ES2207338T3 - Agente de contraste fluorescente en el infrarrojo proximo y formacion de imagenes por fluorescencia. - Google Patents
Agente de contraste fluorescente en el infrarrojo proximo y formacion de imagenes por fluorescencia.Info
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Abstract
¿ Una sal de sodio de un compuesto de la fórmula [III¿1] que tiene tres o más grupos ácido sulfónico en una molécula en la cual L1¿L7 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo metino sustituido o insustituido y L4 es metino sustituido con alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, R19 y R20 son alquilo inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono y están sustituidos con un grupo ácido sulfónico, R21¿R28 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo ácido sulfónico, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(sulfoalquil)amino, un grupo bis(sulfoalquil)amino, un grupo sulfoalcoxi, un grupo (sulfoalquil)sulfonilo o un grupo (sulfoalquil)aminosulfonilo, y X'' e Y'' son iguales o diferentes y cada uno es un grupo de la fórmula en la cual R17 y R18 son alquilo inferior insustituido que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
Description
Agente de contraste fluorescente en el infrarrojo
próximo y formación de imágenes por fluorescencia.
La presente invención se refiere a un agente de
contraste fluorescente en el infrarrojo próximo y a la formación de
imágenes por fluorescencia utilizando dicho agente de contraste.
En el tratamiento de las enfermedades, es vital
la detección de los cambios morfológicos y funcionales causados por
la enfermedad en el cuerpo vivo en una etapa precoz de la
enfermedad. Especialmente cuando se trata del cáncer, el sitio y el
tamaño del tumor son factores determinantes significativos del
diseño de un tratamiento eficaz. Métodos conocidos para este fin
incluyen la biopsia por punción y métodos análogos, y los
diagnósticos por imagen tales como imágenes de rayos X, MRI,
imágenes por ultrasonidos, etcétera. La biopsia es eficaz para el
diagnóstico definitivo, pero al mismo tiempo impone una gran carga
sobre las personas sometidas al ensayo, y no es adecuada para seguir
la pista de los cambios de evolución temporal en las lesiones. La
obtención de imágenes por rayos X y la MRI exponen inevitablemente a
los sujetos del ensayo a radiación y ondas magnéticas.
Adicionalmente, los diagnósticos por imagen convencionales que se
han mencionado arriba requieren operación complicada y largo tiempo
para la medida y el diagnóstico. Un gran aparato utilizado para este
fin hace que sea difícil también aplicar estos métodos durante la
operación.
Uno de los diagnósticos por imagen es la
obtención de imágenes por fluorescencia (Lipspn R.L. et al., J.
Natl. Cancer Inst., 26, 1-11 (1961)). Este
método utiliza, como agente de contraste, una sustancia que emite
fluorescencia por exposición a una luz excitadora que tiene una
longitud de onda especifica. Así, un cuerpo se expone a una luz
excitadora procedente del exterior del cuerpo y se detecta la
fluorescencia emitida por el agente de contraste fluorescente
introducido en el cuerpo.
Dicho agente de contraste fluorescente puede ser,
por ejemplo, un compuesto de porfirina que se acumula en el tumor y
se utiliza para terapia fotodinámica (PDT), tal como
hematoporfirina. Otros ejemplos incluyen fotofrina y benzoporfirina
(véase Lipspn R.L. et al., supra, Meng T.S. et al.,
SPIE, 1641, 90-98 (1992), WO 84/04665
y análogos). Estos compuestos se utilizan originalmente para PDT y
presentan fototoxicidad, dado que es esto lo que requiere la PDT.
Por consiguiente, éstos no son agentes diagnósticos deseables.
Entretanto, se ha dado a conocer la
microangiografía circulatoria retinal utilizando un colorante
fluorescente conocido, tal como fluoresceína, fluorescamina y
riboflavina (Patente U.S. No. 4945239). Estos colorantes
fluorescentes emiten fluorescencia en una región de luz visible de
400-600 nm. En esta región, la transmisión de la luz
a través de los tejidos vivos es muy baja, por lo que la detección
de lesiones en la parte profunda de un cuerpo es prácticamente
imposible.
Adicionalmente, se ha documentado el uso, como
agente fluorescente de contraste, de compuestos de cianina con
inclusión del verde de indocianina (que se abreviará en lo sucesivo
como ICG), que se utilizan para determinar la función hepática y el
gasto cardíaco (Haglund M.M. et al., Neurosurgery, 35, 930
(1994), Li, X. et al., SPIE, 2389, 789-797
(1995)). Los compuestos de cianina exhiben absorbancia en una región
de luz infrarroja próxima (700-1300 nm).
La luz infrarroja próxima exhibe transmisión
elevada a través de los tejidos vivos y puede atravesar un cráneo de
aproximadamente 10 cm de tamaño. Debido a esto, ha venido recibiendo
una atención creciente en medicina clínica. Por ejemplo, la técnica
óptica CT que utiliza transmisión óptica de medio ha atraído la
atención en el campo clínico como nueva tecnología. Esto es debido a
que la luz infrarroja próxima puede atravesar el cuerpo vivo y puede
utilizarse para observar la concentración y circulación de oxígeno
en el cuerpo vivo.
Los compuestos de cianina emiten fluorescencia en
la región infrarroja próxima. La fluorescencia en esta región puede
atravesar los tejidos vivos y ofrece el potencial para un agente de
contraste fluorescente. Se han desarrollado en los últimos años
diversos compuestos de cianina y han sido ensayados como agentes de
contraste fluorescentes (documentos WO96/17628, WP97/13490 y
análogos). Sin embargo, no existe actualmente un agente que tenga
suficiente solubilidad en agua y seguridad para el cuerpo vivo, así
como capacidad de distinguir los tejidos normales de los tejidos
enfermos (selectividad para el sitio diana de la imagen).
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención proporcionar un agente de contraste fluorescente. El
agente de la invención tiene una baja toxicidad y una solubilidad
excelente en agua. Adicionalmente, emite fluorescencia en una región
infrarroja próxima que puede atravesar los tejidos vivos, y permite
la formación específica de imágenes de tumores y/o vasos
sanguíneos.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método de obtención de imágenes por fluorescencia
que utiliza dicho agente de contraste fluorescente en el infrarrojo
próximo.
La presente invención está basada en el
descubrimiento de que la introducción de tres o más grupos de ácido
sulfónico en un compuesto colorante de cianina da como resultado la
provisión de un agente de contraste fluorescente que tiene una
solubilidad elevada en agua. Se ha encontrado también que puede
establecerse un método de obtención de imágenes por fluorescencia
cuando se utiliza este agente de contraste.
Así pues, la presente invención proporciona lo
siguiente.
(1) Un agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo que comprende un compuesto que tiene tres o más
grupos de ácido sulfónico en una molécula, que se representa por la
fórmula [I]
en la cual R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y cada uno es un grupo alquilo sustituido o insustituido;
Z^{1} y Z^{2} son cada uno átomos no metálicos necesarios para
formar un anillo de tipo benzo condensado sustituido o insustituido
o anillo nafto condensado; r es 0, 1 ó 2;
L^{1}-L^{7} son iguales o diferentes y cada uno
es un grupo metino sustituido o
insustituido,
con la condición de que, cuando r es 2, L^{6} y
L^{7} que existen por duplicado son iguales o diferentes; y
X e Y son iguales o diferentes y cada uno es un
grupo de la fórmula
en la cual R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y cada uno es alquilo sustituido o insustituido, o una de
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
(2) El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo del punto (1) anterior, que está exento de un
grupo ácido carboxílico en una molécula.
(3) El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de los puntos (1) o (2) anteriores, en el cual,
en la fórmula [I], r es 1.
(4) El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores,
en el cual están contenidos cuatro o más grupos ácido sulfónico en
una molécula.
(5) El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de cualquiera de los puntos (1) a (4) anteriores,
en el cual están contenidos en una molécula 10 grupos de ácido
sulfónico o menos.
(6) El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de cualquiera de los puntos (1) a (4) anteriores,
en el cual están contenidos en una molécula ocho o menos grupos de
ácido sulfónico.
(7) El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de cualquiera de los puntos (1) a (6) anteriores,
en el cual la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de
sodio.
(8) El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de cualquiera de los puntos (1) a (7) anteriores,
que es útil para formación de imágenes de tumores y/o
angiografía.
(9) Una sal de sodio de un compuesto de la
fórmula [II] que tiene tres o más grupos de ácido sulfónico en una
molécula
en la cual R^{1}, R^{2},
L^{1}-L^{7}, X e Y son como se define arriba,
y
R^{5} a R^{16} son iguales o diferentes y
cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un grupo ácido
sulfónico, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo
alquil(sulfoalquil)amino, un grupo
bis(sulfoalquil)amino, un grupo sulfoalcoxi, un grupo
(sulfoalquil)sulfonilo o un grupo
(sulfoalquil)aminosulfonilo, con la exclusión de los grupos
de las fórmulas siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(10) La sal de sodio del punto (9) anterior, en
la cual, en la fórmula [II], R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo
alquilo inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono sustituidos con
un grupo ácido sulfónico
y X e Y son iguales o diferentes y cada uno es un
grupo de la fórmula
---
\melm{\delm{\para}{R ^{18} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{17} }}
---
en la cual R^{17} y R^{18} son grupos alquilo
insustituidos que tienen 1 a 5 átomos de
carbono.
