PL195557B1 - Kompozycja zawierająca nitroksyzwiązek, sposób jej wytwarzania i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Kompozycja zawierająca nitroksyzwiązek, sposób jej wytwarzania i zawierająca ją kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL195557B1 PL195557B1 PL00352529A PL35252900A PL195557B1 PL 195557 B1 PL195557 B1 PL 195557B1 PL 00352529 A PL00352529 A PL 00352529A PL 35252900 A PL35252900 A PL 35252900A PL 195557 B1 PL195557 B1 PL 195557B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- active ingredient
- solution
- amorphization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Kompozycja zawieraj aca zwi azek nitroksypochodny o wzorze (IA1) w którym R 1 oznacza grup e OCOCH 3 , a R 2 oznacza atom wodoru, który to zwi azek jest ca lkowicie lub cz esciowo w stopniu co najmniej 5% w postaci amorficznej, przy pomiarze stopnia amorfizacji za po- moc a DSC oraz co najmniej jeden no snik wybrany z nast epuj acej grupy: disacharydy, celuloza i jej pochodne, cyklodekstryny oraz ich mieszaniny. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy nitroksypochodnych kwasu hydroksybenzoesowego w zmodyfikowanej formie fizycznej oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Pochodne te mają wzór ogólny A - X1 - ONO2 (IA1), w którym A oznacza pochodną kwasu hydroksybenzoesowego zdefiniowaną poniżej, X1 oznacza rodnik dwuwartościowy łączący zdefiniowany poniżej i są zdolne do indukowania w bardzo krótkim czasie, rzędu 2-2,5 godzin, szczytowego stężenia (piku) w osoczu pochodnej kwasu hydroksybenzoesowego, zdefiniowanej jako A.
Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane do wytworzenia doustnych form dawkowania odpowiednich do indukowania szybkiego rozpoczęcia efektu farmakologicznego.
Jak dobrze wiadomo, substancje farmakologicznie czynne po podaniu per os wywierają działanie systemiczne dopiero po absorpcji poprzez ściany układu pokarmowego. Proces absorpcji leku jest zjawiskiem złożonym, zależnym od wielu czynników, wśród nich od rozpuszczalności leku w lipidach i w wodzie. Jest trudno teoretycznie przewidzieć, a w praktyce niemożliwe jest wiedzieć, jaka jest optymalna kombinacja tych czynników dla uzyskania maksimum piku absorpcji składnika czynnego w krótkim czasie, co najwyżej około 2-2,5 godzin.
Generalnie efekt terapeutyczny leku wywierającego swoją aktywność drogą systemiczną przy podaniu per os zależy, w szczególności, od następujących czynników:
- absorpcja leku poprzez ścianę ukł adu pokarmowego,
- stężenie w pł ynach krwi,
- moż liwych oddziaływań z tkanką docelową.
W szczególno ś ci dla leków mają cych czynność przeciwzapalną i przeciwbólową , zasadniczą cechą jest szybkość działania, to jest początek efektu leku musi pojawiać się w relatywnie krótkim czasie po spożyciu.
Nitroksyzwiązki o wzorze (IA1), w niezmodyfikowanej formie fizycznej, są znane ze zgłoszeń patentowych nr WO95/30641 i WO97/16405 niniejszego zgłaszającego. Związki te w stosunku do przeciwzapalnych leków prekursorów mają porównywalną lub wyższą skuteczność, ale ich zaletę stanowią słabsze działania uboczne. Wadą tych produktów jest to, że nie wykazują one takich właściwości fizykochemicznych, które pozwalałyby na uzyskanie szczytu absorpcji we krwi w okresie czasu co najwyżej 2,5 godziny. Badania farmakokinetyczne prowadzone przez zgłaszającego przy użyciu konwencjonalnych preparatów do stosowania doustnego nitroksyzwiązków o wzorze (IA1), nie poddanych obróbce zgodnie z niniejszym wynalazkiem, wykazały że szczytowe stężenie we krwi nie występuje w wyżej wymienionych krótkich czasach, a zatem produkt nie wykazuje we właściwym czasie swoich właściwości terapeutycznych (patrz przykłady pokazujące, że szczyt stężenia we krwi ma miejsce po zbyt długim czasie od spożycia, to jest po około 6 godzinach).
Odczuwano zatem potrzebę dostępności kompozycji farmaceutycznych do stosowania doustnego, zawierających nitroksyzwiązki o wzorze (IA1), które dawałyby szczyt stężenia w osoczu (cmax) po krótkim czasie, tak aby tmax (tmax oznacza czas w którym następuje cmax) wynosił co najwyżej około 2,5 godzin, korzystnie 2 godziny lub mniej.
Zgłaszający stwierdził, że możliwe jest rozwiązanie tego problemu technicznego za pomocą związków i zawierających je preparatów do stosowania doustnego, określonych poniżej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja zawierająca nitroksyzwiązek o wzorze (IA1)
w którym R1 oznacza grupę OCOCH3, a R2 oznacza atom wodoru, który to związek jest całkowicie lub częściowo w stopniu co najmniej 5% w postaci amorficznej, przy pomiarze stopnia amorfizacji za pomocą DSC oraz co najmniej jeden składnik pomocniczy wybrany z następującej grupy: disacharydy, celuloza i jej pochodne, cyklodekstryny oraz ich mieszaniny.
