PL202906B1

PL202906B1 - Zastosowanie antagonisty mGluR5

Info

Publication number: PL202906B1
Application number: PL346876A
Authority: PL
Inventors: Hans Allgeier; Nicholas David Cosford; Peter Josef Flor; Fabrizio Gasparini; Conrad Gentsch; Stephen D. Hess; Edwin Carl Johnson; Rainer Kuhn; Mark Tricklebank; Laszlo Urban; Mark Andrew Varney; Gönül Velicelebi; Katharine Walker
Original assignee: Merck & Co Inc; Novartis Ag
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1999-09-30
Publication date: 2009-08-31
Also published as: NO20011440D0; HUP0200553A3; HUP0200553A2; EP1117403A1; SK4382001A3; RU2232017C2; WO2000020001A1; PL346876A1; CA2345137A1; JP2002526408A; IL142047A; DK1117403T3; DE69913548D1; KR20010088832A; AU765644B2; EP1117403B1; ES2213389T3; BR9914215A; DE69913548T2; CN1321087A

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie antagonisty mGluR5 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania przezskórnego do leczenia bólu.

Glutaminian jest podstawowym czynnikiem przenoszącym pobudzenie w centralnym układzie nerwowym, działającym poprzez jonotropowe receptory glutaminianowe. Odgrywa również główną rolę w aktywowaniu ścieżki modulacyjnej z pośrednictwem mGluR.

W oparciu o homologię sekwencji aminokwasowej, farmakologię agonistyczn ą i sprzężenie z mechanizmami transdukcji, 8 aktualnie znanych podtypów mGluR zaklasyfikowano do trzech grup. Receptory grupy I (mGluR1 i mGluR5), jak wykazano, są sprzężone ze stymulacją fosfolipazy C, co prowadzi do hydrolizy fosfoinozytyny i zwiększenia poziomów wewnątrzkomórkowych Ca²⁺, a w niektórych układach ekspresji są sprzężone z modulacją kanałów jonowych, takich jak kanały K⁺, kanały Ca²⁺, nieselektywne kanały kationowe lub receptory NMDA. Receptory grupy II (mGluR2 i mGluR3) oraz receptory grupy III (mGluR 4, 6, 7 oraz 8) są negatywnie sprzężone z adenylylocyklazą i, jak wykazano, są sprzężone z inhibitowaniem tworzenia cAMP, gdy są heterologicznie wyrażane w komórkach ssaków, oraz z białkiem G aktywowanym w celu oczyszczania kanałów potasowych w obcopochodnych komórkach jajowych i w jednobiegunowych komórkach szczoteczkowych w móżdżku. Poza mGluR6, który jest zasadniczo jedynym wyrażanym w siatkówce, wydaje się, ze mGluR-y są ogólnie wyrażane w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS).

Postulowano, że wymienione mGluR-y są zaangażowane jako potencjalnie istotne cele terapeutyczne w licznych zaburzeniach neurologicznych i psychiatrycznych, opierając się głównie na badaniach ze związkami, które nie rozróżniały poszczególnych podtypów mGluR (patrz przegląd: Knopfel, et. al., J. Med. Chem., 38, 1417-26, 1995; Conn i Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997). Zwłaszcza dla grupy I mGluR, zbadanie roli indywidualnych podtypów receptorów było istotnie utrudniane wskutek braku silnie aktywnych systemowo związków, selektywnych względem podtypów.

Publikacji autorstwa Mori M. i współprac, „The nematicidal activity of acetylene compounds”, Agricultural and Biological Chemistry 46 nr. 1, str. 309-311, ujawnia związki o wzorze I.

Artykuł autorstwa Young M.R. i współprac. „Behavioural and electrophysiological evidence supporting role of group I metabotropic glutamate receptors in mediation of nociceptive inputs to the rat spinal cord”, Brain Research 777, 1997, 161-169 dotyczy zastosowania antagonistów mGluR do leczenia bólu, przy czym wskazywaną drogą podania wspomnianych antagonistów jest podawanie dooponowe. Ponadto w dokumencie tym wskazane jest jednoznacznie, że kluczową rolę odgrywają receptory mGluR1, podczas gdy znaczenie receptorów mGluR5 jest znacznie mniejsze.

