UA67800C2 - Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра і спосіб флуоресцентної візуалізації - Google Patents
Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра і спосіб флуоресцентної візуалізації Download PDFInfo
- Publication number
- UA67800C2 UA67800C2 UA2001042578A UA200142578A UA67800C2 UA 67800 C2 UA67800 C2 UA 67800C2 UA 2001042578 A UA2001042578 A UA 2001042578A UA 200142578 A UA200142578 A UA 200142578A UA 67800 C2 UA67800 C2 UA 67800C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sno
- group
- sleep
- compound
- mas
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0016—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being a halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0025—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through an oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0033—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0041—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0066—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain being part of a carbocyclic ring,(e.g. benzene, naphtalene, cyclohexene, cyclobutenene-quadratic acid)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/06—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups three >CH- groups, e.g. carbocyanines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
- C09B23/086—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines more than five >CH- groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/80—Fluorescent dyes, e.g. rhodamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Transforming Light Signals Into Electric Signals (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Abstract
Описано флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра, який містить сполуки, що мають в молекулі три або більше груп сульфонової кислоти, і спосіб флуоресцентної візуалізації, який передбачає введення флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за даним винаходом до живого організму, опромінення організму збуджувальним світлом і виявлення флуоресценції в ближній інфрачервоній ділянці спектра, яка випускається контрастним агентом. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за даним винаходом збуджують збуджувальним світлом і він випускає флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектра. Ця інфрачервона флуоресценція добре проходить крізь біологічні тканини. Внаслідок цього уможливлюється виявлення ушкоджень у глибоко розміщених ділянках живого організму. Крім того, контрастний агент за винаходом має хорошу розчинність у воді і малотоксичний, отже, і безпечний для застосування.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується флуоресцентного контрастного агента для ближньої (довгохвильової) 2 інфрачервоної ділянки спектру і способу флуоресцентної візуалізації з використанням цього контрастного агента.
Під час лікування хвороб дуже важливо виявляти на ранніх стадіях хвороби морфологічні та функціональні зміни в живому організмі, які викликаються хворобою. Під час лікування раку особливо важливими визначальними чинниками для планування ефективного лікування є місце розташування і розмір пухлини. Відомі 70 методи, призначені для цієї мети, включають біопсію з використанням пункції і т.ін. та діагностику з використанням методів візуалізації, таких, як візуалізація за допомогою рентгенівського проміння, візуалізація за допомогою магнітного резонансу (МК), візуалізація за допомогою ультразвуку тощо. Біопсія дуже ефективна для встановлення діагнозу, однак водночас вона спричиняє великі незручності для обстежуваного пацієнта і не придатна для відстеження змін у ділянках пошкоджень, які відбуваються з плином 12 часу. Візуалізація за допомогою рентгенівського проміння і МКІ неминуче пов'язані з підданням пацієнтів, які обстежуються, дії опромінення і магнітних хвиль. Крім того, зазначені вище загальноприйняті методи діагностики з використанням візуалізації дуже складні і вимагають тривалого часу для проведення вимірювань і діагностики. Громіздка апаратура, яка використовується для цієї мети, також ускладнює застосування таких методів у процесі операції.
Один із методів діагностики за допомогою візуалізації базується на застосуванні флуоресцентної візуалізації (ірзрп МК. Її. та інш., У. Май. Сапсег Іпві, 26, 1-11 (1961). У цьому методі як контрастний агент застосовується речовина, яка випускає флуоресценцію при освітленні збуджувальними променями світла з певною довжиною хвилі. Таким чином, організм зовні опромінюють збуджувальним світлом і реєструють флуоресценцію, що випускається флуоресцентним контрастним агентом, який міститься всередині організму. с 29 Таким флуоресцентним контрастним агентом може бути, наприклад, порфіринова сполука, яка Го) нагромаджується в пухлині і застосовується для фотодинамічної терапії (ФДТ), така, як гематопорфірин. Як інші приклади можна навести фотофрин і бензопорфірин (див. ІіІрерп К. |. та інш., вище, Мепа Т. 5. та інш., ЗРІЕ, 1641, 90-98 (1992), МО 84/04665 і т.ін.ї. Ці сполуки спочатку використовувалися для ФДТ і вони володіють фототоксичністю, оскільки вона потрібна для ФДТ. Через це такі сполуки небажано використовувати як о діагностичні агенти. ав
Тим часом, відомий метод мікроангіографії кровоносних судин сітківки з використанням відомого флуоресцентного барвника, такого, як флуоресцеїн, флуорескамін і рибофлавін (05 49452391. Ці флуоресцентні со барвники випускають флуоресценцію у видимій ділянці світлового спектру (400 - ббООнм). У цій ділянці ча проходження світла крізь живу тканину дуже мале, тому виявлення пошкоджень у глибоко розташованій частині
Зо організму практично неможливе. о
Крім того, описано застосування у функції флуоресцентного контрастного агента ціанінових похідних, включаючи індоціаніновий зелений (в даному описі скорочено називається ІЦЗ), який використовують для визначення функції печінки і хвилинного серцевого викиду (Надіюпа М. М. та інш., Меийгозигдегу, З5, 930 « (1994), її Х. та інш., ЗРІЕ, 2389, 789-787 (1995)). Ціанінові похідні здатні до абсорції в ближній З 50 інфрачервоній ділянці спектру (700 - 130Онм). с Світло ближньої інфрачервоної ділянки спектру добре проходить крізь живі тканини і може пройти крізь
Із» череп розміром приблизно 1Осм. Тому постійно росте інтерес до його застосування в клінічній медицині.
Наприклад, оптичний СТ-метод на основі використання проходження світла крізь середовище привертає увагу в галузі клінічних досліджень як нова технологія. Це зумовлено тим, що світло ближньої інфрачервоної ділянки спектру може пройти крізь живий організм і це можна використовувати для спостереження за концентрацією і б циркуляцією кисню в живому організмі. -І Ціанінові похідні випускають флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру. Флуоресценція в цій ділянці може пройти крізь живі тканини і це дає можливість використовувати такі сполуки як флуоресцентний бо контрастний агент. Останніми роками було розроблено і перевірено як флуоресцентні контрастні агенти різні ав! 20 ціанінові похідні (МУО 96/17628, МУР 97/13490 і т.ін. Однак не відомий агент, який володіє достатньою розчинністю у воді і безпечний для живого організму, а також який дає змогу відрізняти здорові тканини від с хворих тканин (тобто має вибірковість стосовно візуалізації місця-мішені).
Стислий виклад суті винаходу
Таким чином, об'єктом даного винаходу є флуоресцентний контрастний агент. Агент за винаходом володіє 29 низькою токсичністю і має дуже хорошу розчинність у воді. Крім того, він випускає флуоресценцію в ближній
ГФ) інфрачервоній ділянці спектру, яка здатна пройти крізь живі тканини, що дає змогу візуалізувати конкретну пухлину і/або кровоносну судину. о Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб флуоресцентної візуалізації з використанням цього контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру. 60 Даний винахід базується на відкритті того, що введення трьох або більшої кількості груп сульфонової кислоти в ціаніновий барвник приводить до утворення флуоресцентного контрастного агента, який має високу розчинність у воді. Під час створення винаходу також було виявлено, що при використанні такого контрастного агента можна розробити спосіб флуоресцентної візуалізації.
Таким чином, об'єктами даного винаходу є такі об'єкти. бо (1) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, який містить сполуку, що має в молекулі три або більшу кількість груп сульфонової кислоти, представленої формулою (ЦІЇ
Х . 2 | | 7 т пре рі й Щ
М М к де В і В? мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений алкіл; 7! і 72 означають атоми, відмінні від атомів металу, необхідні для утворення заміщеного або незаміщеного 7/0 Конденсованого бензокільця або конденсованого нафтокільця; г дорівнює 0, 1 або 2; І1-17 мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений метин, за умови, що, коли г дорівнює 2, 16. ІТ, присутні у вигляді двох пар, мають однакові або різні значення; і Х і М мають однакові або різні значення і кожний означає групу формули в! 19 -0-,--8----ОНеСН-- п --0--
Ці де К і К мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений алкіл, або його фармацевтично прийнятну сіль. (2) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. (1), в молекулі якого відсутня група карбонової кислоти. (3) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. (1) або п. (2), де в формулі ||| г дорівнює 1. (4) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яких із Га зазначених вище пп. (1) - (3), в молекулі якого міститься 4 або більше групи сульфонової кислоти. о (5) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яким із зазначених вище пп. (1) - (4), в молекулі якого міститься 10 або менше груп сульфонової кислоти. (6) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яким із зазначених вище пп. (1) - (4), в молекулі якого міститься 8 або менше груп сульфонової кислоти ав! (7) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яким із о зазначених вище пп. (1) - (6), де фармацевтично прийнятна сіль являє собою натрієву сіль. (8) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за будь-яким із (ге) зазначених вище пп. (1) - (7), призначений для візуалізації пухлини і/або ангіографії. м (9) Натрієва сіль сполуки формули ЦІЇ, яка має в молекулі три або більше груп сульфонової кислоти в ве (Се) кЕ З до во т, еошщи в с учинок, Ф ве до е і: Ви . « де В", 22,11 - 17, Х і У мають зазначені вище значення, і БК? - К!5 мають однакові або різні значення і ШЕ с кожний означає атом водню, групу сульфонової кислоти, карбоксильну групу, гідроксильну групу, алкіл ц (сульфоалкіл) аміногрупу, біс (сульфоалкіл) аміногрупу, сульфоалкоксигрупу, (сульфоалкіл)усульфонільну групу "» або (сульфоалкіл)аміносульфонільну групу, за винятком груп таких формул
Масу; Ома
С й св
Ф (З ст св моя -І й снесну; сн » (СНРв8Оу (СН»5О5Ма (ее)
Ма : 505Ма о 50 св си, Ф сн, св (42)
М снесну сн зу (СНСНВОх (СНІСНВОМа 99 ств сну іме) 60 б5 масу 5О5Ма сі с сн Пі сну
МА т» снесн-СНеС-сНесН ся Я 95 | . (сн;рСНВОХ «Сназнвона сів сн,
Мас»: С сна сна С 5ОзМа " Ох ет ща
Мо ССнавону сн ск (сН2)»Ь8О5 (сНно»БОзМа роасань 19 Мав М. 8ОзМа і сн (С ) св Фе сна к сну є я
М сптсн-(у- свснЯ Ти (СНою5Ов (СНоюБОзМа
СОН апа
Ма 1 505 шен во (Я св М Свв С сч
М сну о еснся м | ! ! (о)
Сновнвох (СН»»СНеОУМа сн, сн; (10) Натрієва сіль за вказаним вище п. (9), де в формулі (| кожний з В! і 22 означає (нижч.)алкіл, який має 1 - 5 атомів вуглецю, заміщений групою сульфонової кислоти, і Х та У мають однакові або різні значення і о кожний означає групу формули ав в! с
Бен с поса ! те 18
К Ге; де В і ВЗ означають незаміщений (нижч.)алкіл, що має 1 - 5 атомів вуглецю. (11) Натрієва сіль за вказаним вище п. (10), яка має формулу
МеО58, 805Ма Мао. 905Ма « ва; о (Я ст сн, (Я - я й с М сне сн- СН з СМ
Із (СН))50; (СН) Ма (12) Натрієва сіль сполуки формули |ПІ-І да в (о) » х
КЕ х У. В -і т рамку я (о) ВЗ ї; М Кк 28 о 50 ди ве ве К ІА) о яка має в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, де І ! - | "/ мають зазначені вище значення, КЗ і 220 означають (нижч.)алкіл, який має 1 - 5 атомів вуглецю і заміщений групою сульфонової кислоти, Б21. - 228 мають однакові або різні значення і кожний означає атом водню, групу сульфонової кислоти, карбоксильну
Групу, гідроксильну групу, алкіл (сульфоалкіл) аміногрупу, біс (сульфоалкіл) аміногрупу, сульфоалкоксигрупу, (сульфоалкіл)усульфонільну групу або (сульфоалкіл) аміносульфонільну групу і Х і 7 мають однакові або різні о значення і кожний означає групу формули іме) в
І
-в- вом де В ї В!8 мають зазначені вище значення, за винятком груп таких формул б5 мабу сне СН зома
С р сну і н- у ; (Сноу (СпомЗОзМа
Мао. сн; сн, 5Озма о і, снснеен Я (СНО (СНон5ОзМа маОх5СНеСсН,МНО в, Сн сн 5ОЖІНСНІСНоВОзМа
ІФ р сну шк сне во. (СН»М5Ох (СНг5ОзМма
Мао Но она Ома у снрснсн Як (Сноу (сномЗОК
Сн Сн 50сн,снВОЖ о. 2-х масзвснснОгВ, і | сна Сну
М снісночі в в сч (СН2»вОз (снгрзоЖ щі 6) та
Не На 80сНсн,ВОК
Масу г у озон Сн СНУ у | «в) зо у снфснсн), М (СнВох (строк о (13) Натрієва сіль за вказаним вище п. (12), де в формулі (ПІ-1) 17? означає метин, заміщений алкілом, який со має 1 - 4 атоми вуглецю. (14) Натрієва сіль, вказана вище в п. (12), яка являє собою натрієву сіль сполуки формули (|ПІ-2), яка і - з5 маєв молекулі три або більше груп сульфонової кислоти, «со
І: А во в х У в з | зд снесн- 2 ее снснх пачки як З ви вів во вв п-2) но) с де ВЗ - 28. Х | У" мають зазначені вище значення, 73 означає групу атому, відмінного від атому металу, :з» необхідну для утворення 5- або 6б-членного кільця, і А означає атом водню або одновалентну групу. (15) Натрієва сіль за вказаним вище п.14), яка має формулу 45: МОБ св сь вОума
Ф во шивоЇ ї -1 М свв 1 трренен М со сно (Снуєома (16) Натрієва сіль за вказаним вище п. (12), яка має формулу - мов ст сн, 2 то о Пи ту ЗОзМа
МУ снесн-снес-снеснсн Я он (СНО (СпІОМа (17) Натрієва сіль за будь-яким із зазначених вище п.п. (9), (10), (12), (13) і (14), яка має в молекулі
Ф) 4 або більше груп сульфонової кислоти. ка (18) Натрієва сіль за будь-яким із зазначених вище п.п. (9), (10), (12), (13), (143 ї (17), яка має в молекулі 10 або менше груп сульфонової кислоти. во (19) Натрієва сіль за будь-яким із зазначених вище п.п. (9), (10), (12), (13), (143 ї (17), яка має в молекулі 8 або менше груп сульфонової кислоти. (20) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, який містить натрієву сіль за будь-яким із зазначених вище пп. (9) - (19). (21) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. 65 (20), призначений для візуалізації пухлини і/або ангіографії. (22) Спосіб флуоресцентної візуалізації, який передбачає введення флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. (1), до живого організму, освітлення організму збуджувальним світлом і реєстрацію флуоресценції контрастного агента в ближній інфрачервоній ділянці спектру. (23) Натрієва сіль за вказаним вище п. (9), яка являє собою принаймні одну сполуку, вибрану з групи, яка включає сполуки таких формул
Маб55. 50уМа Ма055 50Ма ва во во я А 70 МУ Зснеєсн-сну Зм
І сніснинкої снаснинвознь сн, ст
Мах БО зма й (1 г о з СН вва я с?
М Зснеесн--сн ск (СН2)805 (СНО) Ма : 505 ши: во
СН, СН, : МУ сне еся--СНУ, с
Ї Щі з М о (СН)8О5 (СН2)«5О5Ма
Мабує 5О5Ма Мао» 5ома | «в) зо 5 ст Ф праьоообьось С о
ЩО У снесн-сн-с-Снесн. М с (СН))505. (СНІ«вОуМа - 32 мвов Оу іс), о; о (Я ст св сь (я
МУ снесв сн-сн? тм «
І снактнвоу" свонтнвожь шщ с масу | св сна Ома у сн » сг в 0 (Я сн, с св (Я
М сН-сн. сн-сн м :
Ге) (сн)»5О5 (СН2»ВОзМа -і (ее) МаФдфе 505Ма ге Ж С г г 8
С сь ст св (А о х зерна г; (свої (СНІввОМа
МаФбо зба Ммабь8 505Ма о ва, » СІ (З св, а сн (А о М зер мМ (СНр)8О5 (СНодВОЇМа 60 мабу5 50уМа мад,5 5ОзМа ва; ОС (З сь се св (З - 65 й; свв рчонся М
І
(СН,м503 (СН)«5ОзМа
(24) Натрієва сіль за вказаним вище п. (12), яка являє собою принаймні одну сполуку, вибрану з групи, яка включає сполуки таких формул
СВ св, я
М Зснеесн-- сну м (спо (СНУ»8ОхМа
СВ, сн;
Ммафвх, 7 | св, сь св; 7 - 8О3Ма
МУ У снесн-сесн-снесн-ся Я м (СНІм5Оз «СН»І5О5Ма
Мао то Гі; аОу жо 9 «ГУ 5ОуМа
МУ т снесн-снесн.Се сн Я
І (СНоВОУ (СНО)5ОзМа си. сн.