(11) La sal de sodio del punto (10) anterior, que
tiene la fórmula
(12) Una sal de sodio de un compuesto de la
fórmula [III-1]
que tiene tres o más grupos de ácido sulfónico en
una
molécula
en la cual L^{1}-L^{7} son
como se define arriba, R^{19} y R^{20} son grupos alquilo
inferiores que tienen 1 a 5 átomos de carbono y están sustituidos
con un grupo ácido sulfónico, R^{21}-R^{28} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, grupo
ácido sulfónico, grupo carboxilo, grupo hidroxilo, grupo
alquil(sulfoalquil)amino, grupo
bis(sulfoalquil)amino, grupo sulfoalcoxi, grupo
(sulfoalquil)sulfonilo o grupo
(sulfoalquil)aminosulfonilo,
y X' e Y' son iguales o diferentes y cada uno es
un grupo de la fórmula
---
\melm{\delm{\para}{R ^{18} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{17} }}
---
en la cual R^{17} y R^{18} son como se define
arriba, con exclusión de los grupos de las fórmulas
siguientes
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip12.5cmy
(13) La sal de sodio del punto (12) anterior, en
la cual, en la fórmula [III-1], L_{4} es metino
sustituido con alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
(14) La sal de sodio del punto (12) anterior, que
es una sal de sodio del compuesto de la fórmula
[III-2] que tiene tres o más grupos de ácido
sulfónico en una molécula
en la cual R^{19}-R^{28}, X'
e Y' son como se define arriba, Z^{3} es un grupo de átomos no
metálicos necesario para formar un anillo de 5 ó 6 miembros y A es
un átomo de hidrógeno o un grupo
monovalente.
(15) La sal de sodio (14) anterior, que tiene la
fórmula
(16) La sal de sodio del punto (12) anterior, que
tiene la fórmula
(17) La sal de sodio de cualquiera de los puntos
(9), (10), (12), (13) y (14) anteriores, que comprende cuatro o más
grupos de ácido sulfónico en una molécula.
(18) La sal de sodio de cualquiera de los puntos
(9), (10), (12), (13), (14) y (17) anteriores, que comprende diez o
menos grupos de ácido sulfónico en una molécula.
(19) La sal de sodio de cualquiera de los puntos
(9), (10), (12), (13), (14) y (17) anteriores, que comprende 8
grupos de ácido sulfónico o menos en una molécula.
(20) Un agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo que comprende la sal de sodio de cualquiera de
los puntos (9) a (19) anteriores.
(21) El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo del punto (20) anterior, que tiene por objeto la
obtención de imágenes de tumores y/o angiografía.
(22) Un método de formación de imágenes por
fluorescencia que comprende introducir el agente de contraste
fluorescente en el infrarrojo próximo del punto (1) anterior en un
cuerpo vivo, exponer el cuerpo a una luz de excitación, y detectar
la fluorescencia en el infrarrojo próximo procedente del agente de
contraste.
(23) La sal de sodio del punto (9) anterior, que
es al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por los
compuestos de las fórmulas siguientes
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(24) La sal de sodio del punto (12) anterior, que
es al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por los
compuestos de las fórmulas siguientes
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(25) El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo del punto (1) anterior, que comprende al menos un
compuesto seleccionado del grupo constituido por los compuestos de
las fórmulas siguientes
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(26) La sal de sodio del punto (14) anterior, en
la cual el grupo monovalente de A es alquilo sustituido o
insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido
o insustituido, alcoxi inferior, amino sustituido opcionalmente
sustituido, alquilcarboniloxi, alquiltio sustituido o insustituido,
ariltio sustituido o insustituido, ciano, nitro o halógeno.
Las Figs. 1 a 4 son fotografías que muestran la
obtención de imágenes por fluorescencia a las 24 horas después de
administración del compuesto, en las cuales se administraron A: ICG
(5 mg/kg), B: NK-1967 (5 mg/kg), C: compuesto (29)
(0,5 mg/kg) y D: compuesto (6) sal K (5 mg/kg).
La Fig. 5 es una fotografía que muestra la
obtención de imágenes por fluorescencia 24 horas después de la
administración del compuesto, en el cual se administró E: compuesto
(31) (5 mg/kg).
Las Figs. 6 a 9 son fotografías que muestran la
obtención de imágenes por fluorescencia a los 20 segundos y 5
minutos después de la administración del compuesto (5 mg/kg) en la
cual se administraron A: ICG (20 segundos después), B: ICG (5
minutos después), C: compuesto (29) (20 segundos después) y D:
compuesto (29) (5 minutos después).
La Fig. 10 es un gráfico que muestra la
concentración del compuesto en plasma al cabo de 0,5, 1, 4 y 24
horas de la administración del compuesto, en el cual el eje de
ordenadas es la concentración (\mug/ml) del compuesto en plasma en
cada punto.
La Fig. 11 es un gráfico que muestra el espectro
de absorción en infrarrojo del compuesto (29).
La Fig. 12 es un gráfico que muestra el espectro
de absorción en infrarrojo del compuesto (31).
La Fig. 13 es un gráfico que muestra el espectro
de absorción en infrarrojo del compuesto (6).
La Fig. 14 es un gráfico que muestra el espectro
de absorción en infrarrojo del compuesto (54).
Los términos utilizados en la presente memoria
descriptiva se definen a continuación.
El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo significa en la presente invención un agente de
contraste que emite fluorescencia en una región del infrarrojo
próximo.
En la presente invención, el grupo ácido
sulfónico puede significar sulfonato (-SO_{3}^{-}) cuando dicho
grupo ácido sulfónico se utiliza para formar una sal interna. En la
presente invención, X e Y tienen preferiblemente la fórmula
siguiente
---
\melm{\delm{\para}{R ^{4} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
---
en la cual R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y cada uno es alquilo sustituido o
insustituido.
El alquilo de "alquilo sustituido o
insustituido" en R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es
preferiblemente alquilo inferior lineal o ramificado que tiene 1 a 5
átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetilpropilo y análogos. El sustituyente puede
ser, por ejemplo, grupo ácido sulfónico, carboxilo, hidroxi y
análogos. Ejemplos de alquilo sustituido incluyen hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, carboximetilo, carboxietilo,
carboxibutilo, sulfometilo, 2-sulfoetilo,
3-sulfopropilo, 4-sulfobutilo y
análogos. Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son alquilo inferior
que tiene 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con un grupo
ácido sulfónico (v.g., 2-sulfoetilo,
3-sulfopropilo, 4-sulfobutilo y
análogos), y R^{3} y R^{4} son alquilo inferior insustituido que
tiene 1 a 5 átomos de carbono (v.g., metilo, etilo y análogos).
El alquilo inferior insustituido que tiene 1 a 5
átomos de carbono en R^{17} y R^{18} se ilustra por los
mencionados anteriormente con relación al alquilo de "alquilo
sustituido o insustituido" en R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4}.
El grupo alquilo del alquilo inferior que tiene 1
a 5 átomos de carbono que está sustituido con un grupo ácido
sulfónico en R^{19} y R^{20} se ilustra por los mencionados
anteriormente con relación al alquilo de "alquilo sustituido o
insustituido" en R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, y ejemplos
del alquilo inferior sustituido que tiene 1 a 5 átomos de carbono
incluyen 2-sulfoetilo,
3-sulfopropilo y 4-sulfobutilo.
El resto alquilo del grupo
alquil(sulfoalquil)amino, grupo
bis(sulfoalquil)amino, grupo sulfoalcoxi, grupo
(sulfoalquil)sulfonilo y grupo
(sulfoalquil)amino-sulfonilo en
R^{21}-R^{28} es preferiblemente un alquilo
inferior lineal o ramificado que tiene 1 a 5 átomos de carbono, que
se ilustra por los mencionados anteriormente con relación al alquilo
de "alquilo sustituido o insustituido" en R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4}.
En la presente invención, los "átomos no
metálicos necesarios para formar un anillo benzo condensado o anillo
nafto condensado sustituido o insustituido" significa un grupo
enlazador necesario para formar un anillo benzo condensado o anillo
nafto condensado, que es un grupo de la fórmula
Cuando el anillo benzo condensado o anillo nafto
condensado tiene un sustituyente, dicho grupo enlazador puede
incluir un sustituyente.
Ejemplos específicos de los mismos incluyen átomo
de carbono, átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de
hidrógeno, átomo de azufre, átomo de halógeno (v.g., átomo de flúor,
átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo) y análogos.