Dokument EP 703 218 ujawnia kompozycję zawierającą antagonistę mGluR, przeznaczoną do leczenia bólu po podaniu przezskórnym. Dokument ten, dotyczy związków będących antagonistami mGluR, które mogą być zastosowane jako leki w leczeniu zaburzeń neurologicznych, w tym między innymi bólu przewlekłego. Jednakże nie wskazuje on, z którym konkretnym receptorem mGluR one oddziałują.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie antagonisty mGluR5 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania przezskórnego do leczenia bólu.

Korzystnie, działanie przeciwbólowe uzyskuje się poprzez oddziaływanie wspomnianego antagonisty głównie lub przede wszystkim na obwodowe receptory mGluR.

Korzystnie, leczonym stanem jest ból zapalny lub neuropatyczny.

Nieoczekiwanie okazało się, że antagoniści mGluR5 mogą być stosowani do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania przezskórnego do leczenia bólu.

Stwierdzenie to jest oparte na eksperymentach przeprowadzonych na nowej klasie związków, które wykazują wysoki stopień selektywności i powinowactwa jako antagoniści ludzkiego i szczurzego mGluR5 (selektywni antagoniści mGluR5). Selektywni antagoniści mGluR5, według niniejszej terminologii, zwykle wykazują około 100 razy większą aktywność względem receptora mGluR5 aniżeli receptora mGluR1, korzystnie około 200 razy większą aktywność, a najbardziej korzystnie około 400 razy większą aktywność. Takimi selektywnymi antagonistami mGluR są 2-aryloalkenylo-, 2-heteroaryloalkenylo, 2-aryloalkenylo, 2-heteroaryloalkinylo, 2-aryloazo- i 2-heteroaryloazo-pirydyny, bardziej korzystnie 6-metylo-2-(fenyloazo)-3-pirydynol, (E)-2-metylo-6-styrylopirydyna, oraz związki o wzorze I

PL 202 906 B1

w którym

R1 oznacza wodór, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksyl, grupę cyjanową, etynylową lub di(C1-4)alkiloaminową, R2 oznacza wodór, hydroksyl, karboksyl (C1-4)alkoksykarbonyl, di(C1-4)alkiloaminometyl,

4-(4-fluorobenzoilo)piperydyn-1-ylokarboksyl, 4-t-butyiokarbonylopiperazyn-1-ylokarboksyl, 4-(4-azydo-2-hydroksybenzoilo)piperazyn-1-ylokarboksyl lub 4-(azydo-2-hydroksy-3-jodobenzoilo)piperazyn-1-ylokarboksyl,

R3 oznacza wodór, (C1-4)alkil, karboksyl, (C1-4)alkoksykarbonyl, (C1-4)alkilokarbamoil, hydroksy-(C1-4)alkil, di(C1-4)alkiloaminometyl, morfolinokarbonyl lub 4-(4-fluorobenzoilo)piperydyn-1-ylokarboksyl,

R4 oznacza wodór, hydroksyl, karboksyl, (C2-5)alkanoiloksyl, (C1-4)alkoksykarbonyl, amino-(C1-4)alkoksyl, di(C1-4)alkiloamino(C1-4)alkoksyl, di(C1-4)alkiloamino(C1-4)alkil lub hydroksy(C1-4)alkil, a

R5 oznacza grupę o wzorze

lub w której

Ra i Rb niezależnie oznaczają wodór, atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl lub (C2-5)alkinyl, oraz

Rc oznacza wodór, fluor, chlor, brom, hydroksy(C1-4)alkil, (C2-5)alkanoiloksyl, (C1-4)alkoksyl lub grupę cyjanową oraz

Rd oznacza wodór, atom fluorowca lub (C1-4)alkil, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Bardziej szczegółowo, stwierdzenie oparte na eksperymentach przeprowadzonych ze związkami obejmującymi 2-[2-(pirydyn-3-ylo)etenylo]-6-metylopirydynę, 3-metoksy-6-metylo-2-m-toliloetynylopirydynę, 2-metylo-6-(2,3,5-trichlorofenyloetynylo)pirydynę, 2-metylo-6-(fenyloetynylo)pirydynę i 2-(3-ftuorofenyloetynylo)-6-metylopirydynę (używanymi jako wolne zasady).

