ES2246878T3 - Esteres nitricos amorfos y sus composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Esteres nitricos amorfos y sus composiciones farmaceuticas.

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ES2246878T3
ES2246878T3 ES00949202T ES00949202T ES2246878T3 ES 2246878 T3 ES2246878 T3 ES 2246878T3 ES 00949202 T ES00949202 T ES 00949202T ES 00949202 T ES00949202 T ES 00949202T ES 2246878 T3 ES2246878 T3 ES 2246878T3
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Abstract

Una composición que contiene un compuesto de fórmula (I) A-X1-NO2 (I) en la que dicho compuesto es totalmente o parcialmente, al menos un 5%, amorfo, siendo medida la amorfización por DSC, y al menos un excipiente seleccionado de entre las clases siguientes: polialcoholes C5-C6, mono y disacáridos y sus derivados, oligosacáridos conteniendo de 3 a 10 unidades de sacárido y sus derivados, polisacáridos, sus derivados incluyendo sales, ciclodextrinas y sus derivados, derivados no cíclicos de la â-ciclodextrina, polímeros y copolímeros de unidades monoméricas basadas en vinilo, y/o conteniendo una función carboxílica, o monómeros (met)acrílicos; donde en la **fórmula** A = R(COX), X = O, NH, NR1C, donde R1C es un alquilo C1-C10 lineal o ramificado.

Description

Ésteres nítricos amorfos y sus composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a una composición que comprende un derivado nitroxi del ácido hidroxibenzoico en una forma física modificada y a las formulaciones farmacéuticas del mismo, teniendo dichos derivados la fórmula general
(I)A-X_{1}-NO_{2}
en la que A es un derivado del ácido hidroxibenzoico según se define en la presente más adelante, X_{1} es un radical bivalente de enlace según se define más adelante; dichas composiciones son capaces de inducir en tiempos muy cortos, del
orden de 2-2,5 horas, el pico de concentración plasmática del derivado del ácido hidroxibenzoico, definido como A.
Las composiciones de la invención pueden ser utilizadas para preparar formas de dosificación oral adecuadas para inducir un inicio rápido del efecto farmacológico.
Según es bien conocido, las sustancias farmacológicamente activas cuando son administradas per os producen un efecto sistémico solamente después de haber experimentado un proceso de absorción a través de las paredes del tracto gastroentérico. El proceso de absorción de fármacos es un fenómeno complejo que depende de varios factores, entre ellos la liposolubilidad y la hidrosolubilidad del fármaco. Si es difícil de prever teóricamente, en la práctica es imposible conocer cuál es la combinación óptima de estos factores para obtener el pico de absorción máxima del principio activo en tiempos cortos, de 2-2,5 horas aproximadamente como máximo.
Generalmente el efecto terapéutico de un fármaco que presenta su actividad por vía sistémica cuando es administrado per os depende, en particular, de los factores siguientes:
-
de la absorción del fármaco a través de la pared gastrointestinal,
-
de la concentración en el fluido hemático,
-
de la posible interacción con el tejido diana.
En particular, para los fármacos que tienen actividad antiinflamatoria y analgésica, una característica esencial es la rapidez de acción, esto es, el inicio del efecto tiene que presentarse en tiempos relativamente cortos después del consumo.
Los compuestos nitroderivados de fórmula (I), en la forma física no modificada de acuerdo con la presente invención, son conocidos a partir de las solicitudes de patente WO 95/30641 y WO 97/16405 a nombre del Solicitante. WO 95/30641 describe la síntesis del 2-acetoxibenzoato de 2-[2-(nitroxi)etoxi]etilo y las actividades antiinflamatoria y analgésica y la tolerancia gastrointestinal del mismo. WO 97/16405 describe que el 2-acetoxibenzoato de (3-nitroximetil)fenilo tiene actividad antiinflamatoria y actividad antitrombótica.
Los fármacos precursores antiinflamatorios tienen una eficacia global comparable o superior, pero tienen la ventaja de presentar menos efectos colaterales. El inconveniente de estos productos es que no presentan propiedades fisicoquímicas que permitan un pico hemático de absorción máxima en el periodo de tiempo de 2,5 horas como máximo. Estudios farmacocinéticos llevados a cabo por el Solicitante utilizando una formulación farmacéutica convencional para uso oral de los compuestos nitroderivados de fórmula (I), no tratados según se describe en la presente invención, han demostrado que no hay un pico de concentración hemática en los tiempos cortos anteriormente mencionados, y por tanto el producto no muestra a tiempo sus propiedades terapéuticas. Ver los ejemplos que muestran que el pico hemático tiene lugar a tiempos demasiado largos después del consumo, unas 6 horas aproximadamente.