El sustituyente del anillo benzo condensado y
anillo nafto condensado formado por los átomos no metálicos en
Z^{1} y Z^{2} se ilustra por grupo ácido sulfónico, carboxilo,
hidroxi, átomo de halógeno (v.g., átomo de flúor, átomo de cloro,
átomo de bromo y átomo de yodo), ciano, amino sustituido (v.g.,
dimetilamino, dietilamino,
etil-4-sulfobutilamino,
di-(3-sulfopropil)amino y análogos), y
alquilo sustituido o insustituido como se define anteriormente, que
está unido al anillo directamente o por la vía de un grupo enlazador
bivalente. Grupos enlazadores bivalentes preferibles pueden ser, por
ejemplo, -O-, -NHCO-, -NHSO_{2}-, -NHCOO-, -NHCONH-, -COO-, -CO-,
SO_{2}-, y análogos. El alquilo de alquilo sustituido o
insustituido que está unido al anillo directamente o por la vía de
un grupo bivalente de conexión se ilustra preferiblemente por
metilo, etilo, propilo y butilo, y el sustituyente se ilustra
preferiblemente por grupo ácido sulfónico, carboxilo e hidroxi.
El sustituyente de metino en
L^{1}-L^{7} se ilustra por alquilo sustituido o
insustituido (arriba definido), átomo de halógeno (arriba definido),
arilo sustituido o insustituido, alcoxi inferior y análogos. El
arilo de "arilo sustituido o insustituido" se ilustra por
fenilo, naftilo y análogos, preferiblemente fenilo. Ejemplos del
sustituyente incluyen átomo de halógeno (arriba definido,
preferiblemente átomo de cloro) y análogos. El arilo sustituido
incluye, por ejemplo, 4-clorofenilo y análogos. El
alcoxi inferior es preferiblemente alcoxi lineal o ramificado que
tiene 1 a 6 átomos de carbono, que es específicamente metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y análogos,
preferiblemente metoxi y etoxi. Adicionalmente, los sustituyentes de
metino en L^{1}-L^{7} pueden estar unidos unos a
otros para formar un anillo que contiene tres grupos metino, y este
anillo puede formar ulteriormente un anillo condensado con un anillo
que contenga un grupo metino diferente. El anillo que contiene tres
grupos metino que se forma por la unión de los sustituyentes de
metino en L^{1}-L^{7} se ilustra por anillo
4,4-dimetilciclohexeno y análogos.
La cadena de metino conjugada constituida por los
grupos de L^{1}-L^{7}, y que tiene un anillo es
preferiblemente el grupo de la fórmula (a):
en la cual Z^{3} denota átomos no metálicos
necesarios para formar un anillo de 5 ó 6 miembros y A es átomo de
hidrógeno o un grupo
monovalente.
Los "átomos no metálicos necesarios para formar
un anillo de 5 ó 6 miembros" se ilustran por los mencionados
anteriormente.
En la fórmula (a) y [III-2] que
se mencionará más adelante, un anillo de ó 6 miembros en Z^{3} se
ilustra por anillo ciclopenteno, anillo ciclohexeno, anillo
4,4-dimetilciclohexeno y análogos, haciéndose
referencia particular al anillo ciclopenteno.
El grupo monovalente representado por A incluye,
por ejemplo, alquilo sustituido o insustituido (definido
anteriormente), arilo sustituido o insustituido (definido
anteriormente), aralquilo sustituido o insustituido, alcoxi inferior
(definido anteriormente), amino sustituido que está sustituido
opcionalmente, alquilcarboniloxi (v.g., acetoxi), alquiltio
sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, ciano,
nitro, átomo de halógeno (definido anteriormente), y análogos. Tal
como se utiliza en esta memoria, aralquilo del "aralquilo
sustituido o insustituido" se ilustra por bencilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
3-fenilpropilo y análogos, y el sustituyente puede
ser grupo ácido sulfónico, carboxilo, hidroxi, alquilo sustituido o
insustituido (definido anteriormente), alcoxi (definido
anteriormente), átomo de halógeno (definido anteriormente) y
análogos. El amino sustituido del "amino sustituido que está
sustituido opcionalmente" incluye, por ejemplo, alquilamino
(v.g., metilamino, etilamino y análogos), dialquilamino
(dimetilamino, dietilamino y análogos), difenilamino,
metilfenilamino, amino cíclico (v.g., morfolino, imidazolidino,
etoxicarbonilpiperadino y análogos) y análogos. El sustituyente en
relación con la sustitución opcional del "amino sustituido que
está opcionalmente sustituido" incluye grupo ácido sulfónico,
carboxilo y análogos. El alquiltio del "alquiltio sustituido o
insustituido" puede ser, por ejemplo, metiltio, etiltio y
análogos. Ejemplos del sustituyente incluyen grupo ácido sulfónico,
carboxilo y análogos. El ariltio del "ariltio sustituido o
insustituido" se ilustra por feniltio, naftiltio y análogos.
Ejemplos del sustituyente incluyen grupo ácido sulfónico, carboxilo
y análogos.
El grupo monovalente representado por A es
preferiblemente átomo de flúor, átomo de cloro, dialquilamino (que
tiene preferiblemente 6 o menos átomos de carbono, y que forma
opcionalmente un anillo) o morfolino. Este grupo tiene, de modo
particularmente preferible, un grupo ácido sulfónico.
En la fórmula [I], r es preferiblemente 1.
La sal farmacéuticamente aceptable puede ser
cualquiera con tal que forme una sal no tóxica con el compuesto de
la fórmula [I]. Ejemplos de la misma incluyen sales de metal
alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metal
alcalino-térreo tales como sal de magnesio, sal de
calcio y análogas; sal orgánica de amonio tal como sal de amonio,
sal de trietil-amonio, sal de
tributil-amonio, sal de piridinio y análogas; sal de
aminoácido tal como sal de lisina, sal de arginina y análogas. Es
particularmente preferida la sal de sodio, que causa menos toxicidad
en el cuerpo vivo.
El agente de contraste fluorescente a utilizar en
un cuerpo vivo debería ser particularmente soluble en agua. En la
presente invención, el agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo tiene una solubilidad en agua apreciablemente
mejorada por la introducción de 3 o más grupos de ácido sulfónico en
el compuesto mencionado anteriormente. Para mayor solubilidad en
agua, el número de los grupos de ácido sulfónico es preferiblemente
4 o más. Para una síntesis fácil, el número de los grupos de ácido
sulfónico es no mayor que 10, preferiblemente no mayor que 8. La
mejora de la solubilidad en agua puede determinarse por medida del
coeficiente de reparto de cada compuesto, que, por ejemplo, puede
medirse en un sistema bifásico de butanol/agua. De modo más
específico, la introducción de tres o más grupos ácido sulfónico dan
como resultado un coeficiente de reparto log Po/w de
n-butanol/agua no mayor que -1,00.
Los grupos de ácido sulfónico se introducen de
modo particularmente preferible en las posiciones de R^{1},
R^{2}, Z^{1} y/o Z^{2} de la fórmula [I] y R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{7}, R^{11} y/o R^{13} de la fórmula [II].
Adicionalmente, estos grupos de ácido sulfónico
se introducen preferiblemente en L^{4} de la cadena de metino
conjugada en la posición A de la fórmula (a) mencionada
anteriormente, por la vía de un grupo bivalente tal como
alquileno.
De las sales de sodio de los compuestos de la
fórmula [II] que tienen tres o más grupos de ácido sulfónico en una
molécula, se prefiere una sal de sodio de un compuesto en el cual
R^{1} y R^{2} son alquilo inferior que tiene 1 a 5 átomos de
carbono que está sustituido con un grupo ácido sulfónico, y X e Y
son iguales o diferentes y cada uno es un grupo de la fórmula
---
\melm{\delm{\para}{R ^{18} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{17} }}
---
en la cual R^{17} y R^{18} son iguales o
diferentes y cada uno es alquilo inferior insustituido que tiene 1 a
5 átomos de carbono alquilo, teniendo dicha sal tres o más grupos de
ácido sulfónico en una molécula, dándose preferencia particular a un
compuesto de la
fórmula
De los compuestos de la fórmula [I] que tienen 3
o más grupos ácido sulfónico en una molécula y sus sales
farmacéuticamente aceptables, se prefiere una sal de sodio en un
compuesto de la fórmula [III-1]
en la cual L^{1}-L^{7} son
como se define anteriormente, R^{19} y R^{20} son alquilo
inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con
grupo ácido sulfónico, y R^{21} a R^{28} son iguales o
diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo ácido sulfónico,
grupo carboxilo, grupo hidroxilo, grupo
alquil(sulfoalquil)amino, grupo
bis(sulfoalquil)amino, grupo sulfoalcoxi, grupo
(sulfoalquil)sulfonilo o grupo
(sulfoalquil)amino-sulfonilo, y X' e Y' son
iguales o diferentes y cada uno es un grupo de la
fórmula
---
\melm{\delm{\para}{R ^{18} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{17} }}
---
en la cual R^{17} y R^{18} son como se define
anteriormente, teniendo dicha sal tres o más grupos ácido sulfónico
en una molécula, dándose preferencia particular al compuesto de la
fórmula
siguiente:
De las sales de sodio de los compuestos de la
fórmula [III-1] que tienen tres o más grupos de
ácido sulfónico en una molécula, se prefiere una sal de sodio de un
compuesto de la fórmula [III-2]
en la cual R^{19}-R^{28}, X'
e Y' son como se define anteriormente, Z^{3} son átomos no
metálicos necesarios para formar un anillo de 5 ó 6 miembros y A es
átomo de hidrógeno o un grupo monovalente, teniendo dicha sal tres o
más grupos ácido sulfónico en una molécula, dándose preferencia
particular al compuesto de la fórmula
siguiente
Los compuestos contenidos en el agente de
contraste fluorescente en el infrarrojo próximo de la invención
pueden ser cualesquiera con tal que tengan la fórmula [I] o [II],
así como 3 o más, preferiblemente 4 o más, grupos ácido sulfónico en
una molécula. Estos compuestos pueden sintetizarse de acuerdo con un
método de producción conocido de compuestos colorantes de cianina
descritos en The Cyanine Dyes and Related Compounds, F.M.