PL 195 557 B1
Korzystnym nitroksyzwiązkiem o wzorze (IA1) jest ester 3-(nitroksymetylo)fenylowy kwasu acetylosalicylowego.
Przedmiotem wynalazku jest zatem także sposób wytwarzania kompozycji nitroksyzwiązku określony powyżej, obejmujący następujące etapy:
- wymieszanie związku o wzorze (IA1) określonym powyżej z co najmniej jednym ze składników pomocniczych określonych powyżej;
- amorfizację otrzymanej mieszaniny.
Stopień amorfizacji można mierzyć dobrze znanymi metodami, takimi jak na przykład DSC, RX, IR, itd. Przez częściowo amorficzny należy rozumieć, że w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku związki o wzorze (IA1) są amorficzne w co najmniej 5%, korzystnie 10%, bardziej korzystnie co najmniej 80%, przy pomiarze metodą DSC.
Metodą DSC stopień amorfizacji oznacza się jako zmianę (zmniejszenie) pola pod krzywą piku topnienia endotermicznego składnika czynnego. Gdy amorfizacja jest całkowita, pik topnienia charakterystyczny dla składnika czynnego o wzorze (IA1) w zasadzie zanika. Oznacza to zmianę entalpii związanej z pikiem topnienia.
Test pomiaru stopnia amorfizacji dla celów niniejszego wynalazku jest następujący: do ilości nitroksyzwiązku o wzorze (IA1) dodaje się hydroksypropylo-e-cylodekstrynę w stosunku molowym 1:2; 43 g związku o wzorze (IA1) rozpuszcza się w 5 l alkoholu etylowego; tak otrzymany roztwór organiczny miesza się w temperaturze pokojowej z 5 l dejonizowanej wody zawierającej 7% w/v (350 g) hydroksypropylo-e-cylodekstryny. Roztwór wodnoalkoholowy poddaje się obróbce w urządzeniu do suszenia rozpyłowego LabPlant SD-05 Spray-Drying, przy temperaturze gorącego powietrza wlotowego 60°C, utrzymując przepływ powietrza taki, aby temperatura powietrza wylotowego była równa około 45°C; ubytek krystaliczności proszku (5-10 mg) mierzy się metodą DSC i oznacza się zmianę pola powierzchni pod pikiem przez porównanie powierzchni z powierzchnią dla prekursora poddanego obróbce w takich samych warunkach ale bez dodatku cyklodekstryny.
Test wskaźnikowy spadku krystaliczności związków o wzorze (IA1) jest oparty na oznaczeniu szybkości ich rozpuszczania w wodzie.
Test szybkości rozpuszczania przeprowadza się w aparacie do pomiaru rozpuszczania według Farmakopei USA 23, stosując objętość wody dejonizowanej 1000 ml. Szybkość mieszadła łopatkowego wynosi 100 obrotów na minutę, a temperatura 37 ± 0,5°C.
W małym szklanym naczyniu odważa się dokładną ilość każdej próbki, tak aby zawierało ono ilość składnika czynnego równą 30 mg i wprowadza się ją bezpośrednio do naczynia zawierającego wodę dejonizowaną. W ustalonych odstępach czasu, odpowiednio w 5, 10, 15, 30, 45, 50, 60, 90 i 120 minut od rozpoczęcia testu, oznacza się ilość nitroksyzwiązku, który przeszedł do roztworu, przez pomiar jego stężenia w/v (wagowo/objętościowe) za pomocą spektrofotometrii UV przy długości fali 235 nm, stosując krzywą kalibracyjną. Dane wyraża się jako procent nitroksyzwiązku, który przeszedł do roztworu po danym czasie. Ilość związku o wzorze (IA1), który przeszedł do roztworu po czasie 10 minut jest co najmniej 10 razy wyższa w porównaniu z nitroksyzwiązkiem nie będącym w formie amorficznej.
Jak wspomniano, kompozycje według wynalazku nieoczekiwanie i zaskakująco są zdolne do wywoływania w bardzo krótkim czasie, rzędu 2-2,5 godzin, szczytowego stężenia w osoczu pochodnej kwasu hydroksybenzoesowego A.
Zgłaszający nieoczekiwanie i zaskakująco stwierdził, że kiedy nitroksyzwiązki o wzorze (IA1) są obecne w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku w formie całkowicie lub częściowo amorficznej, to w konsekwencji absorpcji w układzie pokarmowym uzyskuje się wysokie stężenia w osoczu w bardzo krótkim czasie, uzyskując maksimum stężenia w osoczu w okresie nie dłuższym niż 2,5 godziny.
Częściowo lub całkowicie amorfizowane nitroksyzwiązki o wzorze (IA1) można otrzymać przez obróbkę nitroksyzwiązku z jednym lub więcej składnikiem pomocniczym, zdolnym do amorfizacji wzmiankowanych nitroksyzwiązków.
Techniki stosowane do amorfizacji to na przykład współrozdrabnianie, ugniatanie, suszenie rozpyłowe, liofilizacja, korzystnie suszenie rozpyłowe i współrozdrabnianie.