WO 92/01668 describe derivados del ácido benzoico que tienen actividad cardiovascular, conteniendo dichos compuestos un grupo -ONO_{2} unido al residuo de ácido benzoico por medio de un puente de enlace bivalente que no comprende ningún anillo del fenilo.
WO 98/57967 describe un itraconazol que presenta solubilidad mejorada por la reducción del tamaño de partícula y por el cambio de la cristalinidad del mismo de cristalino a amorfo. Para la preparación de dicho itraconazol mejorado, el compuesto es disuelto en un solvente orgánico y se produce el secado de la disolución para obtener itraconazol en polvo.
US 5.597.847 describe nitroxibutil derivados del diclofenaco.
US 5.621.000 describe nitroxibutil derivados del ketoprofeno.
Se sentía la necesidad de tener composiciones farmacéuticas para uso oral disponibles, que comprendieran los compuestos nitroderivados de fórmula (I), con el fin de producir un pico de concentración plasmática máxima (C_{máx}) en tiempos cortos, de tal manera que el t_{máx} (siendo el t_{máx} el tiempo en el que tiene lugar la C_{máx}) fuera de 2,5 horas aproximadamente como máximo, preferiblemente menor o igual a 2 horas.
Se ha encontrado por el Solicitante que es posible resolver este problema técnico con las composiciones y formulaciones de las mismas para uso oral según se indica en la presente posteriormente.
Un objeto de la presente invención son composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I) como principio activo y al menos un excipiente según se define en la Reivindicación 1, y composiciones farmacéuticas para uso oral; teniendo dicho compuesto la fórmula
(I)A-X_{1}-NO_{2}
en la cual:
A = R(COX), 1
X = O, NH, NR_{1C}, donde R_{1C} es un alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, R es seleccionado de los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en los cuales:
R_{1} es un grupo OCOR_{3}; donde R_{3} es metilo, etilo o alquilo C_{3}-C_{5} lineal o ramificado, o el residuo de un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 átomos, que puede ser aromático o saturado completamente o parcialmente, conteniendo dicho anillo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de entre O y N;
R_{2} es hidrógeno; hidroxi; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; alcoxilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por ejemplo trifluorometilo; mono- o di-alquil(C_{1}-C_{4})amino;
R_{1} y R_{2} constituyen juntos el grupo dioximetileno, con la condición de que cuando X = NH, Y sea etileno y R_{2} = H, según se define en la presente más adelante;
R_{1} no puede ser OCOR_{3} en posición 2 cuando R_{3} sea metilo;
nI es un número entero y es 0 ó 1.
Preferiblemente, en (Ia) X = O, R_{1} es acetoxi y está en posición orto con respecto al grupo -CO-, R_{2} es hidrógeno; preferiblemente en (Ib) R_{3} = CH_{3}, nI = 0, X es igual a O y el enlace del anillo aromático con el grupo COX está en posición 1 o en posición 2;
X_{1} es un puente de unión bivalente seleccionado de entre los siguientes:
YO:
Y:
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente alquileno C_{2}-C_{5}; o
cicloalquileno C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido; o
X_{1} es seleccionado de entre los siguientes:
\hskip0.8cm
2
donde n3 es un número entero de 0 a 3, n3' es un número entero de 1 a 3;
\hskip0.8cm
3
donde n3 y n3' tienen el significado anteriormente mencionado;
- (
\delm{C}{\delm{\para}{ONO _{2} }}
H_{2} --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
H --- CH_{2} --- O)_{nf'} ---
- (CH_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{\delm{ONO _{2} }{}}}
H --- CH_{2} --- O)_{nf'} ---
donde nf' es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4;
- --- (
\delm{C}{\delm{\para}{\delm{R _{1f} }{}}}
H --- CH_{2} --- O)_{nf'} ---
- --- (CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1f} }}
H --- O)_{nf'}
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf' es según se definió anteriormente;
estando dicho compuesto de fórmula (I) completamente o parcialmente en forma amorfa, con al menos un 5% de amorfización medida por DSC.
El grado de amorfización puede ser medido mediante métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, DSC, RX, IR, etc. Parcialmente amorfo significa que en las composiciones de la invención los compuestos de fórmula (I) son al menos un 5% amorfos, preferiblemente un 10%, más preferiblemente al menos un 80%, medido por DSC.
El grado de amorfización es determinado por DSC como una variación (reducción) del área subtendida del pico de fusión endotérmico del principio activo. Cuando la amorfización es completa, el pico de fusión característico del principio activo de fórmula (I) desaparece sustancialmente. Esto significa que hay una variación de la entalpía asociada con el pico de fusión.