Związki o wzorze I mogą być otrzymane poprzez poddanie reakcji związku o wzorze ze związkiem o wzorze III

w którym jeden spoś ród Y1 i Y2 oznacza reaktywnie zestryfikowaną grupę hydroksylową lub atom flurowca, taki jak brom lub jod, a pozostały oznacza grupę Y3-C=,C-, w której Y3 oznacza wodór lub grupę z atomem metalu, a R1, R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak powyżej, a grupy funkcyjne R1, R2, R3 i R4 jak również podstawniki funkcyjne w R5 mogą być tymczasowo zabezpieczone.

Reakcja może być przeprowadzona według znanych sposobów, np. sprzęgania Hecka i Sonogashiry lub Grignarda. Materiały wyjściowe są znane lub mogą być otrzymane ze znanych materiałów z wykorzystaniem typowych sposobów.

PL 202 906 B1

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 są użyteczne jako modulatory mGluR-ów, zwłaszcza jako selektywni antagoniści mGluR5.

Modulowanie mGluR-ów może być zademonstrowane wieloma drogami, a między innymi w testach wiązania oraz w testach funkcjonalnych, takich jak oznaczenia wtórnej informacji lub pomiary zmian wewnątrzkomórkowych stężeń wapnia. Na przykład, pomiar obrotu metabolicznego fosforanu inozytolu w liniach komórkowych wyrażających hmGluR5a wykazał dla związków o wzorze I wartości

IC₅₀ równe od około 1 nM do około 50 μΜ.

W szczególności, związki o wzorze I wykazują istotną i selektywną modulację, zwłaszcza antagonistyczną, działania względem ludzkich mGluR-ów, zwłaszcza mGluR5.

Można to określić in vitro na przykład na rekombinacyjnych ludzkich metabotropowych receptorach glutaminianowych, zwłaszcza ich podtypach sprzężonych z PLC, takich jak mGluR5, wykorzystując różne sposoby postępowania, takie jak na przykład pomiary hamowania indukowanego przez agonistę wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia Ca²⁺ według L. P. Daggett, i współprac, Neuropharm., vol. 34, strony 871-886 (1995), P. J. Flor, i współprac, J. Neurochem., vol. 67, strony 58-63 (1996), lub poprzez określenie, w jakim stopniu hamowane jest indukowane przez agonistę zwiększenie obrotu metabolicznego fosforanu inozytolu, według T. Knoepfel, i współprac, Eur. J. Pharmacol., vol. 288, strony 389-392 (1994), L. P. Daggett, i współprac, Neuropharm., vol. 67, strony 58-63 (1996) i odnośniki tam cytowane. Izolowanie i ekspresja ludzkich podtypów mGluR są ujawnione w amerykańskim opisie patentowym nr 5.521.297. W przypadku hamowania indukowanego kwiskwalanem obrotu metabolicznego fosforanu inozytolu, w pomiarach na rekombinacyjnych komórkach wyrażających ludzki hmGluR5a, związki wykazują wartości IC₅₀ od około 1 nM do około 50 μΜ.

Aktywność antagonistów mGluR5 jako środków przeciwbólowych według wynalazku, może być zademonstrowana na modelach uporczywego bólu zapalnego i bólu neuropatycznego, według poniższego sposobu postępowania.

Podanie doustne selektywnych antagonistów mGluR5, na przykład takich jak zdefiniowane powyżej, w sposób zależny od dawki powoduje zmianę kontrastową mechanicznej przeczulicy bólowej na szczurzym modelu bólu zapalnego z kompletnym adiuwantem Freunda (Bartho, i współprac, Naunyn Schmiedeberges Arch. Pharmacol., 342, 666-670, 1990). W modelu tym, podanie doustne antagonistów o wzorze I, wytwarza na przykład maksymalną zmianę kontrastową pomiędzy 60-95% zmiany kontrastowej zapalnej przeczulicy bólowej z ED50 w zakresie pomiędzy 4 i 25 mg/kg. To działanie znoszące przeczulicę bólową trwa zadowalająco długo (ponad 5 godzin), a jego początek jest bardzo raptowny.

Wyniki te wykazują, że selektywni antagoniści mGluR5 są użyteczni w przypadku bólu zapalnego.

