз5 ЗО Ма « н- с ? ?
І» СН, І" СН, уй МУ У снестсн-сснестьсня Зм -І й І- о (СНІ)а8О5 (СНІ)ЗОзМа б 50 62
Ф ко бо б5
МеОз5 кві
У тю Мабз5 з мою осн; СВ, 505Ма в
Й МУ З снесн сс м (СНІ503 (СНнг)е5ОзМа
Масз5 805Ма г ще й СН СНУ СН см - | о м Зснесн-еснесснеснонЯ см
Й | о зо (СЬ»СНВО (Сноирнвозка со не сн сн з ю їч-
МабУ5 | 5ОзМа с ц І Кк г» М сн-есну; с: с (СН»ЬСНО» (СНІЬСНВОзМа
Фо ву 20 СН» СН
Що Мас55 505Ма
СВ, СН Ф о сну сво с Фе з к й М ши ФІ стсн "Сн
І
(снджнвох снритнвом 65 си, сн
СсосН
Масу ї НО.
М 5О03Ма сн (С З Ф сну
СН; М СН г ща то іч СН-СН сн-сн М снанензох (СНІЬСНВО; Ма
І
Мао о» 505Ма сн, сн, Ф
СН, Сну ( сч я о н снесн у сн о | (СНО5ог (СН2)»5О» Ма о тон; їй
Мабу5 в с М ЗО5чЧа вк нн они ве
СВ, М СН ч пр ші ;» І І (СН»5О» (СН»»бОзМа м сл аб55 ЗО5Ма (95) СН; СН б 50 з вошваев шия - "М зегу ох сві: МИХ
Ф) (СН»»5ОХ (СН»»5ОзМа ко бо б5
М а 50хМа ще Ве
ГА СН сі СН; (З
ЦЯ
/ їй тегу сНнА-СН М
Щ І
(СН2І)»5О» (СНО»505Ма 15 Мабі5 5О3Ма Мас55 505Ма а. ве й ( сн, сі 00 св (Я з н ши фі сн-С ї (СН»505 (СтЬмбОзМа о
Мабу5 505Ма МаО55 505Ма ва; Ку: (Се) во шевон ня
МУ З снесн сн-сня СМ о зв | | те (СН»м505 (СНо)зЗОзМа
ЗО,Ма їх | З с з сн т» Маб З СН, 5ОзМа -І 5 и о М зве снсня см їй й (СН»)«8Оз (СН»)«5ОзМа
СН о 00 Мас З ЗСНоСН»бОх Ма /-ЄНз 5О5Ма з СН, сн 60 й
М сн-сн сНАс М вв (СНО5Оу (СН))«5О3Ма
50О5Ма маОч5 СН» СН» 505Ма 70 СН о СНу с
М сн-сНн СсН-СсН М (СН2)«505 (СНа5ОзМа 5Озіча . сн ов МаФфуб З | СЯ 5О5Ма о
СН 6; сн ща
МО сснесн снесНЯ см о | | (Те) (Сн)м5ОГ (СНом5ОУМа їй 5О5Ма ; . - си і | «
М 3 Н сн но) с 40 асу5 ра З ЗО3Ма у сн М сн
Із» я панна -І 5, | - са (СН»)«505 (СН»)«5ОзМа б 50 о (Ф, о 60 б5
5О0зМа
Ї | Н
Маб,5 т СН, й сн
Мафо З 505Ма ся, "ру - е Мо сосен снсНн см (СНІм8Оу (СН»«5ОзМа
Н уркчснівозк з МеО5 Сн» Ме СН 5ОуМа м з мо сснесн сиснУ су о | | со (СН)ОХ (СН»)«505Ма со
ІС о) 3о . 5ЗОзМа - сом ч / - с МС 5ОзМа й сн з
І» Мафу5 З ен СВ, 5Оз Ма 1 СВ СНУ с м ЗснНесн сс тм ще | ла їй (СН»)5О» (СН»)«5О5Ма сн т Мабу " г 505Ма о сн Сну СН
По) Шо ! м З снесн-сн-с-снесн-сн М 60 (СНО (СН»)«5ОзМа б5 сн сн 9 Сну не
І сні-сн-сн М о | | з (СН2ЬЗО» (СН2)»ЗО»з Ма (26) Натрієва сіль за вказаним вище п. (14), де одновалентна група А означає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений аралкіл, (нижч.)алкоксигрупу, 712 необов'язково заміщену заміщену аміногрупу, алкілкарбонілоксигрупу, заміщену або незаміщену алкілтіогрупу, заміщену або незаміщену арилтіогрупу, ціано-, нітрогрупу або атом галогену.
Короткий опис малюнків
На фіг. 1-4 подано фотографії, на яких наведена флуоресцентна візуалізація крізь 24г після введення сполуки, коли вводили такі сполуки А: ІС (Бмг/кг), Б: МК-1967 (5мг/кг), В: сполука (29) (0О,5мг/кг) ії Г. сполука (6) К сіль (5мг/кг).
На фіг. 5 подано фотографію, на якій наведена флуоресцентна візуалізація крізь 24г після введення сполуки, коли вводили таку сполуку Д: сполука (31) (мг/кг).
На фіг. 6-9 подано фотографії, на яких наведена флуоресцентна візуалізація крізь 20с і крізь 5хв після введення 5мг/кг кожної з таких сполук: А: ІСО (крізь 20с), Б: ІСбО (крізь 5хв), В: сполука (29) (крізь 20с) і с
ГГ: сполука (29) (крізь Бхв). о
На фіг. 10 наведено графік концентрації сполуки в плазмі крізь 0,5, 1, 4 і 24г після введення сполуки, на якому по осі ординат відкладена концентрація (мкг/мл) сполуки в плазмі в кожний момент часу.
На фіг. 11 наведено графік, який ілюструє інфрачервоний спектр поглинання для сполуки (29).
На фіг. 12 наведено графік, який ілюструє інфрачервоний спектр поглинання для сполуки (31). о
На фіг. 13 наведено графік, який ілюструє інфрачервоний спектр поглинання для сполуки (б). «о
На фіг. 14 наведено графік, який ілюструє інфрачервоний спектр поглинання для сполуки (54).
Поняття, які використовуються в даному описі, мають такі значення. і)
Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру означає контрастний агент, ю який випускає флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру.
У контексті даного винаходу група сульфонової кислоти може означати сульфонат (-50537). коли вказана - група сульфонової кислоти використовується для утворення внутрішньої солі. У контексті даного винаходу Х і У оптимально мають таку формулу 1 «
Е - ;» чи С при чичнні я ій 4 о К б 50 де ВЗ і 27 мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений алкіл. ме, Алкіл в понятті "заміщений або незаміщений алкіл" стосовно В, В2, ВЗ і 27 оптимально означає лінійний або розгалужений (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю, такий, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 2-метилпропіл, 1,1-диметилпропіл 22 | т. ін. Замісники можуть являти собою, наприклад, групу сульфонової кислоти, карбоксил, гідроксигрупу і т.
Ф! ін. Приклади заміщеного алкілу включають гідроксиметил, 1-гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 2-гідроксипропіл,
З-гідроксипропіл, 4-гідроксибутил, карбоксиметил, карбоксиетил, карбоксибутил, сульфометил, 2-сульфоетил, т З-сульфопропіл, 4-сульфобутил і т. ін. Оптимально Б' і БК? означають (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю, заміщений групою сульфонової кислоти (наприклад, 2-сульфоетил, З-сульфопропіл, 4-сульфобутил і т. бо ін) і ВЗ ії 27 означають незаміщений (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил і т. ін.).
Прикладами незаміщеного (нижч.)алкілу, який має 1-5 атомів вуглецю, стосовно Б 17 і В'8 є групи, перелічені вище для алкілу при визначенні поняття "заміщений або незаміщений алкіл" стосовно В", В, ВЗ і ВИ.
Прикладами алкільної групи в (нижч.)алкілі, який має 1-5 атомів вуглецю, заміщеному групою сульфонової б5 кислоти, стосовно КЗ ії 220 є групи, перелічені вище для алкілу при визначенні поняття "заміщений або незаміщений алкіл" стосовно БК", 2, ВЗ ї 7, і приклади заміщеного (нижч.)алкілу, який має 1-5 атомів вуглецю, включають 2-сульфоетил, З-сульфопропіл і 4-сульфобутил.
Алкільний фрагмент алкіл(сульфоалкіл)аміногрупи, біс(сульфоал-кил)аміногрупи, сульфоалкоксигрупи, (сульфоалкіл)сульфонільної групи і (сульфоалкіл)іаміносульфонільної групи стосовно Б2!-К28 оптимально означає лінійний або розгалужений (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю, прикладами якого є групи, перелічені вище для алкілу при визначенні поняття "заміщений або незаміщений алкіл" стосовно В", В, ВЗ і В7.
У контексті даного винаходу поняття "атоми, відмінні від атомів металів, необхідні для утворення заміщеного або незаміщеного конденсованого бензокільця або конденсованого нафтокільця" означає зв'язувальну групу, необхідну для утворення конденсованого бензокільця або конденсованого нафтокільця, яка 70 має формулу "ах - ра пшоно 7 й к , т . , ра або
Якщо конденсоване бензокільце або конденсоване нафтокільце має замісник, то зазначена зв'язувальна група може містити замісник.
Конкретні приклади включають атом вуглецу, атом азоту, атом кисню, атом водню, атом сірки, атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду) і т. ін.
Прикладами замісника в конденсованому бензокільці або конденсованому нафтокільці, утвореному за допомогою атомів, відмінних від атомів металів, стосовно 717 є група сульфонової кислоти, карбоксил, Ге гідроксигрупа, атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду), ціано-, заміщена о аміногрупа (наприклад, диметиламіно-, діетиламіно-, етил-4-сульфобутиламіно-, ди-(3З-сульфопропіл)аміногрупа і т. ін.) і заміщений або незаміщений алкіл, як він визначений вище, зв'язаний з кільцем безпосередньо або за допомогою двовалентної зв'язувальної групи. Бажаною двовалентною зв'язувальною групою може бути, наприклад, -0О-, -МНОСО-, -МНЗО»-, -МНСОМН-, -СОО-, -СО-, -505- і т. ін. Бажаними прикладами алкілу в о заміщеному або незаміщеному алкілі, зв'язаному з кільцем безпосередньо або за допомогою двовалентної зв'язувальної групи, є метил, етил, пропіл і бутил, а бажаними прикладами замісника є група сульфонової ї-о кислоти, карбоксил і гідроксигрупа. Го)
Прикладами замісника метину в І-І" є заміщений або незаміщений алкіл (як він визначений вище), атом ю галогену (як він визначений вище), заміщений або незаміщений арил, (нижч.)алкокси і т. ін. Прикладами арилу в понятті "заміщений або незаміщений арил" є феніл, нафтил і т. ін., бажано феніл. Приклади замісника включають її атом галогену (як він визначений вище, бажано атом хлору) і т. ін
Прикладами заміщеного арилу є 4-хлорфеніл і т. ін. (Нижч.)алкоксигрупа бажано являє собою лінійну або розгалужену алкоксигрупу, яка має 1-6 атомів вуглецю, конкретними прикладами якої є метокси-, етокси-, « пропокси-, бутокси-, трет-бутокси-, пентилоксигрупа і т. ін., бажано метокси- і етоксигрупа. Крім того, замісники метину в І-І можуть бути зв'язані один з одним з утворенням кільця, яке містить три метинові в) с групи, і, крім того, це кільце може бути сконденсоване з кільцем, яке містить іншу метинову групу. Прикладами
Із» кільця, яке містить три метинові групи, утворені шляхом зв'язування замісників метину в Її. т є 4,4-диметилциклогексенове кільце і т. ін.