Hamer, John Wiley and Sons, Nueva York, 1964, Cytometry,
10, 3-10 (1989), Cytometry, 11,
418-430 (1990), Citometry, 12,
723-730 (1990), Bioconjugate Chem. 4,
105-111 (1993), Anal. Biochem., 217,
197-204 (1994), Tetrahedron, 45,
4845-4866 (1989), y en los documentos
EP-A-0591820A1,
EP-A-0580145A1, etcétera.
Alternativamente, aquéllos pueden semi-sintetizarse
a partir de un colorante de cianina disponible comercialmente por un
método conocido. Para ser explícitos, aquéllos se pueden sintetizar
por reacción de un compuesto de dianilo y una sal heterocíclica
cuaternaria.
El compuesto de la fórmula [I] de la presente
invención se puede sintetizar, por ejemplo, por el método
siguiente.
(i) cuando r = 0
(a) L^{1} = L^{5}, X = Y, R^{1} = R^{2} y
Z^{1} = Z^{2}
Un compuesto salino cuaternario con anillo
heterocíclico (2 moles) de la fórmula [IV-1]
en la cual L^{1}, X, Z^{1} y R^{1} son como
se define anteriormente, y un compuesto de dianilo (1 mol) de la
fórmula
[V-1]
en la cual L^{2}, L^{3} y L^{4} son como se
define anteriormente, se hacen reaccionar en presencia de una base y
un disolvente para dar un compuesto de la fórmula
[VI-1]
en la cual L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4},
R^{1}, Z^{1} y X son como se define anteriormente, y este
compuesto [VI-1] (1 mol) y una cantidad molar
necesaria del compuesto de la fórmula
[VII]
[VII]T^{1} -
Na
en la cual T^{1} es un residuo de ácido
orgánico, se hacen reaccionar para dar una sal de sodio del
compuesto de la fórmula [VI-1] mencionada
anteriormente.
(b) L^{1} \neq L^{5} o X \neq Y o R^{1}
\neq R^{2} o Z^{1} \neq Z^{2}
Un compuesto salino cuaternario con anillo
heterocíclico (1 mol) de la fórmula [IV-1]
mencionada anteriormente y el compuesto de dianilo mencionado
anteriormente (1 mol) de la fórmula [V-1] se hacen
reaccionar en presencia de una base y un disolvente para dar un
compuesto de la fórmula [VIII-1]
en la cual L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4},
R^{1}, Z^{1} y X son como se define anteriormente, y este
compuesto [VIII-1] (1 mol) y un compuesto salino
cuaternario con anillo heterocíclico (1 mol) de la fórmula
[XI-1]
en la cual L^{5}, Y, Z^{2} y R^{2} son como
se define anteriormente, se hacen reaccionar para dar un compuesto
de la fórmula
[X-1]
en la cual L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4},
L^{5}, R^{1}, R^{2}, Z^{1}, Z^{2}, X e Y son como se
define anteriormente, y este compuesto de la fórmula
[X-1](1 mol) y una cantidad molar necesaria del
compuesto arriba mencionado de la fórmula [VII] se hacen reaccionar
para dar una sal de sodio del compuesto de la fórmula
[X-1] mencionada
anteriormente.
(ii) Cuando r = 1
(a) L^{1} = L^{7}, X = Y, R^{1} = R^{2} y
Z^{1} = Z^{2}
Un compuesto salino cuaternario con anillo
heterocíclico (2 moles) de la fórmula [IV-1]
en la cual L^{1}, X, Z^{1} y R^{1} son como
se define anteriormente, y un compuesto de dianilo (1 mol) de la
fórmula
[V-2]
en la cual L^{2}, L^{3}, L^{4}, L^{5} y
L^{6} son como se define anteriormente, se hacen reaccionar en
presencia de una base y un disolvente para dar un compuesto de la
fórmula
[VI-2]
en la cual L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4},
L^{5}, L^{6}, R^{1}, Z^{1} y X son como se define
anteriormente, y este compuesto [VI-2] (1 mol) y
una cantidad molar necesaria del compuesto de la fórmula
[VII]
[VII]T^{1} -
Na
en la cual T^{1} es como se define
anteriormente, se hacen reaccionar para dar una sal de sodio del
compuesto de la fórmula [VI-2] mencionada
anteriormente.
(b) L^{1} \neq L^{7} o X \neq Y o R^{1}
\neq R^{2} o Z^{1} \neq Z^{2}
Un compuesto salino cuaternario con anillo
heterocíclico (1 mol) de la fórmula [IV-1]
mencionada anteriormente y el compuesto de dianilo mencionado
anteriormente (1 mol) de la fórmula [V-2] se hacen
reaccionar en presencia de una base y un disolvente para dar un
compuesto de la fórmula [VIII-2]
en la cual L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4},
L^{5}, L^{6}, R^{1}, Z^{1} y X son como se define
anteriormente, y este compuesto [VIII-2] (1 mol) y
un compuesto salino cuaternario con anillo heterocíclico (1 mol) de
la fórmula
[IX-2]
en la cual L^{7}, Y, Z^{2} y R^{2} son como
se define anteriormente, se hacen reaccionar para dar un compuesto
de la fórmula
[X-2]
en la cual L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4},
L^{5}, L^{6}, L^{7}, R^{1}, R^{2}, Z^{1}, Z^{2}, X e Y
son como se define anteriormente, y este compuesto de la fórmula
[X-2] (1 mol) y una cantidad molar necesaria del
compuesto mencionado anteriormente de la fórmula [VII] se hacen
reaccionar para dar una sal de sodio del compuesto de la fórmula
[X-2] mencionada
anteriormente.
(iii) cuando r = 2
Cuando r es 2, L^{6} y L^{7} se solapan en la
fórmula [I]. A fin de evitar esto, se hace referencia a los grupos
solapantes L^{6} y L^{7} como L^{8} y L^{9} para
clarificación.
(a) L^{1} = L^{9}, X = Y, R^{1} = R^{2} y
Z^{1} = Z^{2}
Un compuesto salino cuaternario con anillo
heterocíclico (2 moles) de la fórmula [IV-1]
en la cual L^{1}, X, Z^{1} y R^{1} son como
se define anteriormente, y un compuesto de dianilo (1 mol) de la
fórmula
[V-3]
en la cual L^{2}, L^{3}, L^{4}, L^{5},
L^{6} y L^{7} son como se define anteriormente y L^{8} es un
grupo metino opcionalmente sustituido, se hacen reaccionar en
presencia de una base y un disolvente para dar un compuesto de la
fórmula
[VI-3]
en la cual L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4},
L^{5}, L^{6}, L^{7}, L^{8}, R^{1}, Z^{1} y X son como se
define anteriormente, y este compuesto [VI-3] (1
mol) y una cantidad molar necesaria del compuesto de la fórmula
[VII]
[VII]T^{1} -
Na
en la cual T^{1} es como se define
anteriormente, se hacen reaccionar para dar una sal de sodio del
compuesto de la fórmula [VI-3] mencionada
anteriormente.
(b) L^{1} \neq L^{9} o X \neq Y o R^{1}
\neq R^{2} o Z^{1} \neq Z^{2}
\newpage
Un compuesto salino cuaternario con anillo
heterocíclico (1 mol) de la fórmula [IV-1]
mencionada anteriormente y el compuesto de grupo dianilo mencionado
anteriormente (1 mol) de la fórmula [V-3] se hacen
reaccionar en presencia de una base y un disolvente para dar un
compuesto de la fórmula [VIII-3]
en la cual L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4},
L^{5}, L^{6}, L^{7}, L^{8}, R^{1}, Z^{1} y X son como se
define anteriormente, y este compuesto [VIII-3] (1
mol) y un compuesto salino cuaternario con anillo heterocíclico (1
mol) de la fórmula
[IX-3]
en la cual Y, Z^{2} y R^{2} son como se
define anteriormente y L^{9} es un grupo metino opcionalmente
sustituido, se hacen reaccionar para dar un compuesto de la fórmula
[X-3]
en la cual L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4},
L^{5}, L^{6}, L^{7}, L^{8}, L^{9}, R^{1}, R^{2},
Z^{1}, Z^{2}, X e Y son como se define anteriormente, y este
compuesto de la fórmula [X-3] (1 mol) y una cantidad
molar necesaria del compuesto mencionado anteriormente de la fórmula
[VII] se hacen reaccionar para dar una sal de sodio del compuesto
de la fórmula [X-3] mencionada
anteriormente.