Un ensayo para medir el grado de amorfización de acuerdo con la presente invención es el siguiente: se añade una cantidad del nitroderivado de fórmula (I) con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en una relación molar de 1:2; se disuelven 43 g del compuesto de fórmula (I) en 5 l de alcohol etílico; la solución orgánica así obtenida es mezclada a temperatura ambiente con 5 l de agua desionizada que contiene un 7% p/v (350 g) de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. La solución hidroalcohólica es tratada en el equipo de deshidratación por aspersión LabPlant SD-05 Spray-Drying, con un flujo de aire caliente en la entrada a una temperatura de 60ºC, manteniendo un flujo de aire que permita temperaturas en la salida de 45ºC aproximadamente; la pérdida de cristalinidad es evaluada en el polvo (5-10 mg) por el método de DSC, y la variación del área del pico es determinada comparando el área con el del precursor tratado bajo las mismas condiciones sin la adición de ciclodextrina.
Un análisis indicativo de la disminución de cristalinidad de las composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I), está basado en la determinación de su tasa de disolución en agua.
El análisis de la tasa de disolución se lleva a cabo en un equipo de disolución de acuerdo con la Farmacopea 23 de Estados Unidos mediante la utilización de un volumen de agua desionizada de 1000 ml. La velocidad del agitador de palas es de 100 rpm y la temperatura de 37 \pm 0,5ºC.
En un pequeño vaso de vidrio se pesa una cantidad exacta de cada muestra, de tal manera que contenga una cantidad del principio activo igual a 30 mg, que es introducida directamente en el vaso que contiene el agua desionizada. A tiempos predeterminados, 5, 10, 15, 30, 45, 50, 60, 90 y 120 minutos, respectivamente, desde el comienzo del análisis, se determina la cantidad del compuesto nitroderivado transferida a la solución midiendo la concentración del mismo p/v (peso/volumen) mediante espectrofotometría UV a la longitud de onda de 235 nm, utilizando una recta de calibrado. Los datos se expresan como porcentaje de compuesto nitroderivado transferido a la solución en relación con el tiempo. La cantidad del compuesto de fórmula (I) transferida a la solución al tiempo de 10 minutos es al menos 10 veces mayor aproximadamente con respecto a la del compuesto nitroderivado que no está en forma amorfa.
Como se ha dicho, las formulaciones de la invención son sorprendentemente e inesperadamente capaces de inducir en tiempos muy cortos, del orden de 2-2,5 horas, el pico de concentración plasmática del derivado A del ácido hidroxibenzoico.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (I), R = (Ia), X = O y X_{1} es el radical aromático de fórmula (PAI) en el que n3' = 1 y n3 = 0; teniendo dichos compuestos preferidos la fórmula general siguiente (IA1):
4
en la que R_{1} y R_{2} son según se definieron anteriormente.
Se prefiere el éster de fórmula (IA1) en el que el grupo nitroximetilo está en el anillo aromático en posición meta, o en posición 3, con respecto al átomo de carbono unido al oxígeno del grupo éster.
El Solicitante ha encontrado sorprendentemente e inesperadamente que cuando los nitroderivados de fórmula (I) están presentes en las composiciones farmacéuticas de la invención en una forma completamente o parcialmente amorfizada, como consecuencia de la absorción gastrointestinal, se obtienen concentraciones plasmáticas elevadas en tiempos muy cortos, obteniéndose el pico de concentración plasmática máxima en un periodo de tiempo de a lo sumo 2,5 horas.
Las composiciones de la invención que contienen un compuesto nitroderivado de fórmula (I) parcialmente amorfizado, al menos un 5% medido por DSC, o completamente amorfizado son obtenibles mediante el tratamiento del nitroderivado con uno o más excipientes capaces de amorfizar dichos nitroderivados.
Las técnicas utilizadas para la amorfización son por ejemplo cotrituración, amasamiento, deshidratación por aspersión, liofilización, preferiblemente deshidratación por aspersión y cotrituración.
En particular, en la técnica de deshidratación por aspersión, el principio activo es disuelto en un solvente, por ejemplo un alcohol, y la solución orgánica así obtenida es mezclada a temperatura ambiente con una solución o suspensión del excipiente capaz de producir la amorfización de los compuestos de fórmula (I). La solución o suspensión resultante después del mezclado es tratada en un equipo de deshidratación por aspersión. Para esta y las demás técnicas ver los Ejemplos específicos.
Los excipientes pertenecen a una o más de las clases mencionadas en la presente a continuación: polialcoholes C_{5}-C_{6}; mono y disacáridos y sus derivados; oligosacáridos conteniendo de 3 a 10 unidades de sacárido y sus derivados; polisacáridos y sus derivados, incluyendo sus sales; ciclodextrinas y sus derivados; análogos no cíclicos de ciclodextrina, por ejemplo derivados no cíclicos de \beta-ciclodextrina; polímeros y copolímeros de unidades monoméricas basadas en vinilo y/o conteniendo una función carboxílica, o monómeros (met)acrílicos.