Кон'югований метиновий ланцюг, який складається з груп І 1-І 7, і створює кільце, оптимально являє собою -1 79 трупу формули (а) сл А (95) б 50 (42) -сн-сн--- сн -- сн - юф 3 о /й ко де 73 означає атоми, відмінні від атомів металів, необхідні для утворення 5-або б-членного кільця, і А означає атом водню або одновалентну групу. во Прикладами "атомів, відмінних від атомів металів, необхідних для утворення 5- або б-членного кільця" є зазначені вище групи.
У формулі (а) і наведеній далі формулі (ПІ-2| прикладами 5- або б-членного кільця в 7 є циклопентенове кільце, циклогексенове кільце, 4,4-диметилциклогексенове кільце і т. ін., бажаним є циклопентенове кільце.
Одновалентна група, позначена символом А, являє собою, наприклад, заміщений або незаміщений алкіл (як 65 він визначений вище), заміщений або незаміщений арил (як він визначений вище), заміщений або незаміщений аралкіл (як він визначений вище), (нижч.)алкоксигрупу (як вона визначена вище), заміщену аміногрупу, яка є необов'язково заміщеною, алкілкарбонілоксигрупу (наприклад, ацетоксигрупу), заміщену або незаміщену алкілтіогрупу, заміщену або незаміщену арилтіо-, ціано-, нітрогрупу, атом галогену (як він визначений вище) і т. ін. У даному описі прикладами аралкілу в "заміщеному або незаміщеному аралкілі" є бензил, 2-фенілетил, 1-фенілетил, З-фенілпропіл і т. ін., а замісник може являти собою групу сульфонової кислоти, карбоксил, гідроксигрупу, заміщений або незаміщений алкіл (як він визначений вище), алкоксигрупу (як вона визначена вище), атом галогену (як він визначений вище) і т. ін. Заміщена аміногрупа в "заміщеній аміногрупі, яка є необов'язково заміщеною" являє собою, наприклад, алкіламіногрупу (наприклад, метиламіно-, етиламіногрупу і т. ін), діалкіламіногрупу (диметиламіно-, діетиламіногрупу і т. ін), дифеніламіно-, метилфеніламіно-, 7/0 циклічну аміногрупу (наприклад, морфоліно-, імідазолідино-, етоксикарбонілпіперадиногрупу і т. ін.) і т. ін.
Приклади замісника стосовно необов'язкового заміщення "заміщеної аміногрупи, яка є необов'язково заміщеною" включають групу сульфонової кислоти, карбоксил і т. ін. Алкілтіогрупа в "заміщеній або незаміщеній алкілтіогрупі" може являти собою, наприклад, метилтіо-, етилтіогрупу і т. ін. Приклади замісників включають групу сульфонової кислоти, карбоксил і т. ін. Прикладами арилтіогрупи в "заміщеній або незаміщеній /5 арилтіогрупі" є фенілтіо-, нафтилтіогрупа і т. ін. Приклади замісників включають групу сульфонової кислоти, карбоксил і т. ін.
Одновалентна група, позначена символом А, оптимально являє собою атом фтору, атом хлору, діалкіламіногрупу (оптимально яка має б або менше атомів вуглецю і необов'язково утворює кільце) або морфоліногрупу. Найоптимальніше ця група містить групу сульфонової кислоти.
У формулі ||| г оптимально дорівнює 1.
Фармацевтично прийнятна сіль може являти собою будь-яку нетоксичну сіль сполуки формули ЦІ). Приклади таких солей включають солі лужних металів, такі, як сіль натрію, сіль калію; солі лужно-земельних металів, такі, як сіль магнію, сіль кальцію тощо; органічну амонійну сіль, таку, як сіль амонію, сіль триетиламонію, сіль трибутиламонію, сіль піридинію і т. ін.; сіль амінокислоти, таку, як сіль лізину, сіль аргініну і т. ін. сч
Найбільш бажаною є сіль натрію, яка має найменшу токсичність для живого організму.
Для застосування в живому організмі флуоресцентний контрастний агент передусім повинен бути розчинним і) у воді. Згідно з даним винаходом флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру має значно збільшену розчинність у воді, зумовлену введенням З або більше груп сульфонової кислоти у вказану вище сполуку. Для дуже хорошої розчинності у воді кількість груп сульфонової кислоти оптимально о зо має дорівнювати 4 або більше. Для полегшення синтезу кількість груп сульфонової кислоти не повинна перевищувати 10, бажано не перевищувати 8. Поліпшення розчинності у воді можна оцінити шляхом ісе) вимірювання коефіцієнту розподілу кожної сполуки, який, наприклад, можна виміряти у двофазній системі с бутанол/вода. Конкретніше, введення З або більшої кількості груп сульфонової кислоти дає змогу отримати коефіцієнт розподілу сд Роли (коефіцієнт розподілу в системі олія/вода) в системі н-бутанол/вода, який не о зв перевищує - 1,00. ї-
Групи сульфонової кислоти найбажаніше вводити в положення В", В, 7 і/або 77 для сполук формули ||) і в положення В", В2, ВУ, В", В! або КЗ для сполук формули ЦІЇ.
Крім того, ці групи сульфонової кислоти бажано вводити до 7 кон'югованого метинового ланцюгу в « положенні А вищезгаданої формули (а) за допомогою двовалентної групи, такої, як алкілен.
Серед натрієвих солей сполук формули ЦІЇ), які мають в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, т с бажаною є натрієва сіль сполуки, де В! і К2 означають (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю, заміщений » групою сульфонової кислоти, і де Х та У мають однакові або різні значення і кожний з них означає групу формули з в!" й 1
Ге) Їй се Ї ннтьнй б 50 о 18
Е де В" ї ВЗ мають однакові або різні значення і кожний з них означає незаміщений (нижч.)алкіл, який має
ГФ) 1-5 атомів вуглецю, причому вказана сіль має в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, при цьому юю найбільш бажаними є сполуки формули 60 б5
МаО 35 | 5О5Ма маО55 5О5Ма ( СН, СН»
Ша 2 чик
М сне сн- сн ЗМ (СН,)«503 (СН»)«5О5Ма
Серед сполук формули ||, які мають в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, і їх фармацевтично прийнятних солей бажаною є натрієва сіль сполуки формули (|ПІ-1) 21 22
Кк х У п 415 /- ел, -1, 4 сч 23 з в»27
В н М Е о 24 19 Ї о 28
Е Кк Е К ПТ-1) . | «в) де І /-Ї"7 мають зазначені вище значення, Б1 9 820 ають (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю, «0 заміщений групою сульфонової кислоти, і 221-528 мають однакові або різні значення і кожний з них означає со атом водню, групу сульфонової кислоти, карбоксильну групу, гідроксильну групу, алкіл(сульфоалкіл)аміногрупу, біс(сульфоалкіл)аміногрупу, сульфоалкоксигрупу, (сульфоалкіл)сульфонільну групу або М (сульфоалкіл)аміносульфонільну групу і Х ії Ж мають однакові або різні значення і кожний означає групу м формули ві? «
І т с Г. пннліньяьно с чачичч з - вЕ!8 1 оз де В" і КЗ мають зазначені вище значення, причому вказана сіль має в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, при цьому найбільш бажаною є така сполука формули (22) о СН, СЯ
Мад,5 сн Нн 5ОзМа св З Сну ке о М сНн-сСНсНес-сНнеснесНн М т во (СНО, (СНО»5ОзІМа
Серед натрієвих солей сполук формули (ШІ-1), які мають в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, бажаною є натрієва сіль сполуки формули ШІ-21 б5 в оз
А в х . х 26 8 | Й снесн-7 сн-сн -
Е М з М в27 2 то 24
ВЕ віз ро вв
ПИ-2) де Б'9-828 Хі у" мають зазначені вище значення, 73 означає атоми, відмінні від атомів металу, необхідні для утворення 5- або б-ч-ленного кільця, і А означає атом водню або одновалентну групу, причому вказана сіль має в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, при цьому найбільш бажаною є сполука такої формули сн. 22 Мабув З СВ 50уМа ст СН, я с (СНО; (СН.)«БОзМа о и й 6, шо,
Сполуки, які містяться у флуоресцентному контрастному агентові для ближньої інфрачервоної ділянки (Се) спектру за винаходом, можуть являти собою будь-які сполуки, які описуються формулою ||) або ЦІ і мають в с молекулі З або більше, бажано 4 або більше групи сульфонової кислоти. Ці сполуки можна синтезувати згідно з відомим методом отримання ціанінових барвників, описаним в (Пе Суапіпе ЮОуез апа Кеїаїей Сотроцпаез, Р.М. юю
Натег, доп МУУйеу апа Бопз, Мем МЖогкК, 1964, Суюотейгу, 10, 3-10 (1989), Суїютеїйгу, 11, 418-430 (1990), м
Суюотеїйгу, 12, 723-730 (1990), Віосопідаге Спет., 4, 105-111 (1993), Апаї. Віоспет., 217, 197-204 (1994),
Тегапедгоп, 45, 4845-4866 (1989), ЕР-А 0591820А1, ЕР-А 0580145А1)| і т. ін. В альтернативному варіанті частковий синтез цих сполук можна здійснити відомим методом, виходячи з наявного у продажу ціанінового барвника. Конкретніше, вони можуть бути синтезовані шляхом взаємодії діанільного похідного і гетероциклічної « четвертинної солі. -о
Сполуку формули ||) за даним винаходом можна синтезувати, наприклад, таким чином. с (І) якщо г дорівнює 0 з (а) І має те саме значення, що і І У, Х має те саме значення, що і У, В! має те саме значення, що і 22 і 7! має те саме значення, що і 77.
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (2моля) формули |МІ-1) сл Х сл и ою Й І » Ін
Ф / 2 пм-И о я ю В. іме) де!",Х,727!ї8! мають зазначені вище значення, і діанільне похідне (1моль) формули (М-1) 60 2-34. (- Мне - 4 -М - НС ГУ-1 б5 де І?, І33 Її 16 мають зазначені вище значення, піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуку формули (|МІ-1)
Х Х
І х | у я б бо Ба ва В | 2100 мА - . то М М
І І
В! В! де!",12,13, 14, 87, 77 та Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули |МІ-1) (1моль) піддають 75 взаємодії з необхідною молярною кількістю сполуки формули МІ) 1 .