La cantidad molar necesaria del compuesto de la
fórmula [VII] no es menor que la cantidad equivalente a la cantidad
de sodio contenida en una molécula de la sal de sodio objetivo del
compuesto de la fórmula [I].
El sustituyente del grupo metino sustituido en
L^{8} y L^{9} se ilustra por los mencionados con relación al
sustituyente de los grupos metino mencionados anteriormente en
L^{1} a L^{7}.
En los métodos de síntesis de los puntos (i),
(ii) y (iii) arriba mencionados, la reacción de los compuestos
[IV-1] y [V-1], la de los compuestos
[VIII-1] y [XI-1], la de los
compuestos [IV-1] y [V-2], la de los
compuestos [VIII-2] y [IX-2], la de
los compuestos [IV-1] y [V-3] y la
de los compuestos [VIII-3] y [IX-3]
proceden a una temperatura de -20ºC a 80ºC, preferiblemente -10ºC a
40ºC, con preferencia en presencia de un agente de acilación tal
como anhídrido acético.
En los métodos de síntesis de los puntos (i),
(ii) y (iii) arriba mencionados, la reacción de los compuestos
[IV-1] y [VII], la de los compuestos
[X-1] y [VII], la de los compuestos
[VI-2] y [VII], la de los compuestos
[X-2] y [VII], la de los compuestos
[VI-3] y [VII] y la de los compuestos
[X-3] y [VII] proceden a una temperatura de
preferiblemente 0ºC a 40ºC, con preferencia en presencia de un
disolvente tal como alcohol y agua.
En los métodos de síntesis de los puntos (i),
(ii) y (iii) arriba mencionados, la base a utilizar puede ser, por
ejemplo, trietilamina, tributilamina, piridina,
diazabicicloundeceno, metóxido de sodio y análogos; el disolvente a
utilizar puede ser, por ejemplo, un compuesto amídico tal como
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona y
N,N-dietilformamida o alcoholes tales como metanol;
y el residuo de ácido orgánico puede ser, por ejemplo, CH_{3}COO y
análogos.
Con relación a la producción de diversas sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula [I]
arriba mencionada, la sal de amonio y la sal de potasio de los
compuestos de la fórmula [I] pueden obtenerse mediante, por ejemplo,
sustitución del compuesto de la fórmula [VII] utilizado en los
métodos de síntesis de los puntos (i), (ii) y (iii) arriba
mencionados por un compuesto de la fórmula [VII] en la cual el átomo
de sodio se ha cambiado a un grupo amonio o átomo de potasio; y
pueden obtenerse sales de cationes diferentes de los compuestos de
la fórmula [I] arriba mencionada por conversión de dichas sal de
amonio y sal de potasio en sales de cationes diferentes por el uso
de resinas cambiadoras de iones en caso necesario.
El compuesto de la fórmula [I] arriba mencionada,
con inclusión del compuesto de la fórmula [II] a utilizar en la
presente invención se ilustran específicamente a continuación, sin
que la presente invención se limite a los mismos.
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El compuesto arriba mencionado a incluir en el
agente de contraste fluorescente en el infrarrojo próximo de la
presente invención exhibe absorbancia y fluorescencia en la región
de luz infrarroja próxima de 700-1300 nm, en
particular aproximadamente 700-900 nm, y tiene un
coeficiente de absorción molar no inferior a 100.000.
El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de la presente invención no está sometido a
ninguna limitación particular con tal que contenga un compuesto de
la fórmula [I] o fórmula [II] y/o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, y tiene 3 o más, preferiblemente 4 o más,
grupos ácido sulfónico en una molécula. Este compuesto o una sal del
mismo, solo o en combinación, puede estar contenido en dicho agente
de contrate.
Para ser explícitos, dicho agente de contraste
incluye dicho compuesto, o dicho compuesto suspendido o disuelto en
un disolvente, tal como agua destilada inyectable, solución salina
fisiológica, solución de Ringer y análogos. En caso necesario,
pueden añadirse aditivos farmacológicamente aceptables tales como
vehículo, excipiente y análogos. Estos aditivos contienen sustancias
tales como electrólito farmacológicamente aceptable, tampón,
detergente y una sustancia para ajuste de la presión osmótica y para
mejorar la estabilidad y la solubilidad (v.g., ciclodextrina,
liposoma y análogos). Pueden utilizarse diversos aditivos utilizados
generalmente en los campos pertinente. El agente de contraste
fluorescente en el infrarrojo próximo de la presente invención se
produce preferiblemente por un proceso de esterilización cuando está
destinado a uso farmacéutico.
Dicho agente de contraste puede administrarse a
un cuerpo vivo por inyección, pulverización o recubrimiento, por
vías intravascular (venosa, arterial), oral, intraperitoneal,
percutánea, subcutánea, intracística o intrabronquial.
Preferiblemente, el agente se administra a los vasos sanguíneos en
la forma de un agente acuoso, emulsión o suspensión.
La dosis del agente de contraste fluorescente en
el infrarrojo próximo de la presente invención no está limitada
particularmente en la medida en que la dosis permita la detección
del sitio a diagnosticar finalmente. Aquélla se ajusta adecuadamente
dependiendo de la clase de compuesto a utilizar que emite
fluorescencia en el infrarrojo próximo, la edad, el peso corporal y
el órgano diana de los individuos sujeto de la administración,
etcétera. Típicamente, la dosis es 0,1-100 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente 0,5-20 mg/kg de peso
corporal, en la cantidad de dicho compuesto.
El agente de contraste de la presente invención
puede utilizarse adecuadamente para diversos animales distintos de
los humanos. La forma de administración, la vía y la dosis se
determinan adecuadamente dependiendo del peso corporal y las
condiciones de los animales diana.
En la presente invención, además, el compuesto de
la fórmula [I] mencionado anteriormente, de modo particularmente
preferible [II], que tiene tres o más, preferiblemente 4 o más,
grupos ácido sulfónico en una molécula tiende a acumularse
sensiblemente en los tejidos tumorales. Utilizando esta
característica, puede obtenerse específicamente la imagen de un
tejido tumoral utilizando el agente de contraste fluorescente de la
invención. Adicionalmente, una serie de dichos compuestos puede
residir en los vasos sanguíneos durante largo tiempo, esperándose
que los mismos sirvan satisfactoriamente como agentes de contraste
para angiografía.
El método de obtención de imágenes por
fluorescencia de la presente invención se caracteriza por el uso del
agente de contraste fluorescente en el infrarrojo próximo de la
invención. Este método se practica siguiendo métodos conocidos, y
cada parámetro, tal como la longitud de onda de excitación y la
longitud de onda de fluorescencia a detectar, se determina
adecuadamente para alcanzar la formación y evaluación óptimas de la
imagen, dependiendo de la clase del agente de contraste fluorescente
en el infrarrojo próximo a administrar y de las dianas de
administración. El tiempo transcurrido desde la administración del
agente de contraste fluorescente en el infrarrojo próximo de la
invención a la diana de determinación hasta la iniciación de la
determinación por el método de formación de imágenes por
fluorescencia de la invención varía dependiendo de la clase del
agente de contraste fluorescente en el infrarrojo próximo a utilizar
y de las dianas de administración. Por ejemplo, cuando el agente
contiene un compuesto de la fórmula [I] para formación de imágenes
de un tumor, el intervalo de tiempo será aproximadamente
4-120 horas después de la administración. En el caso
de un compuesto de fórmula [II], el intervalo de tiempo será
aproximadamente 24-120 horas después de la
administración. Cuando el intervalo de tiempo es demasiado corto, la
fluorescencia es tan intensa que el sitio diana y otro sitio no
pueden diferenciarse claramente. Cuando aquél es demasiado largo,
dicho agente de contraste puede eliminarse del cuerpo por
aclaramiento. Cuando se desea la formación de imagen de un vaso
sanguíneo, el compuesto de la fórmula [I] o fórmula [II] se detecta
inmediatamente después de la administración o en el transcurso de
aproximadamente 30 minutos después de la misma.
El método incluye típicamente los pasos
siguientes.
A saber, un agente de contraste fluorescente en
el infrarrojo próximo de la presente invención se administra a una
diana de detección y la diana de detección se expone a una luz de
excitación procedente de una fuente de luz de excitación. A
continuación, se detecta con un detector de fluorescencia la
fluorescencia procedente del agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo, que ha sido producida por dicha luz de
excitación.
