PL209245B1

PL209245B1 - owa pochodna pirymidopirymidyny i sposób wytwarzania nowej pochodnej pirymidopirymidyny

Info

Publication number: PL209245B1
Application number: PL381648A
Authority: PL
Inventors: Jerzy Cieplik; Janusz Pluta; Olaf Gubrynowicz
Original assignee: Akademia Medyczna Im Piastow Śląskich
Priority date: 2007-01-31
Filing date: 2007-01-31
Publication date: 2011-08-31
Also published as: PL381648A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna pirymidopirymidyny i sposób wytwarzania nowej pochodnej pirymidopirymidyny o nazwie chemicznej 1,2,3-tri-(4'-chlorofenylo)-7-fenylo-5-metylo-1,2,3,-4-tetrahydropirymido[4,5-d]pirymidyna i wzorze 1.

Nowa pochodna wykazuje bardzo silne działanie przeciwbakteryjne, porównywalne z działaniem chloramfenikolu lub erytromycyny.

Wynalazek dotyczy nowej pochodnej pirymidopirymidyny o nazwie chemicznej 1,2,3-tri-(4'-chlorofenyIo)-7-fenylo-5-metylo-1,2,3,4-tetrahydropirymido-[4,5-d]pirymidyna i wzorze 1.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania nowej pochodnej pirymidopirymidyny o nazwie 1,2,3-tri-(4'-chlorofenylo)-7-fenylo-5-metylo-1,2,3,4-tetrahydropirymido[4,5-d]-pirymidyna i wzorze 1.

Istota wynalazku polega na tym, że 4-(4,-chlorofenylo)amino-5-(4'-chlorofenylo)aminometyleno-2-fenylo-6-metyIopirymidynę o wzorze 2 poddaje się reakcji Mannicha przy pomocy aldehydu 4-chlorobenzoesowego w tetrahydrofuranie (THF).

Otrzymaną nową pochodną poddaje się kondensacji w nie polarnym rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia, korzystnie w tetrahydrofuranie lub dioksanie.

Nieoczekiwanie okazało się, że otrzymana nowa, wyżej wymieniona pochodna, wykazuje działanie przeciwbakteryjne, czego nie można było z góry przewidzieć.

Badania wykazały, że działanie to jest związane ze strukturą pirymidopirymidyn, wykazujących pewną analogię do chinolonowych pochodnych, działających przeciwbakteryjnie przez hamowanie enzymu gyrazy.

Jak się okazało na działanie przeciwbakteryjne ma także wpływ rodnika elektrofilowego (chlor) w pierś cieniach aromatycznych przyłączonych do ukł adu pirymidopirymidynowego.

Działanie przeciwbakteryjne zostało potwierdzone badaniami mikrobiologicznymi na wybranych szczepach bakteryjnych.

Do oznaczeń wybrano metodę cylinderkową, określając strefy zahamowań wzrostu bakterii hodowlanych przez 24 h, po tym czasie dokonywano odczytu.

Badania przeprowadzono na następujących szczepach: Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Serratia marcesceus, Proteus vulgaris, Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae, Candida albicans.

Otrzymane wyniki w porównaniu do wzorcowego Chloramfenikolu oraz Erytromycyny są szczególnie interesujące wobec takich szczepów bakteryjnych jak Bacillus subtilis oraz Klebsiella pneumaniae.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładzie wykonania.

P r z y k ł a d g (0,0092 mola) 4-(4'chlorofenylo)amino-5-(4'-chlorofenylo)aminometyleno-2-fenylo-6-metylopirymidynę o wzorze 2 rozpuszcza się w 50 ml tetrahydrofuranu (THF) i dodaje 10 ml aldehydu parachlorobenzoesowego.

Całość podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 7 godz.

Następnie, mieszaninę poreakcyjną oziębia się i wylewa do 100 ml wody.

Roztwór wodny ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem.

Wyciągi chloroformowe łączy się i osusza siarczanem magnezu.

Oleistą mieszaninę oczyszcza się w kolumnie chromatograficznej, zbierając frakcję Rf = 9/10.

Uzyskuje się 3,7 g nowego związku o temperaturze topnienia 207-209°C, z wydajnością równą 78,3%.

Strukturę nowego związku o wzorze 1 potwierdzono analizą krystalograficzną, a także badaniami fizykochemicznymi, a mianowicie analizą elementarną, protonowym rezonansem magnetycznym oraz spektroskopią w podczerwieni.

N Cl 10,07 18,88 10,35

Analiza elementarna: C Obliczono: 66,90

Otrzymano: 66,52

IR (KBr) ν = cm^-1 3370 (NH),

H

4,14

4,40

18,54 ¹H NMR δ = PPM 2,50 (s, 3H CH3), 2,85 (s, 2H, CH2), 3,85 (s,1H, CH), 6,13-7,80 (m, 17H aromat.).

Szczegółowe wyniki badań przedstawia poniższa tabela.

PL 209 245 B1

Minimalne stężenie hamowania szczepów bakteryjnych - test M-7, A-5a

	Chloramfenikol	Nowa pochodna o wzorze 1	Erytromycyna
	μ/ml	μ/ml	μ/ml
Enterococcus faecalis PCM-896	4	128	4
Bacillus subtilis ATCC-6633	2	8	0,25
Pseudomonas aeruginosa ATCC-27853	64	256	64
Escheichia coli ATCC-25922	8	256	32
Klebsiella pneumoniae ATCC-13886	1	64	1
Staphylococcus epidermidis ATCC-14990	16	128	32
Staphylococcus aureus ATCC-6538P	2	8	0,25
Proteusz vulgaris ATCC-13315	2	256	64
Candida albicans ATCC-10231	128	128	128

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowa pochodna pirymidopirymidyny o nazwie chemicznej 1,2,3-tri-(4,-chlorofenylo)-7-fenylo-5-metylo-1,2,3,4-tetrahydropirymido[4,5-d]pirymidyna o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania nowej pochodnej pirymidopirymidyny o nazwie chemicznej 1,2,3-tri-(4'-chlorofenylo)-7-fenylo-5-metylo-1,2,3,4-tetrahydropirymido[4,5-d]pirymidyna o wzorze 1, znamienny tym, że 4-(4,-chlorofenylo)amino-5-(4'-chlorofenylo)aminometyIeno-2-fenylo-6-metylopirymidynę o wzorze 2 poddaje się reakcji Mannicha przy pomocy aldehydu 2-chlorobenzoesowego w tetrahydrofuranie (THF).
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnika używa się tetrahydrofuranu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnika używa się dioksanu.