Śródpodeszwowe podanie specyficznych antagonistów mGluR5, na przykład zdefiniowanych powyżej, w sposób zależny od dawki powoduje zmianę kontrastową mechanicznej przeczulicy bólowej na mysim modelu bólu neuropatycznego z częściowo podwiązanym nerwem kulszowym (według modyfikacji Seltzer, i współprac, Pain, 43: 205-218, 1990). W modelu tym podanie śródpodeszwowe antagonistów o wzorze I, wytwarza na przykład istotną zmianę kontrastową mechanicznej zapalnej przeczulicy bólowej przy dawkach od około 1 do około 100 mg/kg.

Obserwacje te wskazują, że zastosowanie według wynalazku nie jest ograniczone do leczenia bólu zapalnego.

Działanie przeciwbólowe uzyskiwane według wynalazku jest zatem odpowiednie do leczenia bólu o zróżnicowanej genezie lub etiologii, zwłaszcza w leczeniu bólu zapalnego i towarzyszącej mu przeczulicy bólowej, bólu neuropatycznego i towarzyszącej mu przeczulicy bólowej, bólu przewlekłego, np. ciężkiego bólu przewlekłego, bólu pooperacyjnego i bólu towarzyszącego rozmaitym stanom, a w tym rakowi, dusznicy, kolce nerkowej lub wątrobowej, menstruacji, migrenie i dnie.

Ból zapalny może mieć zróżnicowaną genezę, obejmującą zapalenie stawów i chorobę reumatyczną, zapalenie pochewki ścięgna i zapalenie naczyń. Ból neuropatyczny obejmuje neuralgię nerwu trójdzielnego lub opryszczkową, ból związany z neuropatią cukrzycowej, kauzalgię, ból dolnych pleców i zespoły deaferentacji, takie jak oderwanie splotu barkowego.

Do nowych zastosowań według wynalazku odpowiednie dawkowanie będzie oczywiście zróżnicowane w zależności od na przykład aplikowanego związku, pacjenta, sposobu podawania oraz rodzaju i powagi leczonego stanu. Jednakże na ogół zadowalające wyniki u zwierząt uzyskiwano przy wskazanych dawkach dziennych od około 0,1 do około 100 mg/kg wagi ciała. U większych ssaków, na przykład ludzi, wskazana dawka dzienna znajduje się w zakresie od około 5 do około 1000 mg związku o zastosowaniu według wynalazku, dogodnie podawana w dawkach podzielonych do pięciu razy dziennie.

PL 202 906 B1

Antagonista mGluR5 może być dostarczany doustnie na przykład w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo, np. poprzez iniekcję dożylną, dootrzewnową, domięśniową, podskórną, donosowo lub śródskórnie, jak również poprzez aplikowanie przezskórne (np. z rozpuszczalnym w lipidach nośnikiem w plastrach skórnych umieszczanych na skórze), lub poprzez dostarczanie żołądkowo-jelitowe (np. w kapsułce lub tabletce). Korzystne kompozycje terapeutyczne do „szczepienia” i dawkowania są różne dla różnych wskazań klinicznych. „Szczepionka” jest zwykle przygotowywana z wysuszonego preparatu antagonisty mGluR5 (np. liofilizowanego proszku) poprzez otrzymanie zawiesiny preparatu w fizjologicznie dopuszczalnym rozcieńczalniku, takim jak woda, roztwór soli fizjologicznej lub roztwór soli fizjologicznej z buforem fosforanowym.