Т-Ма МІ) де Т! означає фрагмент органічної кислоти, отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули
МІЯ. (6) | має значення, відмінне від І ? або Х має значення, відмінне від У, або В! має значення, відмінне від
В2, або 7! має значення, відмінне від 72
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (Імоль) зазначеної вище формули (|МІ-1| і вказане вище діанільне похідне (тІмоль) формули (|М-1| піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуки СМ формули ГМІПІ-11 (5) 1 г рн нал -- М - НС (МІК со й М К со
І в ю
Зо 1121314 рі1 1 : : . м де! 14,15, 1,2 та Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули Г(МПІ-1) (Імоль) піддають взаємодії з гетероциклічною четвертинною сіллю сполуки (ТІмоль) формули |ХІ-1) 2 5 - - уй ут ЕН ра- 1) и? ки 4 М. сл ! п 2 с Іс 20 Бур? : б» де І "У, У, і К- мають зазначені вище значення, отримуючи сполуку формули |Х-11 їй Х У /й і-ст2 т Знтат5 5 ут еле, 000 о ки ю М М 60 В! д2 де! 12,13, 14,15 в, В, 27, 72, Х і У мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули (Х-11 (Імоль) піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю вищезгаданої сполуки формули МІ), отримуючи 65 натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули |Х-11. (ІЇ) якщо г дорівнює 1
(а) 1" має те саме значення, що і І "7, Х має те саме значення, що і У, ЕК! має те саме значення, що і В? і 7! має те саме значення, що і 77,
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (2моля) формули (ІМ-1)
Х
І І де! ",Х,72!ї18! мають зазначені вище значення, і діанільне похідне (1моль) формули |М-21 2 «34 к5те
МН кр р бе «НС й с де12,13,11,15115 мають зазначені вище значення, піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, Ге) отримуючи сполуку формули (|МІ-21
Х о ю 7 ер 2 31315 -16 я о / б б па В В В 71 (МІ-2) ки со
М М ю
В! І І і - де12,13,17,15115, в, 72! і Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули (|МІ-2) (Імоль) « піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю сполуки формули |МІЇ) " - с т"Ма (МІЙ ;» " де Т! має вказане вище значення, отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули |МІ-21. (6) | має значення, відмінне від І 2 або Х має значення, відмінне від У, або В! має значення, відмінне від - 395 В2, або 7! має значення, відмінне від 72
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (Імоль) зазначеної вище формули (ІМ-1| і вказане вище діанальне 1 похідне (тїмоль) формули (М-2| піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуку сю формули (|МІ11-2) б 50 Х о г Іст? т3 ті т5- 16 т ел - М - НС
Ку Н
М о ще ГУТІ-21 юю К де!7,12,19,14,15,16, В, 77 | Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули (МІ-2) (1моль) 60 піддають взаємодії з гетероциклічною четвертинною сіллю сполуки (1моль) формули (ІХ-21 б5
19 де 17, М, 72 і В2 мають зазначені вище значення, отримуючи сполуку формули (Х-2) у і татзтіт5атвт1
Дт а тА лет, | 0-2 7
М
В Е? сч о де!1,12,13, 115,16 |7, в, 2, 27, 72, Х і М мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули (Х-2) (Імоль) піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю вищезгаданої сполуки формули МІ), отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули (Х-21. (І) якщо г дорівнює 2 о
Якщо г дорівнює 2, то 19 ії 17 дублюються в формулі |. Для того, щоб цього уникнути і внести ясність, Ге) символи, які дублюють І 5 і| 7, позначено які З і 1 9, со (а) 1" має те саме значення, що і І У, Х має те саме значення, що і У, ЕК! має те саме значення, що і В? і 7! має те ж значення, що і 72. іс)
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (2молі) формули (ІМ-1) їм /А ! 5 / І. Що ПУ у: З що с " М п
І т сл Кк о 1 1грі1 : : ліані : де/!",Х,24 ік мають зазначені вище значення, і діанільне похідне (1Імоль) формули |М-3) (22) мк 2 134 5 кб тв ь (У мн рле3 16-17 18 Не (У-3 и де17,19,17,15,16| 7 мають зазначені вище значення і І У означає необов'язково заміщену метинову групу, іФ) піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуку формули |МІ-3) в 7 крат Зеті т 5 тбт7 ті
Д-т здав, | з М
М
! ! 65 Ід, в!
де1!7, 13,11, 15,16, 17,18, в, 27 ї Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули |МІ-3) (1моль) піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю сполуки формули |МІЇ) т"Ма ІМ де Т! має вказане вище значення, отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули |МІ-31. (6) | має значення, відмінне від І У або Х має значення, відмінне від У, або В! має значення, відмінне від
В2, або 7! має значення, відмінне від 77.
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (ТІмоль) зазначеної вище формули (ІМ-1| і вказане вище діанільне похідне (тїмоль) формули |ІМ-3)| піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуку формули ГМПІ-3І1 у й, т Іл лет е18--- М - НСІ
М й
І Я ГМІП-31 де1!2,13,17,15,16, 17,18, В, 77 ї Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули (МІІ-3) (1моль) піддають взаємодії з гетероциклічною четвертинною сіллю сполуки (ТІмоль) формули Ц(ІЇХ-3)| с й У о й я їй
М о
ІС) | 2 м. де ІЗ, Х, 72 ії В? мають зазначені вище значення і |У означає необов'язково заміщену метинову групу, « 20 отримуючи сполуку формули (|Х-3) -в с Хх "» І ре : 7 | Д-т тет вл 18 | , щ й 1 || і І
Ф В ВО х-І
ФО де! 13, 17,15,16, 17,18 В, 2, 21, 72, Х і М мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули |Х-31 м (Імоль) піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю вищезгаданої сполуки формули МІ), отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули (|Х-3).
Необхідна молярна кількість сполуки формули |МІЇЇ має бути не меншою, ніж кількість, еквівалентна 22 кількості натрію, який міститься в одній молекулі цільової натрієвої солі сполуки формули ||).
ГФ) Прикладами замісника в заміщеній метиновій групі стосовно І 8 ї19 є замісники, перелічені для зазначених юю вище метинових груп стосовно І 1-І 7,
У методах синтезу, описаних вище в (І), (І) і (ІП), взаємодію сполук (М-1) ї (М-1), сполук (МПІ-1) і во ЇХІ-1Ї, сполук Ц(М-1) і (М-2), сполук (МП-2) і (Х-2), сполук Ц(М-1| і (М-3)| і сполук (МШ-3) і (Х-31 здійснюють при температурі від -202С до 802С, бажано від -102С до 402С, бажано в присутності адилювального агента, такого, як оцтовий ангідрид.
У методах синтезу, описаних вище в (1), (І) їі (ІП), взаємодію сполук (М-1) і (МІ), сполук |(Х-1) і
ЇМІЇЙ, сполук (МІ-2) і (МІШ, сполук ЇХ-2| і (МІЩШ, сполук (|МІ-3) і (МЩШ і сполук ЇХ-3| і Мі) бажано 65 здійснювати при температурі від 02С до 402С, бажано в присутності розчинника, такого, як спирт і вода.
У методах синтезу, описаних вище в (І), (ІІ) ії (ІП), основа, яку потрібно застосовувати, може являти собою, наприклад, триетиламін, трибутиламін, пірідин, діазабіциклоундецен, метоксид натрію і т. ін.; розчинник, який потрібно застосовувати, може являти собою, наприклад, амідне похідне, таке, як
М,М-диметилацетамід, М-метилпірролідон і М,М -діетилформамід, або спирти, такі, як метанол; а фрагмент органічної кислоти може являти собою, наприклад, СНЗСОО |і т. ін.
Що стосується одержання різних фармацевтично прийнятних солей сполук вищезазначеної формули ||), то амонійну сіль і калієву сіль сполук формули || можна отримати, наприклад, шляхом заміни сполуки формули
ЇМІЇ, яка використовується в описаних вище в (1), (І) ії (ІІ) методах синтезу сполукою формули (МІ), де атом натрію замінений на амонійну групу або атом калію; а різні катіонні солі сполук вищезазначеної формули 7/0. ШУ разі потреби можна отримати шляхом перетворення зазначеної амонійної солі і калієвої солі на різні катіонні солі з використанням іонообмінних смол.
Нижче наведено конкретні приклади сполук вищезазначеної формули |), включаючи сполуки формули (ЦІЇ), призначені для застосування згідно з даним винаходом, однак обсяг винаходу не обмежений ними. ( І хї СН, 505Ма
СЯ, СН их ние
М се сн М лк ( 22503 (СН 3 (8) (2) з 50зМа
Маб; сн с СВ о
І виг М (се)
М т снесно-снАСН-СНС ій ю (Снім5о; (СНо)«505Ма м. г Оз
Ма055 а су сн, СЕ сн їх ду | ші с М сн-снснесн-с-снСН М . :» (СН»505 (СНУ)ЗОзМа -І 0 ? з 505 Ма
Фо Ма055 б) СІВ СН о т м с сНесн Ф св. М (СНРЬ5О, (СН»Ь5ОзМа
Ф) іме) 60 б5
Ні Ні 5ОзМа (5) СВ ся, си, З й зі снАсСнНАСНССНеСНАСН М 70 (спде5ог (СНУ)5ОзМа 6 (5) МеОз5 Н, Ну 505Ма
СВ, СН. -
Ї СсН-СН тт сНСН М (СНР.5О» т (СН»)5ОМа сч 3 т маоз8 й 505 о
СН, Сп, з я о зо ; МУ Єснесн дусня н Ф і й І со (СН»»5О» (СНонЗОуМа ю м- сн; х з с
Є можеснд своост-Ї- :Фй їх 4-2 З 3 (СН.»»ЗОМма шщ - М сне сне сн «» І (СН»»5О й (сСН»з5О зіча -І
Поу Нз | з
ГХ) Мабу5 50іма
Фо» (Ф) св, СВ о з мо сснеСсн-АсНО См о (СНІв5О5 (СН»)зБОуМа о) бо б5
(10) Що то Н, м тв й п Со й (сном:
МУ сняв сне сн ТК (СН 2450; т (СН2)І5О Ма (11) н Нн
МаО45 З З 50-м
СНУ СНУ зга ши ' СН еєсн-- снах ї з (СН2)5057 0 (СномБОзМа о 112) (ав) зо МаОз8 Нз Нз со : ЗОзМа
СеНе СеНе со м ЧИ ю з Ї снеесон-- СНУЗ ї в (СН2)25О03 (СНо)«ЗОзМа ч - с ;» МаО,8-СН, см мор і | Н, а с с ОМ
Гх) 2 ш- - в) ї СНІСН сНн-сНн М о (сно, Існрвомча (14) маО-8 їв Нз . о аз сна Ї СН БОзМа: - во Я сн-сн-снебс-СнНеСНАСН Ї (СН2м503 (СНгз5ОзМа б5 -д2-
На сн (СонзізМНОЗ5. ) | - г зіз"ТНОЗ сн інн сна ЗОЗНМ(СоНвіз що ! снесн-сн-с-снесн.сн Ї (СНнНом5О5. (СН ЗОЗНМ(Со Но (16) 805Ма у з 505 Ма
СН, СН мг
Й Ма0,5 ! снесСсн-снУ, ! 505 ма (сно | (СН»»5ОзМа . с 5Оуіча Ну Н ЗОіча о (17) сн сн, 3 о я ї-о
М сне сн сн см с я | | ЗОЗМа з) з5 (Снон8О5 (СНІ). 5ОуМа М (18) ; З
З Е! щ с маоз8снснюю Го с" ся, 50ХСНСН ВОМ
МУ сне сн--сні см щ - й (СНРЬБО» (СНО)»5Оз Ма с (19) їх: з (о) с Мабу5СнН,СНоМНО,5 сн, "гру 50ХМНСНСНІВОх Ма 4-2
М сонне сн СН сМ шк т! (сНу5О; (СН))«505Ма ко бо б5 -А3-
Маб»;5 50,Ма ов) (7 і ? Ф роси - ши З 70 М снеесн-А сн М (СНон5Оз 7 (СНР»5О М» й (21) и сн СН меозвоніснонноо р-он сн СОМНСНосНоВОЗМа до ї-ї Її
Ї сн-сн- сСНЗ Ї сч 7 (СН2а505 о (бнозвОзМа о (22) о щ СН сн о маоз5сносносною. о сть св | і ; ОСНоСНоСНоВОзМа ?