Ejemplos de polialcoholes C_{5}-C_{6} son sorbitol, manitol; ejemplos de monosacáridos y sus derivados son glucosa, fructosa, manosa, galactosa, glucosamina; ejemplos de disacáridos son lactosa, sacarosa, maltosa, etc.; ejemplos de polisacáridos y sus derivados son celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa y sus sales, preferiblemente sales de sodio y calcio y sus formas entrecruzadas, acetato de celulosa, acetoftalato de celulosa y sus éteres, por ejemplo hidroxipropilmetil éter de ftalato de celulosa, almidón y derivados tales como por ejemplo carboximetilalmidón de sodio, almidón soluble, almidón pregelificado; ejemplos de ciclodextrinas y derivados de las mismas con dimetil-\beta-ciclodextrina, 2-hidroxi-etil-\beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, 3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, trimetil-\beta-ciclodextrina.
Un objeto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas para uso oral que contienen como principio activo las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) parcialmente amorfizado, al menos un 5% de amorfización medida por DSC, o completamente amorfizado y que contienen al menos uno de los excipientes anteriormente mencionados.
El Solicitante ha encontrado que las formulaciones de la invención presentan una tasa de disolución en agua mejorada, determinada mediante el ensayo de disolución anteriormente descrito.
En las composiciones de acuerdo con la presente invención, la proporción entre la cantidad en peso de los nitroderivados de fórmula (I) y la de los excipientes capaces de amorfizar los nitroderivados está generalmente en el rango de 1:20 y 1:0,5, preferiblemente 1:0,7 y 1:10.
Según se ha dicho, las formulaciones para uso oral de la presente invención son capaces de inducir en tiempos muy cortos, del orden de 2-2,5 horas, el pico de concentración plasmática del derivado del ácido hidroxibenzoico según se definió en A, y se ha encontrado también que son capaces de producir los efectos farmacocinéticos siguientes:
incrementar la C_{máx} (concentración máxima) plasmática del derivado del ácido hidroxibenzoico según se definió en A, después de una única administración, con respecto al producto no tratado (no amorfizado) de acuerdo con la presente invención;
incrementar al menos un 20%, preferiblemente un 50%, el área subtendida de la curva de las concentraciones plasmáticas en el rango de 0-3,5 horas desde la administración.
Cuando en el producto parcialmente o completamente amorfizado de fórmula (I) R = (Ia), el derivado del ácido hidroxibenzoico según se definió en A es el ácido salicílico (ver los Ejemplos).
Los compuestos nitroderivados de fórmula (I) en los que R es un radical de fórmula (Ia) o (Ib) son obtenibles de acuerdo con los métodos conocidos de la técnica anterior. Ver por ejemplo los métodos descritos en las solicitudes de patente a nombre del Solicitante WO 95/30641, WO 97/16405 o en la Solicitud de Patente Internacional PCT/EP00/00353.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitar el ámbito de la misma.
Ejemplos A) Caracterización del compuesto de fórmula (I) por DSC
Se pone un ejemplo de la caracterización del 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico, la sustancia utilizada en los ejemplos descritos en la presente posteriormente, que ha sido obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1 de la Solicitud de Patente Internacional PCT/EP00/00353.
La entalpía de fusión específica \DeltaH (Julios/g) del producto tal cual y del producto tratado con procesos capaces de disminuir la cristalinidad (formulación) del mismo, se determinó mediante análisis DSC.
El porcentaje de pérdida de la cristalinidad se evalúa mediante la ecuación siguiente:
% pérdida de cristalinidad = \frac{\Delta H_{fármaco \ tal \ cual} - \Delta H_{fármaco \ tratado}}{\Delta H_{fármaco \ tal \ cual}} \times 100
Los parámetros de escaneado adoptados para el análisis de DSC son los siguientes:
Rango de escaneado: desde 30ºC mínimo hasta 330ºC máximo
Velocidad de escaneado: 10 K/minuto
La línea de registro de DSC del éster tal cual muestra un pico endotérmico de fusión a T = 64,7ºC con una respectiva \DeltaH = 99,81 Julios/g.
B) Ensayo de la tasa de disolución del compuesto de fórmula (I) 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico
La tasa de disolución del 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico tal cual y en las preparaciones que lo contienen de acuerdo con los ejemplos descritos en la presente más adelante, se llevó a cabo en un equipo de disolución de acuerdo con la USP (Farmacopea de Estados Unidos) XXIII.