Kompozycje farmaceutyczne z dołączonym jako środkiem aktywnym antagonistą mGluR5 mogą być podawane indywidualnie lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zarówno w dawkach pojedynczych jak i wielokrotnych. Odpowiednie noś niki farmaceutyczne obejmuj ą oboję tne rozcieńczalniki stałe lub wypełniacze, sterylne roztwory wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne, wytworzone poprzez połączenie antagonisty mGluR5 z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, są następnie łatwo podawane w różnorodnych postaciach dawek, takich jak tabletki, tabletki do ssania, syropy, roztwory iniekcyjne i tym podobne. Te nośniki farmaceutyczne mogą, jeśli konieczne, zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowe, lepiszcza, zaróbki i tym podobne. A zatem do celów podawania doustnego są używane tabletki zawierające różne zarobki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia, jak również różne środki rozsadzające, takie jak skrobia, a korzystnie skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, oraz określone złożone krzemiany, łącznie ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. W przypadku tabletek są często użyteczne środki smarne, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Kompozycje stałe podobnego rodzaju mogą również być wykorzystywane jako wypełniacze miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. Korzystne materiały do tego zastosowania obejmują laktozę lub cukier mlekowy oraz poli(glikole etylenowe) o wysokiej masie cząsteczkowej. Jeśli do podawania doustnego są potrzebne wodne zawiesiny lub eliksiry, aktywny antagonista mGluR5 jest łączony z rozmaitymi środkami słodzącymi lub smakowymi, środkami barwiącymi, i jeśli żądane środkami emulgującymi lub przeprowadzającymi w zawiesinę, łącznie z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje. Do podawania pozajelitowego są używane roztwory antagonisty mGluR5 w oleju sezamowym lub arachidowym lub w wodnych roztworach poli(glikoli propylenowych), jak również sterylne wodne roztwory soli fizjologicznej z odpowiednimi rozpuszczalnymi w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnymi solami metali. Taki rozwór wodny powinien być odpowiednio buforowany, jeśli konieczne, a ciekły rozcieńczalnik powinien najpierw być przekształcony w postać izotoniczną za pomocą wystarczającej ilości roztworu soli fizjologicznej lub glukozy. Te szczególne roztwory wodne są zwłaszcza odpowiednie do iniekcji dożylnej, domięśniowej, podskórnej i dootrzewnowej. Wszystkie wykorzystywane środowiska wodne są łatwo uzyskiwane za pomocą standardowych technik ogólnie znanych specjalistom w dziedzinie. Ponadto, możliwe jest miejscowe podawanie wyżej wymienionych związków (np. poprzez umieszczony cewnik) przy użyciu właściwego roztworu dla danego zastosowania.

W dalszych praktycznych realizacjach według wynalazku dostarcza się wytworzone artykuły zawierające w opakowaniu wskazania co do zastosowania terapeutycznego, materiał opakowaniowy i preparat jednego lub wię cej antagonistów mGluR5, zawierają cy kompozycje farmaceutyczne. Wskazania zastosowania zwykle objaśniają jak podawać antagonistę mGluR5, aby złagodzić jeden lub więcej objawów dysfunkcji z komponentem bólowym. Wytwarzany artykuł zwykle również zawiera etykietę wskazującą związek lub kompozycję, oraz jej zastosowanie w łagodzeniu jednego lub więcej objawów towarzyszących dysfunkcji u podmiotu.

Wynalazek stosuje się poprzez dostarczanie podmiotowi, który tego wymaga, preparatu farmaceutycznego antagonisty mGluR5 w celu leczenia lub zapobiegania jednemu lub więcej objawów dysfunkcji, których komponentem jest ból. Dostarczanie preparatu pacjentowi może nastąpić i) zanim dysfunkcja zostanie zdiagnozowana np. w postępowaniu profilaktycznego dostarczania w celu zapobieżeniu rozwoju dysfunkcji, jak również ii) po zdiagnozowaniu dysfunkcji, tj. w postępowaniu terapeutycznym.

Stosownie do wymienionego sposobu leczenia bólu, antagonista mGluR5 jest wprowadzany w jakiejkolwiek postaci medycznej lub kompozycji. Jest używany jako pojedynczy środek leczniczy lub w połączeniu z innymi preparatami medycznymi. Ponieważ farmakokinetyka i farmakodynamika antagonisty mGluR5 jest zróżnicowana u różnych pacjentów, to najbardziej korzystnym sposobem uzyskania stężeń terapeutycznych w tkance jest stopniowe zwiększanie dawkowania z monitorowaniem

PL 202 906 B1 efektów klinicznych. Początkowa dawka w takim harmonogramie terapeutycznym ze wzrostem dawki zależy od drogi podawania.

Poza stwierdzeniem znacznej aktywności selektywnych antagonistów mGluR5 w leczeniu bólu, nieoczekiwanie okazało się, że w działaniu antagonistów mGluR5 na przeczulicę bólową przede wszystkim pośredniczą obwodowo wyrażane mGluR-y, zwłaszcza mGluR5. Stwierdzenie to jest całkowicie nieoczekiwane w świetle dostępnych dowodów opartych na następujących badaniach.