Ши
Ї сн-єсн-с КІ Ї ї- (СНоЇз5ОХ (СНз5О3Ма « о (3) з с- МаОз5 5ОзМа
І М З з "» МаОз5 (З Зо си З Нз Ф носове - уж с Моне сн-- снУЗ Ї т - М. «2 (Ф) ко бо 65 -АА-
Мабз5 5ОзМма аОз С Нз Нз Фф ее сх ДИ - 70 М сн --екЕСсНн-- с ї . (СНо)«503. (СН2)-5ОзМа (25)
З сн мас З во що сн, си, З я мо соневсн--сно см сч й і (СНоІ»5О, (СНО)з5О5 Ма (ав) 3 й со
Волин я у ц
МО сснеесн--СНО см
Ше | « (СНО)5О,» (сн. 2) А5ОзМ я З с г» (27) , 3 - 45 потен ГТ Сн «ру МСНІСНІСНО,ЗОуМа) їй МУ сонне сн--СН тк т 50 | . ій (СН»»5ОХ (СНОЗОуМа «2 (28)
МаО5 3 СН сн, 3 вом ю СН; г син ко ше бо Ї сн снеснснЯ См (СНО (Сну боМа 65
Мад,5 5О,іча МагаО,8 ЗО, Ма то шо снеЄ сн--сноу
М 3
Іво; Дновома (30)
Мас ЗОуМа МаО,5 50,Ма шва се 5 . -не
Існзво; | снохвоуа . (ав) зо (1) с
СН, СН, їй
МаО,5 -- сн-снснснесно
М « . ще | : с СНО, СН,),5О,Ма з (323 МаО,5 і а в М--М о . ) сн
ФО масу8 з моб и ос, СВ, 5О уча о ся, сн, п СНнеСсН
М сн-СН М о з (снршЗО; (СНО ма бо б5
Мабу5 5ОзМа шк. ве (и св с Го 7 М бснесну: сни м (СН?2ЬСНЗО» (СНО»СНЗОзМа сн (34) 3 СН. маО,З 5О3Ма и; о
СН, СИ, СН) и | с 7 М Зснеснесн-с-снеснеснЯ см о (СНІЬСНВО; (СНУЬСНЯО:УМа о і І о 25) СВ; СЕ» со
Мас» 5ОзіМа ІФ) щі | СВ, СНУ ї- сн сн сн
Й 3 З 3 «
МУ З снесн сн М 2 г» (сндіенвох. (снджснвожке ще 45 СВ СНУ с (36) со СООН»
Фо 000 Ма І 505Ма шо ш они во (Я сн, М СНУ З
Яд
Ф М т сНнесН снесня тм о І і (сіненвох" (снанснвозм бо
СН Ст б5 -А7-
МаО»5 505 ние (Я СН. сн, (Я « 70 М снесн3; сн Й (Соч о» (СНо»5ОзМа тв З ран;
Шк М 505ма ' Ов со
СНУ М сну - и Ге у сесН сн-снН и о (39) (Сснуох (СНг»5О5Ма о
МаО55 50. (Се)
Ома ій з з ю
СН | СН, М шия й | « юю ) «(СНІ)»; (СНо)»5Озма З с ! з МаО55 5ома з СН т свв сн сн, 1 а
ГК) М сНеСсН сс М б 50 | . о (СН»»вО,. (СН»»бОуМа (Ф) ко бо 65
9 Мась5 о 504Ма Мабу5 5ОуМа ва; ве 70 Г СН) сі СН (Г р ні - н -егу сн-сн М - | і 15 (СН»е5О; (СН»м5ОзМа (42) 20 . МмгО, 5 505Ма Мад, 5 хв) М а сч 25 Я СН; с СН, о о
М сини тр СсН-СН М й Ї о зо (СН»5О» (СН»)«5О3Ма д (43) й
СН, СВ, І в) з5 Ма»5 СНІСНІЗОзМа 5ОМа св | СН; -
М снесн-снесснесСНнсНн М « 40 | | З с (СН»м5О37 (СН))«5О5Ма ;» 45 (4) 5ОзМа -І (2) бу 0 Мась5 сн СИ, 505Ма , я м' 7тонесн сові; МИЙНИ т о (СНІ)«5О5 (СНо)5Оз Ма бо б5 сн
Маб;5 з 5СНІСНІОзМа СН 5ОуМа сн "ГУ ї й 70 М сн-сНн сН-сН М (СНО (СНО)5ОзМа 5 (9) 505ма
Масу З | | СН 5ОзіМа
СН, о "Гру в. с
М сени сн см о (СН»)505 (СН»)«5ОзіМа о (47) |се)
ЗО5Ма со
І м-
Масьз5 СН . СН 505Ма
Се Ї шов : 4 - с М че свснЯ сю г» й (СН»)503 (СН2)5О5Ма - (48) 1 о 5О5Ма б 50 «2 о Мабу ст. ра СН» 505Ма їх о М сен т о ртснся М во (СНІ)5Оу (СНО)«50,» Ма б5
(49) 505Ма
Н
Маб55 ск и ю МОБ ? СН 5ОуМа
СВУ сн ща ' мо тоНесн уко: МИ (СН2)«503 (СНомЗОзМа 2060 СНСНОЗоОзМа
Ви
МгОз5 сн М СН) Ома
СНУ сн сч 4 5)
М сН-сН снАСН М
ШИ | З (СНО) (СНІ)5ОМа 5ОзМа і-й (51) її со
СОМ в | / м.
МС 505Ма
МмаОч58 сн» чен СН 8ОзМа «
Со У 2 с тя хз М снесн св-сСнН М що (СН2)4505 (СНІ)«5ОзМа т (52) о /рмчненіснавозна
Ф Мабз8 бну МС ен СН» 5ОуМа о та 29 М сНнесн СН-СН М ю о. (СН»)«505 (СНО зіМа бо б5
СВ, св
МаО, 5ОуМа
Ст сну СН 4 сн-СН-СН-Є-СНеСН сн М
М - т 70 (СН»5057 (СНоБОзМа. (54) сн і. я - М
Мб Тенеснсн) мч - 2 (СНо»бОз (СН2»ЗОзМа о
Вищезгадана сполука, яка має міститися у флуоресцентному контрастному агентові для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом, володіє поглинальністю і флуоресценцією в ближній о зо інфрачервоній ділянці спектру при довжинах хвиль 700-1300нм, передусім приблизно при 700-90Онм, і має коефіцієнт молярного поглинання не менший ніж 100000. ісе)
На флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом не со накладається особливих обмежень, за винятком того, що він містить сполуку формули ||) або формули (ЦІ) і/або її фармацевтично прийнятну сіль і має в молекулі З або більше, бажано 4 або більше групи сульфонової іт)
З5 КИСЛОТИ. Ця сполука або її сіль може міститися у зазначеному контрастному агентові індивідуально або в їм поєднанні одна з одною.
Конкретніше зазначений контрастний агент включає вказану сполуку або вказану сполуку, суспендовану чи розчинену в розчиннику, такому, як дистильована вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, розчин Рінгера тощо.
У разі потреби можна додавати фармакологічно прийнятні добавки, такі, як носій, ексципієнт і т. ін. Ці « добавки містять такі речовини, як фармакологічно прийнятний електроліт, буфер, поверхнево-активна речовинаі ту с речовини для регулювання осмотичного тиску та поліпшення стабільності і розчинності (наприклад, циклодекстрин, ліпосома тощо). Можна використовувати різні добавки, які звичайно застосовують у відповідних :з» галузях. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом, якщо передбачається його застосування в фармацевтичних цілях, бажано отримувати з використанням процесу стерилізації. -1 Згаданий контрастний агент можна вводити до живого організму шляхом ін'єкції, розбризкування або нанесення покриття, внутрішньо судинно (внутрішньовенно, внутрішньоартеріально), перорально, о внутрішньоочеревинно, крізьшкірно, підшкірно, всередину кісти або внутрішньобронхіально. Бажано агент с вводити в кровоносні судини в формі водного агента, емульсії або суспензій. 20 На дозу флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним ме) винаходом не накладається особливих обмежень, якщо доза достатня для виявлення місця, яке в підсумку слід о продіагностувати. її відповідним чином регулюють залежно від застосовуваної сполуки, яка випускає флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру, віку, ваги тіла та органу-мішені обстежуваних пацієнтів тощо. Звичайно доза становить 0,1-100мг/кг ваги тіла, бажано 0,5-20мг/кг ваги тіла, в перерахунку вв На кількість зазначеної сполуки.
Контрастний агент за даним винаходом можна застосовувати відповідним чином для різних тварин, а не (Ф; тільки людей. Форму введення, шлях і дозу визначають відповідним чином залежно від ваги тіла і станів ко тварини-мішені.
Крім того, згідно з даним винаходом вищезгадана сполука формули ||), найбажаніше сполука формули (ЦІЇ), во яка містить у молекулі З або більше, бажано 4 або більше групи сульфонової кислоти, має тенденцію значною мірою нагромаджуватися в тканинах пухлини. З використанням цієї особливості застосування флуоресцентного контрастного агента за винаходом дає змогу візуалізувати конкретно тканину пухлини. Крім того, цілий ряд із зазначених сполук може залишатися в кровоносній судині протягом тривалого часу і тому треба очікувати, що їх можна успішно застосовувати як контрастні агенти для ангіографії. в5 Спосіб флуоресцентної візуалізації за даним винаходом відрізняється застосуванням флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за винаходом. Цей спосіб здійснюють на практиці з використанням відомих методів і, залежно від типу флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, який підлягає введенню, і мішені для введення, відповідним чином визначають кожний параметр, такий, як довжина хвилі збудження і довжина хвилі флуоресценції, яку потрібно
ВИЯВИТИ, Для того, щоб добитися оптимальної візуалізації і можливості оцінення. Час, що спливає з моменту введення флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за винаходом до мішені, яка підлягає оціненню, до початку оцінювання за допомогою способу флуоресцентної візуалізації за даним винаходом варіюється залежно від типу флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, який підлягає введенню, і мішеней для введення. Наприклад, якщо агент містить 7/0 бполуки формули ||) для візуалізації пухлини, то проміжок часу становить приблизно 4-120год після введення. У випадку сполуки формули ЦІ проміжок часу становить приблизно 24-120год після введення. Якщо проміжок часу дуже короткий, флуоресценція є настільки інтенсивною, що місце-мішень не можна чітко відокремити від інших ділянок. Якщо він дуже великий, то контрастний агент можна вивести з організму. Якщо потрібна візуалізація кровоносної судини, то сполуки формули ЦІЇ або формули ЦІ) виявляють одразу після введення або приблизно /5 через ЗОхв.
Спосіб звичайно передбачає проведення таких стадій.
Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом уводять до мішені, яка підлягає виявленню, і мішень, яка підлягає виявленню, опромінюють збуджувальним світлом від джерела збуджувального світла. Потім за допомогою флуоресцентного детектора виявляють 2о флуоресценцію від флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, викликану збуджувальним світлом.
Довжина хвилі збудження варіюється залежно від флуоресцентного контрастного агента, який використовується для ближньої інфрачервоної ділянки спектру. На неї не накладається обмежень, якщо сполука ефективно випускає флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру. Бажано використовувати світло сч ближньої інфрачервоної ділянки спектру, яке володіє хорошою здатністю проходити крізь біологічні об'єкти.