W technice suszenia rozpyłowego składnik czynny rozpuszcza się w rozpuszczalniku, na przykład alkoholach i tak otrzymany roztwór organiczny miesza się w temperaturze pokojowej z roztworem lub zawiesiną składnika pomocniczego zdolnego do powodowania amorfizacji związków o wzorze
PL 195 557 B1 (IA1). Uzyskany roztwór lub zawiesinę poddaje się obróbce w urządzeniu do suszenia rozpyłowego. Te i inne techniki opisano szczegółowo w przykładach.
Nośniki należą do jednej lub więcej klas wymienionych poniżej: disacharydy, celuloza i jej pochodne, cyklodekstryny.
Przykładami polisacharydów i ich pochodnych są celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, karboksymetyloceluloza i ich sole, korzystnie sole sodowe i wapniowe oraz ich formy usieciowane, octan celulozy, octanoftalan celulozy i ich etery, na przykład eter hydroksypropylometylowy octanoftalanu celulozy;
przykładami cyklodekstryn i ich pochodnych są dimetylo-e-cyklodekstryna, 2-hydroksyetylo-e-cyklodekstryna, 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryna, 3-hydroksypropylo-e-cyklodekstryna, trimetylo-e-cyklodekstryna.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnego, zawierające jako składnik czynny częściowo lub całkowicie zamorfizowane związki o wzorze (IA1) i zawierające co najmniej jeden z wymienionych powyżej nośników.
Zgłaszający stwierdził, że kompozycje według wynalazku mają ulepszoną szybkość rozpuszczania w wodzie, wyznaczoną za pomocą testu rozpuszczania opisanego powyżej.
W kompozycjach według niniejszego wynalazku stosunek wagowy ilości związków o wzorze (IA1) do nośników zdolnych do amorfizacji nitroksyzwiązków jest generalnie w zakresie między 1:20 a 1:0,5, korzystnie między 1:0,7 a 1:10.
Jak wspomniano, kompozycje do stosowania doustnego według niniejszego wynalazku są zdolne do indukowania w bardzo krótkim czasie, rzędu 2-2,5 godzin, szczytowego stężenia w osoczu pochodnych kwasu hydroksybenzoesowego zdefiniowanych w A; stwierdzono także, że są one zdolne do wywierania następujących efektów farmakokinetycznych:
- zwiększania cmax w osoczu (stężenie maksymalne) pochodnej kwasu hydroksybenzoesowego zdefiniowanej w A, po jednym podaniu, w porównaniu z produktem nie poddawanym obróbce (nie amorfizowanym) zgodnie z wynalazkiem;
- zwiększania o co najmniej 20%, korzystnie o 50%, pola powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w zakresie 0-3,5 godzin od podania.
Nitroksyzwiązki o wzorze (IA1) mogą być otrzymane znanymi metodami, patrz na przykład metody opisane w zgłoszeniach patentowych niniejszego zgłaszającego nr WO95/30641, WO97/16405 i PCT/EPO0000353.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu.
A) Charakterystyka związku o wzorze (IA1) za pomocą DSC
Przedstawiono charakterystykę dla estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego, substancji stosowanej w przykładach opisanych dalej, którą otrzymano według przykładu 1 z międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/EP00/00353.
Właściwą entalpię topnienia ΔΗ (dżule/g) produktu jako takiego i produktu poddanego obróbce sposobami zmniejszającymi jego krystaliczność (formulację) oznacza się za pomocą analizy DSC.
Procentowy ubytek krystaliczności oblicza się z następującego równania:
ΔΠ — ΔΗ % ubytek krystaliczności = leku jako takiego leku poddanego obróbce Δ Hleku jako takiego
Parametry skanowania przyjęte dla analizy DSC są następujące: zakres skanowania: od 30°C min. do 330°C maks; szybkość skanowania: 10K/minutę.
Profil DSC estru jako takiego wykazuje endotermiczny pik topnienia przy T = 64,7°C z odpowiadającą AH = 99,81 dżuli/g.
B) Test szybkości rozpuszczania związku o wzorze (lA1), estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego
Test szybkości rozpuszczania estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego jako takiego oraz w zawierających go preparatach według przykładów opisanych dalej przeprowadzono w urządzeniu do rozpuszczania według USP (Farmakopea USA) XXIII.
Test prowadzono stosując objętość wody dejonizowanej równą 1000 ml. Szybkość kątowa łopatek mieszadła wynosiła 100 obrotów na minutę, a temperatura 37 ± 0,5°C.
W małym szklanym naczyniu odważono dokładną ilość każdego z testowanych preparatów, odpowiadającą 30 mg składnika czynnego, wprowadzając ją bezpośrednio do naczynia. W określonych
PL 195 557 B1 czasach, odpowiednio 5, 10, 15, 30, 45, 50, 60, 90 i 120 minut od rozpoczęcia testu oznaczano ilość związku, która przeszła do roztworu, mierząc jego stężenie w/v za pomocą spektrofotometrii UV przy długości fali 235 nm przy użyciu krzywej kalibracyjnej. Dane wyrażono jako procent składnika czynnego, który przeszedł do roztworu dla danego czasu.