Badania elektrofizjologiczne mGluR-ów wykazały, że ich aktywowanie silnie oddziaływuje na synaptyczną modulację w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS). Badania farmakologiczne i fizjologiczne odruchów rdzenia kręgowego sugerują, że mGluR-y mogą zarówno osłabiać lub zwiększać wydajność motoryczną rdzenia kręgowego (patrz Bozall, i współprac., Neuroscience, 82: 591-602, 1998). Badania wewnątrzkomórkowe wykazały, że na właściwości membranowe szeroko zakrojonego dynamicznego zakresu interneuronów oraz neuronów rogu brzusznego rdzenia kręgowego również oddziałuje bezpośrednio aktywacja mGluR (Morisset i Nagy, J. Neurophysiol., 76: 2794-2798, 1996; Liu i King, Br. J. Pharmacology, 116, 105P, 1995).

Badania biologii molekularnej potwierdziły ekspresję RNA dla mGluR-ów w CNS ssaków. Dla podtypów mGluR1-5, mGluR7 i mGluR8 opisano również białka receptorów w mózgu ssaków. Te podtypy receptorów wydają się być zlokalizowane w neuronach zarówno pre- jak i postsynaptycznych, i również pojawiają się w komórkach glejowych. Obecność mGluR mRNA w rdzeniu kręgowym dorosłego szczura wykazano z użyciem technik hybrydyzacji in situ (Boxall, i współprac, 1998, patrz powyżej). mRNA-y mGluR-ów podtypu 1, 3-5 i 7 są wyrażane w rdzeniu kręgowym szczura. Ponadto, za pomocą technik immunohistochemicznych wykazano ekspresję białka mGluR5 w rdzeniu kręgowym człowieka i szczura oraz w korzeniu grzbietowym komórek zwoju nerwowego szczura (Valerio, i współ prac, Neuroscience Research, 28: 49-57, 1997).

Badania elektrofizjologiczne in vivo wykazały, że aktywowanie mGluR rdzenia kręgowego ma udział w rozwoju nadpobudliwości rdzenia (patrz, Boxall, i współprac, 1998). Behawioralne badania farmakologiczne na szczurach wykazały, że dooponowe podanie agonisty mGluR grupy I - 3,5-dihydroksyfenyloglicyny (DHPG) indukuje wzrost spontanicznych reakcji nocyceptywnych u szczura (Fisher i Coderre, Neuroreport., 9: 1169-1172, 1998). Dalsze dowody co do roli rdzeniowych receptorów mGluR grupy I w procesach nocyceptywnych zostały dostarczone przez publikację o efektach antynocyceptywnych przeciwciał działających przeciw mGluR1 i mGluR5 szczura podanych dooponowo. Każde z tych przeciwciał zmieniało kontrastowo spontaniczne reakcje nocyceptywne wywołane przez dooponowe podanie DHPG (Fundytus, i współprac, Neuroreport., 9: 731-735, 1998). Ponadto, oba zmieniały kontrastowo przeziębieniową alodynię, która rozwijała się po uszkodzeniu nerwu kulszowego u szczura, co wskazywało, że rdzeniowe receptory mGluR1 i mGluR5 mogą odgrywać rolę w bólu neuropatycznym.

Wszystkie dostępne dowody oparte na wyżej wymienionych badaniach wskazują że zaangażowanie mGluR5 w procesach nocyceptywnych jest ograniczone do CNS. A zatem dla skuteczności przeciwbólowej, należałoby oczekiwać, że terapia antagonistami mGluR będzie wymagała dostępu do CNS, np. podawania centralnego lub zdolności antagonisty do pokonywania bariery krew-mózg.

Stwierdzenie, że w działaniach na przeczulicę bólową antagonistów mGluR pośredniczą głównie obwodowo wyrażane mGluR-y, zwłaszcza mGluR5, może być zademonstrowane na standardowych modelach ujawnionych poniżej.

Po podaniu do komory mózgu lub dooponowym antagonistów mGluR zdolnych do penetrowania bariery krew-mózg, np. specyficznych antagonistów mGluR5, na szczurzym modelu z kompletnym adiuwantem Freunda (Bartho, i współprac, 1990, cytowana powyżej) antagoniści mGluR5 generują tylko słabe działania znoszące przeczulicę bólową.