Мабз5 Й сн з 5О3Ма - Гея з щу с
І; сНнесн сн й о (СТВО (СН»»ВОзМа сн сн
Со св св «ру ЗО зМа о
МУ т» снсн.сн-С-сн-сНсН Я м ав) (сно (СНувОзма со . ї-
НЗ
Ма; Й 80ума ісе)
СН СН я
М жснеснутс см й | « (СН»»5Оз (СН))»ОзМа - св сн, сн, чи ся, ч т "» 5 "она(снсВ); у . Існово; (СН,),80,Ма (о) -і | Я су
МаО55 803Ма о св сн, аа о 50 | сневесн-А СН см 62 (СНо)5ОУ (СНо)зЗОзМа іме) 60 б5
СН Нз св / св : М маох(сн св и ФІ х уснувова м СНнеесн-СНу м
І
(СН))М5О; (СНІВ Ма
Мафх5-СНСНЬ м с
Мас В кю св тв Ома св св ня - й
Ї сНесН сн Ї (сто (Сто Ма ов сн, СН,
М во ст, а св, 80Ма зи !
МОЗ СНеСН-СНеС-СНесНс М (СНО 7 (СНО Ма
ОзМа СВ Ні ОзМа сч
СВ СВ
2 ях о
МаОз5 М сн: сн- сн з М 503Ма (СНІВ8Ох (СН»)з5ОзМа (ав) 503Ма СН св 5Оз3Ма 3о о
СН СН
-- (се)
М соневсн-- СНІ см мабх5 | | 8озМма чн (СНІ)в8О5 (СН2)5Оз Ма с . сн, св,
МвО5СНСНО - о ст св рух « но стесн-- з М -в то | Оу Й ддводе (СН»)»5О3 222505 с . ,» св сн морсненеве г в шов ви
М Зснеесн--св, й
Ф ною (СН,)»5ОуМа -І (ее) сн, ст, що мабос зма новел воЇ
Ки 62 М сн-есн-- СН см й (СН2)зВОХ (СН»)з5О Ма ко бо б5 з Нз, поненгЇ св, «ТС МСНІСНІСНоЗО Ма)» ї снеесн- тя (Ссну)ОГ 0 (СН)у5ОуМа
Мабія сь сь св св 5ожа їз м сен снесвсн? См й (сно (СНО Ма
Мазі. я "Й ш-к чу маф, З мо ов; В Ома
СВ СНу з2
М сн-сВ свсн м (СН)Оз (СЬО Ма с гв о св сн . сюстяома Г мах 5О5іма
МУ с снесн-снес-снсн-сн Я З о | - (СНО; (СНІ)ВОзМа (ав) 505Ма (ге) у се, е сн
МаФдфу 3 ЗО3Ма
М сови твоя м (сндвог (СнігвОзме « й - с сн ц Мадфе з 5СНІСНІВОх Ма СН 805Мма новела) -
МУ З снесн сс? сн | І
Ге» «СНн5О (СН)5ОУМа -І І со 5О5Ма («в») си.
МеОу з СВ 805Ма з СА еТу -
М сесв рен М (снювОг (СНон5ОзМа ко) бо б5
505Ма масу сн СН 505Ма
Ї ще о сн
МИС тери (СНовОу (СН»з5ОуМа 505Ма
Мао в а ра Св, возма саке
М свити реве М 5 (сввог (СНонвОзМа 5ОзіМа н
М дх се 4
Мах; З св 505Ма
Со ад я
М снесн сн-сня ти в (СНІ)80у (СНІм8О5Ма с
СНоСН.ВОз Ма . Н 2Си2503 св Ми
Мабу5 М св 505Ма
Ї ие сну
М же У о
М Го ко МІ і | (ав) сно (СНУм5О5Ма 505Ма (ге) соми
Ме / 5ОуМа іс), мас св си сть 5озМма
МУ снесн сс см « (СНО (Сно5ОуМма 2 с "» /ромнсноснивозна " Мабз5 сво Моро 805ма за
М снесн. сн-сН М (22) | Й -1 (СНІВО; (СНо)звОзМма сн. (ее) Мао; з Гн 505Ма
Ге: с Ст
Ї
(«в) к
МУ З снесн-снес-сНеснсн Я м о | 7 ін БОМ (СН,м50; (СНО а пі масу Сну Нз Зб3ма
ГФ) Сну НС
М Тетщесн- М т і ще сну : (СНоЬЗОз (СНг»5ОзМа 6о (25) Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за вказаним вище п. (1), який містить принаймні одну сполуку, вибрану з групи, яка включає сполуки таких формул б5 сь св 5оуМ
МУ сне св--сНЖ Зм 2 сно (СНОМа сн св
Мас ст, СВ сн Ома т !
МУ снесн-Ссестснесн-сн Я м (сно «(СНО)«8О5Ма наоів СВ ст а! 5ОМа 75 сн т сн. х) с и . енснсннісноня щ а (СНІм505 (СН»)з5ОзМа сн мабуя й йь 505Ма
Ма
М снНесн свсн М
Щ І
(СН,»5О5 (СН2н5О5Ма сч
СН св; Ге)
М» СНеСН-СН-С-СНеСВСН Я см (СНО (СНО5ОзМа (ав) 30 . СН; сн
МаОз5 их " 8озма о
СН. СН.
МИ жонесну сне зн 09
І
(СНО) «(СН2)»5ОуМа те (Се) сон; Ук Ст СВ к и сн, мабв(сноз 7 Со и ФІ У (сноувода ї
М сснеесн-сн сн І « 1 з , Спрког (СНзВОзМе - с СН, св ч Мабу 505Ма и?» СН» СН . Є.
М снеесн-СНЯ тм б» (сНо»507 (СНО ча -іІ (ее) що ся, ст м/с о 50 Мабв(СНІ Со й ФІ 7 (СНоавОзМа
М сне сн-СН см і) (СНо)«5О; (СНО Ма ко бо б5 ї" з 5О.ч:
Мао а
МУ сн-есн--сНУ, Зм в (СНІ)5О» (СНО)«5О5Ма
Її" Гш 5о
МаО 38: Й зіМа
М Снеесн--сНІ см (СНО (СНО)ВОзМа
МаОів-СНуС см
МаО;58. ) й Мао т» СН нь 805Ма тосв осву -2
Ї снесн сн-сн її (Снон5О (СснмБозМа се сті сн, о маб,8 св, с св, 505ма ще м" 7 снесн-СНес-СНесН-сН М о (сн5о (СН»)5О Ма | о ну СН (ОНуМм НО ст сн св вищо с
М снесн.снес-снесня М м «сто (СнамеозН ЩОНІЇ (Се) 5О5Ма СН СН 5О5Ма « й ся, те - 70. Мах М Зснеесн-СНО Зм 505Ма с | Й и (СН»)з50х (СНо)з5ОзМа а 50зМа СН» снз 505Ма
СН. С. (е)) й з З -1 МУ Зонеесн--сН ЗМ
Ммабу8 | | воза со (СНУМ5О (СН.)«505Ма (ав) «2
З Я,
Мабу5СН,СВ, св, сну ЗОНІ
Я, з
ГФ) (Сноу (СН)з5ОуМа ко бо б5
Из сн, кеохСНІСНуЧНО,» св, зу
М зснеесн-- сну, тм «сно й (СВО Ма
МаО55 5О5Ма
С СЯ, сн, Ф випав я Є . М сн-есн- сн ЗМ (СН»8О3 (СН2)УЗОуМа з сн,
Ммасу5снснЬМн св нище ФІ СОМНСН,СНОуМа ій сневсн сн м (СНІ8Ох (СНУ Ома . сну ; ї2
МО ссневсн-- сн см р | сч 2 5 (про (СНІ БОзМа о
МаО 35 505Ма : «ев Мао 5. 505Ма
СО т СІ ' св св
М си-сЯ
ЩО о пе снасну НВО Ге)
СН СН, у
Ме (Се)
Й 5ОЗМа оо св, сн
Хе С « мо стбневсн-СН | Й І - с (Сну; (СНо)є5О5іМа . т сн " мас з Сн
СН, СН 505Ма - о мо сбнеесн-сн -| (СНІ)ог (СНРЬ5ОзМа (ее) 5О3уМа а СО
СН. СН о (А АТ (А
Ї сн-есн-снХ ря (СНО; (СВ)5О5Ма ко бо б5 з св пектеньи р сн, а фі МІСНеСНУ СНО Ма)»
Н сневсн-- з М (спро (СНІуВОзМа І масі б сь сь сь вом з 70 Мен свевснЯ См (СВО (СНІ)«5О5Ма
Мабу5 50;Ма Маб,8. Ома й з си, Тк сну
МУ У снесн-сн-с-снснсн у (сно (снінвОзМа мабу5.
Її
МаОз8 сн м осн, СВ 505Ма сч
Й СН; Сну
Со о
М снесн сс Си (СН;8О (СНобОзМа
МаФу 505Ма ав) ноша во о се
М бснесну сн Зм се) (сн;рснЗОХ (СНА»СНВОзМа че
І
Сну сн (Се)
МаФдфе 503Ма
СН св Ф « св сн, сн - І Я - с МУ З снесн-СНеС-СНесНсн Я ч (СБМСНеО (СН»СНВОМа "» І сн, СН мгоБ вома о ш, "г -І сн, ств сі
МУ снесн. сн
М стсн сю : (сНрсНео 7 (СН»СНУМа (ав) І І ст сн, 62 ко бо б5 бозсінь І мод М 505Ма шен во (я св М сн г 95 Ж сно рнонс М
І сененвох (СНРЬСНЗОзМа
І сн; св
Мабу8 зо св ст Ф сн, СН; і ги снесн сн (СНовог (СНУ»ЗОуМа сн;
Шк М 505Ма вшшени ве (Я сь Со св г мо
М све-сН. стсня зн
І
(СН»»вО5 (Снувозма се мес 5ОзМма о ст ст; Фо : ст сі Сн;
М» снесн
М Ге го! МИТІ
І Ш і | «в) (СВІ) (СН»ВОзМа
Зо о
Мабу8 803ума
Сх г "о з ств ст СВ (А те че мо сенесн. Гог итв МИИ ТІ
І
(сноБОх (СНО Ма (Се)
Мафу воза ма Ома « ва; ве і сн, с СНУ 6 о с ї снесн сн-се н
ГУ (СНУМ503 (СНом5ОзМа а 4500 05 505 Ма мафе 8О5Ке т Ст ве сн се сну -І я
М сн-сн. свес ії
І бо (СН)н803 (СНІх5ОМа (ав) (зе) мов тв стІснзОуМа С зожа
Ї те | І у я р. м З снесн-снеб-снесн-сн Я тм . (сно (СНІБОзМа ко бо б5
5бМа мась5 св | СН 505Ма й М сесн-уренех М (Сноу (СНозбОзМа св, сн
Мабув еСноСНЬОзМа ЄЮ 505Ма
М сНесН. св. М (Сноу (Сп)мбОзМа 805Ма мабу5 ств . а св 5О5Ма
М сану реве М (Сноу (СНнбОуМа сч 5оума о мафії сну і св Ома
Ї ре о сн
Ми Х о о
Мо сснесн сисн? см
Я | (ав) (СН»8О;5 (СНІ5ОуМа (ее) 505Ма . че мао5 св р сн 505Ма с
М соку оренс М (сннВОх (СНВОзМа « т0 50уМа з с . т мо н я
Мао з ст Божа
Ме, МУ снесн. свя см - (сто «(СНУВОзМа (ее) о 50 Н урсньвозн о мох ом св вона
Ж,
Щи свесн сн-снЯ сю 25 (сндвОу (СНУм5ОзМа ко бо б5
- 8бума пе)
Ме / 8О5Ма сн; М 3
МабіЗ з сн Сн 805ма свв сн
МУ снесн. свснЯ м (СТО (СН)«5О5Ма урн сновоо ма сь о Мех
Мас. З сн СН, 5О5Ма св. сн -а
Ї СНеСВ. сне М (СНомбОх (СНоз5ОМа сн, сь
Маб,; 505Ма ст св, Геі: й --
М З снесн-сн-с-снеснсн Я см (СНІ5О (СНО)8О5Ма с щі 6) масхв, СН» Сн ЗОзма тк Товрснон, тн
Й 3 і о (СН»»ЗО» (Снг»5О Ма (26) Натрієва сіль за вказаним вище п. (14), де одновалентна група А означає заміщений або незаміщений о алкіл, заміщений або незаміщений оарил, заміщений або незаміщений аралкіл, (нижч.)алкоксигрупу, оз необов'язково заміщену заміщену аміногрупу, алкілкарбонілоксигрупу, заміщену або незаміщену алкілтіогрупу, заміщену або незаміщену арилтіогрупу, ціано-, нітрогрупу або атом галогену. ї-
Короткий опис рисунків «о
На фіг.1 - 4 подано фотографії, на яких наведена флуоресцентна візуалізація крізь 24г після введення сполуки, коли вводили такі сполуки А: ІС (Бмг/кг), Б: МК-1967 (5мг/кг), В: сполука (29) (0О,5мг/кг) ії Г. сполука (6) К сіль (мг/кг).
На фіг.5 подано фотографію, на якій наведена флуоресцентна візуалізація крізь 24г після введення сполуки, «
Коли вводили таку сполуку Д: сполука (31) (змг/кг). з с На фіг.б - 9 подано фотографії, на яких наведена флуоресцентна візуалізація крізь 20с і крізь 5хв після введення 5мг/кг кожної з таких сполук: А: ІСО (крізь 20с), Б: ІСбО (крізь 5хв), В: сполука (29) (крізь 20с) і ів . и?» Г: сполука (29) (крізь 5хв).
На фіг.10 наведено графік концентрації сполуки в плазмі крізь 0,5, 1,4 і 24г після введення сполуки, на якому по осі ординат відкладена концентрація (мкг/мл) сполуки в плазмі в кожний момент часу.
Ге» На фіг.11 наведено графік, який ілюструє інфрачервоний спектр поглинання для сполуки (29).
На фіг.12 наведено графік, який ілюструє інфрачервоний спектр поглинання для сполуки (31).
Ш- На фіг.13 наведено графік, який ілюструє інфрачервоний спектр поглинання для сполуки (6).
Го! На фіг.14 наведено графік, який ілюструє інфрачервоний спектр поглинання для сполуки (54).
Докладний опис винаходу о Поняття, які використовуються в даному описі, мають такі значення. о Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру означає контрастний агент, який випускає флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру.
У контексті даного винаходу група сульфонової кислоти може означати сульфонат (-5053), коли вказана ов Група сульфонової кислоти використовується для утворення внутрішньої солі. У контексті даного винаходу Х і У оптимально мають таку формулу (Ф. в о тр 60 В де ВЗ ї 27 мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений алкіл.
Алкіл в понятті "заміщений або незаміщений алкіл" стосовно В, В2, ВЗ і 27 оптимально означає лінійний або розгалужений (нижч.)алкіл, який має 1 - 5 атомів вуглецю, такий, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, 65 ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 2-метилпропіл, 1,1-диметилпропіл і т.ін. Замісники можуть являти собою, наприклад, групу сульфонової кислоти, карбоксил, гідроксигрупу і т.ін.
Приклади заміщеного алкілу включають гідроксиметил, 1-гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 2-гідроксипропіл,
З-гідроксипропіл, 4-гідроксибутил, карбоксиметил, карбоксиетил, карбоксибутил, сульфометил, 2-сульфоетил,
З-сульфопропіл, 4-сульфобутил і т.ін. Оптимально Б! і 22 означають (нижч.)алкіл, який має 1 - 5 атомів Вуглецю, заміщений групою сульфонової кислоти (наприклад, 2-сульфоетил, З-сульфопропіл, 4-сульфобутил і т.ін.) і ВЗ ї 27 означають незаміщений (нижч.)алкіл, який має 1 - 5 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил і т.Ін.).
Прикладами незаміщеного (нижч.)алкілу, який має 1 - 5 атомів вуглецю, стосовно Б 7 їі ВЗ є групи, перелічені вище для алкілу при визначенні поняття "заміщений або незаміщений алкіл" стосовно В", В, ВЗ і В7.
Прикладами алкільної групи в (нижч.)алкілі, який має 1 - 5 атомів вуглецю, заміщеному групою сульфонової кислоти, стосовно КУ ії 220 є групи, перелічені вище для алкілу при визначенні поняття "заміщений або незаміщений алкіл" стосовно В", 2, ВЗ ії В, і приклади заміщеного (нижч.)алкілу, який має 1 - 5 атомів вуглецю, включають 2-сульфоетил, З-сульфопропіл і 4-сульфобутил.
Алкільний фрагмент алкіл (сульфоалкіл)аміногрупи, біс (сульфоалкил)аміногрупи, сульфоалкоксигрупи, (сульфоалкіл)сульфонільної групи і (сульфоалкіл)аміносульфонільної групи стосовно К2! - 28 оптимально означає лінійний або розгалужений (нижч.)алкіл, який має 1 - 5 атомів вуглецю, прикладами якого є групи, перелічені вище для алкілу при визначенні поняття "заміщений або незаміщений алкіл" стосовно В", В, ВЗ і ВИ.
У контексті даного винаходу поняття "атоми, відмінні від атомів металів, необхідні для утворення заміщеного або незаміщеного конденсованого бензокільця або конденсованого нафтокільця" означає 2о Зв'язувальну групу, необхідну для утворення конденсованого бензокільця або конденсованого нафтокільця, яка має формулу з з со то
Н , с або
Якщо конденсоване бензокільце або конденсоване нафтокільце має замісник, то зазначена зв'язувальна с група може містити замісник. о
Конкретні приклади включають атом вуглецу, атом азоту, атом кисню, атом водню, атом сірки, атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду) і т.ін.
