PL201047B1

PL201047B1 - Nowe 8-podstawione-3-imino-2,3,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-ony i sposób ich otrzymywania

Info

Publication number: PL201047B1
Application number: PL373355A
Authority: PL
Inventors: Krzysztof Sztanke
Original assignee: Univ Medyczny W Lublinie
Priority date: 2005-03-03
Filing date: 2005-03-03
Publication date: 2009-03-31
Also published as: PL373355A1

Abstract

Przedmiotem wynalazku są nowe 8-podstawione-3-imino-2,3,7,8-tetrahydroimidazo-[2,1-c]- [1,2,4]triazyno-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione pochodne, zwłaszcza 4-metylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, wykazujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Związki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów z oksaminianem etylu w ś rodowisku rozpuszczalnika organicznego (alkoholu alifatycznego) w obecnoś ci substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu.

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201047 (13) ^B1 (²¹) Numer zgłoszema: 3⁷3355 (⁵⁾ )^|nt·^

C07D 487/04 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 03.03.2005

Nowe 8-podstawione-3-imino-2,3,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-ony i sposób ich otrzymywania

	(73) Uprawniony z patentu:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Uniwersytet Medyczny w Lublinie,Lublin,PL
04.09.2006 BUP 18/06	(72) Twórca(y) wynalazku:
	Krzysztof Sztanke,Lublin,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09	(74) Pełnomocnik:
	Anna Bełz, Akademia Medyczna

(57) Przedmiotem wynalazku są nowe 8-podstawione-3-imino-2,3,7,8-tetrahydroimidazo-[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione pochodne, zwłaszcza 4-metylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, wykazujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Związki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów z oksaminianem etylu w środowisku rozpuszczalnika organicznego (alkoholu alifatycznego) w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu.

PL 201 047 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe 8-podstawione-3-imino-2,3,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione pochodne, zwłaszcza 4-metylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, wykazujące działanie farmakologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, zwłaszcza przeciwbólowe i sposób ich otrzymywania.

Dotychczas znane pochodne imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny były otrzymywane jako czynniki kardiowaskularne, związki o działaniu nasercowym inotropowododatnim, stymulanty centralnego układu nerwowego, herbicydy, bakteriocydy oraz inhibitory reakcji Maillarda, według patentu europejskiego nr 531 812 stosowane w zapobieganiu przewlekłym powikłaniom cukrzycowym takim jak arterioskleroza, choroba wieńcowa, choroba naczyniowa mózgu, neuropatia, nefropatia oraz zaćma.

Będące przedmiotem wynalazku 8-podstawione-3-imino-2,3,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1 są związkami nowymi dotychczas nieopisanymi w literaturze źródłowej.

Związki o wzorze ogólnym 1, sposobem według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, gdzie R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione pochodne, zwłaszcza 4-metylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z oksaminianem etylu, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego zwłaszcza etylowego, propylowego, izopropylowego, butylowego w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres 4-8-godzin, stosując proporcje molowe substratów 1:1, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Po zakończeniu reakcji usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu.

Otrzymane sposobem według wynalazku nowe związki wykazują działanie farmakologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, zwłaszcza przeciwbólowe.

P r z y k ł a d 1

6,08 g (0,02 mola) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu, 2,34 g (0,02 mola) oksaminianu etylu, 2 ml trietyloaminy oraz 40 ml n-butanolu umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło mechaniczne i ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po oziębieniu wydzielony osad odsączono i przemyto zimnym metanolem. Osad przekrystalizowano z dimetyloformamidu. Otrzymano 3,12 g (68% wydajności) osadu 8-fenylo-3-imino-2,3,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 307-10°C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS):

8,3 (s, 1H, NH); 7,89 (s, 1H, NH); 7,02-7,65 (m, 5H, protony aromatyczne); 4,2 (s, 4H, 2CH₂)

Analiza elementarna dla wzoru C11H11N5O (m. cz. 229,24)

Obliczono: %C = 57,63 %H = 4,84 %N = 30,55

Oznaczono: %C = 57,8 %H = 4,8 %N = 30,4

P r z y k ł a d 2

Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-metylofenylo)-imidazolidyno-2-onu i oksaminian etylu i otrzymano 3,55 g (73% wydajności osadu 8-(4-metylofenylo)-3-imino-2,3,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 297-299°C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS):

8,08 (s, 1H, NH); 7,68 (s, 1H, NH); 7,21 (d, 2H, protony aromatyczne); 7,47 (d, 2H, protony aromatyczne); 4,38/4,54 (J=9,1 Hz, J'=7,6 Hz, dd, 4H, 2CH₂); 2,27 (s, 3H, CH3)

Analiza elementarna dla wzoru C^H^NsO (m. cz. 243,27)

Obliczono: %C = 59,25 %H = 5,39 %N = 28,79

Oznaczono: %C = 59,1 %H = 5,4 %N = 28,7

PL 201 047 B1

P r z y k ł a d 3

Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)-imidazolidyno-2-onu i oksaminian etylu i otrzymano 3,43 g (65% wydajności) osadu 8-(2-chlorofenylo)-3-imino-2,3,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 215-218°C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS):

8,13 (s, 1H, NH); 7,73 (s, 1H, NH); 7,3-7,61 (m, 4H, protony aromatyczne); 3,96/4,17 (J=9Hz, J'=7,6Hz, dd, 4H, 2CH2)

Analiza elementarna dla wzoru CnH^ClNsO (m. cz. 263,68)

Obliczono: %C 50,11 %H = 3,82 %Cl = 13,44 %N = 26,56

Oznaczono: %C 49,9 %H = 3,8 %Cl = 13,5 %N = 26,6

P r z y k ł a d 4

Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)-imidazolidyno-2-onu i oksaminian etylu i otrzymano 3,16 g (60% wydajności) osadu 8-(3-chlorofenylo)-3-imino-2,3,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 253-256°C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS):

8,36 (s, 1H, NH); 7,95 (s, 1H, NH); 7,08-7,80 (m, 4H, protony aromatyczne); 4,2 (s, 4H, 2CH2)

Analiza elementarna dla wzoru CnH10ClN₅O (m. cz. 263,68)

Obliczono: %C = 50,11 %H = 3,82 %Cl = 13,44 %N = 26,56

Oznaczono: %C = 50,2 %H = 3,7 %Cl = 13,3 %N = 26,7

P r z y k ł a d 5:

Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto j odo wodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)-imidazolidyno-2-onu i oksaminian etylu i otrzymano 3,32 g (63% wydajności) osadu 8-(4-chlorofenylo)-3-imino-2,3,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 282-284°C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS):

8,31 (s, 1H, NH); 7,91 (s, 1H, NH); 7,21 (d, 2H, protony aromatyczne); 7,53 (d, 2H, protony aromatyczne); 4,18 (s, 4H, 2CH2)

Analiza elementarna dla wzoru CnH10ClN₅O (m. cz. 263,68)

Obliczono: %C = 50,11 %H = 3,82 %Cl = 13,44 %N = 26,56

Oznaczono: %C = 50,2 %H = 3,9 %Cl = 13,3 %N = 26,5

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe 8-podstawione-3-imino-2,3,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione pochodne, zwłaszcza 4-metylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych 8-podstawionych-3-imino-2,3,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione pochodne, zwłaszcza 4-metylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się reakcji z oksaminianem etylu, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3 w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór i proces prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres 4-8 godzin, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem, a następnie oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności substancji zasadowych takich jak trietyloamina, pirydyna, alkoholany metale alkaliczne, węglan sodu lub potas.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku alkoholu alifatycznego, zwłaszcza etylowego, propylowego, izopropylowego, butylowego.