Nie jest zatem prawdopodobne, aby centra mózgowe i rdzenia kręgowego były pierwotnymi centrami działania, po podaniu doustnym.

W teś cie mechanicznej przeczulicy bólowej tylnej ł apy szczura (wcześ niej nie stykającej się z bodźcem) (Randall i Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 111: 409-419, 1957) uzyskano poniższy szereg aktywności dla agonistów receptora glutaminianowego: glutaminian~2-chloro-3-hydroksyfenyloglicyna (CHPG) > DHPG > NMDA > AMPA > kwas (±)-2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (LY 314582) > kwas L-4-fosfono-2-aminomasłowy (L-AP4). Spośród testowanych związków receptoroselektywnych, te działające na mGluR-y grupy I były najbardziej aktywnymi środkami znoszącymi przeczulicę bólową.

PL 202 906 B1

Wyniki te dowodzą, że receptory mGluR grupy I są szczególnie angażowane w przenoszenie nocyceptywne, i że są one wyrażane obwodowo.

Powyższe stwierdzenia wskazują, że przeczulica bólowa towarzysząca bólowi zapalnemu może być leczona antagonistami mGluR, np. antagonistami mGluR mającymi antagonistyczny komponent mGluR5. Ponadto, wskazują one, że antagonista mGluR, który nie działa (lub jest podawany taką drogą, że nie działa) na centralne receptory mGluR, przy czym jest zasadniczo pozbawiony efektów centralnych, nie będzie mniej aktywny pod względem działania znoszącego przeczulicę bólową, niż antagonista mGluR, który penetruje CNS.

Korzystnie wymienione działanie przeciwbólowe jest osiągane wyłącznie lub zasadniczo wyłącznie w obwodowych receptorach mGluR.

Dominujące działanie na obwodowe receptory mGluR jest korzystnie osiągane poprzez dobór środka aktywnego, który zasadniczo nie penetruje CNS lub jest podawany taką drogą, że zasadniczo nie penetruje CNS.

Sposoby podawania, takie że podawany antagonista mGluR zasadniczo nie penetruje CNS, obejmują podawanie miejscowe, zwłaszcza podawanie przezskórne.

W przypadku podawania przezskórnego, antagonista mGluR moż e być podawany w jakiejkolwiek typowej, ciekłej lub stałej, przezskórnej kompozycji farmaceutycznej, np. takiej jak ujawnione w Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 16-te, Mack; Sucker, Fuchs i Spieser, Pharmazeutische Technologie, wyd. 1, Springer, oraz w GB 2098865 A lub DOS 3212053.

Właściwe dawkowania antagonisty mGluR dla osiągnięcia wymienionego działania przeciwbólowego są takie jak podane powyżej dla zastosowania antagonistów mGluR5 w leczeniu bólu i stanu lękowego.

Korzystnie, antagoniści mGluR5 do zastosowania według wynalazku obejmują związki o wzorze 1 zdefiniowanym powyżej, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Reprezentatywne związki o wzorze I obejmują 2-metylo-6-(fenyloetynylo)pirydynę, 2-[(pirydyn-3-ylo)etynylo]-6-metylopirydynę, 2-(3fluorofenyloetynylo)-6-metylopirydynę i (3-{2-[2-trans-(3,5-dichlorolenylo)winylo]-6-metylopiryd-3-yloksy}propylo)dimetyloaminę. Te i kolejne związki, oraz grupy związków o wzorze I stosowane zgodnie z wynalazkiem według wynalazku, jak również ich otrzymywanie, są ujawnione na przykład w WO 99/02497,

Tolerowalność antagonistów mGluR5 o wzorze I może być oznaczona w typowy sposób. Dla dawek podawanych w wyżej wskazanych testach nie wykryto istotnych efektów toksykologicznych. Również w standardowych testach mutagenności, np. w skriningu Amesa, związki nie wykazywały cech mutagennych.

Claims

1. Zastosowanie antagonisty mGluR5 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania przezskórnego do leczenia bólu.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że działanie przeciwbólowe uzyskuje się poprzez oddziaływanie wspomnianego antagonisty głównie lub przede wszystkim na obwodowe receptory mGluR.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, leczonym stanem jest ból zapalny lub neuropatyczny.