Довжина хвилі флуоресценції в ближній інфрачервоній ділянці спектру, яка підлягає виявленню, також і) варіюється залежно від контрастного агента, який використовується. Загалом застосовують збуджувальне світло з довжиною хвилі 600-1000нм, бажано 700-85Онм, і виявляють флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру при довжині хвилі 700-1000нм, бажано 750-900нм. У цьому випадку джерелом збуджувального світла о зо Може спужити звичайне джерело збуджувального світла, таке, як різні типи лазерів (наприклад, іонний лазер, лазер на барвнику і напівпровідниковий лазер), галогенове джерело світла, ксенонове джерело світла і т. ін. У ісе) разі потреби можна застосовувати різні оптичні фільтри для отримання оптимальної довжини хвилі збудження. с
Аналогічно до цього флуоресценцію можна виявляти з використанням різних оптичних фільтрів для виявлення флуоресценції тільки від зазначеного флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки о з5 спектру. ча
Виявлену флуоресценцію піддають обробленню з отриманням інформації про флуоресценцію, використовувану для створення флуоресцентних зображень, які можна записати на відповідному носієві.
Флуоресцентні зображення отримують шляхом освітлення великої ділянки, яка включає тканину-мішень, виявлення флуоресценції за допомогою ССО-камери (телекамера на приладах із зарядовим зв'язком) і « оброблення отриманої інформації у вигляді флуоресцентного зображення. В альтернативному варіанті можна з с застосовувати оптичний СТ-апарат, можна застосовувати ендоскоп або можна застосовувати офтальмоскоп. . Спосіб флуоресцентної візуалізації за даним винаходом дає змогу візуалізувати системні хвороби, пухлини, и?» кровоносні судини і т. ін. без пошкодження живого організму.
Даний винахід докладніше пояснено за допомогою прикладів і експериментальних прикладів, які не обмежують обсягу даного винаходу. Номери сполук в наведених нижче прикладах і експериментальних -І прикладах відповідають номерам сполук, представлених структурними формулами.
Сполука, для якої символ, що означає "калієву сіль", "кальцієву сіль" або "піридинієву сіль" вказаний о після номера сполуки (наприклад, сполука (29) К сіль) означає сполуку, яка є тим же самим, що і сполука з 2) указаним номером сполуки (натрієва сіль), за винятком того, що протиіїон являє собою калієву сіль, кальцієву 5о біль або піридинієву сіль, а не натрієву сіль. Наприклад, "сполука (31) К сіль" означає сполуку, яка є тим же
Ме, самим, що і сполука (31), за винятком того, що протиіїон являє собою калій, а не натрій; "сполука (31) Са о сіль" означає сполуку, яка є тим же самим, що і сполука (31), за винятком того, що протиіон являє собою кальцій, а не натрій; і "сполука (31) піридинієва сіль" означає сполуку, яка є тим же самим, що і сполука (31), за винятком того, що протиіон являє собою піридиній, а не натрій. 5Б Метод синтезу сполуки, яка міститься як дійова речовина в флуоресцентному контрастному агентові для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом, пояснено у Прикладах.
Ф) Описані нижче методи синтезу в основному полягають у взаємодії гетероциклічної четвертинної солі сполуки, ка наведеної в Таблиці 1, і діанільних похідних, наведених у таблицях 2 і 3. 60 б5
Таблиця 1. Гетероциклічна четвертинна сіль сполуки
Символ Структурна формула Джерело/Метод синтезу
Реєстраційний номер в Спетіса)!
Арзігасі (СА) 1 відповідне індоленінове похідне 70 ноз 56 піддають взаємодії з
Сн бутансултоном згідно з методом, сн описаним для сполуки 02
З
І Ф м СН (СН) (138913-76-5) 2 ЛР-А 63-55544 й ноз ЕР 251282 с о,
СХ
СН о
М СН. (Се)
СНІсніСНЗОУ о (113995-56-5) Сну ю м.
ОЗ УР-А 2-233658 сн СА 114:122053 ноз з «
СНУ - с Ж хз» н СНьз (СН»5Оз щ 15 (76588-81-3) сл 4 відповідне індопенінове похідне са СН піддають взаємодії з 2- б) НОзЗ сн брометансульфоновою кислотою о згідно з методом, описаним для
М" Тена сполуки 03 !
СНоСНоЗО» (Ф, (183272-36-8)
По) бо б5
Таблиця 2. Діанільне похідне-1
Символ Структурна формула (Реєстраційний Джерело/Метод синтезу 95 номер в Спетісаї Арзігасі (СА))
А1 реагент надходить у продаж від фірми Аїгісн 70 ннонеснснесноня- Й) та інших фірм (1497-49-0) "на
Аг то ІР-А 8-295658 го СУ. пюконбснсню- (0 У) СА 126:90721 (1979-58-4) а НС с о
АЗ 2. Огд. Спет., 13(6)
СУ чен 1189-92 (1977) о 3о СА 87:102034 со "на со (53019.66-2) ю м. да 2. Огда. Спет., 13(6) сі 1189-92 (1977) «
СА 87:102034 З с чнен сНнем з - 45 . на сл (63856-99-5) о б 50 с (Ф,
По) бо б5
Таблиця 3. Діанільне похідне-2
Символ Структурна формула (Реєстраційний Джерепло/Метод синтезу номер в Спетіса! Арзігасі (СА))
АБ з МиКіеоїй"пуе Кеасів.
Є У нюнбснснсн- У Кагропі"пикп Зоедів. (1982), 52-53 й дб Сег ОМетп, фснавозн ОЕ 2928184
ФСУ зюконбснон-- й У СА 94:176696 7 (255711-11-1) е НОЇ 2п. Од. Спет., 18(10 с зв А? - Ога. Спет., 18(10) о 2176-9 (1982)
СА 98:73808 «со со . НС (56709-94-5) о м. дв 2. От. Спет., 13(6) а 1189-92 (1977) «
СА 87:102034 З
Мнен сне с з . 18 (63857-00-1) на -І 1
Приклади
У наведених нижче прикладах для зручності сполуки позначено символами (наприклад, АЇ, 1 і т. ін.), які (о) 50 використовуються в таблицях 1-3. о Приклад 1: Синтез сполуки (29)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 01 (5г) додавали метанол (1О0Омл), М,М-диметилформамід (25мл), триетиламін (5,бмл), діанільне похідне А1 (1,83г) і оцтовий ангідрид (Змл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Додавали триетиламін (2,2мл) і оцтовий ангідрид (2мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату
ГФ) додавали розчин ацетату натрію (2г) в метанолі (15мл), після чого перемішували при кімнатній температурі 7 протягом год. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До отриманих неочищених кристалів (3,5г) додавали для розчинення воду (20мл). Додавали ацетат натрію (г), а во потім метанол (ЗОмл), після чого перемішували протягом год. Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи Зг сполуки (29). Отримана сполука (29) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 78Онм
Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 243000 65 Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 802нм
Інфрачервоний спектр поглинання отриманої сполуки (29) вимірювали методом таблетки броміду калію з використанням інфрачервоного спектрометру з Фур'є-перетворенням (типу МАГ ОК-111, виробник фірма УХАЗСО).
Були виявлені наведені нижче піки. Спектр показано на фіг. 11. ІК («таж(КВг)): 1414, 1086, 1037, 995, 889см7.
Приклад 2: Синтез сполуки (34)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 92 (2,13г) додавали метанол (20мл) і суміш охолоджували до 1020. До неї додавали діанільне похідне А2 (0,75г), триетиламін (4мл) і оцтовий ангідрид (2мл) і суміш перемішували протягом 20хв. Додавали оцтовий ангідрид (2мл) і суміш перемішували при 102С протягом 4год. 7/0 Нерозчинений продукт відфільтровувати і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (2г) в невеликій кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До отриманих неочищених кристалів додавали для розчинення воду (/мл). Для осадження кристалів додавали метанол (7мл). Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи 1,2г сполуки (34). Отримана сполука (34) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення 7/5 полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 794нмМ
Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 176000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 812нм
Приклад 3: Синтез сполуки (6)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 03 (9,5г) додавали метанол (5Омл), триетиламін (7мл), діанільне похідне АЗ (3,1г) і оцтовий ангідрид (3 Умл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (5г) в с невеликій кількості метанолу. Суміші давали вистоятися протягом ночі. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали для розчинення воду (ЗОмл). Додавали ацетат о натрію (2г), а потім метанол (ЗОмл). Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи сполуку (6).
Приклад 4: Синтез сполуки (45) Га»)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 03 (4,8г) додавали метанол (5Омл), триетиламін (4мл), діанільне похідне АА4 (1,7г) і оцтовий ангідрид (2мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом о
Згод. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (4г) в невеликій «се кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали для розчинення воду (1Омл). Потім додавали метанол (1Омл). Утворені кристали збирали о фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили на повітрі, отримуючи 1,6бг сполуки, яка являли ї- собою таку само сполуку, що і сполука (45) за винятком того, що замісник в метиновому ланцюзі являв собою -СІ замість -5СНЬСНьЬЗО»зМа.
Описану вище стадію повторювали, отримуючи 4,2г вказаної сполуки. До неї додавали воду (ЗОмл), триетиламін (1,2мл) і 2-меркаптоетансульфонат натрію (0,8г) і суміш перемішували при кімнатній температурі « протягом 4год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (2г) в й с невеликій кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали метанолом (2Омл) і сушили на й повітрі, отримуючи 2,3г сполуки (45). Отримана сполука (45) давало жовте забарвлення в аналізі на забарвлення «» полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 815нМ -І Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 196000 сл Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 827нм со Приклад 5: Синтез сполуки (2)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки ОЗ (4,7г) додавали метанол (25мл), триетиламін (2,8мл), б діанільне похідне АБ (1,5г) і оцтовий ангідрид (2,4мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі о протягом год. Потім до неї додавали триетиламін (3,5мл) і оцтовий ангідрид (1,5мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (Зг) в невеликій кількості метанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали для розчинення воду (1бмл). Потім додавали метанол (15мл). Утворені кристали збирали фільтрацією, іФ) промивали невеликою кількістю метанолу і сушили на повітрі, отримуючи сполуку (2). ко Приклад 6: Синтез сполуки (43)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 3 (3,75г) додавали метанол (25мл), триетиламін (3,5мл), бо діанільне похідне Аб (1,95г) і оцтовий ангідрид (2,4мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (3,9г) в невеликій кількості метанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали для розчинення воду (1Омл). Додавали ацетат натрію (2г) і потім метанол (1Омл). Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали 65 невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи 1,8г сполуки (43). Отримана сполука (43) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 77Знм
Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 204000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 78Знм
Приклад 7: Синтез сполуки (4)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки ОЗ (3,5г) додавали метанол (2Омл), триетиламін (3,5мл), діанільне похідне А? (1,2г) і оцтовий ангідрид (1,9мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі 7/0 протягом 1Огод, після чого давали вистоятися протягом ночі. Суміш перемішували, підтримуючи температуру 502, протягом Ббгод. Додавали воду (2мл) і відфільтровували нерозчинений продукт. До фільтрату додавали розчин ацетату натрію (5г) в невеликій кількості води. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
ЗОхв. Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи сполуку (4).