Прикладами замісника в конденсованому бензокільці або конденсованому нафтокільці, утвореному за допомогою атомів, відмінних від атомів металів, стосовно 717 є група сульфонової кислоти, карбоксил, | «в) гідроксигрупа, атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду), ціано-, заміщена о аміногрупа (наприклад, диметиламіно-, діетиламіно-, етил-4-сульфобутиламіно-, ди- (3З-сульфопропіл)аміногрупа і т.ін.) і заміщений або незаміщений алкіл, як він визначений вище, зв'язаний з кільцем безпосередньо або за г) допомогою двовалентної зв'язувальної групи. Бажаною двовалентною зв'язувальною групою може бути, їч- наприклад, -О-, -МНОСО-, -МНЗО»-, -МНСОМН-, -С00-, -СО-, -505- і т.ін. Бажаними прикладами алкілу в заміщеному або незаміщеному алкілі, зв'язаному з кільцем безпосередньо або за допомогою двовалентної (Се) зв'язувальної групи, є метил, етил, пропіл і бутил, а бажаними прикладами замісника є група сульфонової кислоти, карбоксил і гідроксигрупа.
Прикладами замісника метину в І! - І / є заміщений або незаміщений алкіл (як він визначений вище), атом « галогену (як він визначений вище), заміщений або незаміщений арил, (нижч.)алкокси і т.ін. Прикладами арилу в понятті "заміщений або незаміщений арил" є феніл, нафтил і т.ін., бажано феніл. Приклади замісника включають З с атом галогену (як він визначений вище, бажано атом хлору) і т.Ін. "» Прикладами заміщеного арилу є 4-хлорфеніл і т.ін. (Нижч.)алкоксигрупа бажано являє собою лінійну або " розгалужену алкоксигрупу, яка має 1 - б атомів вуглецю, конкретними прикладами якої є метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси-, трет-бутокси-, пентилоксигрупа і т.ін., бажано метокси- і етоксигрупа. Крім того, замісники метину в І! - І 7 можуть бути зв'язані один з одним з утворенням кільця, яке містить три метинові б групи, і, крім того, це кільце може бути сконденсоване з кільцем, яке містить іншу метинову групу. Прикладами -і кільця, яке містить три метинові групи, утворені шляхом зв'язування замісників метину в /. 1-17 є бо 4,4-диметилциклогексенове кільце і т.Ін.
Кон'югований метиновий ланцюг, який складається з груп І ! - І 7, і створює кільце, оптимально являє собою о групу формули (а) о А -с- - ся - сн - (в) ці де 73 означає атоми, відмінні від атомів металів, необхідні для утворення 5-або б-членного кільця, і А о означає атом водню або одновалентну групу. іме) Прикладами "атомів, відмінних від атомів металів, необхідних для утворення 5- або б-членного кільця" є зазначені вище групи. 60 У формулі (а) і наведеній далі формулі (ПІ-2) прикладами 5- або б-членного кільця в 73 є циклопентенове кільце, циклогексенове кільце, 4,4-диметилциклогексенове кільце і т.ін., бажаним є циклопентенове кільце.
Одновалентна група, позначена символом А, являє собою, наприклад, заміщений або незаміщений алкіл (як він визначений вище), заміщений або незаміщений арил (як він визначений вище), заміщений або незаміщений аралкіл (як він визначений вище), (нижч.)алкоксигрупу (як вона визначена вище), заміщену аміногрупу, яка є 65 необов'язково заміщеною, алкілкарбонілоксигрупу (наприклад, ацетоксигрупу), заміщену або незаміщену алкілтіогрупу, заміщену або незаміщену арилтіо-, ціано-, нітрогрупу, атом галогену (як він визначений вище) і т.ін. У даному описі прикладами аралкілу в "заміщеному або незаміщеному аралкілі" є бензил, 2-фенілетил, 1-фенілетил, З-фенілпропіл і т.їн., а замісник може являти собою групу сульфонової кислоти, карбоксил, гідроксигрупу, заміщений або незаміщений алкіл (як він визначений вище), алкоксигрупу (як вона визначена вище), атом галогену (як він визначений вище) і т.ін. Заміщена аміногрупа в "заміщеній аміногрупі, яка є необов'язково заміщеною" являє собою, наприклад, алкіламіногрупу (наприклад, метиламіно-, етиламіногрупу і т.ін), діалкіламіногрупу (диметиламіно-, діетиламіногрупу і т.ін), дифеніламіно-, метилфеніламіно-, циклічну аміногрупу (наприклад, морфоліно-, імідазолідино-, етоксикарбонілпіперадиногрупу і т.ін.) і т.ін.
Приклади замісника стосовно необов'язкового заміщення "заміщеної аміногрупи, яка є необов'язково заміщеною" 7/0 Включають групу сульфонової кислоти, карбоксил і т.ін. Алкілтіогрупа в "заміщеній або незаміщеній алкілтіогрупі" може являти собою, наприклад, метилтіо-, етилтіогрупу і т.ін. Приклади замісників включають групу сульфонової кислоти, карбоксил і т.ін. Прикладами арилтіогрупи в "заміщеній або незаміщеній арилтіогрупі" є фенілтіо-, нафтилтіогрупа і т.ін. Приклади замісників включають групу сульфонової кислоти, карбоксил і т.ін.
Одновалентна група, позначена символом А, оптимально являє собою атом фтору, атом хлору, діалкіламіногрупу (оптимально яка має б або менше атомів вуглецю і необов'язково утворює кільце) або морфоліногрупу. Найоптимальніше ця група містить групу сульфонової кислоти.
У формулі ||| г оптимально дорівнює 1.
Фармацевтично прийнятна сіль може являти собою будь-яку нетоксичну сіль сполуки формули ЦІ). Приклади го таких солей включають солі лужних металів, такі, як сіль натрію, сіль калію; солі лужно-земельних металів, такі, як сіль магнію, сіль кальцію тощо; органічну амонійну сіль, таку, як сіль амонію, сіль триетиламонію, сіль трибутиламонію, сіль піридинію і т.ін.; сіль амінокислоти, таку, як сіль лізину, сіль аргініну і т.ін.
Найбільш бажаною є сіль натрію, яка має найменшу токсичність для живого організму.
Для застосування в живому організмі флуоресцентний контрастний агент передусім повинен бути розчинним с ов У воді. Згідно з даним винаходом флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру має значно збільшену розчинність у воді, зумовлену введенням З або більше груп сульфонової кислоти і) у вказану вище сполуку. Для дуже хорошої розчинності у воді кількість груп сульфонової кислоти оптимально має дорівнювати 4 або більше. Для полегшення синтезу кількість груп сульфонової кислоти не повинна перевищувати 10, бажано не перевищувати 8. Поліпшення розчинності у воді можна оцінити шляхом о зо Вимірювання коефіцієнту розподілу кожної сполуки, який, наприклад, можна виміряти у двофазній системі бутанол/вода. Конкретніше, введення З або більшої кількості груп сульфонової кислоти дає змогу отримати о коефіцієнт розподілу юд Ро/Лми (коефіцієнт розподілу в системі олія/вода) в системі н-бутанол/вода, який не со перевищує -1,00.
Групи сульфонової кислоти найбажаніше вводити в положення В, 2, 7! і/або 72 для сполук формули ЦІ і -
Зз5 в положення В", В, В5, В", В! і/або ВЗ для сполук формули (ЇЇ. со
Крім того, ці групи сульфонової кислоти бажано вводити до І!" кон'югованого метинового ланцюгу в положенні А вищезгаданої формули (а) за допомогою двовалентної групи, такої, як алкілен.
Серед натрієвих солей сполук формули ЦІЇ), які мають в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, « бажаною є натрієва сіль сполуки, де В! і В? означають (нижч.)алкіл, який має 1 - 5 атомів вуглецю, заміщений групою сульфонової кислоти, і де Х та У мають однакові або різні значення і кожний з них означає групу формули З с Кк" ни кВ де В!" ї 28 мають однакові або різні значення і кожний з них означає незаміщений (нижч.)алкіл, який має 1 (2) - 5 атомів вуглецю, причому вказана сіль має в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, при цьому -1 найбільш бажаними є сполуки формули со МО. 505Ма маО58. З05Ма за е щи Се «У о МО снееси--сну тв (ндвог (І новода
Серед сполук формули ||, які мають в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, і їх фармацевтично прийнятних солей бажаною є натрієва сіль сполуки формули (|ПІ-1)
ГФ) Кк де
Ге Фо у. В ве /- нагріта, ка зе іч до 60 І І ви В де де птн де 17 - І" мають зазначені вище значення, В "З і К29 означають (нижч.)алкіл, який має 1 - 5 атомів вуглецю, заміщений групою сульфонової кислоти, і Б! - К28 мають однакові або різні значення і кожний з них означає атом водню, групу сульфонової кислоти, карбоксильну групу, гідроксильну групу, алкіл (сульфоалкіл)аміногрупу, 65 біс (сульфоалкіл)аміногрупу, сульфоалкоксигрупу, (сульфоалкіл)сульфонільну групу або (сульфоалкіл)аміносульфонільну групу і Х' ії Уї мають однакові або різні значення і кожний означає групу формули ві? я- в де К/7 ії 28 мають зазначені вище значення, причому вказана сіль має в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, при цьому найбільш бажаною є така сполука формули сь сн ю Мао св; св сну | 7 - 505Ма о ся . свнсністсноя М (сно (СНІ»5О5Ма
Серед натрієвих солей сполук формули (ПІ-1), які мають в молекулі три або більше групи сульфонової /5 Кислоти, бажаною є натрієва сіль сполуки формули (ПІ-21 ви ва ва х А т во ду сн-сн--27 ее спон
ВЗ М з М ви з | 2 І в
Кк дв о В ше де КЗ - 28, Х і У" мають зазначені вище значення, 7 З означає атоми, відмінні від атомів металу, необхідні для утворення 5- або б--ленного кільця, і А означає атом водню або одновалентну групу, причому вказана сіль має в молекулі три або більше групи сульфонової кислоти, при цьому найбільш бажаною є сполука сч ов такої формули
Маб,Є с сн, Ома о ти
М сви трренсн М
І | о (СНУ). 5ОУ «СН» Ма
Сполуки, які містяться у флуоресцентному контрастному агентові для ближньої інфрачервоної ділянки о спектру за винаходом, можуть являти собою будь-які сполуки, які описуються формулою ||) або ЦІ і мають в (ее) молекулі З або більше, бажано 4 або більше групи сульфонової кислоти. Ці сполуки можна синтезувати згідно з м відомим методом отримання ціанінових барвників, описаним в |ППе Суапіпе Юуез апа Кеїаїедй Сотроипаез, Р. М.
Натег, допп МУйеу апа Бопз, Мем МЖогкК, 1964, Суюотейгу, 10, 3-10 (1989), Суїютеїйгу, 11, 418-430 (1990), (се)
Суюотеїйгу, 12, 723-730 (1990), Віосопідаге Спет., 4, 105-111 (1993), Апаї. Віоспет., 217, 197-204 (1994),
Тегапедгоп, 45, 4845-4866 (1989), ЕР-А 0591820А1, ЕР-А 0580145А1 і т.ін.) В альтернативному варіанті частковий синтез цих сполук можна здійснити відомим методом, виходячи з наявного у продажу ціанінового « барвника. Конкретніше, вони можуть бути синтезовані шляхом взаємодії діанільного похідного і гетероциклічної четвертинної солі. - с Сполуку формули ||| за даним винаходом можна синтезувати, наприклад, таким чином. "з (І) якщо г дорівнює 0 " (а) І має те саме значення, що і І У, Х має те саме значення, що і У, В! має те саме значення, що і 22 і 7! має те саме значення, що і 72
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (2 моля) формули |МІ-11 й х | Но! / зм їв. Я (ог) В о 20 де! ",Х,72! 18! мають зазначені вище значення, і діанільне похідне (1 моль) формули (М-11 де І?, ІЗ її мають зазначені вище значення, піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуку формули (|МІ-1) х х й ІнтдлЗета тА . (Ф. О- і со (ТУ (УНІ іме) ' в В во де!1,12,19,14, 87, 7! та Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули |МІ-1) (1 моль) піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю сполуки формули (МІ т1-ма МІ!) 65 де Т! означає фрагмент органічної кислоти, отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули
ІМІ-1).
(6) І має значення, відмінне від І 5 або Х має значення, відмінне від У, або В! має значення, відмінне від
В2, або 7! має значення, відмінне від 72
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (1 моль) зазначеної вище формули (|МІ-1) і вказане вище діанільне похідне (1 моль) формули |М-1) піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуки формули (МПІ-11 хХ х 2-12 т Зера с . й г й ж ва й - НС (УШеЦ
М
70 в! де!/7,12,19,14, 87, 7! та Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули (|МІ11-11 (1 моль) піддають взаємодії з гетероциклічною четвертинною сіллю сполуки (1 моль) формули |ХІ-11
Х
2
Ор. Св, ра
М. м де І 5, У, і В? мають зазначені вище значення, отримуючи сполуку формули (Х-11
Х ЧУ. 2 )- таз. - г. вал | г вт
М М
1
В ві де/!7,12,135,14,15, 8, 2, 27, 22, Х і М мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули (Х-1) (1 моль) піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю вищезгаданої сполуки формули (МІ), отримуючи с натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули (Х-11. о (ІЇ) якщо г дорівнює 1 (а) І" має те ж саме значення, що і І 7, Х має те саме значення, що і У, В! має те саме значення, що і В і 7! має те саме значення, що і 72
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (2 моля) формули (ІМ-11 о
Х о іх со
І
В! - де! ",Х,72! 18! мають зазначені вище значення, і діанільне похідне (1 моль) формули (М-21 со
СУ маплралгнн- Я У - НСІ М де12,13,11,15115 мають зазначені вище значення, піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуку формули (|МІ-21 « х Х - с Ве )- палав НО: ІМІ-21 іх М
І . ;» В к де17,13,117,15116 В, 771 і Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули |МІ-2) (1 моль) 5 піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю сполуки формули (МІ (22) т1-ма МІ!) -І
Го) де Т! має вказане вище значення, отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули |МІ-21. о 50 (6) | має значення, відмінне від І 2 або Х має значення, відмінне від У, або В! має значення, відмінне від
В2, або 7! має значення, відмінне від 72 62 Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (1 моль) зазначеної вище формули (ІМ-1) і вказане вище діанальне похідне (1 моль) формули |М-2| піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуку формули Г(МПІ-21
Хх г! )- ІштатЗаг4 т5-16 ряда М - НС (Ф 8 НО
МШ-2 ке М Ї 1 во де!7,12,13,14,15,156 В, 77 | Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули |МІИІ-2) (1 моль) піддають взаємодії з гетероциклічною четвертинною сіллю сполуки (1 моль) формули (ІХ-21 54 2 7
М і, 65 КЕ де 7, У, 77 182 мають зазначені вище значення, отримуючи сполуку формули (Х-21 х у т
Ор. Магаллдб вільну ТТ, їх-1 х М ї із де! 17,13 14,15,159 17,8, В, 27, 72, Х і У мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули (Х-2) (1 моль) піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю вищезгаданої сполуки формули (МІ), отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули (|Х-21. (І) якщо г дорівнює 2 70 Якщо г дорівнює 2, то 19 ї 17 дублюються в формулі (І). Для того, щоб цього уникнути і внести ясність, символи, які дублюють І 5 і І 7, позначено які З і 19 (а) 1 має те саме значення, що і І У, Х має те саме значення, що і У, В! має те саме значення, що і В? і 7! має те ж значення, що і 77.
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (2 молі) формули (ІМ-1)
Х
!
М
М де/!",Х,727! 18! мають зазначені вище значення, і діанільне похідне (1 моль) формули |М-31
СУ мнолаалажтн- «на (М-3) де17,19,17,15,16| 7 мають зазначені вище значення і І У означає необов'язково заміщену метинову групу, сч піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуку формули |МІ-3) ; Х х. (о)
Со. паз тебе - о: (М-
М М
І в! В (ав) 2131415161718р1 1, : : де СК, и Її Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули |(МІ-3) (1 моль) «2 піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю сполуки формули |МІЇ) со т-Ма МІ) - де Т! має вказане вище значення, отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули |МІ-31. і-й (6) | має значення, відмінне від І У або Х має значення, відмінне від У, або В! має значення, відмінне від
В2, або 7! має значення, відмінне від 72
Гетероциклічну четвертинну сіль сполуки (1 моль) зазначеної вище формули (ІМ-1) і вказане вище діанільне « 20 похідне (1 моль) формули |М-З| піддають взаємодії в присутності основи і розчинника, отримуючи сполуку у с формули ГМПІ-3І1
Х ч І "» "г )- соб би пе р вра Кі Вин - - НСІ ж н Ш-3 о 45 ВІ ОМ де17,19,17,15,159, 17,18, В, 27 | Х мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули ГМП1І-3) (1 -і моль) піддають взаємодії з гетероциклічною четвертинною сіллю сполуки (1 моль) формули (ІХ-З ой (ее) 2 9 о М
І
«2 ВІ де ІЗ, М, 72 ії В? мають зазначені вище значення і |У означає необов'язково заміщену метинову групу, отримуючи сполуку формули (|Х-3) ; х У у тка уг3 та т 5атб 7819
ГФ) ОО. прали - їх т т М 1
В ОО хз) 60 де! 13, 11,15,18 17,18 В, В, 27, 72, Х і М мають зазначені вище значення, і цю сполуку формули (Х-3) (1 моль) піддають взаємодії з необхідною молярною кількістю вищезгаданої сполуки формули МІ), отримуючи натрієву сіль сполуки зазначеної вище формули (|Х-3).