La longitud de onda para la excitación varía
dependiendo del agente de contraste fluorescente en el infrarrojo
próximo a utilizar. La misma está exenta de limitación siempre que
dicho compuesto emita fluorescencia eficientemente en la región
infrarroja próxima. Preferiblemente, se utiliza una luz infrarroja
próxima que tenga capacidad excelente de biotransmisión.
La longitud de onda de la fluorescencia en el
infrarrojo próximo a detectar varía también dependiendo del agente
de contraste a utilizar. En términos generales, se utiliza una luz
de excitación que tenga una longitud de onda de
600-1000 nm preferiblemente 700-850
nm, y se detecta la fluorescencia en el infrarrojo próximo en una
región situada a una longitud de onda de 700-1000
nm, preferiblemente 750-900 nm. En este caso, la
fuente de luz de excitación puede ser una fuente de luz de
excitación convencional, tal como diversos láseres (v.g., láser de
iones, láser de colorante y láser de semiconductor), fuente de luz
halógena, fuente de luz de xenón y análogas. En caso necesario,
pueden utilizarse diversos filtros ópticos para obtener la longitud
de onda de excitación óptima. Análogamente, la fluorescencia puede
detectarse utilizando diversos filtros ópticos para capturar
únicamente la fluorescencia procedente de dicho agente de contraste
fluorescente en el infrarrojo próximo.
La fluorescencia detectada se somete a
procesamiento de datos, como información de fluorescencia y se
utiliza para generar imágenes de fluorescencia que pueden ser
registradas. Las imágenes de fluorescencia se generan por
irradiación de un área extensa que incluya el tejido diana,
detección de la fluorescencia con una cámara CCD y procesamiento
como imagen de la información de fluorescencia obtenida.
Alternativamente, se puede utilizar un dispositivo óptico CT, o bien
puede utilizarse un endoscopio, o se puede utilizar una cámara con
fundus.
El método de formación de imágenes por
fluorescencia de la presente invención permite visualizar
enfermedades sistémicas, tumores, vasos sanguíneos, etcétera, sin
lesionar un cuerpo vivo.
La presente invención se explica con mayor
detalle por la vía de Ejemplos y Ejemplos Experimentales, los cuales
no limitan la presente invención. Los números de los compuestos en
los Ejemplos y Ejemplos Experimentales siguientes corresponden a los
de los compuestos explicados por fórmulas estructurales.
El compuesto en el cual se indica un símbolo que
designa "sal de potasio", "sal de calcio" o "sal de
piridinio" después del número de compuesto (v.g., compuesto (29)
sal K) significa un compuesto que es el mismo que el compuesto
expresado por el número de compuesto (sal de sodio) excepto que el
ion de carga opuesta es sal de potasio, sal de calcio o sal de
piridinio en lugar de sal de sodio. Por ejemplo, "compuesto (31)
sal K" significa un compuesto que es el mismo que el compuesto
(31) excepto que el ion de carga opuesta es potasio en lugar de
sodio; "compuesto (31) sal Ca" significa un compuesto que es el
mismo que el compuesto (31) excepto que el ion de carga opuesta es
calcio en lugar de sodio; y "compuesto (31) sal de piridinio"
significa un compuesto que es el mismo que el compuesto (31) excepto
que el ion de carga opuesta es piridinio en lugar de sodio.
El método de síntesis del compuesto a contener en
el agente de contraste fluorescente en el infrarrojo próximo de la
presente invención como ingrediente activo se explica en los
Ejemplos.
Los métodos de síntesis siguientes consisten en
su mayor parte en reacciones del compuesto heterocíclico salino
cuaternario representado en la Tabla 1 y compuestos de dianilo
representados en las Tablas 2 y 3.
(Tabla pasa a página
siguiente)
En los Ejemplos siguientes, se hace referencia a
los compuestos con los símbolos (v.g., A1, Q1 etcétera) utilizados
en las Tablas 1 a 3 por conveniencia.
Al compuesto heterocíclico salino cuaternario Q1
(5 g) se añadieron metanol (100 ml),
N,N-dimetilformamida (25 ml), trietilamina (5,6 ml),
el compuesto de dianilo A1 (1,83 g) y anhídrido acético (3 ml), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se
añadieron trietil-amina (2,2 ml) y anhídrido acético
(2 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. Se separó por filtración la materia insoluble, y se añadió al
filtrado una solución de acetato de sodio (2 g) en metanol (15 ml),
lo cual fue seguido por agitación a la temperatura ambiente durante
1 hora. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se
lavaron con una pequeña cantidad de metanol. A los cristales brutos
obtenidos (3,5 g) se añadió agua (20 ml) para disolución. Se añadió
acetato de sodio (1 g), y se añadió luego metanol (30 ml), lo cual
fue seguido por agitación durante 1 hora. Los cristales resultantes
se recogieron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de
metanol y se secaron para dar 3 g de compuesto (29). El compuesto
obtenido (29) dio color amarillo en un ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 780 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
243.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 802 nm
Se midió el espectro de absorción en infrarrojo
para el compuesto (29) obtenido por el método de la tableta de
bromuro de potasio utilizando un espectrómetro infrarrojo de
transformadas de Fourier (VALOR-III, fabricado por
JASCO). Se detectaron los picos siguientes. El espectro se muestra
en Fig. 11.
IR \ (<max \ (KBr)):
1414, 1086, 1037, 995, 889 \
cm^{-1}
Al compuesto salino cuaternario heterocíclica Q2
(2,13 g) se añadió metanol (20 ml) y la mezcla se enfrió a 10ºC. Se
añadieron a ello el compuesto de dianilo A2 (0,75 g), trietilamina
(4 ml) y anhídrido acético (2 ml) y la mezcla se agitó durante 20
minutos. Se añadió anhídrido acético (2 ml), y la mezcla se agitó a
10ºC durante 4 horas. La materia insoluble se separó por filtración,
y se añadió al filtrado una solución de acetato de sodio (2 g) en
una pequeña cantidad de metanol. Los cristales resultantes se
recogieron por filtración y se lavaron con una pequeña cantidad de
metanol. Se añadió agua (7 ml) a los cristales brutos obtenidos para
disolución. Se añadió metanol (7 ml) para precipitar cristales. Los
cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con
una pequeña cantidad de metanol y se secaron para dar 1,2 g de
compuesto (34). El compuesto (34) obtenido dio color amarillo en un
ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 794 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
176.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 812 nm
Al compuesto heterocíclico salino cuaternario Q3
(9,5 g) se añaden metanol (50 ml), trietilamina (7 ml), el compuesto
de dianilo A3 (3,1 g) y anhídrido acético (3,9 ml), y la mezcla se
agita a la temperatura ambiente durante 7 horas. Se separa la
materia insoluble por filtración, y se añade al filtrado una
solución de acetato de sodio (5 g) en una pequeña cantidad de
metanol. La mezcla se deja en reposo durante una noche. Los
cristales resultantes se recogen por filtración y se lavan con una
pequeña cantidad de metanol. Se añade agua a los cristales (30 ml)
para disolución. Se añade acetato de sodio (2 g) y se añade luego
metanol (30 ml). Los cristales resultantes se recogen por
filtración, se lavan con una pequeña cantidad de metanol y se secan
para dar el compuesto (6).
Al compuesto heterocíclico salino cuaternario Q3
(4,8 g) se añadieron metanol (50 ml), trietilamina (4 ml), el
compuesto de dianilo A4 (1,7 g) y anhídrido acético (2 ml), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se separó
por filtración la materia insoluble, y se añadió al filtrado una
solución de acetato de sodio (4 g) en una pequeña cantidad de
metanol. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se
lavaron con una pequeña cantidad de metanol. Se añadió agua (10 ml)
a los cristales para disolución. Se añadió a continuación metanol
(10 ml). Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se
lavaron con una pequeña cantidad de metanol y se secaron al aire
para dar 1,6 g de un compuesto que es el mismo que el compuesto (45)
excepto que el sustituyente en la cadena de metino es -Cl en lugar
de -SCH_{2}CH_{2}SO_{3} Na.
Se repitió el paso anterior para dar 4,2 g de
dicho compuesto. Se añadieron al mismo agua (30 ml), trietilamina
(1,2 ml) y 2-mercaptoetanosulfonato de sodio (0,8
g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas.
Se separó por filtración la materia insoluble, y se añadió al
filtrado una solución de acetato de sodio (2 g) en una pequeña
cantidad de agua. Los cristales resultantes se recogieron por
filtración, se lavaron con metanol (20 ml) y se secaron al aire para
dar 2,3 g del compuesto (45). El compuesto obtenido (45) dio color
amarillo en un ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 815 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
196.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 827 nm
Al compuesto heterocíclico salino cuaternario Q3
(4,7 g) se añaden metanol (25 ml), trietilamina (2,8 ml), el
compuesto de dianilo A5 (1,5 g) y anhídrido acético (2,4 ml), y la
mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden
ulteriormente al mismo trietilamina (3,5 ml) y anhídrido acético
(1,5 ml), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 3,5
horas. Se separa por filtración la materia insoluble, y se añade al
filtrado una solución de acetato de sodio (3 g) en una pequeña
cantidad de metanol. La mezcla se agita a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Los cristales resultantes se recogen por filtración
y se lavan con una pequeña cantidad de metanol. Se añade agua (15
ml) a los cristales para disolución. Se añade luego metanol (15 ml).