P r z y k ł a d 1 (porównawczy)
Szybkość rozpuszczania całkowicie krystalicznego estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego
Produkt rekrystalizowany z izopropanolu okazuje się całkowicie krystaliczny, a analiza DSC pokazuje pik endotermiczny przy T = 64,7°C z ΔH = 99,81 J/g oraz egzotermiczny pik rozkładu przy T = 220°C z AH = 879,47 J/g.
mg wymienionego związku przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli l podano ilości procentowe związku, który przeszedł do roztworu, mierzone w czasach wskazanych w powyżej opisanym teście. Po 10 minutach ilość składnika czynnego przechodzącego do roztworu wynosi 0,3%.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie całkowicie amorficznego estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego przez suszenie rozpyłowe związku w mieszaninie z hydroksypropylo-e-cyklodekstryną w stosunku wagowym związek:cyklodekstryna 1:8,33, odpowiadającym stosunkowi molowemu 1:2 g związku rozpuszczono w 5 l alkoholu etylowego. Tak otrzymany roztwór organiczny zmieszano w temperaturze pokojowej z 5 l dejonizowanej wody zawierającej 7% w/v (350 g) hydroksypropylo-e-cyklodekstryny. Roztwór wodno-alkoholowy poddano suszeniu rozpyłowemu w urządzeniu LabPlant SD-05 Spray-Drying, przy temperaturze gorącego powietrza wlotowego 60°C, utrzymując przepływ powietrza taki, aby temperatura powietrza wylotowego była równa około 45°C.
Ubytek krystaliczności związku, mierzony dla tak otrzymanego proszku metodą DSC wynosi 100%. W istocie w profilu DSC endotermiczny pik topnienia jest nieobecny.
Odważono ilość proszku odpowiadającą 30 mg składnika czynnego i przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli 1 podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 32%.
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie częściowo amorficznego estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego przez suszenie rozpyłowe związku w mieszaninie z laktozą w stosunku wagowym związek:laktoza 1:9 g związku rozpuszczono w 1,5 l alkoholu etylowego. Tak otrzymany roztwór organiczny zmieszano w temperaturze pokojowej z 1,5 l dejonizowanej wody zawierającej 6% w/v (90 g) laktozy. Roztwór wodno-alkoholowy poddano suszeniu rozpyłowemu przy temperaturze gorącego powietrza wlotowego 70°C, utrzymując przepływ powietrza taki, aby temperatura powietrza wylotowego była równa około 50°C.
Ubytek krystaliczności związku, mierzony dla tak otrzymanego proszku metodą DSC wynosi 87% (AH = 12,58 J/g).
Odważono ilość proszku odpowiadającą 30 mg składnika czynnego i przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli 1 podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 30%.
P r z y k ł a d 3A
Otrzymywanie częściowo amorficznego estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego przez suszenie rozpyłowe związku w mieszaninie z celulozą mikrokrystaliczną w stosunku wagowym związek:celuloza mikrokrystaliczna 1:0,7 g związku rozpuszczono w 1,5 l alkoholu etylowego. Do roztworu dodano 0,670 litra wodnej zawiesiny celulozy mikrokrystalicznej (Avicel PH101) o stężeniu 1% w/v (wagowo/objętościowy). Zawiesinę poddano suszeniu rozpyłowemu przy temperaturze gorącego powietrza wlotowego 70°C, utrzymując przepływ powietrza taki, aby temperatura powietrza wylotowego była równa około 50°C.
Odważono ilość proszku odpowiadającą 30 mg składnika czynnego i przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli 1 podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 9,4%. Ubytek krystaliczności wynosi 10%.
PL 195 557 B1
P r z y k ł a d 3B
Otrzymywanie częściowo amorficznego estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego przez współrozdrabnianie związku w mieszaninie z celulozą mikrokrystaliczną i laurylosiarczanem sodu w stosunku wagowym związek:celuloza mikrokrystaliczna:laurylosiarczan sodu 1:0,5:0,1.
g składnika czynnego mieszano w moździerzu przez 5 minut z 1 g laurylosiarczanu sodu, a następnie z celulozą mikrokrystaliczną. Mieszaninę proszków silnie rozdrabniano tłuczkiem przez 30 minut.
Test rozpuszczania przeprowadzono stosując 48 mg otrzymanej mieszaniny, odpowiadającej 30 mg składnika czynnego. W tabeli 1 podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 4,8%. Analiza proszku metodą DSC wykazuje ubytek krystaliczności składnika czynnego równy 6%.
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie częściowo amorficznego estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego przez suszenie rozpyłowe związku w mieszaninie z laktozą w stosunku wagowym związek:laktoza 1:4.
g związku rozpuszczono w 1,5 l alkoholu etylowego. Tak otrzymany roztwór organiczny zmieszano w temperaturze pokojowej z 0,75 l dejonizowanej wody zawierającej 6% w/v (45 g) laktozy. Roztwór wodno-alkoholowy poddano suszeniu rozpyłowemu przy temperaturze gorącego powietrza wlotowego 70°C, utrzymując przepływ powietrza taki, aby temperatura powietrza wylotowego była równa około 50°C. Ubytek krystaliczności związku, mierzony dla tak otrzymanego proszku metodą
DSC wynosi 83% (ΔΗ = 16,44 J/g).
Odważono ilość proszku odpowiadającą 30 mg składnika czynnego i przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli 1 podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 17,1%.