Необхідна молярна кількість сполуки формули |МІЇЇ має бути не меншою, ніж кількість, еквівалентна кількості натрію, який міститься в одній молекулі цільової натрієвої солі сполуки формули ЦІЇ. бо Прикладами замісника в заміщеній метиновій групі стосовно І 8 ї19 є замісники, перелічені для зазначених вище метинових груп стосовно І 7 - І 7
У методах синтезу, описаних вище в (І), (І) і (ІП), взаємодію сполук (М-1) ї (М-1), сполук (МПІ-1) і
ЇХІ--Ї, сполук Ц(М-1) і (М-2), сполук (МП-2) і (Х-2), сполук Ц(М-1| і (М-3)| і сполук (МШ-3) і (Х-31
Здійснюють при температурі від -207С до 80"С, бажано від -107С до 40"С, бажано в присутності адилювального агента, такого, як оцтовий ангідрид.
У методах синтезу, описаних вище в (1), (І) їі (ІП), взаємодію сполук (М-1) і (МІ), сполук |(Х-1) і
ЇМІЇЙ, сполук (МІ-2) і (МІШ, сполук ЇХ-2| і (МІЩШ, сполук (|МІ-3) і (МЩШ і сполук ЇХ-3| і Мі) бажано здійснювати при температурі від 0"С до 40" С, бажано в присутності розчинника, такого, як спирт і вода. 70 У методах синтезу, описаних вище в (І), (ІІ) ії (ІП), основа, яку потрібно застосовувати, може являти собою, наприклад, триетиламін, трибутиламін, пірідин, діазабіциклоундецен, метоксид натрію і от.ін.; розчинник, який потрібно застосовувати, може являти собою, наприклад, амідне похідне, таке, як
М,М-диметилацетамід, М-метилпірролідон і М,М -діетилформамід, або спирти, такі, як метанол; а фрагмент органічної кислоти може являти собою, наприклад, СНзЗСОО |і т.ін.
Що стосується одержання різних фармацевтично прийнятних солей сполук вищезазначеної формули ||), то амонійну сіль і калієву сіль сполук формули || можна отримати, наприклад, шляхом заміни сполуки формули
ЇМІШЇ, яка використовується в описаних вище в (І), (І) і (ПП) методах синтезу, сполукою формули (МІ), де атом натрію замінений на амонійну групу або атом калію; а різні катіонні солі сполук вищезазначеної формули
Ш У разі потреби можна отримати шляхом перетворення зазначеної амонійної солі і калієвої солі на різні
Катіонні солі з використанням іонообмінних смол.
Нижче наведено конкретні приклади сполук вищезазначеної формули |), включаючи сполуки формули (ЦІЇ), призначені для застосування згідно з даним винаходом, однак обсяг винаходу не обмежений ними. о ре се ето" й ї стесн-- у с (СН»5Ох (СНІ»бОзМа о) сн. 23 Ї з
Маб55; ав сь шов озна
МИ» снесн.С-СНАСНе СН ІЇ І ав
Фах (сном о ; й о (ее) в) Мабу5. сь с сну Ма зи ! -
М снесн-снесн-сесн-сі Ї
Зо Фвако; «(Снанво ма ісе)
ГО) Не (А Я
Мабувх | сь сп, ЗОума « зе с 7 ій вв З 7 І ндкол в с 22250 зіча . и? В В 05) свв т згсу 5О3Ма
МУ» спесн.снесснеснсн Я ЗМ
І
(22) пдвос (Сноу ма -І (ее) («в) (42) іме) 60 б5
(8 мов яз Ну 505 Ма св, СНу
МИ» снесн тра Ї 2 ирвох - (СНО Ма сн. (0 маОз8 І Г" Зозма й зе . М Єснесн Зесн зу ! І то (сно (СНІ)воума сну з з н и сн;
І, маси сн, сн, і: (СНУзЗОУМа
МО сне сн-сн, зн (Снів (СН)з5ОуМа
Н . з
Ма055 си ст, 50уМа є) з
Я а -
М сснеесн сн СМ (СН5ОУ (СНІзВОзМа с сн Го) шк З На м / сн, 00) дзоусня Со сні 7 (снувома за
М сне сн СНО см (ав) (сндево7 (СНО Ма зо о
Щі (ее)
МаОз8 що їз 5ОзМа
СН Сну у то
М тоне сн-- сну М . | (Се)
Зо (СНгЇз8О5 (СНоє5ОзМа п2)
СН Нз
Маоз5 8ОзМа ож чу і ч 1-2
Ї снеЄсн-- сну Ї - с (СН2)Ф5Оз (СНо)з5ОзМма о . и » МаО,5-СН,СН, ся сн, сн,
Мао, 5. сн, ко | сн нс з вода
Маб З у ) (е)) Ї сНисн пЕСН-СН Ї сно, СНО Ма - і п4 маОх5 На Нз : аз М со сн сі СсНз ЗО3Ма че (ав) 1 снесн-снес-снесН-СН Ї о (сНоз80у (СНо)з5ОзМа 15)
І на ст (СонзізічНОЗ сн Соне сну БОЗНМ(СоН)з (Ф) 5 ! І снесн-сн-с-снесН-сН ко І
Сноу (СНомЗОЗНК (Сон) бо 65 по Ома З іти 805Ма убви "ох
Ки
Мабу МУ снейсн-тон ом зок (СН»)80, (СНІ)з5ОуМа
БОча Ну гЯ 505Ма (7 сн; св, .
М Зенеесн-тсн сю моє | | вом (сво (СВО Ма п св Св; 75 ши св, сну | прут я
МУ Усне сн--сН см (сно (СНІД5ОМа (19)
Ну з дю мабу5сн,СнчНО. ст їй пурулечено»
Я.
Ка сиеесн-СНД см (снувог (сном в Мабу5 зо с 3 со) С й Ф (8) (А св, сву (З . Я З
МИ снче сн--сн, (СНІ5О57 (СНОВЗОуМа Га») 21 (ав) сні сну со меовсннанноо сь сне - /СОМНСНоСНо Ома
Й а
Ї снісн- СНУЗ Її рч- (сн44505 СНІ5ОзМа 24503 (СНд)а5О зі со е2) ств сну
З | осНосНоСноВОгі
Ммабзвсносносньо. св сосну ту оСНоСНоВО зма, « че
М стен - М
І «есон-- сНЯз | шщ с (Ссновоу (СНІзВОзКа . а (3)
МаОз5 5ОзМа Мети 5ОзМа я СО 8
Ге») (я сн СН С я
Мен еесн-- с М сноснІсн 5ОХ СНоСНоСНВОзМа (ее) Ї
СН СН» ге Шк 24 62 8ОзМа шо; ще (А сна сн С шо --
М сне еоН-- СН ІІ | з І
Ф! (СНонВОз (СНоз«5ОзМа ко бо б5
(25) й з ст марос Ма я
М снеесн--сн ше (Снр»бО, (Сну 50уМа 26 "1 е С 70 (С сво св (Я
Ка 2
М снеЕсн--сну м (сндоу" (СНуВОзМа 27; от) З СН, (маоу5СюСтснУМ. сн, зл М(СТСНСНІВО М»);
Я
МО сне сн-св тк (Сноу (СНІувОуМма 8) се
Мао НУ сну сн 3 3 з 50уМа св, сн; (о) їй
Ї сн снеснсн? См (Сноу (СНО Ма 9) | «в) зо Маб;5 505Ма Мабу5 50,Ма
ФІ сн, сн, Ф (ав)
СО. є р 4 сне сн--сНау, й сн, во, СНО Ма «со (0 мох Ома Ммао5 50Ма (Я їй І" с «
Сов ди - СнеСН-СНеС-снеСНСНЙ - с Дсномю, сиводе . а КІВ) сн, сн, 15 Ммгео8 сн, ст св, 50ма б» «2. снесн-снес-снесн-с -і Існлюо; Дснувода бо й маб (32) (ав) «2 -ї . Мов ТЯ; вю осЖ, с 505ма м» снесн сс
ГФ) (сно, (сном ко бо б5 оз | .
Ма ЗО3Ма зи во сво св 4-й й
М? снесну сне тн (СНЬСНІОХ (сноренвоне
І сн, сн. (4) 50уМа
Мао опо о сн св СНУ . | А
МУ З снесн-СнеС-сНнесНнсЯ М (сюСНВО Спріснвознь т (35) си, СЕ
Мабув 505Ма поч; а
С сн, сво св (З
М зер і;
І
(снужне Спринворь
І се Гі: дв) сОсН; сч
МаФфе і 505Ма пошщон во о
С сн М св (З з
М сьо зренся у
І
(сн,рснЗОз7 існіенвсо о
І
СВ ст о о
МаОз5 С 8о5Ма с ще че
Сода
Зо х св-свувсни ти с (Снонбо» (Сно»5Оума
ГЕС фочсан; «
Мабз5 ока
М. у св; С т Фе - с г: М СНУ (А
В 2 "з М сен свсня сн п | Й Ї (39) (СНО (СН»5ОМа
Масу вожна (е)) С Я ст, -І (А св, а сь
З- мо сен-св сс Ту (0) (СНЮ»ВО (снор5ОуМма (ав)
МаОз5 5оума о ня сь ф ст сн сну (Гл .
К затор ї у (СНО. (сН,нбОзМа ко бо б5 маозв, 5О3Ма Ма 503Ма
СОСТВ се (А сь а сів С жа Й
М зер М (СнІ5Ох (СНм5ОзМа
ІС
Мав 50уМа Каб ЗОУма
Сов ї
С сн а св, це свв рено щ ! 75 (сНон8О5 (СНон5О Ма (5) се св, сюснОМма во
Маозв Ї те | св; йо: - т Х А
М снесн-снес-снеснсн Я ср (снуд5О5" (СнодБОзМа (а) 5ОМа о се св сн
МмаФуі з 805Ма фс 5 "ТУ Ге) . 4-2
М сист тен М (Сноу (СНОМ о (45) 7 (ав) 7 сн
Мабь5 5СВСН, Оз Ма з 5ОзМа св сн. со за
М СНеСН. сн-сн М Кк (НДО (СНом5ОзМа со 59 505Ма мабує сту . В св Божа
Со "У з с й верес й "» (Сноу . (СНо)івОзМа " «а» 5ОзМа
Ф мафе СВ, СН 5Оума - і СН о Сну
М снесн свсн
М
(ее) й | І (Ст5О5 (СНрм5Оу Ма (ав) «в м 5О5Ма
Масу Її» Фі А. 5Озка її
Ф) ; сно транс м ю еолени (СНІ)«5Ох Ма бо б5
(9) 50уМа н ад /
МаО55 З Сн) 505Ма сн СНУ ща мо сенесн снснУ м (СНо)8О5 (СН»)д5ОуМа (50) Н Астон
Мабх5 в Ме СН 5ОуМа сн сн. те мо сснесн сне см
ДИ
(СНІІВОХ (СНо)«505Ма
Ма (51) - сочи жк / 505Ма
Ма058. ств их СН 5ОуМа св св те
Мо сенесн. Гн: ко: М (СНО (СНІ)де5ОуМа ба с
СОМНСНоСНоВО зма сну Ме сн о
Мабу5 сн 3 5ОзіМа я
М снесн снсн М
Й І | «в) (СН»50, (СНом5Озіма 3 о сн сн.
Масу ! з ЗОМма (ге)
Ст т СН
МУ т» снесн-снес-снеснся Я З о
Зо (снугвох" | (Снуівозма ї-о 04)
МаО55, сн» СН» зок « я Сну не - - с у спесн-сні, у ц (СН»»бОУ (СН»»БОзМа "» Вищезгадана сполука, яка має міститися у флуоресцентному контрастному агентові для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом, володіє поглинальністю і флуоресценцією в ближній інфрачервоній ділянці спектру при довжинах хвиль 700 - 1300нм, передусім приблизно при 700 - 9ООнм, і має (о) коефіцієнт молярного поглинання не менший ніж 100000. - На флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом не накладається особливих обмежень, за винятком того, що він містить сполуку формули ||) або формули (ЦІ) і/або (ее) її фармацевтично прийнятну сіль і має в молекулі З або більше, бажано 4 або більше групи сульфонової о 50 кислоти. Ця сполука або її сіль може міститися у зазначеному контрастному агентові індивідуально або в поєднанні одна з одною. 62 Конкретніше зазначений контрастний агент включає вказану сполуку або вказану сполуку, суспендовану чи розчинену в розчиннику, такому, як дистильована вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, розчин Рінгера тощо.
У разі потреби можна додавати фармакологічно прийнятні добавки, такі, як носій, ексципієнт і т.ін. Ці добавки містять такі речовини, як фармакологічно прийнятний електроліт, буфер, поверхнево-активна речовина і о речовини для регулювання осмотичного тиску та поліпшення стабільності і розчинності (наприклад, циклодекстрин, ліпосома тощо). Можна використовувати різні добавки, які звичайно застосовують у відповідних іме) галузях. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом, якщо передбачається його застосування в фармацевтичних цілях, бажано отримувати з використанням процесу 60 стерилізації.
Згаданий контрастний агент можна вводити до живого організму шляхом ін'єкції, розбризкування або нанесення покриття, внутрішньосудинно (внутрішньовенно, внутрішньоартеріально), перорально, внутрішньоочеревинно, крізьшкірно, підшкірно, всередину кісти або внутрішньобронхіально. Бажано агент вводити в кровоносні судини в формі водного агента, емульсії або суспензій. 65 На дозу флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом не накладається особливих обмежень, якщо доза достатня для виявлення місця, яке в підсумку слід продіагностувати. її відповідним чином регулюють залежно від застосовуваної сполуки, яка випускає флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру, віку, ваги тіла та органу-мішені обстежуваних пацієнтів тощо. Звичайно доза становить 0,1 - 1ООмг/кг ваги тіла, бажано 0,5 - 2Омг/кг ваги тіла, в перерахунку на кількість зазначеної сполуки.
Контрастний агент за даним винаходом можна застосовувати відповідним чином для різних тварин, а не тільки людей. Форму введення, шлях і дозу визначають відповідним чином залежно від ваги тіла і станів тварини-мішені.
Крім того, згідно з даним винаходом вищезгадана сполука формули ||), найбажаніше сполука формули (ЦІЇ), /о яка містить у молекулі З або більше, бажано 4 або більше групи сульфонової кислоти, має тенденцію значною мірою нагромаджуватися в тканинах пухлини. З використанням цієї особливості застосування флуоресцентного контрастного агента за винаходом дає змогу візуалізувати конкретно тканину пухлини. Крім того, цілий ряд із зазначених сполук може залишатися в кровоносній судині протягом тривалого часу і тому треба очікувати, що їх можна успішно застосовувати як контрастні агенти для ангіографії.
Спосіб флуоресцентної візуалізації за даним винаходом відрізняється застосуванням флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за винаходом. Цей спосіб здійснюють на практиці з використанням відомих методів і, залежно від типу флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, який підлягає введенню, і мішені для введення, відповідним чином визначають кожний параметр, такий, як довжина хвилі збудження і довжина хвилі флуоресценції, яку потрібно
ВИЯВИТИ, ДЛЯ того, щоб добитися оптимальної візуалізації і можливості оцінення. Час, що спливає з моменту введення флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за винаходом до мішені, яка підлягає оціненню, до початку оцінювання за допомогою способу флуоресцентної візуалізації за даним винаходом варіюється залежно від типу флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, який підлягає введенню, і мішеней для введення. Наприклад, якщо агент містить сч ов сполуки формули || для візуалізації пухлини, то проміжок часу становить приблизно 4 - 120 годин після введення. У випадку сполуки формули ЦІ проміжок часу становить приблизно 24 - 120 годин після введення. і)
Якщо проміжок часу дуже короткий, флуоресценція є настільки інтенсивною, що місце-мішень не можна чітко відокремити від інших ділянок. Якщо він дуже великий, то контрастний агент можна вивести з організму. Якщо потрібна візуалізація кровоносної судини, то сполуки формули || або формули (І) виявляють одразу після о зо введення або приблизно через ЗОхв.
Спосіб звичайно передбачає проведення таких стадій. о
Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом со уводять до мішені, яка підлягає виявленню, і мішень, яка підлягає виявленню, опромінюють збуджувальним світлом від джерела збуджувального світла. Потім за допомогою флуоресцентного детектора виявляють - флуоресценцію від флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектру, «о викликану збуджувальним світлом.