Los cristales resultantes se recogen por filtración, se lavan con
una pequeña cantidad de metanol y se secan para dar el compuesto
(2).
Al compuesto heterocíclico salino cuaternario Q3
(3,75 g) se añadieron metanol (25 ml), trietilamina (3,5 ml), el
compuesto de dianilo A6 (1,95 g) y anhídrido acético (2,4 ml), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó
por filtración la materia insoluble, y se añadió al filtrado una
solución de acetato de sodio (3,9 g) en una pequeña cantidad de
metanol. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se
lavaron con una pequeña cantidad de metanol. Se añadió agua (10 ml)
a los cristales para disolución. Se añadió luego acetato de sodio (2
g), y se añadió después metanol (10 ml). Los cristales resultantes
se recogieron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de
metanol y se secaron para dar 1,8 g del compuesto (43). El compuesto
obtenido (43) dio color amarillo en un ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 773 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
204.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 789 nm
Al compuesto heterocíclico salino cuaternario Q3
(3,5 g) se añaden metanol (20 ml), trietilamina (3,5 ml), el
compuesto de dianilo A7 (1,2 g) y anhídrido acético (1,9 ml), y la
mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 10 horas, y se
deja luego en reposo durante una noche. La mezcla se agita bajo
calentamiento a 50ºC durante 5 horas. Se añade agua (2 ml) y se
separa por filtración la materia insoluble. Se añade al filtrado una
solución de acetato de sodio (5 g) en una pequeña cantidad de agua.
La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Los
cristales resultantes se recogen por filtración y se lavan con una
pequeña cantidad de metanol, después de lo cual se secan para dar el
compuesto (4).
Al compuesto heterocíclico salino cuaternario Q4
(3,5 g) se añadieron metanol (35 ml), trietilamina (3,5 ml) y
anhídrido acético (2 ml), después de lo cual se añadió poco a poco
el compuesto de dianilo A2 (1,8 g) con agitación. La mezcla se agitó
ulteriormente durante 1 hora. Se añadió anhídrido acético (2 ml), y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se
separó por filtración la materia insoluble, y se añadió al filtrado
una solución de acetato de sodio (4 g) en una pequeña cantidad de
metanol. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se
lavaron con una pequeña cantidad de metanol. Se añadió agua (10 ml)
a los cristales para disolución. Se añadió luego metanol (10 ml), y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Los
cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con
una pequeña cantidad de metanol y se secaron para dar 1,3 g de
compuesto (31). El compuesto obtenido (31) dio color amarillo en un
ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 755 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
228.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 774 nm
Se midió el espectro de absorción en infrarrojo
para el compuesto (31) obtenido por el método de la tableta de
bromuro de potasio utilizando un espectrómetro infrarrojo de
transformadas de Fourier (VALOR-III, fabricado por
JASCO). Se detectaron los picos siguientes. El espectro se muestra
en Fig. 12.
IR \ (\nu max \ (KBr)):
1518, 1183, 1149, 1111, 995 \
cm^{-1}
Al compuesto heterocíclico salino cuaternario Q1
(12 g) se añadieron metanol (120 ml), trietilamina (13,6 ml), el
compuesto de dianilo A8 (4,4 g) y anhídrido acético (2,4 ml), y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido acético (2,4
ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas, después de lo cual se
añadió anhídrido acético (2,4 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron ulteriormente el
compuesto heterocíclico salino cuaternario Q1 (1 g), trietilamina (3
ml) y anhídrido acético (3 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dejó en reposo
durante una noche. Se añadió acetato de sodio (5 g) y los cristales
resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con una
pequeña cantidad de metanol. Se añadió agua a los cristales brutos
obtenidos (200 ml). La materia insoluble se separó por filtración, y
se añadió al filtrado acetato de sodio (10 g). Los cristales
resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con una
pequeña cantidad de metanol. Se añadieron a los cristales agua (200
ml) y trietilamina (10 ml), y se añadió una solución de acetato de
sodio (10 g) en metanol (100 ml) para dar cristales. Esta etapa se
repitió dos veces. Los cristales resultantes se recogieron por
filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de metanol y se
secaron para dar 9,7 g de compuesto (41). El compuesto (41) obtenido
dio color amarillo en un ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 811 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
230.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 822 nm
De acuerdo con el Ejemplo 5, se utilizan el
compuesto heterocíclico salino cuaternario Q3 y el compuesto de
dianilo correspondiente para dar el compuesto (3).
De la misma manera que en la síntesis del
compuesto (29) en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó acetato de
potasio (2 g) en lugar de acetato de sodio (2 g), se obtuvo un
compuesto que es el mismo que el compuesto (29) excepto que el ion
de carga opuesta era potasio en lugar de sodio. En lo sucesivo se
hace referencia a este compuesto como compuesto (29) sal K. El
compuesto obtenido (29) sal K dio color púrpura en un ensayo a la
llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 780 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
254.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 800 nm
Otros compuestos mencionados anteriormente se
tratan de la misma manera que en este Ejemplo para dar compuestos
que tienen ion de carga opuesta potasio en lugar de sodio.
Estos compuestos que tienen ion de carga opuesta
potasio se distinguen de los compuestos anteriores agregando "sal
K" después de los números correspondientes de los compuestos.
De la misma manera que en el Ejemplo 11, se
obtuvo el compuesto (6) sal K. El compuesto obtenido (6) sal K dio
color púrpura en un ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 788 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
226.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 806 nm
De la misma manera que en el Ejemplo 11, se
obtuvo el compuesto (2) sal K. El compuesto obtenido (2) sal K dio
color púrpura en un ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 743 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
266.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 762 nm
De la misma manera que en el Ejemplo 11, se
obtuvo el compuesto (4) sal K. El compuesto obtenido (4) sal K dio
color púrpura en un ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 753 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
212.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 767 nm
De la misma manera que en el Ejemplo 11, se
obtuvo el compuesto (3) sal K. El compuesto obtenido (3) sal K dio
color púrpura en un ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 751 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
241.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 767 nm
El compuesto (6) sal K (50 mg) se disolvió en una
pequeña cantidad de agua y se pasó a través de una resina cambiadora
de iones para convertir el potasio del compuesto (6) sal K en
protón. Se añadió a ello metanol saturado con acetato de sodio para
permitir la precipitación de cristales. Este procedimiento se
repitió dos veces. Los cristales resultantes se recogieron por
filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de metanol y se
secaron para dar (32 mg) de compuesto (6). El compuesto obtenido (6)
dio color amarillo en un ensayo a la llama.
Se midió el espectro de absorción en infrarrojos
para el compuesto obtenido (6) por el método de la tableta de
bromuro de potasio utilizando un espectrómetro infrarrojo de
transformadas de Fourier (VALOR-III, fabricado por
JASCO). Se detectaron los picos siguientes. El espectro se muestra
en Fig. 13.
IR \ (\nu max \ (KBr)):
1395, 1372, 1188, 1102, 1020 \
cm^{-1}
Al compuesto heterocíclico salino cuaternario Q4
(3,5 g) se añadieron metanol (20 ml), trietilamina (3,5 ml), y
anhídrido acético (2 ml), y se añadió poco a poco el compuesto de
dianilo A1 (1,4 g) con agitación. La mezcla se agitó ulteriormente
durante 20 minutos. Se añadió anhídrido acético (1 ml), y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se separó por
filtración la materia insoluble, y se añadió al filtrado una
solución de acetato de sodio (4 g) en una pequeña cantidad de
metanol. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se
lavaron con una pequeña cantidad de metanol. Los cristales se
disolvieron en una pequeña cantidad de agua. A continuación se
diluyó la solución con metanol (10 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales resultantes se
recogieron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de
metanol y se secaron para dar 1,5 g de compuesto (54). El compuesto
(54) obtenido dio color amarillo en un ensayo a la llama.
Longitud de onda máxima de absorbancia
(H_{2}O): 743 nm
Coeficiente de absorción molar (H_{2}O):
244.000
Longitud de onda máxima de emisión de
fluorescencia (H_{2}O): 766 nm
Se midió el espectro de absorción en infrarrojo
para el compuesto (54) obtenido por el método de la tableta de
bromuro de potasio utilizando un espectrómetro infrarrojo de
transformadas de Fourier (VALOR-III, fabricado por
JASCO). Se detectaron los picos siguientes. El espectro se muestra
en Fig. 14.
IR \ (\nu max \ (KBr)):
1511, 1421, 1099, 1004, 926 \
cm^{-1}
Ejemplo Experimental
1
Se determinó el coeficiente de reparto (log Po/w)
de n-butanol/agua con respecto al compuesto (29), el
compuesto (43), el compuesto (45), el compuesto (31), el compuesto
(3) sal K, el compuesto (11) [disponible de Nippon
Kankoh-Shikiso Kenkyusho Co., Ltd. como
NK-3261], compuesto (6) sal K, compuesto (2) sal K,
compuesto (4) sal K, compuesto (34) y compuesto (54).