El ensayo se lleva a cabo utilizando un volumen de agua desionizada de 1000 ml. La velocidad angular del agitador de palas es de 100 rpm y la temperatura de 37 \pm 0,5ºC.
En un pequeño vaso de vidrio se pesa una cantidad exacta de cada preparación a analizar de tal manera que contenga una cantidad del principio activo igual a 30 mg, la cual se introduce directamente en el vaso. A tiempos predeterminados, 5, 10, 15, 30, 45, 50, 60, 90 y 120 minutos, respectivamente, desde el inicio del ensayo, se determina la cantidad de compuesto transferida a la solución midiendo la concentración p/v del mismo mediante espectrofotometría UV a la longitud de onda de 235 nm, utilizando una recta de calibrado. Los datos son expresados como porcentaje de principio activo transferido a la solución en relación con el tiempo.
Ejemplo 1
(Comparativo)
Tasa de disolución del 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico en forma completamente cristalina
El producto recristalizado a partir de isopropanol resulta completamente cristalino, y muestra mediante análisis de DSC un pico endotérmico a T = 64,7ºC con una \DeltaH de 99,81 J/g y un pico de descomposición exotérmico a T = 220ºC con una \DeltaH de 879,47 J/g.
Se transfieren 30 mg de dicho compuesto al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución, medidos en los tiempos indicados en el ensayo anteriormente descrito. Después de 10 minutos, la cantidad de principio activo transferida a la solución era del 0,3%.
Ejemplo 2 Preparación de una composición que contiene el 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico en forma completamente amorfa mediante el tratamiento de deshidratación por aspersión del compuesto en mezcla con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en una proporción en peso de compuesto:ciclodextrina 1:8,33, correspondiente a una relación molar de 1:2
Se disuelven 43 g del compuesto en 5 l de alcohol etílico. La solución orgánica así obtenida es mezclada a temperatura ambiente con 5 l de agua desionizada que contenía un 7% p/v (350 g) de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. La solución hidroalcohólica es tratada en el equipo de deshidratación por aspersión LabPlant SD-05 Spray-Drying, con un flujo de aire caliente en la entrada a una temperatura de 60ºC, manteniendo un flujo de aire que permita temperaturas en la salida de 45ºC aproximadamente.
La pérdida de cristalinidad del compuesto, medida en el polvo así obtenido según el método de DSC, es del 100%. De hecho, en el registro del DSC el pico endotérmico de fusión está ausente.
Se pesa una cantidad del polvo correspondiente a 30 mg del principio activo y se transfiere al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución, medidos a los tiempos indicados en el ensayo de disolución anteriormente descrito, con respecto a la cantidad pesada. Después de 10 minutos, el % de principio activo transferido a la solución era del 32%.
Ejemplo 3 Preparación de una composición que contiene el 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico en forma parcialmente amorfa mediante tratamiento de deshidratación por aspersión del compuesto en mezcla con lactosa en una proporción 1 (compuesto):9 (lactosa) en peso
Se disuelven 10 g del compuesto en 1,5 l de alcohol etílico. La solución orgánica obtenida es mezclada con 1,5 l de agua desionizada que contenía un 6% p/v (90 g) de lactosa. La solución hidroalcohólica es tratada en el equipo de deshidratación por aspersión, operando con un flujo de aire caliente en la entrada de 70ºC, manteniendo un flujo de aire de tal forma que permita temperaturas en la salida de 50ºC aproximadamente.
La pérdida de cristalinidad, medida de acuerdo con el método de DSC, del polvo así obtenido es del 87% (\DeltaH 12,58 J/g).
Se pesa una cantidad de polvo igual a 30 mg de principio activo y se transfiere al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución, medidos a los tiempos indicados en el ensayo de disolución anteriormente descrito. Después de 10 minutos, el % de principio activo transferido a la solución era del 30%.
\newpage
Ejemplo 3A
Preparación de una composición que contiene el 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico en forma parcialmente amorfa mediante tratamiento de deshidratación por aspersión del compuesto en mezcla con celulosa microcristalina en una proporción de 1:0,7
Se disuelven 10 g del compuesto en 1,5 l de alcohol etílico. Se añaden a la solución 0,670 litros de una suspensión acuosa de celulosa microcristalina (Avicel PH 101) al 1% p/v (peso/volumen). La suspensión es sometida a deshidratación por aspersión, operando con una temperatura del aire en la entrada de 70ºC y manteniendo un flujo de aire que permita temperaturas en la salida de 50ºC aproximadamente.
Se pesa una cantidad de polvo igual a 30 mg de principio activo y se transfiere al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución medidos a los tiempos indicados en el ensayo de disolución anteriormente descrito. Después de 10 minutos, el % de principio activo transferido a la solución era del 9,4%. La pérdida de cristalinidad fue del 10%.