Довжина хвилі збудження варіюється залежно від флуоресцентного контрастного агента, який використовується для ближньої інфрачервоної ділянки спектру. На неї не накладається обмежень, якщо сполука ефективно випускає флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру. Бажано використовувати світло « ближньої інфрачервоної ділянки спектру, яке володіє хорошою здатністю проходити крізь біологічні об'єкти. з с Довжина хвилі флуоресценції в ближній інфрачервоній ділянці спектру, яка підлягає виявленню, також варіюється залежно від контрастного агента, який використовується. Загалом застосовують збуджувальне світло ;» з довжиною хвилі 600 - 100Онм, бажано 700 - 850нм, і виявляють флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру при довжині хвилі 700 - 100Онм, бажано 750 - 900нм. У цьому випадку джерелом збуджувального бвітла може служити звичайне джерело збуджувального світла, таке, як різні типи лазерів (наприклад, іонний
Ге» лазер, лазер на барвнику і напівпровідниковий лазер), галогенове джерело світла, ксенонове джерело світла і т.ін. У разі потреби можна застосовувати різні оптичні фільтри для отримання оптимальної довжини хвилі
Ш- збудження. Аналогічно до цього флуоресценцію можна виявляти з використанням різних оптичних фільтрів для
Го! виявлення флуоресценції тільки від зазначеного флуоресцентного контрастного агента для ближньої 5ор інфрачервоної ділянки спектру. о Виявлену флуоресценцію піддають обробленню з отриманням інформації про флуоресценцію, о використовувану для створення флуоресцентних зображень, які можна записати на відповідному носієві.
Флуоресцентні зображення отримують шляхом освітлення великої ділянки, яка включає тканину-мішень, виявлення флуоресценції за допомогою ССО-камери (телекамера на приладах із зарядовим зв'язком) і оброблення отриманої інформації у вигляді флуоресцентного зображення. В альтернативному варіанті можна застосовувати оптичний СТ-апарат, можна застосовувати ендоскоп або можна застосовувати офтальмоскоп.
Ф) Спосіб флуоресцентної візуалізації за даним винаходом дає змогу візуалізувати системні хвороби, пухлини, ка кровоносні судини і т.ін. без пошкодження живого організму.
Даний винахід докладніше пояснено за допомогою прикладів і експериментальних прикладів, які не бо обмежують обсягу даного винаходу. Номери сполук в наведених нижче прикладах і експериментальних прикладах відповідають номерам сполук, представлених структурними формулами.
Сполука, для якої символ, що означає "калієву сіль", "кальцієву сіль" або "піридинієву сіль" вказаний після номера сполуки (наприклад, сполука (29) К сіль) означає сполуку, яка є тим же самим, що і сполука з указаним номером сполуки (натрієва сіль), за винятком того, що протиіїон являє собою калієву сіль, кальцієву 65 сіль або піридинієву сіль, а не натрієву сіль. Наприклад, "сполука (31) К сіль" означає сполуку, яка є тим же самим, що і сполука (31), за винятком того, що протиіїон являє собою калій, а не натрій; "сполука (31) Са сіль" означає сполуку, яка є тим же самим, що і сполука (31), за винятком того, що протиіон являє собою кальцій, а не натрій; і "сполука (31) піридинієва сіль" означає сполуку, яка є тим же самим, що і сполука (31), за винятком того, що протиіон являє собою піридиній, а не натрій.
Метод синтезу сполуки, яка міститься як дійова речовина в флуоресцентному контрастному агентові для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом, пояснено у Прикладах.
Описані нижче методи синтезу в основному полягають у взаємодії гетероциклічної четвертинної солі сполуки, наведеної в Таблиці 1, і діанільних похідних, наведених у таблицях 2 і 3.
Таблиця 1. Гетероциклічна четвертинна сіль сполуки
Символ Структурна формула Джерело/Метод синтезу
Реєстраційний номер в Спетісаї
Арзвігасі (СА) 01 відповідне індоленінове похідне
НО 5 піддають взаємодії з сне бутансултоном згідно з методом, описаним для сполуки 02
СН»
С СН
(СНо)ЗОз (138913-76-5) 02 УР-А 63-55544 ноз5 ЕР 251282
З в
Ох
Мен мА с снІсносНВОх (113995-56-5) сна і) оз УР-А 2-233858 сн СА 114:122053 нов з
СН
«в)
Мен | з о (СНО (16588-81-3) со 04 відповідне індоленінове похідне
Сну піддають взаємодії з 2- че ноз сн брометансульфоновою кислотою згіднО з методом, описаним для (Се)
Мо, сполуки ОЗ 1 сНоснобОх (183272-36-8)
Таблиця 2. Діанільне похідне-1 -
Символ Структурна формула |Реєстраційний | Джерело/Метод синтезу с номер в Спетісаї Арвігасі (СА)) п А реагент надходить у и » продаж від фірми Аідгісп ннснеонснєнснни- та інших фірм 395 (1497-49-03 «на (о) -і до те ЗР-А 8-295658 (ос) СУ зоюнбсон- (й У СА 126:90721 о (1979-58-4) » НОЇ (42)
АЗ 78. Ого. Свет., 13(6)
СУ нету он 1189-92 (1977)
СА 87:102034 "на
ГФ) (53019-66-2) іме)
А4 2. Огу. Спет., 13(6) с 1189-92 (1977) 60 СА 87:102034
Мне: сне: не (63856-99-5) б5
Таблиця З. Діанільне похідне-2 номер в Спетіса! Абрзігасі (СА))
АБ т МиКіеоїлуе Кеасів.
Об (1982), 52-53 стивлво) «на СА 101:130179 де Сег Обет, 70 сньснувозн ОЕ 2928184
ФУ зюокобсю- й У СА 94:176696 сощто 8
Аї 7п. Огу. Спет., 18(10) (А 2176-9 (1982)
СА 98:73808 (СУ З сна-К У «неї (56709-94-5)
АВ 2. Огд. Спет., 13(6) а 1189-92 (1977)
СА 87:102034
Сну сч о (63857-00-1) "на
Приклади (ав)
У наведених нижче прикладах для зручності сполуки позначено символами (наприклад, АЇ, 01 і т.Ін.), які використовуються в таблицях 1 - 3. о
Приклад 1: Синтез сполуки (29) (ее)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 01 (5г) додавали метанол (1О0Омл), М,М-диметилформамід (25мл), триетиламін (5,бмл), діанільне похідне А1 (1,83г) і оцтовий ангідрид (Змл) і суміш перемішували при - кімнатній температурі протягом 4 годин. Додавали триетиламін (2,2мл) і оцтовий ангідрид (2мл) і суміш (Се) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (2г) в метанолі (15мл), після чого перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю « метанолу. До отриманих неочищених кристалів (3,5г) додавали для розчинення воду (20мл). Додавали ацетат натрію (1г), а потім метанол (ЗОмл), після чого перемішували протягом 1 години. Утворені кристали збирали - с фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи Зг сполуки (29). Отримана сполука а (29) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. "» Максимальна довжина хвилі поглинання (Нь»О): 78Онм
Молярний коефіцієнт поглинання (Н2О): 243000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н2О): 802нм (о) Інфрачервоний спектр поглинання отриманої сполуки (29) вимірювали методом таблетки броміду калію з - використанням інфрачервоного спектрометру з Фур'є-перетворенням (типу МАГ ОК-111, виробник фірма УЗАЗСО).
Були виявлені наведені нижче піки. Спектр показано на фіг.11. ІК («тах (КВг): 1414, 1086, 1037, 995, 889 см"! (ее) Приклад 2: Синтез сполуки (34) о 50 До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 92 (2,13г) додавали метанол (20мл) і суміш охолоджували до 10"С. До неї додавали діанільне похідне А2 (0,75г), триетиламін (4мл) і оцтовий ангідрид (2мл) і суміш 62 перемішували протягом 20хв. Додавали оцтовий ангідрид (2мл) і суміш перемішували при 107С протягом 4 годин. Нерозчинений продукт відфільтровувати і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (2г) в невеликій кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До отриманих неочищених кристалів додавали для розчинення воду (/мл). Для осадження кристалів додавали метанол (7мл). Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, о отримуючи 1,2г сполуки (34). Отримана сполука (34) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення іме) полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Нь»О): 794нм 60 Молярний коефіцієнт поглинання (НО): 176000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н»О): 812нм
Приклад 3: Синтез сполуки (6)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 03 (9,5г) додавали метанол (5Омл), триетиламін (7мл), діанільне похідне АЗ (3,1г) і оцтовий ангідрид (3 Умл) і суміш перемішували при кімнатній температурі 65 протягом 7 годин. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (5г) в невеликій кількості метанолу. Суміші давали вистоятися протягом ночі. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали для розчинення воду (ЗОмл). Додавали ацетат натрію (2г), а потім метанол (ЗОмл). Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи сполуку (6).
Приклад 4: Синтез сполуки (45)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 03 (4,8г) додавали метанол (5Омл), триетиламін (4мл), діанільне похідне АА4 (1,7г) і оцтовий ангідрид (2мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
З годин. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (4г) в невеликій кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю /о метанолу. До кристалів додавали для розчинення воду (1Омл). Потім додавали метанол (1Омл). Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили на повітрі, отримуючи 1,6бг сполуки, яка являли собою таку само сполуку, що і сполука (45) за винятком того, що замісник в метиновому ланцюзі являв собою -СІ замість -ХСНЬСНьЗОзМа.
Описану вище стадію повторювали, отримуючи 4,2г вказаної сполуки. До неї додавали воду (ЗОмл), 7/5 триетиламін (1,2мл) і 2-меркаптоетансульфонат натрію (0,8г) ії суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (2г) в невеликій кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали метанолом (2Омл) і сушили на повітрі, отримуючи 2,3г сполуки (45). Отримана сполука (45) давало жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Нь»О): 815нм
Молярний коефіцієнт поглинання (Н2О): 196000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (НьО): 827нм
Приклад 5: Синтез сполуки (2)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки ОЗ (4,7г) додавали метанол (25мл), триетиламін (2,8мл), сч ов Ддіанільне похідне АБ (1,5г) і оцтовий ангідрид (2,4мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. Потім до неї додавали триетиламін (3,5мл) і оцтовий ангідрид (1,5мл) і суміш перемішували при і) кімнатній температурі протягом 3,5год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (Зг) в невеликій кількості метанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали о зо для розчинення воду (15мл). Потім додавали метанол (15мл). Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили на повітрі, отримуючи сполуку (2). о
Приклад 6: Синтез сполуки (43) со
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 3 (3,75г) додавали метанол (25мл), триетиламін (3,5мл), діанільне похідне Аб (1,95г) і оцтовий ангідрид (2,4мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі ї- зв протягом 1год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (3,9г) в «о невеликій кількості метанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали для розчинення воду (1Омл). Додавали ацетат натрію (2г) і потім метанол (1Омл). Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи 1,8г сполуки (43). Отримана сполука (43) давала жовте « забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. з с Максимальна довжина хвилі поглинання (Н2»О): 77Знм
Молярний коефіцієнт поглинання (Н2О): 204000 ;» Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (НьО): 789нм
Приклад 7: Синтез сполуки (4)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки ОЗ (3,5г) додавали метанол (2Омл), триетиламін (3,5мл),
Ге» діанільне похідне А? (1,2г) і оцтовий ангідрид (1,9мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1Огод, після чого давали вистоятися протягом ночі. Суміш перемішували, підтримуючи температуру
Ш- 50"С, протягом Ббгод. Додавали воду (2мл) і відфільтровували нерозчинений продукт. До фільтрату додавали
Го! розчин ацетату натрію (5г) в невеликій кількості води. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи о сполуку (4). о Приклад 8: Синтез сполуки (31)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 24 (3,5г) додавали метанол (З5мл), триетиламін (З,5мл) і оцтовий ангідрид (2мл) і порціями при перемішуванні додавали діанільне похідне А2 (1,8г). Суміш перемішували дв ще протягом год. Додавали оцтовий ангідрид (2мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
Бгод. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (4г) в невеликій
Ф) кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До ка кристалів додавали для розчинення воду (1Омл). Додавали метанол (1Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і бо сушили, отримуючи 1,3г сполуки (31). Отримана сполука (31) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Нь»О): 755нмМ
Молярний коефіцієнт поглинання (Н2О): 228000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (НьО): 774нм 65 Інфрачервоний спектр поглинання отриманої сполуки (31) вимірювали методом таблетки броміду калію з використанням інфрачервоного спектрометру з Фурье-перетворенням (типу МАГОК-111, виробник фірма
ЧУАБСО). Були виявлені наведені нижче піки. Спектр показано на фіг.12. ІК (мтах (КВг)): 1518, 1183,1149,1111,995 см"!
Приклад 9: Синтез сполуки (41)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 1 (12г) додавали метанол (120мл), триетиламін (13,бмл), діанільне похідне АВ (4,4г) і оцтовий ангідрид (2,4мл) і суміш перемішували протягом ЗОхв. Додавали оцтовий ангідрид (2,4мл) і суміш перемішували протягом 1,5год, після чого додавали оцтовий ангідрид (2,4мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод. Потім ще раз додавали гетероциклічну четвертинну сіль сполуки 01 (1г), триетиламін (Змл) і оцтовий ангідрид (Змл) і суміш перемішували при кімнатній температурі 7/0 протягом 2год. Суміші давали вистоятися протягом ночі. Додавали ацетат натрію (5г) ії Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До неочищених кристалів додавали для розчинення воду (200мл). Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (10г). Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу. До кристалів додавали воду (200мл) і триетиламін (1Омл), потім для утворення кристалів додавали розчин ацетату натрію 7/5 МОГ) в метанолі (100мл). Цю стадію повторювали двічі. Утворені кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи 9,7г сполуки (41). Отримана сполука (41) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Нь»О): 811нм
Молярний коефіцієнт поглинання (Н2О): 230000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н»О): 822нм
Приклад 10: Синтез сполуки (3)
Сполуку (3) отримували згідно з процесом, описаним у прикладі 5, використовуючи як вихідні продукти гетероциклічну четвертинну сіль сполуки ОЗ і відповідне діанільне похідне.
Приклад 11 сч
Працюючи згідно з процесом, описаним для синтезу сполуки (29) в прикладі 1, за винятком того, що замість ацетату натрію (2г) використали ацетат калію (2г), отримували сполуку, яка являє собою таку ж сполуку, що і і) сполука (29), за винятком того, що вона як протиіон містить калій замість натрію. Нижче в даному описі вона позначена як сполука (29) К сіль. Отримана сполука (29) К сіль давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. о зо Максимальна довжина хвилі поглинання (Нь»О): 78Онм
Молярний коефіцієнт поглинання (Н2О): 254000 о
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (НьО): 80Онм со
Таким само чином, як це описано в даному Прикладі, обробляли інші сполуки, отримуючи сполуки, що як протиіон містять калій замість натрію. ї-
Для того, щоб відрізнити ці сполуки, що як протиїон містять калій замість натрію, від зазначених вище «о сполук, після відповідних номерів сполук додано "К сіль".
Приклад 12
Таким само чином, як це описано в прикладі 11, отримували сполуку (б) К сіль. Отримана сполука (6) К сіль давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. «
Максимальна довжина хвилі поглинання (Нь»О): 788нм з с Молярний коефіцієнт поглинання (НО): 226000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (НьО): 8О0бнм з Приклад 13
Таким само чином, як це описано в прикладі 11, отримували сполуку (2) К сіль. Отримана сполука (2) К сіль давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Ге» Максимальна довжина хвилі поглинання (Н»О): 743нмМ
Молярний коефіцієнт поглинання (НО): 266000
Ш- Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (Н»О): 762нм
Го! Приклад 14
Таким само чином, як це описано в прикладі 1, отримували сполуку (4) К сіль. Отримана сполука (4) К сіль о давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. о Максимальна довжина хвилі поглинання (Нь»О): 753нмМ
Молярний коефіцієнт поглинання (Н2О): 212000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (НьО): 76б7нм
Приклад 15
Таким само чином, як це описано в прикладі 1, отримували сполуку (3) К сіль. Отримана сполука (3) К сіль (Ф, давала пурпурове забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я. ка Максимальна довжина хвилі поглинання (НьО): 751нм
Молярний коефіцієнт поглинання (Н2О): 241000 во Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (НьО): 76б7нм
Приклад 16
Сполуку (6) К сіль (5Омг) розчиняли в невеликій кількості води і пропускали крізь йоннообмінну смолу для того, щоб перетворити калій, який міститься в сполуці (6) К сіль, на протон. До утвореного продукту додавали метанол, насичений ацетатом натрію, для осадження кристалів. Цю процедуру повторювали двічі. Утворені 65 кристали збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи З2мг сполуки (6).
Отримана сполука (6) давала жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Інфрачервоний спектр поглинання отриманої сполуки (6) вимірювали методом таблетки броміду калію з використанням інфрачервоного спектрометру з Фурье-перетворенням (типу МАГ ОМК-111, виробник фірма
ЧУАБЗСО). Були виявлені наведені нижче піки. Спектр показано на фіг.13.
ІК (мтах (КВг)): 1395, 1372, 1188, 1102, 1020 см"!
Приклад 17: Синтез сполуки (54)
До гетероциклічної четвертинної солі сполуки 24 (3,5г) додавали метанол (20мл), триетиламін (З,5мл) і оцтовий ангідрид (2мл) і порціями при перемішуванні додавали діанільне похідне А1 (1,4г). Суміш перемішували ще протягом 20хв. Додавали оцтовий ангідрид (мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7/0 год. Нерозчинений продукт відфільтровували і до фільтрату додавали розчин ацетату натрію (4г) в невеликій кількості метанолу. Утворені кристали збирали фільтрацією і промивали невеликою кількістю метанолу.
Кристали розчиняли в невеликій кількості води. Потім розчин розбавляли метанолом (1Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. Кристали, які утворилися, збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю метанолу і сушили, отримуючи 1,5г сполуки (54). Отримана сполука (54) давала /5 Жовте забарвлення в аналізі на забарвлення полум'я.