Como compuesto de control, se utilizaron
NK-1967 (Nippon Kankoh-Shikiso
Kenkyusho Co., Ltd.) e ICG (Tokyo Kasei Kogyo) que tienen solamente
dos grupos ácido sulfónico en una molécula. Los resultados se
muestran en la Tabla 4.
Ejemplo Experimental
2
Se injertaron subcutáneamente fragmentos de
tejido tumoral de carcinoma de colon de ratón (carcinoma de colon
26) a la mama izquierda de ratones BALB/c atímicos (de 5 semanas,
Clea Japan, Inc.). Diez días más tarde, cuando el tumor había
crecido hasta un diámetro de aproximadamente 8 mm, se sometieron los
ratones al ensayo.
Como fuente de luz de excitación de la
fluorescencia, se utilizó un láser zafiro-titanio.
Los ratones de ensayo se expusieron uniformemente a la luz del láser
utilizando una guía de luz de tipo anular (Sumita Optical Glass Co.)
en la cual la dispersión de la irradiación estaba dentro de 10%. Se
ajustó la salida de potencia de irradiación de tal modo que fuese
aproximadamente 40 \muW/cm^{2} cerca de la superficie de la piel
de los ratones. Se excitó la fluorescencia para la longitud de onda
máxima de excitación de cada compuesto y se detectó y fotografió la
emisión de fluorescencia de los ratones a través de un filtro de
corte de longitud de onda corta (IR84, IR86, IR88, Fuji Photo Film
Co., Ltd.) con una cámara CCD (C4880, Hamamatsu Photonics K.K.). El
filtro de corte se seleccionó para adaptarlo a la longitud de onda
de excitación del compuesto. El tiempo de exposición se ajustó
dependiendo de la intensidad de fluorescencia de cada compuesto.
Los compuestos de ensayo utilizados fueron
compuesto (29), compuesto (31) y compuesto (6) sal K de la presente
invención, y NK-1967 e ICG que tenían solamente dos
grupos ácido sulfónico en una molécula como compuestos de control.
Cada compuesto de ensayo (0,5 mg/ml) se disolvió en agua destilada y
se administró a los ratones a través de la vena del rabo. La dosis
fue 5,0 mg/kg para el compuesto (31), el compuesto (6) sal K,
NK-1967 e ICG, y 0,5 mg/kg para el compuesto (29).
Veinticuatro horas después de la administración de los compuestos,
se anestesiaron los ratones con dietil-éter y se fotografiaron las
imágenes del cuerpo entero de los ratones con luz fluorescente. Los
resultados se muestran en las Figs. 1 a 5.
El compuesto (29) que tiene una estructura de
benzotricarbocianina y seis grupos ácido sulfónico, así como el
compuesto (6) sal K y el compuesto (31), que tienen ambos una
estructura de tricarbocianina y cuatro grupos ácido sulfónico
generaban obviamente imágenes más claras del tumor en comparación
con los compuestos de control (NK-1967 que tiene
estructura de benzotricarbocianina e ICG que tiene estructura de
tricarbocianina) que tienen dos grupos ácido sulfónico. En
particular, el compuesto (29) podía representar claramente el tumor
incluso a una dosis baja, y era notablemente eficaz.
Ejemplo Experimental
3
Se utilizaron para el ensayo ratones atímicos. El
compuesto (29) de la presente invención y el compuesto de control
ICG se inyectaron por vía intravenosa a través de la vena del rabo a
una dosis de 5,0 mg/kg en cada caso bajo anestesia por inhalación
continua de sevoflurano. Al mismo tiempo, se inició la fotografía
intermitente de las imágenes de fluorescencia. Para la fotografía de
las imágenes de fluorescencia, se realizaron exposición a un haz de
láser de excitación y extracción de la fluorescencia a través de un
filtro, siendo el tiempo de exposición 1 segundo. Veinte segundos
después de la administración de los compuestos, se obtuvo
convenientemente la imagen de los vasos sanguíneos. Las imágenes de
fluorescencia se fotografiaron hasta 5 minutos después de la
administración. Las Figs. 6 a 9 muestran las imágenes de
fluorescencia del cuerpo entero de los ratones a los 20 segundos y 5
minutos después de la administración.
El compuesto ICG no conseguía mostrar de manera
contrastada el vaso sanguíneo en 5 minutos, mientras que el
compuesto (29) podía obtener la imagen del vaso sanguíneo durante un
tiempo más largo que ICG.
Ejemplo Experimental
4
De la misma manera que en el Ejemplo Experimental
2, se injertaron fragmentos de tejido tumoral a ratones CDF_{1}
(hembras, de 5 semanas, Japan SLC, Inc.), y aproximadamente 2
semanas después, cuando el tumor había crecido hasta un diámetro de
aproximadamente 1 cm, se sometieron los ratones al ensayo.
Los compuestos de ensayo eran el compuesto (29)
sal K y el compuesto (41) sal K que tienen una estructura de
benzotricarbocianina y 6 grupos ácido sulfónico; el compuesto (6)
sal K, el compuesto (4) sal K, el compuesto (45) sal K, el compuesto
(31), el compuesto (31) sal K, el compuesto (3) sal K, el compuesto
(2) sal K, el compuesto (43) sal K y el compuesto (11) que tienen
una estructura de tricarbocianina y 4-5 grupos ácido
sulfónico; y los compuestos de control ICG y
NK-1967. Cada compuesto de ensayo se disolvió en
agua destilada (0,5 mg/ml) y se utilizó. La solución obtenida de
cada compuesto se administró a través de la vena del rabo de los
ratones (5,0 mg/kg). Se extrajo sangre de los ratones al cabo de
0,5, 1, 4 y 24 horas después de la administración de los compuestos,
y se centrifugó para obtener plasma.
Se midió la intensidad de fluorescencia del
plasma por medio de un medidor de espectrofluorescencia (RF 5300 PC,
SHIMADZU CORPORATION). Se construyó una curva de calibración de cada
compuesto y se calculó la concentración del compuesto en el plasma.
Los resultados se muestran en Fig. 10.
Los compuestos de la presente invención
permanecían en plasma a concentración elevada durante largo
tiempo.
\newpage
Ejemplo Experimental
5
Se estudiaron la reducción de la toxicidad por la
introducción del grupo ácido sulfónico y la reducción de la misma
por conversión en sal de sodio.
Los compuestos de ensayo eran los enumerados en
la Tabla 5.
Cada compuesto de ensayo se disolvió en agua
destilada para dar una solución del compuesto. Esta solución se
inyectó por vía intravenosa a los ratones conscientes a través de la
vena del rabo. Los ratones se observaron durante 3 días después de
la administración, y se estimó la toxicidad aguda [DL_{50} (mg/kg
de peso corporal)]. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Un aumento en el número de grupos ácido sulfónico
en una molécula o la conversión en sal de sodio daba como resultado
una reducción acusada de la toxicidad aguda.
El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de la presente invención es excitado por una luz
de excitación y emite fluorescencia en el infrarrojo próximo. Esta
fluorescencia en el infrarrojo es excelente en la transmisión a
través de los tejidos biológicos. De este modo, se ha hecho posible
la detección de lesiones en la parte profunda de un cuerpo vivo.
Adicionalmente, el agente de contraste de la invención es excelente
en solubilidad en agua y de baja toxicidad, y por consiguiente,
puede utilizarse en condiciones de seguridad.
Claims (6)
1. Una sal de sodio de un compuesto de la fórmula
[III-1] que tiene tres o más grupos ácido sulfónico
en una molécula
en la cual L^{1}-L^{7} son
iguales o diferentes y cada uno es un grupo metino sustituido o
insustituido y L_{4} es metino sustituido con alquilo que tiene 1
a 4 átomos de carbono, R^{19} y R^{20} son alquilo inferior que
tiene 1 a 5 átomos de carbono y están sustituidos con un grupo ácido
sulfónico, R^{21}-R^{28} son iguales o
diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo ácido
sulfónico, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo
alquil(sulfoalquil)amino, un grupo
bis(sulfoalquil)amino, un grupo sulfoalcoxi, un grupo
(sulfoalquil)sulfonilo o un grupo
(sulfoalquil)aminosulfonilo, y X' e Y' son iguales o
diferentes y cada uno es un grupo de la
fórmula
---
\melm{\delm{\para}{R ^{18} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{17} }}
---en la cual R^{17} y R^{18} son alquilo
inferior insustituido que tiene 1 a 5 átomos de
carbono.
2. La sal de sodio de la reivindicación 1, que
tiene la fórmula
3. Un agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo que comprende la sal de sodio de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2.
4. El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de la reivindicación 3, que es útil para
formación de imágenes de tumores.
5. El agente de contraste fluorescente en el
infrarrojo próximo de la reivindicación 3, que es útil para
angiografía.
6. La sal de sodio de la reivindicación 1, que es
al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por los
compuestos de las fórmulas siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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