Ejemplo 3B
Preparación de una composición que contiene el 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico en forma parcialmente amorfa mediante tratamiento por cotrituración en mezcla con celulosa microcristalina y lauril sulfato de sodio en una proporción en peso de principio activo:celulosa microcristalina:surfactante igual a 1:0,5:0,1
Se mezclan 10 g de principio activo en un mortero con 1 g de lauril sulfato de sodio durante 5 minutos y posteriormente con 5 g de celulosa microcristalina. La mezcla de polvo es cotriturada de manera forzada con una mano de almirez durante 30 minutos.
El ensayo de disolución se lleva a cabo utilizando 48 mg de la mezcla obtenida, que es igual a 30 mg del principio activo.
En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución a los tiempos indicados en el ensayo de disolución anteriormente descrito. El % de principio activo transferido a la solución después de 10 minutos era igual a 4,8%.
El análisis de DSC del polvo muestra una pérdida de cristalinidad del principio activo del 6%.
Ejemplo 4 Preparación de una composición que contiene el 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico en forma parcialmente amorfa mediante tratamiento de deshidratación por aspersión del compuesto en mezcla con lactosa en una proporción de 1 (compuesto):4 (lactosa) en peso
Se disuelven 10 g del compuesto en 1,5 l de alcohol etílico. La solución orgánica obtenida es mezclada con 0,75 l de agua desionizada que contenía un 6% p/v (45 g) de lactosa. La solución hidroalcohólica es tratada en el equipo de deshidratación por aspersión, operando con un flujo de aire caliente en la entrada de 70ºC, manteniendo un flujo de aire de tal manera que permita temperaturas en la salida de 50ºC aproximadamente.
La pérdida de cristalinidad, evaluada en el polvo así obtenido según el método de DSC, fue del 83% (\DeltaH 16,44 J/g).
Se pesa una cantidad del polvo obtenido correspondiente a 30 mg de principio activo y se transfiere al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes de compuesto transferido a la solución, a los tiempos mencionados en el ensayo de disolución indicado en B). Después de 10 minutos, el % de principio activo transferido a la solución era del 17,1%.
Ejemplo 5 Preparación de una composición que contiene el 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico en forma parcialmente amorfa mediante tratamiento por cotrituración del compuesto en mezcla con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en una proporción de compuesto:ciclodextrina de 1:4,16 en peso, correspondiente a una relación molar de 1:1
Se mezclan 10 g del compuesto con 41,6 g de ciclodextrina. La mezcla es cotriturada en un mortero durante 30 minutos.
La pérdida de cristalinidad, evaluada en el polvo así obtenido de acuerdo con el método de DSC, era del 43% (\DeltaH 56,5 J/g).
Se pesa una cantidad del polvo obtenido correspondiente a 30 mg de principio activo y se transfiere al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución, a los tiempos mencionados en el ensayo de disolución indicado en B). Después de 10 minutos, el % de principio activo transferido a la solución era del 6,9%.
Ejemplo 6 Preparación de una composición que contiene el 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico en forma parcialmente amorfizada mediante tratamiento del compuesto por amasamiento en mezcla con lactosa en una proporción 1 (compuesto):9 (lactosa) en peso
Se mezclan directamente 5 g del compuesto con 45 g de lactosa. La mezcla es amasada con 10 ml de etanol al 50% en agua y posteriormente se deja secar bajo el vacío de la bomba de agua a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto secado es tamizado con un tamiz que tiene una malla de 600 \mum antes de los análisis.
La pérdida de cristalinidad, medida en el polvo así obtenido de acuerdo con el método de DSC, fue del 7% (\DeltaH 92,34 J/g).
Se pesa una cantidad del polvo obtenido correspondiente a 30 mg de principio activo y se transfiere al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución, en los tiempos mencionados en el ensayo de disolución indicado en B). Después de 10 minutos, el % de principio activo transferido a la solución era del 11,5%.
Ejemplo 6A
El Ejemplo 6 fue repetido pero utilizando una mezcla que contenía también hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en proporciones de principio activo:lactosa:hidroxipropil-\beta-ciclodextrina de 1:0,5:0,2 en peso
Se mezclan 1000 g del principio activo con 500 g de lactosa y 200 g de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. La mezcla es amasada en un amasador mecánico con 100 ml de una solución al 3% p/v de polivinilpirrolidona en agua/alcohol isopropílico 1:1, operando con adiciones progresivas.
La masa resultante es extruída a través de la boquilla de una granuladora y secada en un secador a la temperatura de 40ºC. El granulado secado es pasado a través de la malla de un granulador oscilante con el fin de uniformar la granulometría.