Максимальна довжина хвилі поглинання (Н»О): 743нмМ
Молярний коефіцієнт поглинання (Н2О): 244000
Максимальна довжина хвилі випускання флуоресценції (НьО): 7ббнм
Інфрачервоний спектр поглинання отриманої сполуки (54) вимірювали методом таблетки броміду калію з 2о використанням інфрачервоного спектрометру з Фурье-перетворенням (типу. МАГОМК-111, виробник фірма
УАЗСО). Були виявлені наведені нижче піки. Спектр показано на фіг.14.
ІК (мтах (КВг)): 1511, 1421, 1099, 1004, 926 см"!
Експериментальний приклад 1
Для сполуки (29), сполуки (43), сполуки (45), сполуки (31), сполуки (3) К сіль, сполуки (11) (яка сч ов надходить у продаж від фірми Мірроп Капкоп-ЗпіКкізр Кепкуизйо СО., ТО. під назвою МК-3261), сполуки (6) К сіль, сполуки (2) К сіль, сполуки (4) К сіль, сполуки (34) і сполуки (54) визначали коефіцієнт розподілу (Іа і)
Ро/м/) в системі н-бутанол/вода.
Як контрольну сполуку використали МК-1967 (фірма Мірроп Капкоп-ЗНікізр КепКуизпо СО., І ТО.) та ІСО (ТоКуо Казеї Кодус), що мають в молекулі тільки 2 групи сульфонової кислоти. Результати наведено в таблиці 4. о 30 Таблиця 4
Сполука Кількість груп 29 Рол (ав) сульфонової (бутанол/вода) поле 00010118 бобкюненя в. зв Ф юмесу 0111114 | оловом 7 сюоуевкаю 014 | содовбоменше «
Соолтюместкаюю 001004 аозютмене 17717 тоуафкюто 00104 | адозбомени з
ФО (77 лсюоувокаю 00117040 оовютеню . 7 еюуавкт 10110417 т 45 2 0,34 (22) МК-1967 -і снз, сна сну усна
Ї рьво- і о (СНо)збОх (СНоЬЗОМа (42) 2 пи іс
СН. СН сна (І 29 | 2-енесн)усняя (я
Гм г о (набої навозка іме) во Експериментальний приклад 2: Флуоресцентна візуалізація - тест (1)
Шматочки пухлинної тканини карциноми ободової кишки миші (лінія карциноми ободової кишки 26) підшкірно імплантували в ліву частину грудей безтимусним мишам лінії ВАЇ В/з (вік 5 тижнів, фірма Сієа дарап, Іпс.).
Через десять днів, коли діаметр пухлини сягав приблизно вмм, проводили тест на мишах.
Як джерело світла, що збуджує флуоресценцію, використали титаново-сапфіровий лазер. Тестованих мишей 65 рівномірно опромінювали світлом від лазера з використанням світловоду кільцевого типу (фірма З,итійа Оріїсаї!
СіІазв Со.), при цьому дисперсія опромінення була менше за 1095. Вихідну потужність опромінення регулювали таким чином, щоб вона становила приблизно 4ОмкВт/см? найближчої ділянки поверхні шкіри мишей.
Флуоресценцію збуджували при максимальній довжині збудження кожної сполуки, а випускання флуоресценції з організму миші виявляли і фотографували крізь фільтр з частотою зрізу, який дає змогу відсікати короткі хвилі (типу ІК84, ІК86, ІК88, фірма Еції Рпою Ріт СО., ГТО.), за допомогою ССО-телекамери (типу С4880, фірма
Нататаїви РІоїопіс К. К.). Частоту зрізу фільтра вибирали таким чином, щоб вона відповідала довжині хвилі збудження сполуки. Час експозиції регулювали залежно від інтенсивності флуоресценції кожної сполуки.
Тестованими сполуками були сполука (29), сполука (31) і сполука (6) К сіль за даним винаходом, а контрольними сполукими - сполуки МК-1967 і ІС, які мають в молекулі тільки 2 групи сульфонової кислоти. 70 Кожну тестовану сполуку (0,5мг/мл) розчиняли в дистильованій воді і вводили мишам крізь хвостову вену. Доза становила 5,Омг/кг для сполуки (31), сполуки (6) К сіль, МК-1967 та ІСО і 0,5мг/кг для сполуки (29). Через 24год після введення сполук мишей анестезували діетиловим ефіром і фотографували флуоресцентні світлові зображення всього тіла мишей. Результати наведено на фіг.1 - 5.
Сполука (29), яка має бензотрикарбоціанінову структуру і шість груп сульфонової кислоти, а також сполука 75 (6) К сіль і сполука 31, які обидві мали трикарбоціанінову структуру і чотири групи сульфонової кислоти, давали виражено більш чіткі зображення пухлини в порівнянні з контрольними сполуками (МК-1967, яка має бензотрикарбо-ціанінову структуру, та СО, яка має трикарбоціанінову структуру), що несуть дві групи сульфонової кислоти. Зокрема, сполука (29) давала змогу отримувати чітке зображення пухлини навіть при введенні в низькій дозі і виявилась дуже ефективною.
Експериментальний приклад 3: Флуоресцентна візуалізайія - тест (2)
У тесті використали безтимусних мишей. Сполуку (29) за даним винаходом і контрольну сполуку ІС вводили шляхом внутрішньовенної ін'єкції у хвостову вену в дозі 5,Омг/кг кожної сполуки при постійній анестезії шляхом інгаляції севофлурану. У цей момент починали фотографування флуоресцентного зображення через певні інтервали часу. Для фотографування флуоресцентних зображень об'єкт піддавали опроміненню Га
Збуджувальним променем лазера і здійснювали виділення флуоресценції за допомогою фільтру, при цьому час експозиції становив одну секунду. Через 20с після введення сполук виявлялося можливим отримати задовільне і9) зображення кровоносної судини. Флуоресцентні зображення фотографували протягом 5хв після введення. На фіг.6 - 9 подано флуоресцентні зображення всього тіла мишей Через 20с і 5хв після введення.
Сполука ІСО не давала змоги отримати контрастне зображення кровоносної судини крізь 5хв, тодіяк сполука «3 (29) дозволяла візуалізувати кровоносну судину протягом тривалішого часу в порівнянні з ІСО.
Експериментальний приклад 4: Здатність зберігатися в кровоносній судині о
Таким само чином, як це описано в експериментальному прикладі 2, шматочки пухлинної тканини с імплантували мишам лінії ЗОРЕ) (самиці, вік 5 тижнів, фірма Ударап 5І С, Іпс.) їі приблизно через 2 тижні, коли діаметр пухлини сягав приблизно 1см, мишей піддавали тестуванню. -
Тестовані сполуки являли собою сполуку (29) К сіль і сполуку (41) К сіль, які мали бензотрикарбоціанінову Ге) структуру і б груп сульфонової кислоти; сполуку (6) К сіль, сполуку (4) К сіль, сполуку (45) К сіль, сполуку (31), сполуку (31) К сіль, сполуку (3) К сіль, сполуку (2) К сіль, сполуку (43) К сіль і сполуку (11), які мали трикарбоціанінову структуру і 4 - 5 груп сульфонової кислоти; і контрольні сполуки ІСО і МК-1967. Кожну « тестовану сполуку перед застосуванням розчиняли в дистильованій воді (0,5мг/мл). Приготовані розчини кожної 70 сполуки вводили мишам у хвостову вену (5,0мг/кг). У мишей брали зразки крові через 0,5, 1,4 і 24год після - с введення сполуки і піддавали центрифугуванню, отримуючи плазму. ц Інтенсивність флуоресценції в плазмі вимірювали спектрофлуорометром (типу КЕ 5300 РС, фірма "» ЗНІМАЮ2О СОКРОКАТІОМ). Для кожної сполуки креслили калібрувальну криву і обчислювали концентрацію сполуки в плазмі. Результати наведено на фіг.10.
Сполуки за даним винаходом зберігаються в плазмі у високій концентрації протягом тривалого періоду часу.
Ге») Експериментальний приклад 5: Гостра токсичність
Вивчали зменшення токсичності, зумовлене введенням групи сульфонової кислоти і її зменшення при 7 перетворенні сполуки на натрієву сіль. (ее) Тестовані сполуки перелічено в таблиці 5.
Кожну тестовану сполуку розчиняли в дистильованій воді, отримуючи розчин сполуки. Цей розчин уводили о шляхом внутрішньовенної ін'єкції притомним мишам у хвостову вену. Мишей спостерігали протягом З днів після о введення і оцінювали гостру токсичність | Орво (мг/кг ваги тіла)). Результати наведено в таблиці 5.
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 5 сульфонової кислоти й ів їй
Є" єе--Я5 3
Збільшення кількості груп сульфонової кислоти в молекулі або перетворення сполуки на натрієву сіль приводило до сильного зменшення гострої токсичності. (ав)
Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектру за даним винаходом збуджується збуджувальним світлом і випускає флуоресценцію в ближній інфрачервоній ділянці спектру. Ця о інфрачервона флуоресценція добре проходить крізь біологічні тканини. Унаслідок цього уможливлюється (ее) виявлення пошкоджень у глибоко розміщених ділянках живого організму. Крім того, контрастний агент за винаходом має хорошу розчинність у воді і малотоксичний, отже, і безпечний для застосування. ге (Се)
Claims (28)
1. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра, який містить сполуку, що « 70 має в молекулі три або більшу кількість груп сульфонової кислоти, представлену формулою ||) - с х у ' и Ше | йи-- | 2 Оті ІТ, М в ва б де В! ії В? мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений алкіл; 7117 -І означають атоми, відмінні від атомів металу, необхідні для утворення заміщеного або незаміщеного со конденсованого бензокільця або конденсованого нафтокільця; г дорівнює 0, 1 або 2; 1. 1447 мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений метин, за умови, що, коли г дорівнює 2, 19117, («в») присутні у вигляді двох пар, мають однакові або різні значення; і Х і М мають однакові або різні значення і о кожний означає групу формули ---, -в- -СН-0Нн-- або ЕЗ ; о ши о) в 60 де КЗ та В" мають однакові або різні значення і кожний означає заміщений або незаміщений алкіл, або його фармацевтично прийнятну сіль.
2. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за п. 1, у молекулі якого немає групи карбонової кислоти.
З. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за п. 1 або п. 2, де в 65 формулі |1) г дорівнює 1.
4. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за будь-яким з пп. 1-3, у молекулі якого містяться 4 або більше групи сульфонової кислоти.
5. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за пп. 1-4, у молекулі якого міститься 10 або менше груп сульфонової кислоти.
6. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за будь-яким з пп. 1-4, у молекулі якого міститься 8 або менше груп сульфонової кислоти.
7. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за будь-яким з пп. 1-6, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль натрію.
8. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за будь-яким з пп. 1-7, 70 призначений для візуалізації пухлини.
9. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за будь-яким з пп. 1-7, призначений для ангіографії.
10. Натрієва сіль сполуки формули ЦІЇ), яка має в молекулі три або більше груп сульфонової кислоти в в: , т5 Ю в В во ЕЗ х рі в ви ЩІ й - де 11-41213-141-4 17 М во КЕ | 1. ще рю М і де В", В2, І 1-| 7, Х і М мають зазначені вище значення, і 22-25 мають однакові або різні значення і кожний означає атом водню, групу сульфонової кислоти, карбоксильну групу, гідроксильну групу, алкіл(сульфоалкіл)аміногрупу, біс(сульфоалкіл)аміногрупу, сульфоалкоксигрупу, (сульфоалкіл)сульфонільну ЄМ групу або (сульфоалкіл)аміносульфонільну групу, за винятком груп таких формул г) Майо 5О,Ма, ШО Що св, сн, ЩІ сн. сн. о не о І снеснеьсн М с (СНізз о (СНізаО5Ма мас 5ОМа, те дя пр» ЩО ЩЬ - ще н снесньснУ « (СНІІЄНБОУ (СНДСНО,Ма в) - СН. СН. » Мас.» 5СьМа, р йї йй Ф б» сн. сн. сн, Ще я - ск - н сн-снсн-гсн-сно :В М (ее) (снджнОу ен СНБО.Ма І Ге ШІ СН СН. «2 Масу 50.Ма, щу св св, щ ЩО си, СЕ я - о МО бонеснусня Ти іме) (сно, СНО, Ма 60 б5
СОН, Майя І зСЬМа ж. 0
СН. М СН, в -5 де М СНЕСН СсНАСН 7 І (сно СНО, Ма та СОН; . Майо Й зСЬМа т. о АД з сн, ч ст ва шко М снАсн снАСН Є І Снантоу (онасніЗО»е сн, СН,
11. Натрієва сіль за п. 10, де в формулі (| кожний з В" ї БК? означає (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю, заміщений групою сульфонової кислоти, і Х і М мають однакові або різні значення і кожний означає групу формули сч що ві, о --0г-- о зо ВІЗ о де В і ВЗ означають незаміщений (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю.
12. Натрієва сіль за п. 11, яка має формулу со Масу 505Ма Мас зО5Ма . їм- щі с, Се, Ще пий дк М'оЗснеснеНн її, М « дю (СНО СНІ есЬМа -о с
13. Натрієва сіль сполуки формули |ПІ-11 Й вл ви , и?» ва А У У ви Ї м рі п по я 11-12 13-18 12-117 М во Ф ве -1 ве Щі» мо ЕВ о яка має в молекулі три або більше груп сульфонової кислоти, де І 1-І 7" мають зазначені вище значення, В 79 50! 229 означають (нижч.)алкіл, який має 1-5 атомів вуглецю і заміщений групою сульфонової кислоти, о 221-228 мають однакові або різні значення і кожний означає атом водню, групу сульфонової кислоти, о карбоксильну групу, гідроксильну групу, алкіл(сульфоалкіл)аміногрупу, біс(сульфоалкіл)аміногрупу, сульфоалкоксигрупу, (сульфоалкіл)усульфонільну групу або (сульфоалкіл)аміносульфонільну групу і Х та Є мають однакові або різні значення і кожний означає групу формули ВЕ, а 5 де РІВ 60 17 18 ; дек" так" мають зазначені вище значення, за винятком груп таких формул б5
Маб»5 ть "в; Ома! з ра з Ш-- | сн, СН, з о вх о їв сн-есен-сн М (СОУ (СНІ ЗОЗМа спек Ст У, тов вих М снесн-сн 7; М (СОУ (СНО Ма
Май. СНІСНІМНОшЬ С» сн, 5ОЖНСНІАСНІЗСЬМа й: СН; СН 7 -Е т ще М снеснен 7, ух (сно, (СНІ ЗО.Ма масснснОю сн, -ьь «осненяоК! не нінате на зн - ра нсСнНеО, до | СН, СН. | це й ви тИ сзснаснону, 7Н сч (сно снрвОЖ о Мась Ст У, ШЕ Сон, сін о ж о М снеснен ії, їв) (сно (сток со . - масхснОв св ше у тостснвоЖ зо 5 Мо зона сноен, ; (сло (сно « 70
14. Натрієва сіль за п. 13, де в формулі (ПІ-1) І" означає метин, заміщений алкілом, який має 1-4 атоми 8 с вуглецю. з»
15. Натрієва сіль за п. 13, яка являє собою натрієву сіль сполуки формули (ПІ-2), яка має в молекулі три або більше груп сульфонової кислоти ва д Ех , 22 (о) й шо х та г - | 2-снесн -снсн-Яя, в с й К М в (ее) Е Ї, я | 15 вно нм о 50 ПП-23 о де В 719-828. Х' і у" мають зазначені вище значення, 73 означає групу атомів, відмінних від атома металу, необхідну для утворення 5- або 6б-членного кільця, і А означає атом водню або одновалентну групу.
16. Натрієва сіль за п. 15, яка має формулу Майо шо УН, Ше о М сн, сн, | ее ко шк роя що -снесН Торенсн М во (СНО (СНО Ма
17. Натрієва сіль за п. 13, яка має формулу б5
Мас» ве ст 5О.Ма же сн, сн. св т т я 9 І) СснНАсСНСН-С-СНЕСНАС І) сно СНО Ма
18. Натрієва сіль за будь-яким з пп. 10, 11, 13, 14 і 15, яка має в молекулі 4 або більше груп сульфонової кислоти. 70
19. Натрієва сіль за будь-яким з пп. 10, 11, 13, 14, 15 і 18, яка має в молекулі 10 або менше груп сульфонової кислоти.
20. Натрієва сіль за будь-яким з пп. 10, 11, 13, 14, 15 і 18, яка має в молекулі 8 або менше груп сульфонової кислоти.
21. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра, який містить натрієву 75 сіль за будь-яким з пп. 10-20.
22. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за п. 21, призначений для візуалізації пухлини.
23. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за п. 21, призначений для ангіографії.