P r z y k ł a d 5
Otrzymywanie estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego całkowicie amorficznego kwasu acetylosalicylowego przez współrozdrabnianie związku w mieszaninie z hydroksypropylo-e-cyklodekstryną w stosunku wagowym związek:cyklodekstryna 1:4,16, odpowiadającym stosunkowi molowemu 1:1 g związku zmieszano z 41,6 g cyklodekstryny. Mieszaninę rozdrabniano łącznie w moździerzu przez 30 minut. Ubytek krystaliczności związku, mierzony dla tak otrzymanego proszku metodą DSC wynosi 43% (AH = 56,5 J/g).
Odważono ilość proszku odpowiadającą 30 mg składnika czynnego i przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli l podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 6,9%.
P r z y k ł a d 6
Otrzymywanie częściowo amorficznego estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego przez ugniatanie związku w mieszaninie z laktozą w stosunku wagowym związek:laktoza 1:9 g związku zmieszano bezpośrednio z 45 g laktozy. Mieszaninę wygniatano z 10 ml 50% etanolu i następnie suszono pod próżnią z pompy wodnej w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Wysuszony produkt przed analizą przesiano w temperaturze pokojowej przez sito 600 μm. Ubytek krystaliczności związku, mierzony dla tak otrzymanego proszku metodą DSC wynosi 7% (AH - 92,34 J/g).
Odważono ilość proszku odpowiadającą 30 mg składnika czynnego i przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli 1 podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 11,5%.
P r z y k ł a d 6A
Przykład 6 powtórzono, ale stosując mieszaninę zawierającą także hydroksypropylo-e-cyklodekstrynę w stosunku wagowym składnik czynny:laktoza:hydroksypropylo-e-cyklodekstryna 1:0,5:0,2.
1000 g składnika czynnego zmieszano z 500 g laktozy i 200 g hydroksypropylo-e-cyklodekstryny. Mieszaninę ugniatano w zagniatarce mechanicznej ze 100 ml 3% w/v roztworu poliwinylopirolidonu w mieszaninie woda/alkohol izopropylowy 1:1, dodawanego stopniowo. Zagniecioną mieszaninę wytłaczano przez dyszę granulacyjną i suszono w suszarce w temperaturze 40°C. Wysuszony granulat przepuszczono przez sito granulatora oscylacyjnego w celu ujednolicenia granulometrii.
PL 195 557 B1
Odważono ilość proszku odpowiadającą 30 mg składnika czynnego i przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli 1 podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 39%. Ubytek krystaliczności wynosi 39,4%.
P r z y k ł a d 7 (porównawczy)
Suszenie rozpyłowe składnika czynnego jako takiego g estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego rozpuszczono w 3 l mieszaniny alkohol etylowy/woda 80/20. Roztwór wodno-alkoholowy poddano obróbce w urządzeniu do suszenia rozpyłowego przy temperaturze gorącego powietrza wlotowego 60°C, utrzymując przepływ powietrza taki, aby temperatura powietrza wylotowego była równa około 45°C. Analiza tak otrzymanego proszku metodą DSC pokazuje, że ma on formę całkowicie krystaliczną (ΔΗ = 100,5 J/g).
Odważono ilość proszku odpowiadającą 30 mg składnika czynnego i przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli 1 podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 0,5%, nie różni się zatem istotnie od wyniku otrzymanego w teście rozpuszczania składnika czynnego jako takiego (przykład porównawczy 1).
P r z y k ł a d 8 (porównawczy)
Wytwarzanie tabletek według stanu techniki, zawierających: 300 mg estru 3-(nitroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego, 143,7 mg celulozy mikrokrystalicznej, 3 mg talku, 3 mg stearynianu magnezu i 0,3 mg krzemionki
300 g składnika czynnego zmieszano w moździerzu z 0,3 g krzemionki koloidalnej i 143,7 g celulozy mikrokrystalicznej dodawanej w porcjach. Następnie dodano 3 g talku. Mieszaninę przeniesiono do mieszalnika proszków (Turbula) i mieszano przez 10 minut. Dodano 3 g stearynianu magnezu i kontynuowano mieszanie przez dalsze 5 minut. Mieszaninę proszków prasowano bezpośrednio na prasie rotacyjnej (Officine Ronchi), wyposażonej w stemple o średnicy 9,5 mm i promieniu gięcia mm, otrzymując tabletki o średniej masie 450 mg i średniej wytrzymałości na zerwanie 10 kg. Tak otrzymane tabletki pokruszono w moździerzu na proszek przechodzący przez sito 200 μm. Ilość otrzymanego proszku odpowiadającą 30 mg składnika czynnego przeniesiono do urządzenia do oznaczania szybkości rozpuszczania. W tabeli 1 podano procent ilości związku, który przeszedł do roztworu, mierzony po czasach wskazanych w opisanym powyżej teście rozpuszczania. Po 10 minutach % składnika czynnego, który przeszedł do roztworu wynosi 0,34%, Analiza DSC nie wykazuje żadnej amorfizacji składnika czynnego spowodowanej prasowaniem.