Se pesa una cantidad del polvo obtenido correspondiente a 30 mg de principio activo y se transfiere al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución, a los tiempos indicados en el ensayo de disolución descrito en B). Después de 10 minutos, el % de principio activo transferido a la solución era del 15,6%. La pérdida de cristalinidad fue del 39,4%.
Ejemplo 7
(Comparativo)
Deshidratación por aspersión del principio activo tal cual
Se disuelven 16 g del 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico en 3 l de una mezcla de alcohol etílico/agua, 80/20. La solución hidroalcohólica es tratada en el equipo de deshidratación por aspersión con un flujo de aire caliente en la entrada de 60ºC, manteniendo un flujo de aire de tal manera que permita temperaturas en la salida de 45ºC aproximadamente.
El análisis de DSC del polvo obtenido muestra que el compuesto está en una forma completamente cristalina (\DeltaH 100,5 J/g).
Se pesan 30 mg de polvo del principio activo y se transfieren al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución medidos a los tiempos indicados en el ensayo de disolución descrito en A). Después de 10 minutos, el % de principio activo transferido a la solución era del 0,5%, no siendo por tanto sustancialmente diferente del obtenido en el ensayo de disolución del principio activo tal cual (ref. Ejemplo 1).
\newpage
Ejemplo 8
(Comparativo)
Preparación de tabletas de acuerdo con la técnica anterior que contenían: 300 mg del 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido acetilsalicílico, 143,7 mg de celulosa microcristalina, 3 mg de talco, 3 mg de estearato de magnesio y 0,3 mg de sílice
Se mezclan 300 g de principio activo en un mortero con 0,3 g de sílice coloidal, 143,7 g de celulosa microcristalina añadida en alícuotas, de acuerdo con el método de dilución siguiente. Se añaden posteriormente 3 mg de talco. La mezcla se transfiere a un mezclador de polvo (Turbula) y se mezcla durante 10 minutos. Se añaden 3 g de estearato de magnesio y se continua el mezclado durante 5 minutos más. La mezcla de polvo es comprimida directamente con un compresor rotatorio (Officine Ronchi) equipado con troqueles abombados (9,5 mm de diámetro; 9 mm de radio de curvatura), obteniendo tabletas con un peso medio de 450 mg y una resistencia media a la rotura de 10 kg. Las tabletas así obtenidas son disgregadas en un mortero hasta obtener un polvo capaz de pasar por la malla de 200 \mum de un tamiz. Se pesa una cantidad del polvo obtenido correspondiente a 30 mg de principio activo y se transfiere al equipo para determinar la tasa de disolución. En la Tabla 1 se presentan los porcentajes del compuesto transferido a la solución, a los tiempos indicados en el ensayo de disolución descrito en B). Después de 10 minutos, el % de principio activo transferido a la solución era del 0,34%.
El análisis de DSC no presenta ninguna evidencia de amorfización del principio activo debida a la compactación.
Ensayos in vivo
Ejemplo 9
Farmacocinética en animales mediante la utilización de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención descrita en el Ejemplo 3B
Se administró per os una única dosis de 80 mg/kg, igual a 50 mg/kg de principio activo, de la composición farmacéutica (polvo) del Ejemplo 3B en suspensión acuosa (5 ml/kg) a un grupo de 10 ratas que pesaban 180-200 g.
Se extrajeron muestras de 0,5 ml de sangre de la vena caudal de los animales 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración.
Las muestras fueron transferidas a tubos de ensayo heparinizados y centrifugadas durante 15 minutos a temperatura ambiente. A una alícuota de 100 \mul de suero se añadieron 25 \mul de una solución de estándar interno (preparada disolviendo 10 mg de naproxeno en 100 ml de acetonitrilo). La muestra se inyectó en un equipo de HPLC de Hewlett Packard serie 1050, que tenía un detector de longitud de onda variable, una bomba, un automuestreador con una columna ODS 2 de 5 \mum (10 x 0,46 cm) conectada en serie a una columna ODS 2 de 5 \mum (C18 - 250 x 4 mm). La fase móvil estaba constituida por acetonitrilo/ácido acético al 3% en una proporción de 60/40 en volumen. El flujo era de 0,8 ml/minuto. Todos los análisis se llevaron a cabo a temperatura ambiente y las medidas se realizaron a la longitud de onda de 234 nm. El valor de la C_{máx} era de 61,7 \mug/ml al tiempo de 2 horas.