24. Спосіб флуоресцентної візуалізації, який передбачає введення флуоресцентного контрастного агента для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за п. 1, до живого організму, опромінення організму збуджувальним світлом і реєстрацію флуоресценції від контрастного агента в ближній інфрачервоній ділянці спектра
25. Натрієва сіль за п. 10, що являє собою принаймні одну сполуку, вибрану з групи, до якої входять сполуки таких формул с
Мас. 505Ма Мас» ЗО.Ма , о ЩІ йй Шй Ф Се ях ко (ав) зо Мм'сзснеснеон у м о унАсНЄНЗОУ СНІіСНісНЗО» Ме с
Св. СН Масіо ЗО.Ма , те дя шви що - де МО сзснаснон у ТМ « НО (сн О,Ма в с 5О0.Ма , ;» З йй й Ф сн С Ще З В Ще -- до Ф МО сеснафснсн У ТМ (СНО (СН, ЗО. Ма бо Май, 5сЬМа Мас» оСьМа , Га ШИ щу сн, св І «2 СН СН, СН; зл 4 М СНеЕСНАСНАС-СНЕСНАС М СНО СНІ ЗО.Ма Ф) Мас, ссЬМа, т ЩІ св. сн. Ф о СН. сн. СН, я Шк М СНЕСН СНАСН 7 М снах коноюноОхне сн 65 СН, й
Мате 50.Ма, а сь сн, щ СН, (в СН, я І) СсНнАсН СнНА-СН М (СНівзОу (СНімеСЬМа ю Мас, ЗСЬМа, Що Св; сн; Ф
СН. СН СН. в -х шт М СНЕСН СНАСН І сна вОг сно. Ма Майо 505Ма Мас. ЗзСЬМа. Що Св; сн; Ф СН (ан СН, в -х шт М СНЕСН СНАСН І снавОу сна зО.Ма сч 29 Мас 50.Ма Мас.5 зСЬМа. о Що Св; сн; Ф СН» с СН. М й ям о 30 СНЕСН- -СНАСН (ав) снавОу сна зО.Ма со
26. Натрієва сіль за п. 13, що являє собою принаймні одну сполуку, вибрану з групи, до якої входять м сполуки таких формул 35 СН. СН сома (Се) Ко снеснон У М « 40 (СНІ (СНІвесСьМа - с ч» Мась5 У чт 5О,Ма " СН, сн, сн, я о 45 М сНнеснАС-СНСНЕСНАС і б СНО СНО. Ма -І Мась5 У чт 5О,Ма со сн, со св 50 ав) па М снесн-АСНАСНАС-СНАС і (42) СНО СНО. Ма
Май. Ст Що сн, 50,Ма шк о -4 М сн-есн Ф сосни см во (сно (СНізесьМа б5 -АА-
-ь У Ома тя СН, СН еру я М снеснснесснесносН їі (СНО (снууеО»Ма сн сн ! Мас, ? з 50. Ма СН, сн, хе не М сн-еснуснЯ СМ (СНдвО» (СНИз5О»Ма с, св, ! ве СН» си, я й Мао сна; со о "існозо ма в Кк сніеснен К (СНО (сНІ»5О, Ма сн сн вна з з Зона фея й сч ЩО сеснеснонУу; м о І (СЬО СНО Ма СН, СН, ' би СН, сн, на - От со п пповом ій зн М'зенжснену їв со (сно (СНА,5СьМа м а , що Мао 5 СН СН Ї ск М сн -е | сн ч ло Мас, з во Н, з 50,Ма 2 с ЩІ зо сн.
ГУ шк "» М сеснесн- снен в) І в (сно (СНД, О,Ма Ф Ма, У ше божа - св 1 ій со М н-сн-сн-сснеснсни ТИ Ге ШІ (Сноу (СНІ 5ОЬМа с2 5ОУМа сн. сн. 5О5Ма , о 25 Као Що счснісненУ М 50Ма о СНІВ (СНО Ма 5СЬМа сн. св.
ОЗ Ма , бо СН, зо -ї МО счсніснен у ТМ Маси | І зер о (сно, (сну,5О,Ма б5 -4Б-
масьзснснІю СН; Сн, осн Ома "бо пр ЩО зснфснснк 7 (снузОу сно, Ма мас,5снІснІсНО Се, сн, осНнснІсНнІсЬКа" " Ше І в М снеснен х їв! (СНІЬЗО» (СНІ Ома З керос іх СН; 5ОЗМа і - Що сзснеснонУ, 7М (СНО СНІВ О,Ма (масузСНСНСНооЙМ ще ще шеснСНуСНІОзМа Од сч ЗАМ сесніснен у М о І (снуьвОу (сном сво с сн Мась5 У й: з 50,Ма о сн сн з 3 йде їй шк: сн-снсня СВ со (сно (сндюсьКа щ Масьс ще - (Се) що М-М А « МаО5 Сто мо сан, Св; 50, Ма но) ч ше т Б її свесн- снен 1 (сло (сндОма Ф Мас, 5 т снсндода СН; 50, Ма - сн, | сн, со Мо сеснеснаснео-снснове СК І о сн, о, (сН,», 50, Ма с 50ь5Ма ,
сн Фу сн о Мась5 з ? 50.5Ма Ще сн, с св; т вх МО зснесв- снсн Я м бо (сно (сну5О,Ма б5 -Ав-
Мас» Св о БсносНЕОМе Ь БОМ ож его Не - -е їх св-сн- снсн Я ТМ (сни,БОу (СНІ Ома «Ома ' " Фо сн сн Масьс з ? Ома сн. сн. вт її сн-сНн- снсен М (сНаЗОу (СНІ, 5О»Ма сома ' сн Мась5 ст ? 50.5Ма Ше сн, о св; щ | сч М нн стсн М о (сно (СНДО,Ма Ома ! о й сн сн о Масьо з с рай й 5ОьМа со - сн, ій т к ве МО теснесн- снен їв с (СНО (СНаВеСЬМа СЬьМа ' « Н ші с Масьо р . сн «з» Мас.5 ще ? 5О5Ма яд но шт о МО снесн- снен ; - (сно (СНДО.Ма Н снсне5СьМа ' шкі з о св. М сн, Мась5 905Ма Ге) Ше Се, сн, т я МО стеснсн- снен ; (сНл,Оу (СНІ, Ома Ф) т бо б5 -Д7-
5СЬМа , ; т Мо / 7-0 Ма
СН. я сн, Масу 505Ма ше в - то Во сзенесн- сн-сн М СНО сну ЗО,Ма сСОМненІсНСЬМа , Мо Я с сн
Май. Ст Н ? 50, Ма хе сн сн ! І яд М снСН- снесн надо (СНІ сСьМа с С ,
Мас.ь5 З ен ї5 50,Ма
СН. | з СН. сч М сн-сн-сн-с-сн-снсни СМ о СНО СНІВ ОЬМа сн сн . вна й й тона о зо СН. СН. о т Щ сеснеяснені; М со (сно СНО Ма ча
27. Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра за п.1, що містить (Се) принаймні одну сполуку, вибрану з групи, до якої входять сполуки таких формул сн сн , з з Ома Со его 5 с 10 с й снеснсн і; "М 7 з» (СНО (СНО Ма Мась5 У чт 5О,Ма СН, сн, СН, Ге) пар М сн-еснаг-снНенНеСнНА-С -І СНО (НВО, Ма (ее) со Мао У чт 5О,Ма сн, со св (42) ния М снАСНАСНАСНАС-СНАС СНО (НВО, Ма о Масу Ст Що сн, 505Ма о й: сн; сн. й: Й ще КУ о шо» щИеснесНн Ф снене Тн І І (СЬ5ОУ (СНізесьМа б5 -АВ-
-ь У ос Ма я М снеснснесснесносН їі (свузОу (сну 5О Ма сн сн ! Мас, ? з 50. Ма сн. ст де ле М сНнесньсН М (СНО (СНл5О»Ма сн сн ! /5 Мао з й р; фея й 7 снеснонУ; "м М (СЬО СНО Ма сн, св, ! ве сн. сн. 7 ! наз(сн -- Св СН кт "існозо ма вх с М снесноен у, н о (СНО (СНІ»5О Ма сн, сн, , р СН, сн. я (ав) Масу(сна, ро г існддОо ма о я що -4 М снеснсну; М со (СНД (сСН.В5ОзМа в (Се) Майь р ше Ома" г; 1 о | сн, сн, | ет с пе М снаясненУ; М ч - с 70 (сно (СНІ, 5ОьМа з спек Ст У, тов сну СН ще М снеснесну; 7 (СОУ (СНО Ма т о со Мас.5-СНу,СН Ї щ 50 з 2 Шо СМ о сн -е сн Маб,5 з Мао Н; ? 50.ма не 25 хи сн-сн- снсн Я М о (свьЗОу (сна, Ома
Мас.ь5 У ше 5ОМа во св СІ сн, й я М н-сн-сн-с-сн-еснс К (су5Оу (сні; 5ОьМа б5 с с (СН; МНО,5 з з 5ОЗНКСНв Ше СН, СН, СН, Ша ще МО енеснснеСснснос гі (СНД Оу (СНД ОН) 5О5Ма сн. св. 5ОЬіМа , зе я -5
Мас.» М снеснен у їв) 50.Ма (СНО СНО Ма 5СЬМа сн. св. ОЗ Ма , сн, зо я Мо зснесненЯ М Маси І І зер ї (снд Оу сна О, а с ' наовснсНв. СН; їЬ ОСНО» Ма вх ЕЕ в М снесн-сну, їв! о (СНІмОУ (СНеНеСьМа меохснсннноє Ст сн; 5О5МНОНІСН сь Ма Со І о се М снаеснен їх М о (сно, (СНО а Фо че Мас, 50,Ма, (Се) ши ше Ще с; св, ЩІ ях дн н снеснен їх с (СНУ5ОУ (СНІУЗО,Ма їз Мабь5СНоСНІНоО Св СН; СОМНСНІСНІОьМа" тя СН. СН. ж Ф і сняесн-сн 7 М -1 (сно Сни вОМа со КасСНСНСН Се, сн, Осннсні СЬМа" о СН, сн. вай (зе) М сне снен У їв! (СНІЬЗО» (СНІ Ома 2о Мас, 505Ма Маб»5 5О05Ма, Ф) щу сн. сн. ФІ о ЩО сн сн, ЩО пий ще 60 М снеснен у м сНІсНІСНеОУ СНІСНІСНВО Уа
Св. СН б5
Мас, 5ОоМа , щу сн, ст Ф і доц МО зснефснон У М (сно (СН,5О,Ма сн ! то Масос іх з 5СЬМа Осо ШВИ п не Що сняжснону, М т (СНІзЗОУ (СНІВ О Ма 5ОзМа , Що СН, сн, Ф фе -й ЩО зснаснонУ "М (СНО (СНІ,О.Ма (масузСНСНСНооЙМ ще ще шеснСНАСНІОМа сч 2в ще сн св --К і о ЗАМ сесніснен у М (сно (сни о Ма о Масьо осн В т"» сума о сн, сн, со вих і, сн сНнА-сНАСН - (СНО (снл,5О,Ма (Се) Мась5 5СЬМа Масьо Ома , дк в; ве я СН сн. СН» ще 1 З с М сН-сСН-СН-С-сНеСНАС М ; » СНІ ду СНІ ЗО.Ма мась5 ! й о Ж н- 5 і. че сн сн со кесн зон осн; ? 50.Ма о сн. св ях о М сн-сн- снАСН І Сноу (сну во, Ма 55 МаО,5 5О5Ма , й о З Св; СН, о Ще СН. св я М сн-сщен н (СНІСНЕОу (СНІВ Ма сн, СН. б5
Мась Ома, п пн сн, сн.
СН сн.
СН. ня К сн-сн.сн-б свсно М (сндснтО (сндуснВО ма сн, сн,
Мас, Ома, шле ве СН; СН. сн, і ний, Шк М тУснесН стсн я См І (сндкснво» (СНДІСНЕОу ме сн, сн, 2 сон, , Мас, | Ома Мн Шон сн, н сн, сч 25 ня ще Ге) М'сеснесН стен СМ (снієнтО» (СнриНіОа о зо СН, 75 о мас 50. Ма, щу сво св, З со сн, с - 35 ря (Се) н сн-сньсн її (сндвО (сно, ма со, « Май,5 І ссьМа - жо шаношево Б сн, їй св, - -й ЩО сеснесн свсн СМ Ф (сно (СНО, ма - мас, 5СМа , со Що сн. сн.
Ф і Во о - Щ знов усно ям (сно (снаБОМа 29 Мао, ОМ, о Що св, сн, Ф т форзац - - бо їх) зон усно бом (сно (сНноО,ма б5
Май,5 сСьМа Масьо 5СЬМа, в ве й ЩІ СН; сі СН, Щи они ско М знсвруснв Ом (сьо НІВ ОМа ю Мас, 50.Ма Мас.5 ЗСЬМа, Що св, сн, Ф СН» с СН. я й М снесн-г З-снонЯ СМ (сно (сно, Ма Мас, 5 т снсндода УН; 50, Ма сн, | сн, ЯЗ МО теонеснснооснсно І) (сН,Х 50, (СН,), 50, Ма сома ' сч о сн Мась5 ст ? 50.5Ма о я М СНеЕСН- Хр снеН м о (СОУ (СНДО,Ма со сн ' Мо, СН, 5снІсНеСЬКа з Ов "- | Ше СН СН. | Ше: Ге) и - М снесн- сен м (сно (СН. Ма « зСЬМа ; - с я Фо " сн сн Масьс з ? Ома ств СН, Ф зи М сн-сНн- снсен М - со (сНаЗОу (СНІ, 5О»Ма сома ' о 50 3 о сн
Мах. ст ? 50.5Ма --л- (Ф) 5) ни ФІ снсн Я ТМ де (сніЗОу (СНО, Ма бо б5
ОЗ Ма , З сн ст сн Ма, з - рн з Ома й сн, сн, в М сНесН- сн ІЧ 70 (сна Оу сна О, Ма т , Н Масье ш-р сн сн
Мас.5 з ? 5О»5Ма ше в - - М СсНнеЕСсН- снСН сно СНО Ма н СНІСНІ.ЬСЬМа , я сн сн с ов МаОо5 ? " 5ОьМа це сн, сн, най о вх І СсНЕСН- снсн сно сна еоЬМа | «в) 5О0Ма ,; | «в) с Со Мо / ї-
зО.Ма сн. т Н св ? о)
Мас. 50.Ма ле пери іх) СсНеЕСН- снСН іх) « с 70 (сно (СНД ОМа 2 й СОМНСНІСНІЗО Ма , " / " МС СН» с Н СН, Ма зОЬМа Ге»! | Ще СН СН, ! Шк - - ня -щ М СсНеЕСНУ снАСН М Со (снарОу (СНО Ма (ав) с С ,
Маб.5 З ен н, 505Ма с СН, | з СН, М сн-сн-сн-с-сн-снсни СМ (СНІВ ОУ (СНО Ма о сн сн Ма, з й ба ГІ з йо ей -е7 бо Щ сеснеяснені; М (сно СНО Ма
28. Натрієва сіль за п. 15, де одновалентна група А означає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений аралкіл, (нижч.)алкоксигрупу, необов'язково заміщену бо аміногрупу, алкілкарбонілоксигрупу, заміщену або незаміщену алкілтіогрупу, заміщену або незаміщену -Б4-
арилтіогрупу, ціано-, нітрогрупу або атом галогену.