Приклад 8: Синтез сполуки (31)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 24 (3,5г) додавали метанол (З5мл), триетиламін (З,5мл) і оцтовий ангідрид (2мл) і порціями при перемішуванні додавали діанільне похідне А2 (1,8г). Суміш перемішували ще протягом год. Додавали оцтовий ангідрид (2мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (4г) в невеликій
Кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали для розчинення воду (1Омл). Додавали метанол (1Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи 1,3г сполуки (31). Отримана сполука (31) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. с | о
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 755нМ
Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 228000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 774нм «в)
Інфрачервоний спектр поглинання отриманої сполуки (31) вимірювали методом таблетки броміду калію з використанням інфрачервоного спектрометру з Фурье-перетворенням (типу МАГ ОМК-111, виробник фірма і-й
ЧУАЗСО). Були виявлені наведені нижче піки. Спектр показано на фіг. 12. ІК (утах(КВг)): 1518, 1183, 1149, «9 1111,995 см". ою
Приклад 9: Синтез сполуки (41)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки О1 (12г) додавали метанол (120мл), триетиламін (13,6 мл), ї- діанільне похідне АВ (4.4 г) і оцтовий ангідрид (2,4 мл) і суміш перемішували протягом ЗОхв. Додавали оцтовий ангідрид (2,4мл) і суміш перемішували протягом 1,5год, після чого додавали оцтовий ангідрид (2,4мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод. Потім ще раз додавали гетероциклічну четвертинну сіль « сполуки 01 (1г), триетиламін (Змл) і оцтовий ангідрид (Змл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Суміші давали вистоятися протягом ночі. Додавали ацетат натрію (5г) і утворені кристали - с збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До неочищених кристалів додавали для ч розчинення воду (200мл). Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату -» натрію (10г). Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали воду (200мл) і триетиламін (1Омл), потім для утворення кристалів додавали розчин ацетату натрію (10г) в метанолі (10Омл). Цю стадію повторювали двічі. Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали -і невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи 9,7г сполуки (41). Отримана сполука (41) давала жовте сл забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
ОО Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 811нм б 50 Молярний коефіцієнт поглинання (НгО): 230000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 822нм (42)
Приклад 10: Синтез сполуки (3)
Сполуку (3) отримували згідно з процесом, описаним у прикладі 5, використовуючи як вихідні продукти гетероциклічну четвертинну сіль сполуки ОЗ і відповідне діанільне похідне. о Приклад 11
Працюючи згідно з процесом, описаним для синтезу сполуки (29) в прикладі 1, за винятком того, що замість іме) ацетату натрію (2г) використали ацетат калію (2г), отримували сполуку, яка являє собою таку ж сполуку, що і сполука (29), за винятком того, що вона як протиіон містить калій замість натрію. Нижче в даному описі вона 60 позначена як сполука (29) К сіль. Отримана сполука (29) К сіль давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 78Онм
Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 254000 б5 Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 8ООнм
Таким само чином, як це описано в даному Прикладі, обробляли інші сполуки, отримуючи сполуки, що як протиіон містять калій замість натрію.
Для того, щоб відрізнити ці сполуки, що як протиїон містять калій замість натрію, від зазначених вище сполук, після відповідних номерів сполук додано "К сіль".
Приклад 12
Таким само чином, як це описано в прикладі 11, отримували сполуку (б) К сіль. Отримана сполука (6) К сіль давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. 70 Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 788нм
Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 226000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 8Обнм
Приклад 13
Таким само чином, як це описано в прикладі 11, отримували сполуку (2) К сіль. Отримана сполука (2) К сіль давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 7АЗнм
Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 266000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 7б2нм
Приклад 14
Таким само чином, як це описано в прикладі 1, отримували сполуку (4) К сіль. Отримана сполука (4) К сіль давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. с
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 753нмМ (о)
Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 212000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н20): 76б7нм «в)
Приклад 15
Таким само чином, як це описано в прикладі 1, отримували сполуку (3) К сіль. Отримана сполука (3) К сіль о давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. со
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 7т51нМ Іс)
Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 241000 рч-
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н20): 76б7нм
Приклад 16
Сполуку (6) К сіль (50 мг) розчиняли в невеликій кількості води і пропускали крізь йоннообмінну смолу для « того, щоб перетворити калій, який міститься в сполуці (6) К сіль, на протон. До утвореного продукту додавали 8 с метанол, насичений ацетатом натрію, для осадження кристалів. Цю процедуру повторювали двічі. Утворені й кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи З2мг сполуки (6). "» Отримана сполука (6) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Інфрачервоний спектр поглинання отриманої сполуки (6) вимірювали методом таблетки броміду калію з використанням інфрачервоного спектрометру з Фурье-перетворенням (типу МАГОК-111, виробник фірма -І УАЗСО). Були виявлені наведені нижче піки. Спектр показано на фіг. 13. сл ІК (утах(КВг)): 1395, 1372, 1188, 1102, 1020 см".
Приклад 17: Синтез сполуки (54) (95) До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 24 (3,5г) додавали метанол (20мл), триетиламін (З,5мл) і б» 50 оцтовий ангідрид (2мл) і порціями при перемішуванні додавали діанільне похідне А1 (145). Суміш перемішували ще протягом 20хв. Додавали оцтовий ангідрид (мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 62 1,5год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (4г) в невеликій кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу.
Кристали розчиняли в невеликій кількості води. Потім розчин розбавляли метанолом (1Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. Кристали, які утворилися, збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи 1,5г сполуки (54). Отримана сполука (54) давала о жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. іме)
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н 20): 7АЗнм 60 Молярний коефіцієнт поглинання (Нг0): 244000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н 20): 7ббнм
Інфрачервоний спектр поглинання отриманої сполуки (54) вимірювали методом таблетки броміду калію з використанням інфрачервоного спектрометру з Фурье-перетворенням (типу МАГОК-111, виробник фірма 65 ЗАБЗСО). Були виявлені наведені нижче піки. Спектр показано на фіг. 14.
ІК (утах(КВг)): 1511, 1421, 1099, 1004, 926 см".
Експериментальний приклад 1
Для сполуки (29), сполуки (43), сполуки (45), сполуки (31), сполуки (3) К сіль, сполуки (11) (яка надходить у продаж від фірми Мірроп Капкоп-ЗПпіКізр КепКкуизпо СО., ТО. під назвою МК-3261), сполуки (6) К сіль, сполуки (2) К сіль, сполуки (4) К сіль, сполуки (34) і сполуки (54) визначали коефіцієнт розподілу (09
Ром) в системі н-бутанол/вода.
Як контрольну сполуку використали МК-1967 |Іфірма Мірроп Капкоп-5пікізр Кепкуизпо СО., І ТО. та ІСО (Токуо Казеї Кодусо), що мають в молекулі тільки 2 групи сульфонової кислоти. Результати наведено в таблиці 4.
Таблиця 4 то Сполука Кількість груп Іва Ро/м сульфонової (бутанол/вода) кислоти сполука (29) ши -2,00 або менше сполука (43) В -2,00 або менше сполука (45) ши -2,00 або менше сполука (31) ши -2,00 або менше сполука (3) К сіль -2,00 або менше й сполука (11) (МК-3261) -2,00 або менше с (8) сполука (6) К сіль ши -2,00 або менше сполука (2) К сіль -2,00 або менше «в) » топафкот 1710741 сполука 9) » сполука (54) -2,00 або менше ю 2 0,34 -
МК-1967 ші с | 2-(снеснрс м
І» ії ї (СНов8Ох (СНовЗОзіча -І 1,41 1 со (95) (22) сні сна Сну ,/Сн3 Ф (42) 5--снеснус я м М щ. - ! (сном5О» (СНн5ОМа
Ф) де Експериментальний приклад 2: Флуоресцентна візуалізашя - тест (1)
Шматочки пухлинної тканини карциноми ободової кишки миші (лінія карциноми ободової кишки 26) підшкірно 60 |імплантували в ліву частину грудей безтимусним мишам лінії ВА! В/з (вік 5 тижнів, фірма Сіеа дарап, Іпс.Ї).
Через десять днів, коли діаметр пухлини сягав приблизно вмм, проводили тест на мишах.
Як джерело світла, що збуджує флуоресценцію, використали титаново-сапфіровий лазер. Тестованих мишей рівномірно опромінювали світлом від лазера з використанням світловоду кільцевого типу |фірма З,итійа Оріїсаї!
СіІазв Со), при цьому дисперсія опромінення була менше за 1095. Вихідну потужність опромінення регулювали бо таким чином, щоб вона становила приблизно 4ОмкВт/см 2 найближчої ділянки поверхні шкіри мишей.
Флуоресценцію збуджували при максимальній довжині збудження кожної сполуки, а випускання флуоресценції з організму миші виявляли і фотографували крізь фільтр з частотою зрізу, який дає змогу відсікати короткі хвилі (типу ІК84, ІК86, ІК88, фірма Еціі Рпоїо Рйт СО., ТО), за допомогою ССО-телекамери (типу С4880, фірма
Нататаїви РНойопіс К.К.). Частоту зрізу фільтра вибирали таким чином, щоб вона відповідала довжині хвилі збудження сполуки. Час експозиції регулювали залежно від інтенсивності флуоресценції кожної сполуки.
Тестованими сполуками були сполука (29), сполука (31) і сполука (6) К сіль за даним винаходом, а контрольними сполуками - сполуки МК-1967 і ІСО, які мають в молекулі тільки 2 групи сульфонової кислоти.
Кожну тестовану сполуку (0,5мг/мл) розчиняли в дистильованій воді і вводили мишам крізь хвостову вену. Доза 7/0 становила 5,0мг/кг для сполуки (31), сполуки (6) К сіль, МК-1967 та ІС їі 0,5мг/кг для сполуки (29). Через 24год після введення сполук мишей анестезували діетиловим ефіром і фотографували флуоресцентні світлові зображення всього тіла мишей. Результати наведено на фіг. 1-5.
Сполука (29), яка має бензотрикарбоціанінову структуру і шість груп сульфонової кислоти, а також сполука (6) К сіль і сполука 31, які обидві мали трикарбоціанінову структуру і чотири групи сульфонової кислоти, /5 давали виражено більш чіткі зображення пухлини в порівнянні з контрольними сполуками (МК-1967, яка має бензотрикарбо-ціанінову структуру, та СО, яка має трикарбоціанінову структуру), що несуть дві групи сульфонової кислоти. Зокрема, сполука (29) давала змогу отримувати чітке зображення пухлини навіть при введенні в низькій дозі і виявилась дуже ефективною.
Експериментальний приклад 3: Флуоресцентна візуалізація - тест (2)
У тесті використали безтимусних мишей. Сполуку (29) за даним винаходом і контрольну сполуку ІС вводили шляхом внутрішньовенної ін'єкції у хвостову вену в дозі 5,Омг/кг кожної сполуки при постійній анестезії шляхом інгаляції севофлурану. У цей момент починали фотографування флуоресцентного зображення через певні інтервали часу. Для фотографування флуоресцентних зображень об'єкт піддавали опроміненню збуджувальним променем лазера і здійснювали виділення флуоресценції за допомогою фільтру, при цьому час сч ов експозиції становив одну секунду. Через 20с після введення сполук виявлялося можливим отримати задовільне зображення кровоносної судини. Флуоресцентні зображення фотографували протягом 5хв після введення. На і) фіг. 6-9 подано флуоресцентні зображення всього тіла мишей через 20с і 5хв після введення.
Сполука ІСО не давала змоги отримати контрастне зображення кровоносної судини крізь 5хв, тоді як сполука (29) дозволяла візуалізувати кровоносну судину протягом тривалішого часу в порівнянні з ІС. о зо Експериментальний приклад 4: Здатність зберігатися в кровоносній судині
Таким само чином, як це описано в експериментальному прикладі 2, шматочки пухлинної тканини ікс, імплантували мишам лінії ЗОРЕ) (самиці, вік 5 тижнів, фірма Ударап 5І С, Іпс.) їі приблизно через 2 тижні, коли с діаметр пухлини сягав приблизно 1см, мишей піддавали тестуванню.