Testy in vivo
P r z y k ł a d 9
Farmakokinetyka kompozycji według wynalazku opisanej w przykładzie 3B u zwierząt
Pojedynczą dawkę 80 mg/kg kompozycji farmaceutycznej (proszku) z przykładu 3B, odpowiadającą 50 mg/kg składnika czynnego, w zawiesinie wodnej (5 ml/kg) podawano per os grupie 10 szczurów o wadze 180-200 g. Po 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12 i 24 godzinach od podania pobierano z żyły ogonowej zwierząt próbki krwi po 0,5 ml.
Próbki przeniesiono do heparynowanych probówek testowych i wirowano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Do próbek osocza o objętości 100 μl dodawano po 25 μl roztworu wzorca wewnętrznego (wytworzonego przez rozpuszczenie 10 mg naproksenu w 100 ml acetonitrylu). Próbki wstrzykiwano do urządzenia HPLC Hewlett Packard 1050, wyposażonego w detektor o zmiennej długości fali, pompę, autosampler z kolumną ODS2 5 μm (10 x 0,46 cm) połączoną szeregowo z kolumną ODS2 5 μm (C18-250 x 4 mm). Fazę ruchomą stanowiła mieszanina acetonitryl/3% kwas octowy w stosunku objętościowym 60/40. Natężenie przepływu wynosiło 0,8 ml/min. Wszystkie analizy prowadzono w temperaturze otoczenia, a pomiary prowadzono przy długości fali 234 nm. Wartość Cmax po czasie 2 godzin wynosi 61,7 μg/ml.
P r z y k ł a d 10 (porównawczy)
Farmakokinetyka kompozycji według wynalazku opisanej w przykładzie 8 u zwierząt
Pojedynczą dawkę 75 mg/kg proszku otrzymanego z pokruszonych tabletek z przykładu 8, odpowiadającą 50 mg/kg składnika czynnego, w zawiesinie wodnej (5 ml/kg) podawano per os grupie szczurów o wadze 180-200 g. Po 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12 i 24 godzinach od podania pobierano z żyły ogonowej zwierząt próbki krwi po 0,5 ml. Postępowano tak jak opisano w poprzednim przykładzie 9. Wartość Cmax po czasie 6 godzin wynosi 53,2 μg/ml.
PL 195 557 B1
T a b e l a 1
| Test rozpuszczania próbek składnika czynnego z przykładów | |||||||||||
| Czas (minuty) | % wagowy składnika czynnego, który przeszedł do roztworu | ||||||||||
| Prz. 1 | Prz. 2 | Prz. 3 | Prz. 3A | Prz. 3B | Prz. 4 | Prz. 5 | Prz. 6 | Prz. 6A | Prz. 7 | Prz. 8 | |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 5 | 0,1 | 29,9 | 28,7 | 5,1 | 2,7 | 14,2 | 3,8 | 6,9 | 10,8 | 0,3 | 0,2 |
| 10 | 0,3 | 32,4 | 29,3 | 9,4 | 4,8 | 17,1 | 6,9 | 11,5 | 15,6 | 0,5 | 0,3 |
| 15 | 0,4 | 33,0 | 29,2 | 12,3 | 6,4 | 18,7 | 9,0 | 14,3 | 18,1 | 0,8 | 0,5 |
| 30 | 0,8 | 32,5 | 28,1 | 16,4 | 9,3 | 20,2 | 11,8 | 18,1 | 21,3 | 1,5 | 0,9 |
| 45 | 1,2 | 32,5 | 27,6 | 19,1 | 11,4 | 21,6 | 13,9 | 20,7 | 23,0 | 2,2 | 1,4 |
| 60 | 1,6 | 32,3 | 27,2 | 20,9 | 12,9 | 22,6 | 15,6 | 22,5 | 23,9 | 2,7 | 1,9 |
| 90 | 2,4 | 31,9 | 26,4 | 22,4 | 15,0 | 23,6 | 17,6 | 24,0 | 24,8 | 4,0 | 2,7 |
| 120 | 3,1 | 31,7 | 26,3 | 23,5 | 16,6 | 24,5 | 19,4 | 25,1 | 25,6 | 5,2 | 3,7 |
Zastrzeżenia patentowe
1. Kompozycja zawierająca związek nitroksypochodny o wzorze (IA1)
Claims (15)
1. Kompozycja zawierająca związek nitroksypochodny o wzorze (IA1) (1Α1) w którym R1 oznacza grupę OCOCH3, a R2 oznacza atom wodoru, który to związek jest całkowicie lub częściowo w stopniu co najmniej 5% w postaci amorficznej, przy pomiarze stopnia amorfizacji za pomocą DSC oraz co najmniej jeden nośnik wybrany z następującej grupy: disacharydy, celuloza i jej pochodne, cyklodekstryny oraz ich mieszaniny.
2. Kompozycja według zastrz. 1, w której związkiem o wzorze (IA1) jest ester 3-(nitroksymetylo)fenylowy kwasu acetylosalicylowego.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, w której nośnik jest wybrany z laktozy, celulozy mikrokrystalicznej, hydroksypropylo-e-cyklodekstryny oraz mieszaniny hydroksypropylo-e-cyklodekstryny z laktozą.
4. Kompozycja według zastrz. 1, w której związek o wzorze (IA1) jest w co najmniej 10% w postaci amorficznej.
5. Kompozycja według zastrz. 1, w której związek o wzorze (IA1) jest w co najmniej 80% w postaci amorficznej.
6. Kompozycja według zastrz. 1, w której związek o wzorze (IA1) jest w postaci całkowicie amorficznej.
7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w której stosunek ilości wagowej nitroksypochodnej o wzorze (IA1) do składnika pomocniczego jest w zakresie między 1:20 a 1:0,5.
8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w której stosunek ilości wagowej nitroksypochodnej o wzorze (IA1) do składnika pomocniczego jest w zakresie między 1:0,7 a 1:10. gdzie R1 i R2 mają znaczenia takie jak podano powyżej.
9. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca kompozycję według zastrz. 1 do 8 oraz co najmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie składnik pomocniczy.
PL 195 557 B1
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, do podawania doustnego.
11. Sposób wytwarzania kompozycji określonych w zastrz. 1-8, obejmujący następujące etapy:
- wymieszanie nitroksyzwiązku o wzorze (IA1) z co najmniej jednym z nośników określonych w zastrz. 1;
- amorfizację otrzymanej mieszaniny.
12. Sposób według zastrz. 11, w którym amorfizację przeprowadza się przez ugniatanie.
13. Sposób według zastrz. 11, w którym amorfizację przeprowadza się przez współrozdrabnianie.
14. Sposób według zastrz. 11, w którym amorfizację przeprowadza się przez suszenie rozpyłowe.
15. Sposób według zastrz. 11, w którym amorfizację przeprowadza się przez liofilizację.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001402A IT1312115B1 (it) | 1999-06-24 | 1999-06-24 | Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche |
| PCT/EP2000/005723 WO2001000563A1 (en) | 1999-06-24 | 2000-06-21 | Amorphous nitric esters and their pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352529A1 PL352529A1 (en) | 2003-08-25 |
| PL195557B1 true PL195557B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=11383219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL00352529A PL195557B1 (pl) | 1999-06-24 | 2000-06-21 | Kompozycja zawierająca nitroksyzwiązek, sposób jej wytwarzania i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6753442B1 (pl) |
| EP (1) | EP1187803B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003503380A (pl) |
| KR (1) | KR100672001B1 (pl) |
| CN (1) | CN1187312C (pl) |
| AT (1) | ATE302746T1 (pl) |
| AU (1) | AU781479B2 (pl) |
| BR (1) | BR0011831A (pl) |
| CA (1) | CA2377132A1 (pl) |
| DE (1) | DE60022188T2 (pl) |
| DK (1) | DK1187803T3 (pl) |
| ES (1) | ES2246878T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0201721A3 (pl) |
| IL (1) | IL146789A0 (pl) |
| IT (1) | IT1312115B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA01013273A (pl) |
| NO (1) | NO321523B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ515757A (pl) |
| PL (1) | PL195557B1 (pl) |
| RU (1) | RU2248963C2 (pl) |
| TR (1) | TR200103624T2 (pl) |
| WO (1) | WO2001000563A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200109862B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP2002002582A0 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-30 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
| IT1319202B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| DE60122939T2 (de) | 2000-12-21 | 2007-01-11 | Nitromed, Inc., Bedford | Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren |
| EP1219306A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
| CA2487414A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| AU2003247792B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-09-24 | Nicox S.A. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| US7244753B2 (en) | 2002-07-29 | 2007-07-17 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| DE602004000260T2 (de) | 2003-07-22 | 2006-08-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen |
| TWI415845B (zh) | 2006-10-03 | 2013-11-21 | Arena Pharm Inc | 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 |
| JP5393677B2 (ja) | 2007-08-15 | 2014-01-22 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 |
| EP2211611B1 (en) * | 2007-10-17 | 2014-12-10 | Todd F. Ovokaitys | Process for the modification of the solid state of a compound and co-amorphous compositions produced with same |
| WO2009052248A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Strachan, John, Scott | Room temperature stable non-crystalline aspirin |
| ES2324007A1 (es) * | 2007-10-25 | 2009-07-28 | Ferrer Internacional, S.A. | Una forma amorfa de un compuesto antiinflamatorio. |
| US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
| CA2741731A1 (en) * | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto |
| JP5392868B2 (ja) | 2008-11-04 | 2014-01-22 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 光ファイバ用ｄ１４１３ｈｔ放射線硬化性コーティング |
| US10202598B2 (en) | 2014-05-30 | 2019-02-12 | Todd Frank Ovokaitys | Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells |
| WO2015187974A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Ovokaitys Todd Frank | Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients |
| US10384985B2 (en) | 2014-06-06 | 2019-08-20 | B.K. Consultants, Inc. | Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants |
| US10022355B2 (en) | 2015-06-12 | 2018-07-17 | Axovant Sciences Gmbh | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder |
| BR112018000728A2 (pt) | 2015-07-15 | 2018-09-04 | Axovant Sciences Gmbh | resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo |
| US12246037B2 (en) | 2020-12-08 | 2025-03-11 | Todd Frank Ovokaitys | Methods and systems for increased production of stem cells |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1243367B (it) * | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
| IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| WO1995030641A1 (en) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| IT1307928B1 (it) | 1999-01-26 | 2001-11-29 | Nicox Sa | Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina. |
-
1999
- 1999-06-24 IT IT1999MI001402A patent/IT1312115B1/it active
-
2000
- 2000-06-21 AT AT00949202T patent/ATE302746T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 NZ NZ515757A patent/NZ515757A/xx unknown
- 2000-06-21 AU AU62644/00A patent/AU781479B2/en not_active Ceased
- 2000-06-21 WO PCT/EP2000/005723 patent/WO2001000563A1/en not_active Ceased
- 2000-06-21 BR BR0011831-1A patent/BR0011831A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-21 JP JP2001506976A patent/JP2003503380A/ja active Pending
- 2000-06-21 CA CA002377132A patent/CA2377132A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-21 KR KR1020017015729A patent/KR100672001B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-21 CN CNB008091919A patent/CN1187312C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-21 EP EP00949202A patent/EP1187803B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-21 ES ES00949202T patent/ES2246878T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-21 DE DE60022188T patent/DE60022188T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-21 RU RU2001134613/04A patent/RU2248963C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 IL IL14678900A patent/IL146789A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 US US10/009,741 patent/US6753442B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-21 MX MXPA01013273A patent/MXPA01013273A/es active IP Right Grant
- 2000-06-21 TR TR2001/03624T patent/TR200103624T2/xx unknown
- 2000-06-21 HU HU0201721A patent/HUP0201721A3/hu unknown
- 2000-06-21 PL PL00352529A patent/PL195557B1/pl unknown
- 2000-06-21 DK DK00949202T patent/DK1187803T3/da active
-
2001
- 2001-11-29 ZA ZA200109862A patent/ZA200109862B/xx unknown
- 2001-12-19 NO NO20016232A patent/NO321523B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1187803T3 (da) | 2005-11-28 |
| ES2246878T3 (es) | 2006-03-01 |
| CN1356975A (zh) | 2002-07-03 |
| MXPA01013273A (es) | 2003-07-14 |
| NZ515757A (en) | 2004-02-27 |
| CA2377132A1 (en) | 2001-01-04 |
| NO321523B1 (no) | 2006-05-15 |
| AU6264400A (en) | 2001-01-31 |
| IL146789A0 (en) | 2002-07-25 |
| AU781479B2 (en) | 2005-05-26 |
| EP1187803A1 (en) | 2002-03-20 |
| DE60022188D1 (de) | 2005-09-29 |
| US6753442B1 (en) | 2004-06-22 |
| TR200103624T2 (tr) | 2002-04-22 |
| PL352529A1 (en) | 2003-08-25 |
| ITMI991402A0 (it) | 1999-06-24 |
| CN1187312C (zh) | 2005-02-02 |
| ZA200109862B (en) | 2003-05-28 |
| ATE302746T1 (de) | 2005-09-15 |
| RU2248963C2 (ru) | 2005-03-27 |
| NO20016232D0 (no) | 2001-12-19 |
| HUP0201721A3 (en) | 2003-08-28 |
| KR100672001B1 (ko) | 2007-01-19 |
| EP1187803B1 (en) | 2005-08-24 |
| ITMI991402A1 (it) | 2000-12-24 |
| JP2003503380A (ja) | 2003-01-28 |
| IT1312115B1 (it) | 2002-04-04 |
| HUP0201721A2 (en) | 2002-10-28 |
| DE60022188T2 (de) | 2006-06-08 |
| BR0011831A (pt) | 2002-03-19 |
| KR20020008220A (ko) | 2002-01-29 |
| NO20016232L (no) | 2001-12-19 |
| WO2001000563A1 (en) | 2001-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195557B1 (pl) | Kompozycja zawierająca nitroksyzwiązek, sposób jej wytwarzania i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna | |
| CA1280976C (en) | Process for the preparation of solid nifedipine formulations of high bioavailability and with sustained effect, and formulations thusobtained | |
| Leuner et al. | Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions | |
| RU2685724C2 (ru) | Композиции апиксабана | |
| EP2822539B1 (en) | Nanocrystalline solid dispersion compositions | |
| KR100869039B1 (ko) | 나테글리니드 함유 제제 | |
| KR102684756B1 (ko) | 엔잘루타미드를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물 | |
| JP6018041B2 (ja) | Ｓｔ−２４６の多形型および調製方法 | |
| JPH0370705B2 (pl) | ||
| US20100035937A1 (en) | Solubilized non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| JP2000513727A (ja) | 大量の薬物を含有する速崩壊性及び速溶解性組成物製造のための顆粒 | |
| EP0760680A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US8062664B2 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| CN113943284B (zh) | 盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途 | |
| US20050130955A1 (en) | Amorphous substance of tricyclic triazolobenzazepine derivative | |
| EP2682105A1 (en) | Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen | |
| JPH0141125B2 (pl) | ||
| AU2017228681B2 (en) | Apixaban formulations | |
| WO2025051851A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising 2-(2-chlorophenyl)-n-[4-(4-cyano-1h-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide | |
| JPS61225121A (ja) | 喘息予防剤及びその製剤法 | |
| KR100821208B1 (ko) | 생체이용율이 개선된 멜록시캄 함유 조성물 및 그의제조방법 | |
| WO2012113179A1 (zh) | 一种扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法 | |
| MXPA98006797A (en) | Pharmaceutical composition with base of rhein or diacerhein with improved biological availability |