Ejemplo 10
(Comparativo)
Farmacocinética en animales utilizando la composición farmacéutica descrita en el Ejemplo 8
Se administró per os una única dosis de 75 mg/kg, igual a 50 mg/kg de principio activo, del polvo obtenido de las tabletas disgregadas según se describió en el Ejemplo 8 en suspensión acuosa (5 ml/kg), a un grupo de 10 ratas que pesaban 180-200 g.
Se extrajeron muestras de 0,5 ml de sangre de la vena caudal de los animales 1,5, 3, 6, 12 y 24 horas después de la administración. Se procedió según se describió en el Ejemplo 8 anterior. El valor de la C_{máx} era de 53,2 \mug/ml al tiempo de 6 horas.
TABLA 1 Ensayo de disolución con las muestras del principio activo de los Ejemplos
5

Claims (15)

1. Una composición que contiene un compuesto de fórmula (I) A-X_{1}-NO_{2} (I) en la que dicho compuesto es totalmente o parcialmente, al menos un 5%, amorfo, siendo medida la amorfización por DSC, y al menos un excipiente seleccionado de entre las clases siguientes: polialcoholes C_{5}-C_{6}, mono y disacáridos y sus derivados, oligosacáridos conteniendo de 3 a 10 unidades de sacárido y sus derivados, polisacáridos, sus derivados incluyendo sales, ciclodextrinas y sus derivados, derivados no cíclicos de la \beta-ciclodextrina, polímeros y copolímeros de unidades monoméricas basadas en vinilo, y/o conteniendo una función carboxílica, o monómeros (met)acrílicos;
donde en la fórmula (I):
A = R(COX),
X = O, NH, NR_{1C}, donde R_{1C} es un alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, R es seleccionado de entre los radicales siguientes:
6
en los cuales:
R_{1} es un grupo OCOR_{3}, donde R_{3} es metilo, etilo o un alquilo C_{3}-C_{5} lineal o ramificado o el residuo de un anillo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 átomos, que puede ser aromático o saturado totalmente o parcialmente, conteniendo dicho anillo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de entre O y N;
R_{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, trifluorometilo, mono o dialquil(C_{1}-C_{4})amino;
R_{1} y R_{2} constituyen juntos el grupo dioximetileno, con la condición de que cuando X = NH, Y sea entonces etileno según se define en la presente posteriormente y R_{2} = H;
R_{1} no puede ser OCOR_{3} en posición 2 cuando R_{3} sea metilo;
nI es un número entero, y es 0 ó 1;
X_{1} es un puente de unión bivalente seleccionado de entre los siguientes:
YO:
Y = alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado; o cicloalquileno C_{5}-C_{7} sustituido o no sustituido;
o X_{1} es seleccionado de entre los siguientes:
7
en el que n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3;
8
en el que n3 y n3' tienen el significado anteriormente mencionado;
--- (
\delm{C}{\delm{\para}{\delm{ONO _{2} }{}}}
H_{2} --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
H --- CH_{2} --- O)_{nf'} ---
--- (CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{ONO _{2} }}
H --- CH_{2} --- O)_{nf'} ---
en el que nf' es un número entero de 1 a 6;
--- (
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1f} }}
H --- CH_{2} --- O)_{nf'} ---
--- (CH_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1f} }}
H --- O)_{nf'}
en el que R_{1f} = H, CH_{3} y nf' se definió anteriormente.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es al menos un 10% amorfo.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es al menos un 80% amorfo.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es completamente amorfo.
5. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en la que la proporción entre la cantidad en peso del nitroderivado de fórmula (I) y la del al menos un excipiente está en el rango de 1:20 y 1:0,5.
6. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en la que la proporción entre la cantidad en peso del nitroderivado de fórmula (I) y la del al menos un excipiente está en el rango de 1:0,7 y 1:10.
7. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en la que en el compuesto de fórmula (I):
R = (Ia), X = O y X_{1} es el radical aromático de fórmula (PAI) en el que n3' = 1 y n3 = 0; teniendo dichos compuestos la siguiente fórmula general (IA1)
9
en la que R_{1} y R_{2} son según se definieron anteriormente.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que R_{1} es acetoxi y está en posición orto con respecto al grupo -CO-, R_{2} es hidrógeno.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el compuesto de fórmula (IA1) es el 3-(nitroxime-
til)fenil éster del ácido acetilsalicílico.
10. Composición farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 y al menos un excipiente farmacéutico aceptable.
11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para uso oral.
12. Un método para preparar una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 que comprende las etapas siguientes:
- mezclado del compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente de acuerdo con la reivindicación 1;
- amorfización de la mezcla obtenida.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la amorfización se realiza mediante uno de los siguientes métodos: cotrituración, amasado, deshidratación por aspersión, liofilización.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la amorfización se realiza mediante cotrituración.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la amorfización se realiza mediante deshidratación por aspersión.
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