Тестовані сполуки являли собою сполуку (29) К сіль і сполуку (41) К сіль, які мали бензотрикарбоціанінову о зв Структуру і б груп сульфонової кислоти; сполуку (6) К сіль, сполуку (4) К сіль, сполуку (45) К сіль, сполуку ї- (31), сполуку (31) К сіль, сполуку (3) К сіль, сполуку (2) К сіль, сполуку (43) К сіль і сполуку (11), які мали трикарбоціанінову структуру і 4-5 груп сульфонової кислоти; і контрольні сполуки ІС і МК-1967. Кожну тестовану сполуку перед застосуванням розчиняли в дистильованій воді (0,5мг/мл). Приготовані розчини кожної сполуки вводили мишам у хвостову вену (5,О0мг/кг). У мишей брали зразки крові через 0,5, 1, 4 і 24год після « 70 введення сполуки і піддавали центрифугуванню, отримуючи плазму. в с Інтенсивність флуоресценції в плазмі вимірювали спектрофлуорометром |типу КЕ 5300 РС, фірма
ЗНІМА0Ю2О СОКРОКАТІОМІ. Для кожної сполуки креслили калібрувальну криву і обчислювали концентрацію ;» сполуки в плазмі. Результати наведено на фіг. 10.
Сполуки за даним винаходом зберігаються в плазмі у високій концентрації протягом тривалого періоду часу.
Експериментальний приклад 5: Гостра токсичність -І Вивчали зменшення токсичності, зумовлене введенням групи сульфонової кислоти і її зменшення при перетворенні сполуки на натрієву сіль. о Тестовані сполуки перелічено в таблиці 5. оо Кожну тестовану сполуку розчиняли в дистильованій воді, отримуючи розчин сполуки. Цей розчин уводили 5р шляхом внутрішньовенної ін'єкції притомним мишам у хвостову вену. Мишей спостерігали протягом З днів після
Ме, введення і оцінювали гостру токсичність | Орво (мг/кг ваги тіла)). Результати наведено в таблиці 5. (42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 5
Кількість груп Сполука Ї Ово (мг/кг ваги тіла) сульфонової кислоти
Три або більше сполука (11) К сіль 16 сполука (11) 1980 сполука (31) 23550 сполука (31) піридинієва сіль 1000-2000 я сполука (45) К оїль сполука (45) 1160-1220 сполука (43) К сіль 300-350 с сполука (43) 1630 о сполука (41) 21010 о я сполука 9 К сть в сполука (29) 21010 Го! сполука (54) 25000 о » сполука 6) Кіль й сполука (3) К сіль 5300 : « - ші - стогука 2 Кк сіть ш- Збільшення кількості груп сульфонової кислоти в молекулі або перетворення сполуки на натрієву сіль с приводило до сильного зменшення гострої токсичності.
Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом о збуджується збуджувальним світлом і випускає флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру. Ця
Ге» 20 інфрачервона флуоресценція добре проходить крізь біологічні тканини. Унаслідок цього уможливлюється виявлення пошкоджень у глибоко розміщених ділянках живого організму. Крім того, контрастний агент за о винаходом має хорошу розчинність у воді і малотоксичний, отже, і безпечний для застосування.
Claims (4)
- Формула винаходу о 1. Натрієва сіль формули іме) 60 б5 сн СН Мабубх 50зМа СН СН СНу им | . М сн-сн-снес-снесн-сН М. 7 - І Оз (СН»)»5ОХ (СН2)»5ОзМа
- 2. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра, який містить натрієву сіль за пунктом 1.
- З. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за пунктом 2, призначений для візуалізації пухлини.
- 4. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за пунктом 2, призначений для ангіографії. с (8) «в) «со со ІС) і - « ші с з -І 1 (95) б 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10283301A JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75360C2 true UA75360C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=17663691
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001042578A UA67800C2 (uk) | 1998-09-18 | 1999-09-16 | Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра і спосіб флуоресцентної візуалізації |
| UA20021210274A UA75360C2 (en) | 1998-09-18 | 2002-12-18 | Sodium salt of cyanine derivative and fluorescent contrasting agent |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001042578A UA67800C2 (uk) | 1998-09-18 | 1999-09-16 | Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра і спосіб флуоресцентної візуалізації |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7488468B1 (uk) |
| EP (1) | EP1113822B1 (uk) |
| JP (2) | JP2000095758A (uk) |
| KR (2) | KR100585370B1 (uk) |
| CN (2) | CN1515552A (uk) |
| AT (1) | ATE248608T1 (uk) |
| AU (1) | AU763991B2 (uk) |
| BG (3) | BG107411A (uk) |
| BR (1) | BR9913849A (uk) |
| CA (1) | CA2344315A1 (uk) |
| DE (1) | DE69911034T2 (uk) |
| DK (1) | DK1113822T3 (uk) |
| EA (2) | EA004249B1 (uk) |
| EE (1) | EE200100162A (uk) |
| ES (1) | ES2207338T3 (uk) |
| HK (1) | HK1042855B (uk) |
| HU (1) | HUP0103503A3 (uk) |
| ID (1) | ID29455A (uk) |
| IL (2) | IL141656A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01002194A (uk) |
| NO (2) | NO322559B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ510019A (uk) |
| PL (1) | PL193411B1 (uk) |
| PT (1) | PT1113822E (uk) |
| RS (1) | RS50203B (uk) |
| SK (1) | SK3742001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200100746T2 (uk) |
| UA (2) | UA67800C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000016810A1 (uk) |
| YU (1) | YU97502A (uk) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6593148B1 (en) | 1994-03-01 | 2003-07-15 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dye compounds and labeling methods |
| US7547721B1 (en) | 1998-09-18 | 2009-06-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
| JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| JP2003517025A (ja) * | 1999-12-15 | 2003-05-20 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング |
| US7790144B2 (en) * | 2000-01-18 | 2010-09-07 | Mallinckrodt Inc. | Receptor-avid exogenous optical contrast and therapeutic agents |
| US20080233050A1 (en) * | 2000-01-18 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic optical agents |
| DE60116510T2 (de) * | 2000-09-19 | 2006-07-13 | Li-Cor, Inc., Lincoln | Cyaninfarbstoffe |
| US7597878B2 (en) | 2000-09-19 | 2009-10-06 | Li-Cor, Inc. | Optical fluorescent imaging |
| US6663847B1 (en) * | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
| US6716413B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-04-06 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents |
| US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
| US6669926B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Mallinckrodt, Inc. | Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients |
| US6733744B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-05-11 | Mallinckrodt Inc. | Indole compounds as minimally invasive physiological function monitoring agents |
| US6656451B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-02 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as novel dyes for organ function monitoring |
| US7556797B2 (en) | 2000-10-16 | 2009-07-07 | Mallinckrodt Inc. | Minimally invasive physiological function monitoring agents |
| AU2002236683A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Non-isotopic detection of osteoblastic activity in vivo using modified bisphosphonates |
| BR0318028A (pt) * | 2003-01-24 | 2005-12-06 | Schering Ag | Corantes hidrofìlicos de cianina reativos a tiol e conjugados dos mesmos com biomoléculas para diagnóstico por fluorescência |
| JP2005145921A (ja) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法 |
| US7682602B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-03-23 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Near-infrared fluorescent contrast medium |
| JP2005220045A (ja) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 蛍光造影剤 |
| DE602005025911D1 (de) * | 2004-11-22 | 2011-02-24 | Ge Healthcare As | Kontrastmittel für eine extrazelluläre matrix |
| EP1679082A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | Schering AG | Use of cyanine dyes for the diagnosis of proliferative diseases |
| US8227621B2 (en) | 2005-06-30 | 2012-07-24 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes and methods of use |
| FR2889700B1 (fr) | 2005-08-11 | 2012-11-23 | Synthinnove Lab | Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications |
| EP1934202B1 (en) | 2005-09-02 | 2019-01-09 | Visen Medical, Inc. | Nicotinic acid and picolinic acid derived near-infrared fluorophores |
| CA2621137C (en) * | 2005-09-02 | 2014-07-29 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible n,n-disubstituted sulfonamide-containing fluorescent dye labels |
| US7947256B2 (en) | 2005-09-02 | 2011-05-24 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible fluorescent imaging agents |
| US8838210B2 (en) | 2006-06-29 | 2014-09-16 | AccuView, Inc. | Scanned laser vein contrast enhancer using a single laser |
| ITSV20060002A1 (it) | 2006-01-19 | 2007-07-20 | Ferrania Technologies Spa | Colorante fluorescente di tipo cianinico |
| EP1815870A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-08 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging |
| JP4958461B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2012-06-20 | 富士フイルム株式会社 | 近赤外吸収色素含有硬化性組成物 |
| US7745645B2 (en) * | 2007-01-22 | 2010-06-29 | Pierce Biotechnology, Inc. | Sulfonamide derivatives of xanthene compounds |
| WO2009023813A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Applied Soil Water Technologies Llc | Metals recovery from mining heap leach ore |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| US20090214436A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Washington University | Dichromic fluorescent compounds |
| JP5500875B2 (ja) | 2009-01-30 | 2014-05-21 | キヤノン株式会社 | 新規化合物、該新規化合物を用いたプローブ及び該新規化合物もしくは該プローブを用いた蛍光イメージング用造影剤 |
| US20110313129A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-22 | Life Technologies Corporation | Large stokes shift dyes |
| JP2011046662A (ja) | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | 近赤外蛍光造影剤 |
| JP2011046663A (ja) * | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | 近赤外蛍光造影剤 |
| AU2010286592B2 (en) | 2009-08-28 | 2015-08-13 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for tomographic imaging in diffuse media using a hybrid inversion technique |
| CA2810822C (en) * | 2009-09-22 | 2018-03-06 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for virtual index-matching of diffusive media |
| US8273875B2 (en) | 2009-11-16 | 2012-09-25 | University Of Notre Dame Du Lac | High performance luminescent compounds |
| JP5817073B2 (ja) * | 2010-01-28 | 2015-11-18 | 国立大学法人三重大学 | 新規インドシアニン化合物を用いた診断用組成物及び分析方法 |
| HUE041616T2 (hu) | 2010-01-28 | 2019-05-28 | National Univ Corporation Mie Univ | Indocianin vegyület, szintézisének eljárása, tisztítási eljárása, indocianin vegyületet alkalmazó diagnosztikai készítmény, és készülék in vivo kinetika mérésére és készülék keringés megjelenítésére a diagnosztikai készítmény alkalmazásával |
| EP2686385B1 (en) | 2011-03-15 | 2019-01-16 | Ramot at Tel Aviv University, Ltd. | Activatable fluorogenic compounds and uses thereof as near infrared probes |
| WO2013052776A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Cedars-Sinai Medical Center | Compositions and methods for tumor imaging and targeting by a class of organic heptamethine cyanine dyes that possess dual nuclear and near-infrared properties |
| EP2806781B1 (en) | 2012-01-23 | 2018-03-21 | Washington University | Goggle imaging systems and methods |
| US10743768B2 (en) | 2012-10-15 | 2020-08-18 | Visen Medical, Inc. | Systems, methods, and apparatus for imaging of diffuse media featuring cross-modality weighting of fluorescent and bioluminescent sources |
| US10517483B2 (en) | 2012-12-05 | 2019-12-31 | Accuvein, Inc. | System for detecting fluorescence and projecting a representative image |
| US20170232119A1 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-17 | Purdue Research Foundation | Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors |
| WO2014149069A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Purdue Research Foundation | Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors |
| JP6416887B2 (ja) * | 2013-05-15 | 2018-10-31 | ジ アドミニストレーターズ オブ ザ テュレーン エデュケーショナル ファンド | 構造化照明を用いた組織試料の顕微鏡観察 |
| US11001562B2 (en) | 2013-10-31 | 2021-05-11 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent nerve contrast agents and methods of use thereof |
| JP7023604B2 (ja) | 2013-10-31 | 2022-02-22 | ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド | 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法 |
| US10986997B2 (en) | 2013-12-31 | 2021-04-27 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Systems, methods, and apparatus for multichannel imaging of fluorescent sources in real time |
| AR102743A1 (es) * | 2014-11-26 | 2017-03-22 | Li Cor Inc | Medios de contraste ir para imágenes por fluorescencia |
| RU2017122621A (ru) | 2014-12-15 | 2019-01-17 | Мемориал Слоун Кеттеринг Кэнсер Сентр | Циклические пептиды с улучшенной селективностью связывания с нервами, наночастицы, связанные с указанными циклическими пептидами, и их применение для визуализации нервной ткани in vivo в реальном времени |
| WO2016109877A1 (en) * | 2015-01-07 | 2016-07-14 | Synaptive Medical (Barbados) Inc. | Optical probes for corridor surgery |
| KR20160086481A (ko) * | 2015-01-09 | 2016-07-20 | 차의과학대학교 산학협력단 | 신규 유기 화합물 및 이를 포함하는 근적외선 형광 조영제, 그리고 조영제의 나노입자화 방법 |
| US10806804B2 (en) | 2015-05-06 | 2020-10-20 | Washington University | Compounds having RD targeting motifs and methods of use thereof |
| HRP20181164T1 (hr) * | 2015-06-03 | 2018-09-21 | Surgimab S.A.S. | Fluorescentni konjugati |
| US10405753B2 (en) * | 2015-11-10 | 2019-09-10 | Intuitive Surgical Operations, Inc. | Pharmaceutical compositions of near IR closed chain, sulfo-cyanine dyes |
| CA3007062A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Limited | An improved process for the preparation of indocyanine green |
| BR112018011868A2 (pt) | 2015-12-15 | 2018-12-04 | Univ Cornell | sistemas de imagem e métodos para diferenciação de tecidos, por exemplo, para visualização intraoperatória |
| FR3058148A1 (fr) | 2016-10-31 | 2018-05-04 | Compagnie Generale Des Etablissements Michelin | Composition de caoutchouc comprenant une charge renforcante specifique |
| US11660354B2 (en) | 2016-11-30 | 2023-05-30 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Inhibitor-functionalized ultrasmall nanoparticles and methods thereof |
| US10758631B2 (en) * | 2017-04-11 | 2020-09-01 | Li-Cor, Inc. | Solid cyanine dyes |
| CN110505886A (zh) * | 2017-04-11 | 2019-11-26 | 利康公司 | 固体花菁染料 |
| KR101980292B1 (ko) * | 2017-08-03 | 2019-05-20 | (주)바이오액츠 | 형광 화합물 및 이의 제조방법 |
| WO2019067180A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | NIR-SWIR FLUORESCENT COMPOUNDS FOR IMAGING AND DETECTION |
| WO2019086798A1 (fr) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Compagnie Generale Des Etablissements Michelin | Pneumatique pourvu d'une couche interne a base d'au moins un elastomere isoprenique, une resine renforçante et un sel metallique |
| CN109959612A (zh) * | 2017-12-14 | 2019-07-02 | 深圳先进技术研究院 | 一种光声探针在制备ntr光声检测试剂中的应用 |
| WO2019190549A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | Systems and methods for 3d reconstruction of anatomical organs and inclusions using short-wave infrared (swir) projection tomography |
| IL287989B2 (en) * | 2019-05-13 | 2025-07-01 | Bracco Imaging Spa | Modified cyanine dyes and their conjugates |
| KR102034113B1 (ko) * | 2019-06-13 | 2019-10-18 | 나우비젼 주식회사 | 종양특이성을 증가시킨 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법 |
| JP7512577B2 (ja) * | 2019-09-24 | 2024-07-09 | 株式会社ニコン | 撮影方法、眼科装置、およびプログラム |
| US11712482B2 (en) | 2019-12-13 | 2023-08-01 | Washington University | Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods |
| EP4015004A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Phi Pharma SA | Proteoglycan specific branched peptides |
| WO2022163807A1 (ja) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 国立大学法人北海道大学 | 光音響イメージング剤 |
| JP2024527460A (ja) | 2021-06-07 | 2024-07-25 | サージビジョン・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 近赤外蛍光検証用の安定した液体ファントム |
| CN113717089B (zh) * | 2021-09-22 | 2023-05-05 | 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 | 一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用 |
| KR102414554B1 (ko) * | 2022-02-27 | 2022-06-30 | (주)바이오액츠 | 생체물질을 검출하기 위한 형광 화합물 및 이의 제조방법 |
| US12440585B2 (en) | 2023-09-12 | 2025-10-14 | Curadel Surgical Innovations, Inc. | Zwitterionic metal chelators |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62123454A (ja) * | 1985-08-08 | 1987-06-04 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| US4871656A (en) | 1987-04-24 | 1989-10-03 | Eastman Kodak Company | Photographic silver halide elements containing infrared filter dyes |
| ES2163393T3 (es) | 1990-05-15 | 2002-02-01 | Hyperion Inc | Porfirina fluorescente y ftalocianina fluorescente - derivados de polietilenglicol, poliol y sacaridos como sondas fluorescentes. |
| US5298379A (en) | 1992-06-30 | 1994-03-29 | Eastman Kodak Company | Radiation sensitive element with absorber dye to enhance spectral sensitivity range |
| JP2955803B2 (ja) | 1992-07-22 | 1999-10-04 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| EP0591820A1 (en) * | 1992-10-05 | 1994-04-13 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Near-infrared absorbing dyes prepared from Stenhouse salts |
| JPH06145539A (ja) | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | シアニン化合物 |
| US5658751A (en) | 1993-04-13 | 1997-08-19 | Molecular Probes, Inc. | Substituted unsymmetrical cyanine dyes with selected permeability |
| US5440042A (en) | 1993-05-26 | 1995-08-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Thioheterocyclic near-infrared dyes |
| DE4426892A1 (de) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Riedel De Haen Ag | Verwendung von Indolenincyanindisulfonsäure-Derivaten |
| DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| ATE264694T1 (de) | 1995-01-30 | 2004-05-15 | Daiichi Pure Chemicals Co Ltd | Diagnostisches markierungsmittel |
| IT1276833B1 (it) * | 1995-10-09 | 1997-11-03 | Sorin Biomedica Cardio Spa | Coloranti fluorescenti della famiglia della solfo benz e indocianina |
| DE19539409C2 (de) | 1995-10-11 | 1999-02-18 | Diagnostikforschung Inst | Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik |
| US5723204A (en) | 1995-12-26 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Two-sided electrical paper |
| JP2000508709A (ja) * | 1996-04-19 | 2000-07-11 | アマーシャム・ファルマシア・バイオテック・ユーケイ・リミテッド | スクアラート染料類および蛍光配列決定法におけるそれらの使用 |
| US5672332A (en) | 1996-05-13 | 1997-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Delta 1,2 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| US5709845A (en) | 1996-05-13 | 1998-01-20 | Rajagopalan; Raghavan | Tricyclic functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| US5672333A (en) | 1996-05-13 | 1997-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Delta1,6 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| DE19649971A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Diagnostikforschung Inst | Optische Diagnostika zur Diagnostik neurodegenerativer Krankheiten mittels Nahinfrarot-Strahlung (NIR-Strahlung) |
| DE19717904A1 (de) | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
| GB9710049D0 (en) | 1997-05-19 | 1997-07-09 | Nycomed Imaging As | Method |
| US6083486A (en) | 1998-05-14 | 2000-07-04 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared fluorescent probes |
| JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| US6114350A (en) | 1999-04-19 | 2000-09-05 | Nen Life Science Products, Inc. | Cyanine dyes and synthesis methods thereof |
| US6159657A (en) | 1999-08-31 | 2000-12-12 | Eastman Kodak Company | Thermal imaging composition and member containing sulfonated ir dye and methods of imaging and printing |
| US6663847B1 (en) | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
| US6673334B1 (en) | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
-
1998
- 1998-09-18 JP JP10283301A patent/JP2000095758A/ja active Pending
-
1999
- 1999-09-16 WO PCT/EP1999/007088 patent/WO2000016810A1/en not_active Ceased
- 1999-09-16 IL IL14165699A patent/IL141656A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-16 AT AT99969341T patent/ATE248608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 RS YU19801A patent/RS50203B/sr unknown
- 1999-09-16 ID IDW20010649A patent/ID29455A/id unknown
- 1999-09-16 HU HU0103503A patent/HUP0103503A3/hu unknown
- 1999-09-16 PL PL99346709A patent/PL193411B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 HK HK02104712.7A patent/HK1042855B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CN CNA021548455A patent/CN1515552A/zh active Pending
- 1999-09-16 KR KR1020017003501A patent/KR100585370B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 TR TR2001/00746T patent/TR200100746T2/xx unknown
- 1999-09-16 PT PT99969341T patent/PT1113822E/pt unknown
- 1999-09-16 DE DE69911034T patent/DE69911034T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 YU YU97502A patent/YU97502A/sh unknown
- 1999-09-16 DK DK99969341T patent/DK1113822T3/da active
- 1999-09-16 ES ES99969341T patent/ES2207338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 UA UA2001042578A patent/UA67800C2/uk unknown
- 1999-09-16 EP EP99969341A patent/EP1113822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 BR BR9913849-2A patent/BR9913849A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 CN CNB998103969A patent/CN1196497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 KR KR1020047013684A patent/KR100531708B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 AU AU59814/99A patent/AU763991B2/en not_active Ceased
- 1999-09-16 US US09/787,394 patent/US7488468B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 JP JP2000573771A patent/JP2002526458A/ja active Pending
- 1999-09-16 SK SK374-2001A patent/SK3742001A3/sk unknown
- 1999-09-16 EA EA200100318A patent/EA004249B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 EE EEP200100162A patent/EE200100162A/xx unknown
- 1999-09-16 NZ NZ510019A patent/NZ510019A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CA CA002344315A patent/CA2344315A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-16 EA EA200201216A patent/EA005070B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 MX MXPA01002194A patent/MXPA01002194A/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-26 IL IL141656A patent/IL141656A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 BG BG107411/2002A patent/BG107411A/xx unknown
- 2001-03-13 BG BG107411A patent/BG65173B1/bg unknown
- 2001-03-13 BG BG105337A patent/BG65172B1/bg unknown
- 2001-03-16 NO NO20011338A patent/NO322559B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-04 NO NO20025819A patent/NO20025819D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-18 UA UA20021210274A patent/UA75360C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75360C2 (en) | Sodium salt of cyanine derivative and fluorescent contrasting agent | |
| CA2394539C (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| RU2350355C2 (ru) | Флюоресцентный контрастирующий агент ближней инфракрасной области спектра и способ флуоресцентной томографии | |
| PL216661B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie anionowe pochodne bakteriochlorofilu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie | |
| CA2413033A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| JP3507060B2 (ja) | 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング | |
| US7682602B2 (en) | Near-infrared fluorescent contrast medium | |
| JP2005145819A (ja) | 蛍光造影剤および体外蛍光造影方法 | |
| JP2009067690A (ja) | メロシアニン色素を含む蛍光造影剤 | |
| WO2022202863A1 (ja) | がん造影用組成物 | |
| CZ2001987A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování | |
| JP2005170812A (ja) | 蛍光造影剤及び蛍光造影方法 | |
| CZ20022092A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování | |
| JP2005145921A (ja) | 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法 |