с о (ав) о (ге) ї- (Се) « - с з
Ге) -І (ее) о «2
(Ф) ко 60 65
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10283301A JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| PCT/EP1999/007088 WO2000016810A1 (en) | 1998-09-18 | 1999-09-16 | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67800C2 true UA67800C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=17663691
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001042578A UA67800C2 (uk) | 1998-09-18 | 1999-09-16 | Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра і спосіб флуоресцентної візуалізації |
| UA20021210274A UA75360C2 (en) | 1998-09-18 | 2002-12-18 | Sodium salt of cyanine derivative and fluorescent contrasting agent |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210274A UA75360C2 (en) | 1998-09-18 | 2002-12-18 | Sodium salt of cyanine derivative and fluorescent contrasting agent |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7488468B1 (uk) |
| EP (1) | EP1113822B1 (uk) |
| JP (2) | JP2000095758A (uk) |
| KR (2) | KR100585370B1 (uk) |
| CN (2) | CN1515552A (uk) |
| AT (1) | ATE248608T1 (uk) |
| AU (1) | AU763991B2 (uk) |
| BG (3) | BG107411A (uk) |
| BR (1) | BR9913849A (uk) |
| CA (1) | CA2344315A1 (uk) |
| DE (1) | DE69911034T2 (uk) |
| DK (1) | DK1113822T3 (uk) |
| EA (2) | EA004249B1 (uk) |
| EE (1) | EE200100162A (uk) |
| ES (1) | ES2207338T3 (uk) |
| HK (1) | HK1042855B (uk) |
| HU (1) | HUP0103503A3 (uk) |
| ID (1) | ID29455A (uk) |
| IL (2) | IL141656A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01002194A (uk) |
| NO (2) | NO322559B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ510019A (uk) |
| PL (1) | PL193411B1 (uk) |
| PT (1) | PT1113822E (uk) |
| RS (1) | RS50203B (uk) |
| SK (1) | SK3742001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200100746T2 (uk) |
| UA (2) | UA67800C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000016810A1 (uk) |
| YU (1) | YU97502A (uk) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6593148B1 (en) | 1994-03-01 | 2003-07-15 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dye compounds and labeling methods |
| US7547721B1 (en) | 1998-09-18 | 2009-06-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
| JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| JP2003517025A (ja) * | 1999-12-15 | 2003-05-20 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング |
| US7790144B2 (en) * | 2000-01-18 | 2010-09-07 | Mallinckrodt Inc. | Receptor-avid exogenous optical contrast and therapeutic agents |
| US20080233050A1 (en) * | 2000-01-18 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic optical agents |
| DE60116510T2 (de) * | 2000-09-19 | 2006-07-13 | Li-Cor, Inc., Lincoln | Cyaninfarbstoffe |
| US7597878B2 (en) | 2000-09-19 | 2009-10-06 | Li-Cor, Inc. | Optical fluorescent imaging |
| US6663847B1 (en) * | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
| US6716413B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-04-06 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents |
| US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
| US6669926B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Mallinckrodt, Inc. | Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients |
| US6733744B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-05-11 | Mallinckrodt Inc. | Indole compounds as minimally invasive physiological function monitoring agents |
| US6656451B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-02 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as novel dyes for organ function monitoring |
| US7556797B2 (en) | 2000-10-16 | 2009-07-07 | Mallinckrodt Inc. | Minimally invasive physiological function monitoring agents |
| AU2002236683A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Non-isotopic detection of osteoblastic activity in vivo using modified bisphosphonates |
| BR0318028A (pt) * | 2003-01-24 | 2005-12-06 | Schering Ag | Corantes hidrofìlicos de cianina reativos a tiol e conjugados dos mesmos com biomoléculas para diagnóstico por fluorescência |
| JP2005145921A (ja) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法 |
| US7682602B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-03-23 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Near-infrared fluorescent contrast medium |
| JP2005220045A (ja) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 蛍光造影剤 |
| DE602005025911D1 (de) * | 2004-11-22 | 2011-02-24 | Ge Healthcare As | Kontrastmittel für eine extrazelluläre matrix |
| EP1679082A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | Schering AG | Use of cyanine dyes for the diagnosis of proliferative diseases |
| US8227621B2 (en) | 2005-06-30 | 2012-07-24 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes and methods of use |
| FR2889700B1 (fr) | 2005-08-11 | 2012-11-23 | Synthinnove Lab | Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications |
| EP1934202B1 (en) | 2005-09-02 | 2019-01-09 | Visen Medical, Inc. | Nicotinic acid and picolinic acid derived near-infrared fluorophores |
| CA2621137C (en) * | 2005-09-02 | 2014-07-29 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible n,n-disubstituted sulfonamide-containing fluorescent dye labels |
| US7947256B2 (en) | 2005-09-02 | 2011-05-24 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible fluorescent imaging agents |
| US8838210B2 (en) | 2006-06-29 | 2014-09-16 | AccuView, Inc. | Scanned laser vein contrast enhancer using a single laser |
| ITSV20060002A1 (it) | 2006-01-19 | 2007-07-20 | Ferrania Technologies Spa | Colorante fluorescente di tipo cianinico |
| EP1815870A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-08 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging |
| JP4958461B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2012-06-20 | 富士フイルム株式会社 | 近赤外吸収色素含有硬化性組成物 |
| US7745645B2 (en) * | 2007-01-22 | 2010-06-29 | Pierce Biotechnology, Inc. | Sulfonamide derivatives of xanthene compounds |
| WO2009023813A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Applied Soil Water Technologies Llc | Metals recovery from mining heap leach ore |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| US20090214436A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Washington University | Dichromic fluorescent compounds |
| JP5500875B2 (ja) | 2009-01-30 | 2014-05-21 | キヤノン株式会社 | 新規化合物、該新規化合物を用いたプローブ及び該新規化合物もしくは該プローブを用いた蛍光イメージング用造影剤 |
| US20110313129A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-22 | Life Technologies Corporation | Large stokes shift dyes |
| JP2011046662A (ja) | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | 近赤外蛍光造影剤 |
| JP2011046663A (ja) * | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | 近赤外蛍光造影剤 |
| AU2010286592B2 (en) | 2009-08-28 | 2015-08-13 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for tomographic imaging in diffuse media using a hybrid inversion technique |
| CA2810822C (en) * | 2009-09-22 | 2018-03-06 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for virtual index-matching of diffusive media |
| US8273875B2 (en) | 2009-11-16 | 2012-09-25 | University Of Notre Dame Du Lac | High performance luminescent compounds |
| JP5817073B2 (ja) * | 2010-01-28 | 2015-11-18 | 国立大学法人三重大学 | 新規インドシアニン化合物を用いた診断用組成物及び分析方法 |
| HUE041616T2 (hu) | 2010-01-28 | 2019-05-28 | National Univ Corporation Mie Univ | Indocianin vegyület, szintézisének eljárása, tisztítási eljárása, indocianin vegyületet alkalmazó diagnosztikai készítmény, és készülék in vivo kinetika mérésére és készülék keringés megjelenítésére a diagnosztikai készítmény alkalmazásával |
| EP2686385B1 (en) | 2011-03-15 | 2019-01-16 | Ramot at Tel Aviv University, Ltd. | Activatable fluorogenic compounds and uses thereof as near infrared probes |
| WO2013052776A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Cedars-Sinai Medical Center | Compositions and methods for tumor imaging and targeting by a class of organic heptamethine cyanine dyes that possess dual nuclear and near-infrared properties |
| EP2806781B1 (en) | 2012-01-23 | 2018-03-21 | Washington University | Goggle imaging systems and methods |
| US10743768B2 (en) | 2012-10-15 | 2020-08-18 | Visen Medical, Inc. | Systems, methods, and apparatus for imaging of diffuse media featuring cross-modality weighting of fluorescent and bioluminescent sources |
| US10517483B2 (en) | 2012-12-05 | 2019-12-31 | Accuvein, Inc. | System for detecting fluorescence and projecting a representative image |
| US20170232119A1 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-17 | Purdue Research Foundation | Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors |
| WO2014149069A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Purdue Research Foundation | Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors |
| JP6416887B2 (ja) * | 2013-05-15 | 2018-10-31 | ジ アドミニストレーターズ オブ ザ テュレーン エデュケーショナル ファンド | 構造化照明を用いた組織試料の顕微鏡観察 |
| US11001562B2 (en) | 2013-10-31 | 2021-05-11 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent nerve contrast agents and methods of use thereof |
| JP7023604B2 (ja) | 2013-10-31 | 2022-02-22 | ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド | 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法 |
| US10986997B2 (en) | 2013-12-31 | 2021-04-27 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Systems, methods, and apparatus for multichannel imaging of fluorescent sources in real time |
| AR102743A1 (es) * | 2014-11-26 | 2017-03-22 | Li Cor Inc | Medios de contraste ir para imágenes por fluorescencia |
| RU2017122621A (ru) | 2014-12-15 | 2019-01-17 | Мемориал Слоун Кеттеринг Кэнсер Сентр | Циклические пептиды с улучшенной селективностью связывания с нервами, наночастицы, связанные с указанными циклическими пептидами, и их применение для визуализации нервной ткани in vivo в реальном времени |
| WO2016109877A1 (en) * | 2015-01-07 | 2016-07-14 | Synaptive Medical (Barbados) Inc. | Optical probes for corridor surgery |
| KR20160086481A (ko) * | 2015-01-09 | 2016-07-20 | 차의과학대학교 산학협력단 | 신규 유기 화합물 및 이를 포함하는 근적외선 형광 조영제, 그리고 조영제의 나노입자화 방법 |
| US10806804B2 (en) | 2015-05-06 | 2020-10-20 | Washington University | Compounds having RD targeting motifs and methods of use thereof |
| HRP20181164T1 (hr) * | 2015-06-03 | 2018-09-21 | Surgimab S.A.S. | Fluorescentni konjugati |
| US10405753B2 (en) * | 2015-11-10 | 2019-09-10 | Intuitive Surgical Operations, Inc. | Pharmaceutical compositions of near IR closed chain, sulfo-cyanine dyes |
| CA3007062A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Limited | An improved process for the preparation of indocyanine green |
| BR112018011868A2 (pt) | 2015-12-15 | 2018-12-04 | Univ Cornell | sistemas de imagem e métodos para diferenciação de tecidos, por exemplo, para visualização intraoperatória |
| FR3058148A1 (fr) | 2016-10-31 | 2018-05-04 | Compagnie Generale Des Etablissements Michelin | Composition de caoutchouc comprenant une charge renforcante specifique |
| US11660354B2 (en) | 2016-11-30 | 2023-05-30 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Inhibitor-functionalized ultrasmall nanoparticles and methods thereof |
| US10758631B2 (en) * | 2017-04-11 | 2020-09-01 | Li-Cor, Inc. | Solid cyanine dyes |
| CN110505886A (zh) * | 2017-04-11 | 2019-11-26 | 利康公司 | 固体花菁染料 |
| KR101980292B1 (ko) * | 2017-08-03 | 2019-05-20 | (주)바이오액츠 | 형광 화합물 및 이의 제조방법 |
| WO2019067180A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | NIR-SWIR FLUORESCENT COMPOUNDS FOR IMAGING AND DETECTION |
| WO2019086798A1 (fr) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Compagnie Generale Des Etablissements Michelin | Pneumatique pourvu d'une couche interne a base d'au moins un elastomere isoprenique, une resine renforçante et un sel metallique |
| CN109959612A (zh) * | 2017-12-14 | 2019-07-02 | 深圳先进技术研究院 | 一种光声探针在制备ntr光声检测试剂中的应用 |
| WO2019190549A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | Systems and methods for 3d reconstruction of anatomical organs and inclusions using short-wave infrared (swir) projection tomography |
| IL287989B2 (en) * | 2019-05-13 | 2025-07-01 | Bracco Imaging Spa | Modified cyanine dyes and their conjugates |
| KR102034113B1 (ko) * | 2019-06-13 | 2019-10-18 | 나우비젼 주식회사 | 종양특이성을 증가시킨 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법 |
| JP7512577B2 (ja) * | 2019-09-24 | 2024-07-09 | 株式会社ニコン | 撮影方法、眼科装置、およびプログラム |
| US11712482B2 (en) | 2019-12-13 | 2023-08-01 | Washington University | Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods |
| EP4015004A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Phi Pharma SA | Proteoglycan specific branched peptides |
| WO2022163807A1 (ja) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 国立大学法人北海道大学 | 光音響イメージング剤 |
| JP2024527460A (ja) | 2021-06-07 | 2024-07-25 | サージビジョン・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 近赤外蛍光検証用の安定した液体ファントム |
| CN113717089B (zh) * | 2021-09-22 | 2023-05-05 | 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 | 一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用 |
| KR102414554B1 (ko) * | 2022-02-27 | 2022-06-30 | (주)바이오액츠 | 생체물질을 검출하기 위한 형광 화합물 및 이의 제조방법 |
| US12440585B2 (en) | 2023-09-12 | 2025-10-14 | Curadel Surgical Innovations, Inc. | Zwitterionic metal chelators |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62123454A (ja) * | 1985-08-08 | 1987-06-04 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| US4871656A (en) | 1987-04-24 | 1989-10-03 | Eastman Kodak Company | Photographic silver halide elements containing infrared filter dyes |
| ES2163393T3 (es) | 1990-05-15 | 2002-02-01 | Hyperion Inc | Porfirina fluorescente y ftalocianina fluorescente - derivados de polietilenglicol, poliol y sacaridos como sondas fluorescentes. |
| US5298379A (en) | 1992-06-30 | 1994-03-29 | Eastman Kodak Company | Radiation sensitive element with absorber dye to enhance spectral sensitivity range |
| JP2955803B2 (ja) | 1992-07-22 | 1999-10-04 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| EP0591820A1 (en) * | 1992-10-05 | 1994-04-13 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Near-infrared absorbing dyes prepared from Stenhouse salts |
| JPH06145539A (ja) | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | シアニン化合物 |
| US5658751A (en) | 1993-04-13 | 1997-08-19 | Molecular Probes, Inc. | Substituted unsymmetrical cyanine dyes with selected permeability |
| US5440042A (en) | 1993-05-26 | 1995-08-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Thioheterocyclic near-infrared dyes |
| DE4426892A1 (de) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Riedel De Haen Ag | Verwendung von Indolenincyanindisulfonsäure-Derivaten |
| DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| ATE264694T1 (de) | 1995-01-30 | 2004-05-15 | Daiichi Pure Chemicals Co Ltd | Diagnostisches markierungsmittel |
| IT1276833B1 (it) * | 1995-10-09 | 1997-11-03 | Sorin Biomedica Cardio Spa | Coloranti fluorescenti della famiglia della solfo benz e indocianina |
| DE19539409C2 (de) | 1995-10-11 | 1999-02-18 | Diagnostikforschung Inst | Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik |
| US5723204A (en) | 1995-12-26 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Two-sided electrical paper |
| JP2000508709A (ja) * | 1996-04-19 | 2000-07-11 | アマーシャム・ファルマシア・バイオテック・ユーケイ・リミテッド | スクアラート染料類および蛍光配列決定法におけるそれらの使用 |
| US5672332A (en) | 1996-05-13 | 1997-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Delta 1,2 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| US5709845A (en) | 1996-05-13 | 1998-01-20 | Rajagopalan; Raghavan | Tricyclic functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| US5672333A (en) | 1996-05-13 | 1997-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Delta1,6 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| DE19649971A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Diagnostikforschung Inst | Optische Diagnostika zur Diagnostik neurodegenerativer Krankheiten mittels Nahinfrarot-Strahlung (NIR-Strahlung) |
| DE19717904A1 (de) | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
| GB9710049D0 (en) | 1997-05-19 | 1997-07-09 | Nycomed Imaging As | Method |
| US6083486A (en) | 1998-05-14 | 2000-07-04 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared fluorescent probes |
| JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| US6114350A (en) | 1999-04-19 | 2000-09-05 | Nen Life Science Products, Inc. | Cyanine dyes and synthesis methods thereof |
| US6159657A (en) | 1999-08-31 | 2000-12-12 | Eastman Kodak Company | Thermal imaging composition and member containing sulfonated ir dye and methods of imaging and printing |
| US6663847B1 (en) | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
| US6673334B1 (en) | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
-
1998
- 1998-09-18 JP JP10283301A patent/JP2000095758A/ja active Pending
-
1999
- 1999-09-16 WO PCT/EP1999/007088 patent/WO2000016810A1/en not_active Ceased
- 1999-09-16 IL IL14165699A patent/IL141656A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-16 AT AT99969341T patent/ATE248608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 RS YU19801A patent/RS50203B/sr unknown
- 1999-09-16 ID IDW20010649A patent/ID29455A/id unknown
- 1999-09-16 HU HU0103503A patent/HUP0103503A3/hu unknown
- 1999-09-16 PL PL99346709A patent/PL193411B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 HK HK02104712.7A patent/HK1042855B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CN CNA021548455A patent/CN1515552A/zh active Pending
- 1999-09-16 KR KR1020017003501A patent/KR100585370B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 TR TR2001/00746T patent/TR200100746T2/xx unknown
- 1999-09-16 PT PT99969341T patent/PT1113822E/pt unknown
- 1999-09-16 DE DE69911034T patent/DE69911034T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 YU YU97502A patent/YU97502A/sh unknown
- 1999-09-16 DK DK99969341T patent/DK1113822T3/da active
- 1999-09-16 ES ES99969341T patent/ES2207338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 UA UA2001042578A patent/UA67800C2/uk unknown
- 1999-09-16 EP EP99969341A patent/EP1113822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 BR BR9913849-2A patent/BR9913849A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 CN CNB998103969A patent/CN1196497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 KR KR1020047013684A patent/KR100531708B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 AU AU59814/99A patent/AU763991B2/en not_active Ceased
- 1999-09-16 US US09/787,394 patent/US7488468B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 JP JP2000573771A patent/JP2002526458A/ja active Pending
- 1999-09-16 SK SK374-2001A patent/SK3742001A3/sk unknown
- 1999-09-16 EA EA200100318A patent/EA004249B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 EE EEP200100162A patent/EE200100162A/xx unknown
- 1999-09-16 NZ NZ510019A patent/NZ510019A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CA CA002344315A patent/CA2344315A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-16 EA EA200201216A patent/EA005070B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 MX MXPA01002194A patent/MXPA01002194A/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-26 IL IL141656A patent/IL141656A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 BG BG107411/2002A patent/BG107411A/xx unknown
- 2001-03-13 BG BG107411A patent/BG65173B1/bg unknown
- 2001-03-13 BG BG105337A patent/BG65172B1/bg unknown
- 2001-03-16 NO NO20011338A patent/NO322559B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-04 NO NO20025819A patent/NO20025819D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-18 UA UA20021210274A patent/UA75360C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA67800C2 (uk) | Флуоресцентний контрастний агент для ближньої інфрачервоної ділянки спектра і спосіб флуоресцентної візуалізації | |
| CA2394539C (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| ES2305444T3 (es) | Agente de contraste fluorescente del infrarrojo cercano y metodo para la formacion de imagenes por fluorescencia. | |
| Wu et al. | PEGylated BF2-Azadipyrromethene (NIR-AZA) fluorophores, for intraoperative imaging | |
| CN102002048A (zh) | 水溶性阴离子型细菌叶绿素衍生物及其用途 | |
| CA2413033A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| CN119219611B (zh) | 用于主动靶向成纤维细胞生长因子受体的近红外荧光探针及其制备方法与应用 | |
| JP3507060B2 (ja) | 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング | |
| WO2005061456A1 (ja) | 近赤外蛍光造影剤 | |
| JP2005120026A (ja) | 近赤外蛍光造影剤 | |
| CN118325358B (zh) | 一种高亲脂性近红外七甲川菁染料及其制备方法和应用 | |
| CN109678888A (zh) | 噁嗪类化合物及其用途 | |
| JP2005145819A (ja) | 蛍光造影剤および体外蛍光造影方法 | |
| CZ2001987A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování | |
| CZ20022092A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování |