PL211022B1 - Związki, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL211022B1
PL211022B1 PL377715A PL37771503A PL211022B1 PL 211022 B1 PL211022 B1 PL 211022B1 PL 377715 A PL377715 A PL 377715A PL 37771503 A PL37771503 A PL 37771503A PL 211022 B1 PL211022 B1 PL 211022B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
disease
compound
arthritis
compounds
acid
Prior art date
Application number
PL377715A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377715A1 (pl
Inventor
Kenneth G. Carson
Geraldine C.B. Harriman
Shomir Ghosh
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals filed Critical Millennium Pharmaceuticals
Publication of PL377715A1 publication Critical patent/PL377715A1/pl
Publication of PL211022B1 publication Critical patent/PL211022B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 377715 (22) Data zgłoszenia: 12.11.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
12.11.2003, PCT/US03/035817 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
27.05.2004, WO04/043965 (11) 211022 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 491/04 (2006.01) A61K 31/4523 (2006.01) A61K 31/4353 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
A61P 17/06 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
A61P 37/06 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54)
Związki, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu: MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.,
(30) Pierwszeństwo: Cambridge, US
13.11.2002, US, 60/425,947 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: KENNETH G. CARSON, Needham, US
06.02.2006 BUP 03/06 GERALDINE C.B. HARRIMAN, Charlestown, US SHOMIR GHOSH, Brookline, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.03.2012 WUP 03/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Ewa Wojasińska
PL 211 022 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki będące antagonistami receptora chemokiny C-C 1 (CCR1), kompozycja zawierające te związki i oraz zastosowanie tych związków.
Cytokiny będące chemoatraktantami albo chemokiny są rodziną mediatorów prozapalnych wspomagających rekrutację i aktywację wielu linii leukocytów, takich jak limfocyty T. Chemokiny mogą być uwalniane po aktywacji komórek przez wiele rodzajów tkanek. Uwalnianie chemokin w miejscach zapalenia pośredniczy w migracji komórek efektorowych w przewlekłym stanie zapalnym. Chemokiny mają pokrewną strukturę pierwszorzędową i zawierają cztery konserwowane cysteiny, które tworzą wiązania disiarczkowe. Rodzina chemokin obejmuje chemokiny C-X-C (chemokiny α) i chemokiny C-C (chemokiny β), w których odpowiednio pierwsze dwie konserwowane cysteiny odseparowane są resztą rozdzielającą, lub sąsiadują ze sobą, (Baggiolini, M. i Dahinden, C. A., Immunology Today, 75:127-133 (1994)).
Receptory chemokin należą do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), posiadających takie same cechy strukturalne co odzwierciedla wspólny mechanizm działania transdukcji sygnału (Gerard, C. i Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol., 72:775-808 (1994); Gerard, C. i Gerard, N. P., Curr. Opin, Immunol, 6:140-145 (1994)). Konserwowane cechy obejmują siedem hydrofobowych domen przechodzących przez błonę plazmatyczną, który połączone są hydrofilowymi pętlami pozakomórkowymi i wewnątrzkomórkowymi. Główna część homologii w sekwencji pierwszorzędowej występuje w hydrofobowych obszarach przezbłonowych natomiast obszary hydrofilowe są bardziej zróżnicowane. Pierwszy receptor chemokin C-C, który sklonowano i uzyskano jego ekspresję łączy się z chemokinami MIP-Ια i RANTES. Zgodnie z tym, ten receptor ΜΙΡ-Ια/RANTES oznaczono jako receptor 1 chemokiny C-C (nazywany także CCR-1 lub CKR-1; Neote, K. i in., Cell, 72:415-425 (1993); Horuk, R. i in., zgłoszenie WO 94/11504, 15 26 maj 1994; Gao, J.-I. i in., J. Exp. Med., 777:1421-1427 (1993)). CCR1 łączy się także z chemokinami CCL2 (MCP-1) CCL4 (MIP-1P), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1), CCL23 (MPIF-1). (Murphy P.M. i in., International Union of Pharmacology. XXH Nomenclature for Chemokine Receptors, Pharmacol. Reviews, 52:145-176 (2000).) Zdolność chemokin, takich jak RANTES i MIP-^, do indukowania ukierunkowanej migracji monocytów i populacji krążących limfocytów pamięci T wskazują na to, że chemokiny i receptory chemokin mogą ogrywać decydującą rolę w przewlekłych chorobach zapalnych, ponieważ choroby te charakteryzują się destrukcyjnym naciekiem limfocytów T i monocytów. (Patrz, np. Schall, T. i in., Nature, 347:669-71 (1990).)
Drobnocząsteczkowi antagoniści oddziaływania pomiędzy 30 receptorami chemokin C-C (np. CCR1) i ich Ugandami, w tym RANTES i MIP-^, byliby związkami przydatnymi do hamowania patogennych procesów „wyzwalanych” przez oddziaływanie receptor-ligand.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:
w którym R1 oznacza atom fluorowca, lub jego N-tlenek, lub fizjologicznie dopuszczalna sól tego związku.
W korzystnym rozwiązaniu związek ma następującą budowę:
PL 211 022 B1
R1
(II) gdzie R1 oznacza atom fluorowca.
W innym korzystnym rozwiązaniu związek ma następującą budowę:
gdzie R1 oznacza atom fluorowca.
Korzystnie, R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom chloru, atom fluoru i atom bromu, a najkorzystniej R1 oznacza atom chloru.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku oraz fizjologicznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia choroby charakteryzującej się patogenną rekrutacją leukocytów, patogenną aktywacją leukocytów lub patogenną rekrutacją i aktywacją leukocytów.
W korzystnym zastosowaniu choroba jest wybrana z grupy obejmującej zapalenie stawów, zapalną chorobę demielizacyjną, miażdżycę naczyń, stwardnienie tętnic, restenozę, uszkodzenie niedokrwienno/reperfuzyjne, cukrzycę, łuszczycę, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, reakcję przeszczepu przeciwko gospodarzowi, alergię i astmę.
Korzystnie, związek według wynalazku jest stosowany do wytwarzania leku do leczenia ostrej lub przewlekłej choroby zapalnej.
Korzystnie, choroba jest wybrana z grupy obejmującej zapalenie stawów, zapalną chorobę demielizacyjną, miażdżycę naczyń, stwardnienie tętnic, restenozę, uszkodzenie niedokrwienno//reperfuzyjne, cukrzycę, łuszczycę, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, reakcję przeszczepu przeciwko gospodarzowi, alergię i astmę.
PL 211 022 B1
Korzystnie, chorobą jest zapalenie stawów, a korzystniej reumatoidalne zapalenie stawów.
Korzystnie, chorobą jest zapalna choroba demielizacyjną, zwłaszcza stwardnienie rozsiane.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do antagonizowania receptora 1 chemokiny C-C u pacjenta.
Przedmiotem wynalazku jest również związek według wynalazku do stosowania w leczeniu lub diagnostyce.
Przedmiotem wynalazku są związki będące antagonistami receptora chemokiny C-C 1 (CCR1), kompozycja zawierające związki i zastosowania związków. Antagoniści mogą hamować wiązanie liganda (np. liganda chemokinowego takiego jak CCL2 (MCP-1) CCL3 (MEP-Ια), CCL4 (MIP-1 β), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1), CCL23 (MPEF-1)) z CCR1. Zgodnie z tym, można zahamować (ograniczyć lub zapobiec, w całości lub części), procesy lub odpowiedzi komórkowe w których pośredniczy wiązanie chemokiny z CCR1, w tym migrację leukocytów, aktywację integryn, przejściowe zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowego niezwiązanego wapnia [Ca++], i/lub degranulację z uwolnieniem mediatorów prozapalnych.
Jak to tu opisano, związki o wzorze przedstawionym powyżej można wytworzyć, jako racematy lub w postaci w zasadzie czystych enancjomerów (nadmiar enancjomeryczny >99%). Optyczną konfigurację związków według wynalazku opisano stosując znaczniki (R), (S) według metody CahnaIngolda-Preloga. (Patrz, J. March, „Advanced Organic Chemistry”, wydanie 4, Wiley Interscience, New York, str. 109-111 (1992).)
Enancjomery R i S według wynalazku można wytworzyć stosując dowolną odpowiednią metodę. Przykładowo, enancjomery można oddzielić z racematu stosując chiralną chromatografię lub rekrystalizację. Korzystnie, enancjomery S i/lub R wytwarza się metodą syntezy stereospecyficznej jak to tu opisano.
Zgodnie z typowymi metodami przedstawiania strukturalnych wzorów związków, końcową grupę metylową w opisanym tu związku można przedstawić jako prostą linię z lub bez „CH3” na końcu:
lub
Związki tu ujawnione można otrzymać w formie izomerów konfiguracyjnych E i Z. Kładzie się szczególny nacisk na to, że wynalazek obejmuje związki o konfiguracji E i konfiguracji Z wokół wiązania podwójnego łączącego tricykliczną grupę z pozostałą częścią cząsteczki, oraz sposób leczenia chorego z zastosowaniem związków o konfiguracji E, konfiguracji Z i ich mieszaniny. Zgodnie z tym, w przedstawionych tu wzorach strukturalnych, symbol:
oznacza zarówno konfigurację E jak i konfigurację Z. Związek w jednej konfiguracji może mieć większą aktywność niż drugi. Korzystnie, pierścień pirydylowy i pierścień piperydynylowy występują w konfiguracji cis jak to pokazano na wzorze (II).
Wynalazek obejmuje wszystkie formy izomeryczne i mieszaniny racemiczne ujawnionych związków, oraz zastosowanie zarówno czystych izomerów jak i ich mieszanin, w tym mieszanin racemicznych.
Związki tu opisane można wytworzyć i podawać w formie obojętnych związków, soli, estrów, amidów i/lub proleków.
Farmaceutycznie lub fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami opisanych tu związków obejmują sole pochodzące od nietoksycznych kwasów nieorganicznych takich jak kwas chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, fosoforawy itp., oraz sole pochodzące od nietoksycznych kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikarboksylowe, fenylopodstawione kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe, kwasy alkanodiowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe itp. Takie sole addycyjne z kwasami obejmują, np. siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, trifluorooctan, propionian, kaprylan, izomaślan, szczawian, malonian, bursztynian, suberan, sebacynian, fumaran, maleinian, migdalan, benzoesan, chlorobenzoesan,
PL 211 022 B1 metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, ftalan, benzenosulfonian, toluenosulfonian, fenylooctan, cytrynian, mleczan, maleinian, winian i metanosulfonian. Rozważa się także sole aminokwasów, takie jak argininian, glukonian, galakturonian itp. (Patrz, np. Berge S.M. i in., „Pharmaceutical Salts” J. Pharma. Sci., 66:1 (1977).)
Sole addycyjne z kwasami związków zawierających grupę zasadową (np. amina) można wytworzyć stosując odpowiednie metody. Przykładowo, sole addycyjne z kwasami można wytworzyć kontaktując związek w formie wolnej zasady z wystarczającą ilością pożądanego kwasu uzyskując sól w typowy sposób. Formę wolnej zasady można regenerować kontaktując sole z zasadą i w typowy sposób oddzielić wolną zasadę. Związek w formie wolnej zasady może dość różnić się od form soli w niektórych właściwościach fizycznych, takich jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach.
Farmaceutycznie lub fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami można utworzyć z odpowiednimi metalami lub aminami, takimi jak metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych lub aminy organiczne. Przykłady metali, odpowiednich do zastosowania, jako kationy w solach addycyjnych z zasadami, obejmują sód, potas, magnez, wapń itp. Aminy odpowiednie do zastosowania jako kationy w solach addycyjnych z zasadami obejmują N,N'-dibenzyloetylenodiaminę, chloroprokainę, choline, dietanoloaminę, dicykloheksyloaminę, etylenodiaminę, N-metyloglukozoaminę i prokainę. (Patrz, np. Berge S.M. i in. “pharmaceutical Salts”, J. Pharma. Sci., 66:1 (1977).)
Sole addycyjne z zasadami związków zawierających grupę kwasową (np. kwas karboksylowy) można wytworzyć stosując odpowiednie metody. Przykładowo, związek w formie wolnego kwasu można kontaktować z pożądaną zasadą w wystarczającej ilości uzyskując sól w typowy sposób. Formę wolnego kwasu można regenerować kontaktując formy soli z odpowiednim kwasem i oddzielić wolny kwas w typowy sposób. Związek w formie wolnego kwasu może dość różnić się od formy soli addycyjnej z zasadą pewnymi właściwościami fizycznymi takimi jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych.
Przedmiotem wynalazku są także farmaceutyczne kompozycje zawierające jeden z opisanych tu związków. Takie kompozycje można komponować do podawania w dowolny sposób, taki jak podawanie doustne, miejscowe, inhalacyjne (np. dooskrzelowe, donosowe, wziewne doustne lub za pomocą kropli donosowych), doodbytnicze, przezskórne lub pozajelitowe. Na ogół kompozycje zawierają, jako substancję czynną związek według wynalazku oraz (jeden lub więcej) odpowiedni nośnik, rozcieńczalnik, rozczynnik, środek wspomagający i/lub środek konserwujący. Preparat związku do podawania będzie się zmieniać zależnie od wybranego sposobu podawania (np. roztwór, emulsja, kapsułka). Stosować można standardowe farmaceutyczne techniki formulacji. (Patrz, na ogół, „Remington's Pharmaceutical Science”, wyd. 18, Mack Publishing. (1990); Baker i in., „Controlleol Release of Biological Active Agents”, John Wiley and Sons (1986), przy czym wszystkie wskazania powyższych załącza się tu na zasadzie odsyłacza). Obecność mikroorganizmów w kompozycjach można kontrolować dodając różne środki przeciwbakteryjne i/lub przeciwgrzybicze, np. parabeny, chlorobutanol, alkohole (np. fenol, alkohol benzylowy), kwas sorbinowy itp. Pożądane może być także dołączenie środków izotonicznych np. cukrów, chlorku sodu itp.
Kompozycje odpowiednie dla zastrzyku pozajelitowego mogą zawierać fizjologicznie dopuszczalne jałowe roztwory wodne lub niewodne, dyspersje, zawiesiny lub emulsje oraz jałowe proszki do rozpuszczania do postaci jałowych roztworów lub dyspersji do wstrzykiwania. Przykłady odpowiednich wodnych i niewodnych nośników, rozcieńczalników, rozpuszczalników, rozczynników lub substancji pomocniczych obejmują takie jak fizjologiczna solanka, solanka buforowana fosforanem, roztwór Hanka, mleczan Ringera itp., etanol, poliole (glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerol itp.), oleje roślinne (takie jak oliwa z oliwek) oraz organiczne estry do wstrzykiwania takie jak oleinian etylu, lub dowolna odpowiednia ich mieszanina. Płynność można regulować np. stosując substancję powlekającą taką jak lecytyna, utrzymując wymagany wymiar cząstek w przypadku dyspersji i stosując środki powierzchniowo-czynne. Gdy pożądana jest przedłużona absorpcja kompozycji farmaceutycznej do wstrzykiwania, dołączyć można środki opóźniające absorpcję, np. monostearynian glinu i żelatynę.
Stałe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują, np. kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania, substancję czynną (tj. jeden lub więcej związków według wynalazku) można połączyć z jednym lub więcej nośnikiem lub rozczynnikiem takim jak cytrynian sodu lub difosforan wapnia; (a) wypełniaczami lub obciążaczami, np. skrobiami, laktozą, sacharozą, glukozą, mannitolem, kwasem krzemowym, glikolami polietylenowymi itp.; (b) spoiwami, np. karboksymetylocelulozą, alignianami, żelatyną, poliwinylopirolidonem, sacharozą i gumą arabską; (c) środkami utrzymującymi wilgoć, np. glicerolem; (d) środkami rozdrabniającymi jak np. agar-agar,
PL 211 022 B1 węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub tapioki, kwas alginowy, pewne złożone krzemiany i węglan sodu; (e) środkami opóźniającymi rozpuszczalność, np. parafiną; (f) przyspieszaczami absorpcji, np. czwartorzędowymi związkami amoniowymi; (g) środkami zwilżającymi, np. alkoholem cetylowym i monostearynianem glicerolu; (h) adsorbentami, np. kaolinem i bentonitem; i (i) środkami poślizgowymi np. talkiem, stearynianem wapnia, stearynianem magnezu, stałymi glikolami polietylenowymi, laurylosiarczanem sodu lub ich mieszaninami. Stałe kompozycje, takie jak te do podawania doustnego, zawierać mogą również bufory. Takie stałe kompozycje lub stałe kompozycje podobne do tych opisanych można, jeśli to pożądane, umieścić w żelatynowych kapsułkach z miękkim lub twardym wypełnieniem.
Stałe postacie dawkowania takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki można powlec otoczkami i powłokami, takimi jak otoczki dojelitowe lub inne odpowiednie otoczki lub powłoki. Kilka takich otoczek i/lub powłok jest dobrze znanych w dziedzinie i mogą one zawierać środki zmętniające i mogą mieć także taki skład, że w sposób opóźniony uwalniają substancję czynną lub związki w niektórych odcinkach przewodu pokarmowego. Przykładami kompozycji do zatapiania, które można stosować obejmują substancje polimeryczne oraz woski. Substancje czynne można także stosować w mikrokapsułkach, jeśli to odpowiednie, np. z jednym lub więcej spośród wymienionych powyżej nośników lub rozczynników.
Płynne postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz substancji czynnych, płynne postacie dawkowania mogą zawierać odpowiedni nośnik lub rozczynnik, taki jak woda lub inne rozpuszczalniki, środki rozpuszczające i emulgatory, jak np. alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje, w szczególności, olej z nasion bawełny, olej z orzeszków ziemnych, olej z kiełków kukurydzianych, oliwa z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy, glicerol, alkohol tetrahydrorurfurylowy, glikole polietylenowe i estry kwasów tłuszczowych i sorbitolu lub mieszaniny tych substancji itp. Jeśli to pożądane, kompozycja może zawierać także środki zwilżające, środki emulgujące, środki zawieszające, środki słodzące, smakowe i/lub zapachowe. Zawiesiny zawierać mogą emulgatory, takie jak, etoksylowane alkohole izostearylowe, polioksyetylenowany sorbitol i estry sorbitolu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar, guma tragankowa itp. Jeśli to pożądane stosować można mieszaniny emulgatorów. Czopki (np. do podawania doodbytniczego lub dopochwowego) można wytworzyć przez zmieszanie jednego lub więcej związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi rozczynnikami lub nośnikami takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy, lub wosk do czopków, który jest stały w temperaturze pokojowej, lecz upłynnia się w temperaturze ciała i topi się w odbycie lub pochwie, uwalniając tym samym substancję czynną.
Postacie dawkowania do miejscowego podawania obejmują maści, proszki, opryski i środki do inhalacji. Substancję czynną można dodać w warunkach odpowiednich (np. warunkach aseptycznych) wraz z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi spośród środków konserwujących, buforów, lub propelentów, jeśli to wymagane. Stosując odpowiednie nośniki lub rozczynniki otrzymać można także preparaty dooczne, maści, proszki i roztwory do oczu np. W przypadku preparatów do inhalacji, związek można rozpuścić i umieścić w odpowiednim do podawania dozowniku (np. atomizerze, rozpylaczu lub ciśnieniowym dozowniku aerozolu).
Ilość aktywnego składnika (jednego lub więcej związków według wynalazku) w kompozycji może mieścić się w zakresie od około 0,1% do około 99,9% wagowych. Korzystnie ilość aktywnego składnika wynosi około 10% do około 90%, lub około 20% do około 80% wagowych. Dawka jednostkowa preparat zawierać może od 1 mg do około 1000 mg substancji czynnej, korzystnie od około 10 mg do około 100 mg substancji czynnej. Kompozycja może, jeśli to pożądane, zawierać także inne kompatybilne środki terapeutyczne, takie jak teofilina, β-adrenergiczne środki rozszerzające oskrzela, kortykosterydy, środki przeciwhistaminowe, środki przeciwalergiczne, środki immunosupresyjne (np. cyklosporyna A, FK-506, prednizon, metyloprednizolon), hormony (np. hormon adrenokortykotropowy (ACTH)), cytokiny (np. interferony (np. IFN3-1a, IFNp-1b)) itp.
W pewnym rozwiązaniu, kompozycja zawiera kwas (S)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]-propyliden}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy i fizjologicznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik. W innym rozwiązaniu, kompozycja jest w zasadzie pozbawiona kwasu (R)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propyliden}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowego (zawiera co najmniej około 98% lub co najmniej około 99% nadmiaru enancjomerycznego kwasu (S)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4PL 211 022 B1
-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]-propyliden}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowego).
W innym rozwiązaniu, kompozycja zawiera kwas (S)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]-propyliden}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy, kwas (R)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propyliden}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy i fizjologicznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik. W pewnym rozwiązaniu, kompozycja zawiera racemiczny kwas 5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]-propyliden}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy. W innych rozwiązaniach, stosunek enancjomer S: enancjomer R (wagowo) wynosi co najmniej około 2:1 lub około 5:1 lub około 10:1 lub około 20:1 lub około 50:1.
W pewnym rozwiązaniu, kompozycja zawiera kwas (S)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]-propyliden}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]-cyklohepteno-7-karboksylowy i fizjologicznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik. W innym rozwiązaniu, kompozycja jest w zasadzie pozbawiona kwasu (R)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propyliden}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowego (zawiera co najmniej około 98% lub co najmniej około 99% nadmiaru enancjomerycznego kwasu (S)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propyliden}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklo-hepteno-7-karboksylowego).
W innym rozwiązaniu, kompozycja zawiera kwas (S)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]-propyliden}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]-cyklohepteno-7-karboksylowy, kwas (R)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo) -4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propyliden}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy i fizjologicznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik. W pewnym rozwiązaniu, kompozycja zawiera racemiczny kwas 5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]-propyliden}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy. W innych rozwiązaniach, stosunek enancjomer S: enancjomer R (wagowo) wynosi co najmniej około 2:1 lub około 5:1 lub około 10:1 lub około 20:1 lub około 50:1.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia (np. paliatywnego, terapeutycznego, profilaktycznego) choroby lub zaburzenia związanego z patogenną rekrutacją, aktywacją lub rekrutacją i aktywacją leukocytów, w której pośredniczą chemokiny lub działanie receptora chemokin, w tym przewlekłych i ostrych zaburzeń zapalnych.
Stosowany tu termin „patogenna rekrutacja, aktywacja lub rekrutacja i aktywacja leukocytów” odnosi się do rekrutacji leukocytów (np. gromadzenia się leukocytów w miejscu zapalenia lub uszkodzenia) i/lub aktywacji (np. stanu fizjologicznego, w którym leukocyty spełniają funkcje efektorowe), które przyczyniają się schorzeń, procesów lub prowadzą do choroby lub zaburzenia, które należy leczyć. Przykładowo, u chorego na stwardnienie rozsiane, rekrutację i/lub aktywację limfocytów T w ośrodkowym układzie nerwowym uważa się za „patogenną rekrutację leukocytów, patogenną aktywację leukocytów lub patogenną rekrutację i aktywację leukocytów” ponieważ zgromadzone i zaktywowane limfocyty T przyczyniają się do charakterystycznej dla tej choroby demielizacji. Podobnie, u chorego na reumatoidalne zapalenie stawów, rekrutacja i/lub aktywacja limfocytów T w stawach (np. tkance lub płynie maziowym) uważa się za „patogenną rekrutację leukocytów, patogenną aktywację leukocytów lub patogenną rekrutację i aktywację leukocytów”, ponieważ zgromadzone i zaktywowane limfocyty T przyczyniają się do charakterystycznego dla reumatoidalnego zapalenia stawów zniszczenia tkanki.
Choroby i zaburzenia charakteryzujące się patogenną rekrutacją leukocytów, patogenną aktywacją leukocytów lub patogenną rekrutacją i aktywacją leukocytów, które można leczyć za pomocą związków według wynalazku obejmują, np. ostre i przewlekłe zaburzenia zapalne charakteryzujące się obecnością komórek wrażliwych na CCL2 (MCP-1) CCL3 (MIP-Ια), CCL4 (MIP-1 β), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1) i/lub CCL23 (MPIF-1), takich jak limfocyty T, monocyty lub eozynofile. Takie choroby lub zaburzenia obejmują, między innymi, zapalenie stawów (np. reumatoidalne zapalenie stawów), zapalną chorobę demielizacyjną (np. stwardnienie rozsiane), miażdżycę naczyń, stwardnienie tętnic, restenozę, uszkodzenie niedokrwienne/reperfuzyjne, cukrzycę (np. cukrzycę typu 1), łuszczycę, chorobę zapalną jelit taką jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i chorobę Crohna, odrzucenie (ostre lub przewlekłe) przeszczepianych narządów i tkanek (np. ostre odrzucenie przeszczepu allogenicznego, przewlekłe odrzucenie przeszczepu allogenicznego), reakcję przeszczepu przeciwko gospodarzowi, jak również alergie i astmę. Inne choroby związane z nieprawidłową rekrutacją i/lub aktywacją leukocytów, które można leczyć (w tym zastosować
PL 211 022 B1 profilaktykę) za pomocą ujawnionych tu związków, obejmują choroby zapalne związane z infekcją wirusową (np. ludzkim wirusem niedoboru odporności (HFV)), bakteryjną lub grzybiczą, takie jak, zapalenie mózgu związane z AIDS, liszajowate wykwity skórne związane z AIDS, śródmiąższowe zapalenie płuc związane z AIDS, enteropatia związana z AIDS, związane z AIDS zwłóknieniowe zapalenie wątroby i związane z AIDS kłębuszkowe zapalenie nerek.
Stosowany tu termin „zapalna choroba demielizacyjną” odnosi się do ostrych i przewlekłych chorób zapalnych charakteryzujących się demielizacją tkanki ośrodkowego układu nerwowego. Zapalna choroba demielizacyjną może obejmować ostrą zapalną chorobę demielizacyjną, np. ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, zespół Guillain-Barre lub ostre krwotoczne zapalenie mózgu. W innych rozwiązaniach, zapalna choroba demielizacyjna może obejmować przewlekłą zapalną chorobę demielizacyjna, np. stwardnienie rozsiane, przewlekłą zapalną poliradikuloneuropatię demielizacyjną.
W korzystnym rozwiązaniu, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia stwardnienia rozsianego. Przejawy MS są zróżnicowane, a przebieg kliniczny MS można podzielić na cztery kategorie: rzutowa, pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca i postępująco rzutowa. Związki według wynalazku można zastosować w leczeniu MS, o którymkolwiek spośród rozpoznanych przebiegów klinicznych. Zgodnie z tym, związek według wynalazku można podawać pacjentowi z postępującym przebiegiem MS w celu opóźnienia lub zapobieżenia postępowi upośledzenia neurologicznego. Związek według wynalazku można także podawać pacjentowi z rzutowym, wtórnie postępującym lub postępująco rzutowym MS w celu zahamowania nawrotu choroby (np. ostrego ataku). Przykładowo, związek według wynalazku można podawać pacjentowi z rzutowym MS w czasie fazy cofania się choroby w celu zapobieżenia lub opóźnienia nawrotu choroby.
Stosowany tu termin „zapalenie stawów” odnosi się do tych chorób stawów, w których układ immunologiczny powoduje lub zaostrza zapalenie stawu i obejmuje reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów i spondyloartropatie, takie jak zesztywniające zapalenie kręgosłupa, reaktywne zapalenie stawów, zespół Reitera, łuszczycowe zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie kręgosłupa, enteropatyczne zapalenie stawów, enteropatyczne zapalenie kręgosłupa, młodzieńcza spondyloartropatia i spondyloartropatia niezróżnicowana. Zapalenie stawów charakteryzuje się na ogół naciekaniem tkanki maziowej i/lub płynu maziowego przez leukocyty. W innym korzystnym rozwiązaniu, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów.
„Pacjentem” jest korzystnie ptak lub ssak, taki jak człowiek (Homo sapiens), lecz może być to także zwierzę wymagające leczenia weterynaryjnego, np. zwierzęta domowe (np. psy, koty itp.), zwierzęta gospodarskie (np. krowy, owce, drób, świnie, konie itp.) i zwierzęta laboratoryjne (np. szczury, myszy, świnki morskie itp.).
„Skuteczna ilość” związku oznacza ilość, która hamuje wiązanie chemokiny z receptorem (np. CCR1) i tym samym hamuje jeden lub więcej procesów, w których pośredniczy wiązanie, u pacjenta chorobą związaną z patogenną rekrutacją leukocytów, patogenną aktywacją leukocytów lub patogenną rekrutacją i aktywacją leukocytów. Przykłady takich procesów obejmują migrację leukocytów, całkowitą aktywację, przejściowe zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowego wolnego wapnia [Ca2+]; i degranulację z uwolnieniem mediatorów prozapalnych. „Skuteczna ilość” związku może dać w rezultacie pożądany efekt terapeutyczny i/lub profilaktyczny, tak jak ilość, która zapobiegnie lub zmniejszy objawy związane z chorobą związaną z patogenną rekrutacją leukocytów, patogenną aktywacją leukocytów lub patogenną rekrutacją i aktywacją leukocytów. Ilość związku do podawania pacjentowi będzie zależała od typu i stanu zaawansowania choroby oraz od charakterystyki pacjenta, jak np. ogólnego stanu zdrowia, wieku, płci, masy ciała i tolerancji leków. Będzie ona także zależała od stopnia, stanu zaawansowania i typu choroby. Zależnie od tych i innych czynników fachowiec będzie w stanie określić odpowiednie dawki. Antagonistę funkcji receptora chemokin można także podawać w połączeniu z jednym lub więcej dodatkowymi środkami terapeutycznymi, takimi jak teofilina, β-adrenergiczne środki rozszerzające oskrzela, kortykosterydy, środki przeciwhistaminowe, środki przeciwalergiczne, środki immunosupresyjne (np. cyklosporyna A, FK-506, prednizon, metyloprednizolon), hormony (np. hormon adrenokortykotropowy (ACTH)), cytokiny (np. interferony (np. IFN3-1a, IFNp-1b)) itp.
Gdy związek według wynalazku podaje się w połączeniu z innym środkiem terapeutycznym, związek i środek można podawać w sposób powodujący nakładanie się aktywności farmakologicznej np. przez podawanie jednoczesne lub kolejne.
PL 211 022 B1
Związek można podawać w dowolny odpowiedni sposób, obejmujący podawanie np. doustne w kapsułkach, zawiesinach lub tabletkach lub podawanie pozajelitowe. Podawanie pozajelitowe obejmować może np. podawanie systemowe, takie jak zastrzyk domięśniowy, dożylny, podskórny lub dootrzewnowy. Związek można także podawać doustnie (np. przy posiłkach), przezskórnie, miejscowo, inhalacyjnie (np. dooskrzelowo, donosowo, wziewnie doustnie lub za pomocą kropli donosowych), lub doodbytniczo, zależnie od leczonej choroby lub schorzenia. Korzystnymi sposobami podawania jest podawanie doustne lub pozajelitowe. Związek można podawać pacjentowi, jako część kompozycji farmaceutycznej lub fizjologicznej.
Aktywność związków według wynalazku można oszacować stosując odpowiednie testy, takie jak testy wiązania z receptorem lub testy chemotaksji. Przykładowo, jak opisano w przykładach, wykorzystując błony komórek THP-1 zidentyfikowano drobnocząsteczkowych antagonistów wiązania MIP-Ια. Specyficznie, do zidentyfikowania drobnocząsteczkowych antagonistów blokujących wiązanie MIP-Ια wykorzystano wysoko wydajny test wiązania z receptorem, za pomocą którego monitoruje się wiąza125 nie I- MIP-Ια z błonami komórek THP-1. Związki według wynalazku można także zidentyfikować dzięki ich zdolności do hamowania etapów aktywacji wyzwalanych przez związanie chemokiny (np. CCL2 (MCP-1) CCL3 (MIP-Ια), CCL4 (MIP-Ιβ), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 15 (Lkn-1), CCL23 (MPIF-1)) z jej receptorem (CCR-1), takich jak chemotaksja, aktywacja integryn i uwalnianie granuli mediatorów. Można je także zidentyfikować dzięki ich zdolności do blokowania wywołanej przez chemokinę (np. CCL2 (MCP-1) CCL3 (MIP-1CI), CCL4 (MIP-1 β), CCL5 (RANTES), CCL7 20 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1), CCL23 (MPIF-1)) chemotaksji np. komórek HL-60, limfocytów T, jednojądrzastych komórek krwi obwodowej lub eozynofili.
PL 211 022 B1
P r z y k ł a d 1
PL 211 022 B1
Kwas (S)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propyliden}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy
Etap 1: Ester tert-butylowy kwasu 3,3-dimetylo-4-oksopiperydyno-1-karboksylowego W suchej, 2 litrowej 2-szyjnej, okrągłodennej kolbie z mieszadłem magnetycznym, skraplaczem, w dużej łaźni wodnej w temperaturze 10°C, umieszczono ester tert-butylowy kwasu 4-oksopiperydyno-1-karboksylowego (125 g, 628 mmoli) i bezwodny tetrahydrofuran (1 l). Do uzyskanego żółtego roztworu dodano jodek metylu (85 ml, 1365 mmoli). Potem przez 30 minut dodawano porcjami t-butanolan sodu (150g, 1560 mmoli). Stwierdzono, że reakcja ta jest egzotermiczna, szczególnie na początku dodawania. Mieszanina reakcyjna uległa łagodnemu ogrzaniu do temperatury refluksu, szybkość ogrzewania kontrolowano szybkością dodawania zasady. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość potraktowano mieszaniną NH4Cl/woda (500 ml) i ekstrahowano eterem (3 x 200 ml). Połączone części organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i przesączono przez małą warstwę żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany żółty olej zaczął krystalizować. Pozostawiono go przez noc pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę przeprowadzono w zawiesinę w heksanie (50-100 ml) i sonikowano przez jedną minutę. Żółte ciało stałe zebrano przez filtrację i przemyto heksanem (100 ml). W pierwszym zbiorze estru tert-butylowego kwasu 3,3-dimetylo-4-oksopiperydyno-1-karboksylowego uzyskano żółte ciało stałe. (Patrz, preparat (37), Vice, S. i in., J. Org. Chem., 66:2487-2492 (2001).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 1,13 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,49 (t, 2H), 3,43 (br s, 2H), 3,73 (t, 2H).
Etap 2: ester tert-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyno-1-karboksyIowego
2-szyjną, 2-litrową okrągłodenną kolbę zaopatrzono w dwa wkraplacze na 125 ml i mieszadło. Zestaw osuszono płomieniem w atmosferze suchego azotu. Kolbę napełniono THF (700 ml) i 4-bromochlorobenzenem (33,7 g, 176 mmoli, 2,5 równoważnika). Uzyskany roztwór ochłodzono w temperaturze -78°C w łaźni z suchym lodem/acetonem. Do jednego spośród wkraplaczy przez kaniulę dodano butyIoIit (2,5 M w heksanach, 70 mI, 175 mmoli, 2,5 równoważnika. Przez 1 godzinę do zimnego roztworu THF powoIi dodawano roztwór butylolitu. Mieszanie prowadzono jeszcze przez 0,5 godziny uzyskując białą zawiesinę. Przygotowano roztwór estru tert-butyIowego kwasu 3,3-dimetyIo-4-oksopiperydyno-1-karboksyIowego (16,0 g, 70,5 mmola, 1 równoważnik) w THF (100 ml) i przez 1,75 godziny dodawano do mieszaniny reakcyjnej przez drugi wkrapIacz. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny, po którym to czas reakcja zakończyła się co potwierdzono za pomocą analizy TLC. Dodano nasycony wodny roztwór NH4CI (150 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (150 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etyIu (2 + 1 I). Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałe ciało stałe roztarto z octanem etylu i przesączono. Sklarowaną ciecz zatężono i roztarto z eterem. Uzyskaną sklarowaną ciecz roztarto potem z eterem/eterem naftowym. Uzyskane ciała stałe połączono uzyskując ester tert-butyIowy kwasu 4-(4-chIorofenyIo)-4-hydroksy-3,3-dimetyIopiperydyno-1-karboksylowego w postaci białawego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 0,82 (s, 6H), 1, 34-1, 44 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 2,67 (ddd, 1H), 3,10-3,70 (m, 3H), 4,00-25 4,30 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,39 (d, 2H).
Etap 3: 4-(4-chIorofenyIo)-3,3-dimetyIopiperydyn-4-oI
Do ochłodzonego (0°C) roztworu estru tert-butyIowy kwasu 4-(4-chIorofenyIo)-4-hydroksy-3,3-dimetyIopiperydyno-1-karboksyIowego (10,42 g, 30,7 mmoIa) w chIorku metyIenu (300 30 mI) powoIi przez 1,25 godziny dodawano kwas trifluorooctowy (60 ml). Uzyskany żółty roztwór mieszano w temperaturze 0°C jeszcze przez 1,5 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etyIu (1,2 I) i przemyto wodnym roztworem wodorotIenku sodu (1 N, 150 ml). Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo octanem etylu (200 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Uzyskane pozostałe ciało stałe roztarto z eterem uzyskując 4-(4-chIorofenyIo)-3,3-dimetyIopiperydyn-4-oI w postaci białawego ciała stałego.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H).
MS m/z: 240 (M+1).
Etap 4: (S)-4-(4-chIorofenyIo)-3,3-dimetyIopiperydyn-4-oI
Czystą 5 litrową, trójszyjną kolbę zaopatrzono w odgórne mieszadło i przepłukiwano azotem przez 20 minut. Do koIby dodano racemiczny 4-(4-chIorofenyIo)-3,3-dimetyIopiperydyn-4-oI (202 g, 843 mmo12
PL 211 022 B1 le), kwas L-(+)-winowy (114 g, 759 mmoli) i 4040 ml mieszaniny 9:1 butanon:woda. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia. Przez 45 minut porcjami dodawano wodę (202 ml) (stosunek butanonu do wody: 6:1) do całkowitego rozpuszczenia stałej mieszaniny. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuowano przez kolejne 45 minut, po czym wyłączono źródło ciepła i pozostawiono kolbę do powolnego ochłodzenia przez noc do temperatury pokojowej. Części stałe usunięto metodą filtracji próżniowej i suszono przez około 3 dni pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując enancjomer S w formie L-(+)winianu, który podzielono pomiędzy 1 M NaOH i chlorek metylenu (przemyto solanką i osuszono siarczanem sodu) uzyskując wolną zasadę.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H).
MS m/z: 240 (M + 1).
Etap 5: 5-cyklopropylo-5,11-dihydro[1]benzoksepino [2,3-b]pirydyn-5-ol
Suchą, 2 litrową trójszyjną, okrągłodenną kolbę zaopatrzono w mieszadło magnetyczne, szklaną zatyczkę, gumową przegrodę i wlot dla argonu. W atmosferze argonu, dodano do kolby 50,0 g 5,11-dihydro[1]benzoksepino[3,4-b]pirydyno-5-on (wytworzony sposobem według Inoue i in. Synthesis 1:113-116 (1997), (0,24 mola)) i 500 ml suchego tetrahydrofuranu i kolbę ochłodzono w łaźni lodowej. Przez okres 5 minut przez igłę wprowadzono świeżo przygotowany roztwór bromku cyclopropylomagnezu w tetrahydrofuranie (50,0 g bromku cyclopropylomagnezu wytworzono z bromku cyklopropylu (0,41 mola) i 12,0 g wiórków magnezowych (0,49 mola) w 400 ml suchego tetrahydrofuranu). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną powoli wylano do 500 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, mieszaninę ekstrahowano dwiema porcjami 300 ml octanu etylu i połączone ekstrakty organiczne przemyto 300 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Organiczny roztwór osuszono bezwodnym siarczan magnezu, przesączono i odparowano (aspirator próżniowy, temperatura około 30°C). Do pozostałego ciała stałego dodano 150 ml mieszaniny heksan-octan etylu 1:1 (objętościowo) i mieszanina sonikowano przez 15 minut, przesączono i przemyto mieszaniną 1:1 (objętościowo) heksanoctan etylu uzyskując tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego.
Etap 6: 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro[1]benzoksepino[2,3-b]pirydyna
W 2 litrowej owalnej kolbie z mieszadłem magnetycznym umieszczono 75,0 g 5-cyklopropylo-5,11-dihydro[1]-benzoksepino[2,3-b]pirydyn-5-ol (0,30 mola) i 75 ml kwasu octowego. Roztwór ochłodzono wodą (temperatura około 10°C), przez 5 minut dodawano 120 ml 47% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano w temperaturze 60°C, mieszano przez godzinę i odparowano (aspirator próżniowy, temperatura około 50°C) do około 200 ml. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1500 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, mieszaninę ekstrahowano dwiema porcjami 800 ml octanu etylu a połączone ekstrakty organiczne przemyto 500 ml nasyconego wodnego roztworze chlorku sodu. Organiczny roztwór osuszono bezwodnym siarczan magnezu, przesączono i odparowano (aspirator próżniowy, temperatura około 30°C). Oleistą pozostałość poddano chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego 60 eluując 5:1 - 4:1 (objętościowo) mieszaniną heksanoctan etylu. Eluat odparowano, uzyskując tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju.
Etap 7: 7-acetylo-5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-[1]benzoksepino[2,3-b]pirydyna
Suchą 3 1 trószyjną, okrągłodenną kolbę zaopatrzono w mieszadło magnetyczne, szklaną zatyczkę, gumową przegrodę i wlot dla argonu. W atmosferze argonu, wprowadzono do kolby 94,0 g 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro[1]benzoksepino[2,3-b]pirydynę (0,30 mola) i 900 ml suchego dichlorometanu oraz mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej. Do roztworu powoli dodano 78,5 g chlorku glinu (0,83 mola), a później 17,8 ml chlorku acetylu (0,25 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wylano na 1500 g lodu i warstwy oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano trzema porcjami 400 ml octanu etylu. Warstwę dichlorometanu i ekstrakty organiczne połączono i przemyto kolejno 11 l nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 1 l nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Organiczny roztwór osuszono bezwodnym siarczan magnezu, przesączono i odparowano (aspirator próżniowy, temperatura około 30°C). Oleistą pozostałość poddano chromatografii na 800 g żelu krzemionkowego 60 eluując mieszaniną 5:1-1:1 (objętościowo) heksan-octan etylu. Eluat odparowano, uzyskując tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego.
Etap 8: (S)-1-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)etanon
PL 211 022 B1
Do zawiesiny (6)-4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-olu (5,50 g, 22,94 mmola) w acetonitrylu (200 ml) i wodzie (50 ml) dodano węglan potasu (7,17 g, 51,9 mmola) a potem stały 1-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]etanon (6,30 g, 17,3 mmola). Heterogeniczną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, ogrzano do temperatury 50°C i mieszano przez 13 godzin. Mieszaninę ochłodzono w temperaturze pokojowej i pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto acetonitryl. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (750 ml) i ekstrakt przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (3:1 octan etylu:heksany) uzyskując (S)-1-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]-cyklohepten-7-ylo)-etanon w postaci białawego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, brs), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 517 (M+1).
Etap 9
Produkt według etapu 8 (500 mg, 0,969 mmola), NaOH (2M w wodzie, 4,84 mmola, 2,42 ml), podchloryn sodu (4% dostępnego chloru, 3,6 mmola) i DME (10 objętości, 5 ml) umieszczono w okrągłodennej 25 ml kolbie i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po 12 godzinach dodano wodorosiarczyn sodu (5 ml, nasycony roztwór wodny) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (4x5 ml); warstwy organiczne połączono i osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 500 mg (wydajność 96%) żółtego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w wodzie (20 objętości, 10 ml) i zakwaszono kwasem octowym do pH 6,15. Po zakwaszeniu, wytrącono kremowe ciało stałe; ciało stałe odsączono i umieszczono w piecu próżniowym na około dwa dni uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (CD3OD) δ: 0,75 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 1,63 (d, 1H), 2,49-2,66 (m, 2H), 2,70-2,89 (m, 2H), 2,99-3,23 (m, 5H), 5,10-5,50 (brs, 2H), 6,15 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
MS m/z: 519(M+1).
Kwas (R)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propyliden}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy
Część 1: (R)-4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ol
Racemiczny 4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ol (0,500 g, 2,086 mmola) rozpuszczono w minimalnej ilości gorącego alkoholu izopropylowego (około 5 ml). Gorący roztwór przesączono poprzez warstwę bawełny i przeniesiono do roztworu kwasu (1S)-(+)-10-kamforosulfonowego (0,484 g,
2,086 mmola) w alkoholu izopropylowym (około 3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez kilka minut, w trakcie którego wytrącił się gesty osad i pozostawiono na 0,25 godziny do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Ciało stałe usunięto metodą filtracji próżniowej i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osuszoną sól rozpuszczono w gorącym alkoholu izopropylowym (około 50 ml), przesączono przez warstwę bawełny i pozostawiono na noc do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Powstałe po oziębieniu ciało stałe (95 mg, 19% wydajności teoretycznej) usunięto metodą filtracji próżniowej i metodą analitycznej HPLC wykazano, że było ono enancjomerycznie czyste. Sól zawieszono w octanie etylu i zobojętniono wodorotlenkiem sodu (1N). Homogeniczną fazę organiczną
PL 211 022 B1 przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i osuszono uzyskując R-4-(4-chIorofenyIo)-3,3-dimetyIopiperydyn-4-oI.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H).
MS m/z: 240 (M+1).
Część 2
Związek wytworzono zasadniczo tak jak to opisano w etapach 5-9 przykładu 1, lecz zamiast (S)-4-(4-chIorofenyIo)-3,3-dimetyIopiperydyn-4-olu użyto (R)-4-(4-chIorofenyIo)-3,3-dimetyIopiperydyn-4-oI.
P r z y k ł a d 3
Racemiczny kwas 5-{3-[4-(4-chIorofenyIo)-4-hydroksy-3,3-dimetyIopiperydyn-1-yIo]propyIideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cykIohepteno-7-karboksyIowy
Racemiczną substancję wytworzono zasadniczo tak jak to opisano w etapach 5-9 przykładu 1, Iecz zamiast (S)-4-(4-chIorofenyIo)-3,3-dimetyIopiperydyn-4-olu użyto racemicznego 4-(4-chIorofenyIo)-3,3-dimetyIopiperydyn-4-oI.
P r z y k ł a d 4
Przygotowanie błon komórek THP-1 i test wiązania Błony otrzymano z komórek THP-1 (ATCC Nr TIB202). Komórki zebrano przez odwirowanie, przemyto dwukrotnie PBS (solanka buforowana fosforanem) i osady komórkowe zamrożono w temperaturze -70 do -85°C. Zamrożony osad komórkowy rozmrożono w oziębionym lodem buforze do lizy składającym się z 5 mM HEPES (kwas N-2-hydroksyetyIopiperazyno-N'-2-etanosuIfonowy) pH 7,5, 2 mM EDTA (kwas etylenodiaminotetraoctowy), po 5 μg/ml spośród aprotyniny, leupeptyny i chymostatyny (inhibitory proteaz) i 100 μg/ml PMSF (fluorek fenylometanosulfonylu - także inhibitor proteaz), w stężeniu 1 do 5 x 107 komórek/ml. Procedura dała w rezultacie lizę komórek. Zawiesinę dobrze wymieszano w celu zawieszenia całego zamrożonego osadu komórkowego. Jądra i resztki komórek usunięto przez wirowanie 400 x g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Sklarowaną ciecz przeniesiono do świeżej probówki i fragmenty błon zebrano przez wirowanie przy 25000 x g przez 30 minut w temperaturze 4°C. Sklarowaną ciecz odessano i osad komórkowy ponownie zawieszono w zamarzającym buforze składającym się z 10 mM HEPES pH 7,5, 300 mM sacharozy, po 1 μg/ml aprotyniny, leupeptyny i chymostatyny i 10 μg/ml PMSF (w przybliżeniu 0,1 ml na każde 108 komórek). Wszystkie grudki rozdzielono stosując minihomogenizator i określono całkowite stężenie białka posługując się zestawem do testu białkowego (Bio-Rad, Hercules, CA, nr katalogowy 500-0002). Potem roztwór błonowy podzielono na próbki i zamrożono w temperaturze -70 do -85°C aż do zastosowania.
W testach wiązania wykorzystano błony otrzymane tak jak to opisano powyżej. Białko błonowe
125 (2 do 20 μg całkowitego białka błonowego) inkubowano z 0,1 do 0,2 nM znakowanym I MIP-1a z niewyznakowanym związkiem współzawodniczącym (MIP-1 α) lub bez, lub związkami w różnych stężeniach. Reakcje wiązania prowadzono w 60 do 100 μl buforu do wiązania składającego się z 10 mM HEPES pH 7,2, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2 i 0,5% BSA (albumina surowicy bydlęcej), przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Reakcje wiązania zakończono zbierając błony metodą szybkiej filtracji przez filtry z włókna szklanego (GF/B lub GF/C, Packard), które uprzednio nasączono 0,3% polietylenoiminą. Filtry przepłukano około 600 μl buforu 10 do wiązania zawierającego 0,5 M NaCl, osuszono i za pomocą licznika scyntylacyjnego określono ilość związanej radioaktywności. Aktywność związków testowych przedstawiono w tablicy.
PL 211 022 B1
P r z y k ł a d 5 Model skuteczności in vivo
Do oceny biologicznej/farmakodynamicznej aktywności związków zastosowano zwierzęcy model rekrutacji neutrofili w odpowiedzi na MIP-Ια. Związki podano doustnie samicom świnki morskiej Hartley (dawki wahały się od około 0,5 mg/kg do około 5,0 mg/kg) na 30 minut przed doskórną iniekcją mysiego MIP-Ια (100 pmoli/miejsce) lub solanki buforowanej fosforanem (PBS). Pięć godzin później pobrano wycinki skórne i przygotowano do oznaczenia peroksydazy białych krwinek (MPO). Aktywność MPO użyto, jako wskaźnika rekrutacji neutrofili do miejsca zastrzyku. Wyniki przedstawia się w tablicy.
P r z y k ł a d 6
Kwas (S)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy
P r z y k ł a d 7
Kwas (R)-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dime tylopiperydyn-1-ylo]propylideno}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy
P r z y k ł a d 8
PL 211 022 B1
Racemiczny kwas 5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propylideno}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
T a b l i c a
Przykładowy związek odniesienia wytworzono tak jak to opisano w zgłoszeniu WO 01/09138.
Przykład Hamowanie wiązania 125I- MIP-1a z błonami komórek THP-1 (K (nM)) Skuteczność: rekrutacja neutrofili świnki morskiej (ED50 (mg/kg))
1 2,3 0,12
2 >1000 nie określono
3 3 99% hamowania przy 2,5 mg/kg
Przykład odniesienia 7,8 3,6
Dane przedstawione w tablicy wykazują, że związki według przykładów 1 i 3 mają większą dostępność biologiczną po podaniu doustnym i skuteczność w porównaniu z strukturalnie pokrewnym związkiem według przykładu odniesienia. Związki 5 według przykładów 1 i 3 w testach z innymi receptorami sprzężonymi z białkiem G i kanałami jonowymi wykazały również większą selektywność, w porównaniu z strukturalnie pokrewnymi związkami.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze:
    w którym R1 oznacza atom fluorowca, lub jego N-tlenek, lub fizjologicznie dopuszczalna sól tego związku.
  2. 2: Związek według zastrz. 1, który ma następującą budowę:
    PL 211 022 B1
    R1 (II) w którym R1 oznacza atom fluorowca, lub jego fizjologicznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, który ma następującą budowę:
    1 w którym R1 oznacza atom fluorowca, lub jego fizjologicznie dopuszczalna sól.
    1
  4. 4. Związek według zastrzeżeń od 1 do 3, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom chloru, atom fluoru i atom bromu.
    1
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R1 oznacza atom chloru.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek jak określono w zastrzeżeniu 1 oraz fizjologicznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik.
  7. 7. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby charakteryzującej się patogenną rekrutacją leukocytów, patogenną aktywacją leukocytów lub patogenną rekrutacją i aktywacją leukocytów.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, gdzie choroba jest wybrana z grupy obejmującej zapalenie stawów, zapalną chorobę demielizacyjną, miażdżycę naczyń, stwardnienie tętnic, restenozę, uszkodzenie niedokrwinno/reperfuzyjne, cukrzycę, łuszczycę, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, reakcję przeszczepu przeciwko gospodarzowi, alergię i astmę.
  9. 9. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia ostrej lub przewlekłej choroby zapalnej.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, gdzie choroba jest wybrana z grupy obejmującej zapalenie stawów, zapalną chorobę demielizacyjną, miażdżycę naczyń, stwardnienie tętnic, restenozę, uszko18
    PL 211 022 B1 dzenie niedokrwienno/reperfuzyjne, cukrzycę, łuszczycę, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, reakcję przeszczepu przeciwko gospodarzowi, alergię i astmę.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 10, gdzie chorobą jest zapalenie stawów.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, gdzie zapaleniem stawów jest reumatoidalne zapalenie stawów.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 10, gdzie chorobą jest zapalna choroba demielizacyjna.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, gdzie zapalną chorobą demielizacyjną jest stwardnienie rozsiane.
  15. 15. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do antagonizowania receptora 1 chemokiny C-C u pacjenta.
  16. 16. Związek określony w zastrzeżeniu 1 do stosowania w leczeniu lub diagnostyce.
PL377715A 2002-11-13 2003-11-12 Związki, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie PL211022B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42594702P 2002-11-13 2002-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377715A1 PL377715A1 (pl) 2006-02-06
PL211022B1 true PL211022B1 (pl) 2012-03-30

Family

ID=32313083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377715A PL211022B1 (pl) 2002-11-13 2003-11-12 Związki, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (24)

Country Link
US (7) US20040106639A1 (pl)
EP (2) EP1562954B1 (pl)
JP (1) JP4644491B2 (pl)
KR (1) KR101109348B1 (pl)
CN (1) CN100343257C (pl)
AR (1) AR041942A1 (pl)
AT (2) ATE325124T1 (pl)
AU (2) AU2003291452A1 (pl)
BR (1) BR0316261A (pl)
CA (1) CA2505874C (pl)
CY (1) CY1107985T1 (pl)
DE (2) DE60332663D1 (pl)
DK (1) DK1562954T3 (pl)
EA (1) EA007748B1 (pl)
ES (2) ES2261979T3 (pl)
IL (2) IL168384A (pl)
MX (1) MXPA05005105A (pl)
NO (1) NO331855B1 (pl)
PL (1) PL211022B1 (pl)
PT (1) PT1562954E (pl)
SI (1) SI1562954T1 (pl)
TW (1) TWI291467B (pl)
WO (1) WO2004043965A1 (pl)
ZA (2) ZA200504144B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US7541365B2 (en) * 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
US7960549B2 (en) 2004-12-17 2011-06-14 Carole Neves Solid forms of a chemokine receptor antagonist and methods of use thereof
PT1828160E (pt) 2004-12-21 2012-01-05 Merck Serono Sa Derivados cíclicos de sulfonilamino e sua utilização
RS51957B (sr) 2005-01-31 2012-02-29 Merck Serono Sa. Derivati n-hidroksiamida i njihova upotreba
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
EA013816B1 (ru) 2005-09-01 2010-08-30 Арес Трейдинг С.А. Лечение неврита зрительного нерва
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP5189091B2 (ja) * 2006-07-14 2013-04-24 イーライ リリー アンド カンパニー グルココルチコイド受容体モジュレーターおよびその使用方法
CN101808991A (zh) 2007-07-24 2010-08-18 百时美施贵宝公司 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物
WO2009082526A2 (en) * 2007-10-05 2009-07-02 Pharmacopeia, Inc. Ortho pyrrolidine, benzyl-substituted heterocycle ccr1 antagonists for autoimmune diseases & inflammation
JP2011505364A (ja) * 2007-11-30 2011-02-24 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ＴＭＥＤＡを用いた５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−オールの製造方法
US20090286823A1 (en) * 2007-12-17 2009-11-19 Millennium Pharmaceuticals Inc. CCR1 Inhibitors useful for the treatment of multiple myeloma and other disorders
BRPI0906945A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Lilly Co Eli (e)-n-{3-[1-(8-flúor-11h-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclo-h epten-5-ilideno)-propil]-fenil}-metinsulfona amida como modulador de receptores de glicocorticoides para o tratamento de reumatoide.
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
US20140329809A1 (en) 2011-10-28 2014-11-06 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE80449C (pl)
DD80449A (pl)
US377729A (en) * 1888-02-07 Half to phillips
GB1003292A (en) 1960-12-08 1965-09-02 Sandoz Ag Improvements in or relating to 4-azathiaxanthene derivatives
NL279409A (pl) 1961-06-08
CH416624A (de) 1962-10-23 1966-07-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
NL132137C (pl) 1963-04-24
FR88751E (pl) 1963-07-09 1967-06-07
GB1085405A (en) 1963-10-14 1967-10-04 Pfizer & Co C Dibenzoxepins and dibenzthiepins
FR145F (pl) 1964-06-01
CH421138A (de) 1965-11-04 1966-09-30 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3625974A (en) 1967-04-28 1971-12-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Dibenzothiazepine derivatives
GB1206216A (en) 1967-07-18 1970-09-23 Pfizer & Co C Aminopropylidene dibenzoxepine tranquilizers
NL6905642A (pl) 1968-04-12 1969-10-14
JPS4830064B1 (pl) 1968-12-23 1973-09-17
GB1330966A (en) 1970-12-22 1973-09-19 Yoshitomi Pharmaceutical N-substituted piperidine compounds methods for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE2163657A1 (de) 1970-12-22 1972-07-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Osaka (Japan) N-substituierte Piperidinverbindungen
GB1347935A (en) 1971-04-10 1974-02-27 Yoshitomi Pharmaceutical Piperazine derivatives methods for their production and phar maceutical compositions containing them
CA1010870A (en) * 1972-12-08 1977-05-24 Niels Lassen Thiaxanthene derivative and method
US4250176A (en) * 1976-12-21 1981-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazine derivatives
US4335122A (en) * 1981-03-18 1982-06-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydro-dibenzoxepines-thiepines and -morphanthridones, compositions and use
DE3326641A1 (de) 1982-07-27 1984-02-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 5,6-dihydro-11-h-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4547496A (en) * 1983-06-24 1985-10-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antiulcer [1] benzepino[3,4-b]pyridine and compositions
ES524680A0 (es) 1983-08-02 1984-12-16 Espanola Farma Therapeut Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina.
DE3402060A1 (de) * 1984-01-21 1985-08-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CS236550B1 (cs) 1984-02-02 1985-05-15 Miroslav Protiva Způsob přípravy esterů piperazinoalkanolů dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich solí s kyselinou maleinovou
CS236549B1 (cs) 1984-02-02 1985-05-15 Miroslav Protiva Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich soli s kyselinou maleinovou
CS240698B1 (cs) 1984-10-12 1986-02-13 Miroslav Protiva Substituované ll-(piperidinoalkyl)-6,ll-dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-karbonitrily
JPH0665664B2 (ja) 1985-01-18 1994-08-24 大塚製薬株式会社 モルフアントリジン誘導体
SE8500273D0 (sv) * 1985-01-22 1985-01-22 Leo Ab Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder
JPS6310784A (ja) * 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
AU604726B2 (en) 1986-06-26 1991-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Antiarrhythmic agent
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
IT8721978A0 (it) 1987-09-21 1987-09-21 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici triciclici.
US4882351A (en) * 1987-10-14 1989-11-21 Roussel Uclaf Tricyclic compounds
AU612437B2 (en) * 1987-12-14 1991-07-11 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Tricyclic compounds
WO1989010369A1 (en) 1988-04-28 1989-11-02 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
US5242931A (en) * 1988-06-09 1993-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds as TXA2 antagonists
US4999363A (en) * 1988-06-09 1991-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
DE3827093A1 (de) 1988-08-10 1990-02-15 Nattermann A & Cie Verfahren zur herstellung von hochreinem ebselen
DE3838912A1 (de) * 1988-11-17 1990-05-23 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen
JPH0694464B2 (ja) * 1991-01-23 1994-11-24 協和醗酵工業株式会社 三環式化合物およびその中間体
EP0511477B1 (en) * 1991-03-11 1996-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indole derivatives
WO1992016226A1 (en) 1991-03-19 1992-10-01 Smithkline Beecham Corporation Il-1 inhibitors
WO1992020681A1 (en) 1991-05-23 1992-11-26 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0524784A1 (en) 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
US5679703A (en) * 1992-09-16 1997-10-21 Kyowa Hakko Kogyo, Co., Ltd. Tricyclic compounds having ACAT inhibiting activity
ES2250964T3 (es) 1992-11-10 2006-04-16 Genentech, Inc. Receptor de la quimioquina c-c(c-c ckr-1).
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
AU5270796A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters th ereof
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
UA54385C2 (uk) 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
AU5271096A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US5801175A (en) * 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
JPH0940662A (ja) 1995-05-24 1997-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
EP0974583B1 (en) * 1995-09-13 2002-05-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phenylpiperidine derivatives
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
DE29602088U1 (de) 1996-02-07 1996-04-04 Bümach Engineering International B.V., Emmen Verschraubbarer druckmittelbetätigter Arbeitszylinder mit Verschlußteilen zur Kopplung des Zylinderrohres
US6686353B1 (en) 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP0916668A4 (en) 1996-07-29 2000-08-16 Banyu Pharma Co Ltd CHEMOKIN RECEPTOR ANTAGONISTS
BR9712819A (pt) 1996-09-13 1999-11-23 Schering Corp Compostos tricìclicos úteis para inibição de função de proteìna g e para tratamento de doenças proliferativas
CN1237176A (zh) 1996-09-13 1999-12-01 先灵公司 用作fpt抑制剂的三环化合物
JP2001500508A (ja) 1996-09-13 2001-01-16 シェーリング コーポレイション ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な置換ベンゾシクロヘプタピリジン誘導体
SK33099A3 (en) 1996-09-13 2000-05-16 Schering Corp Novel tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
ATE294172T1 (de) 1996-09-13 2005-05-15 Schering Corp Substituierte benzocycloheptapyridine derivate verwendbar als farnesyl-protein transferase inhibitoren
AU4801197A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Schering Corporation Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibit ors
ES2235252T3 (es) 1996-09-13 2005-07-01 Schering Corporation Inhibidores triciclicos de la farnesil proteina transferasa.
CZ114199A3 (cs) 1996-10-04 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
ZA978792B (en) 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
IL129123A (en) 1996-10-04 2004-07-25 Novo Nordisk As Piperzines 1, 4 - Imaging methods, methods for their preparation and their use in the preparation of medicinal preparations
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025605A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998027815A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998043638A1 (en) 1997-03-27 1998-10-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases
HUP0002461A3 (en) 1997-04-15 2003-01-28 Kyowa Hakko Kogyo Kk Tricyclic benzothiepin a benzoxepin derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5877177A (en) * 1997-06-17 1999-03-02 Schering Corporation Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6040318A (en) * 1997-06-25 2000-03-21 Novo Nordisk A/S Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids
JP2002515914A (ja) 1997-06-25 2002-05-28 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規へテロ環式化合物
US6048856A (en) * 1997-12-17 2000-04-11 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US6509346B2 (en) 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU2331999A (en) * 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2318088A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
HU228314B1 (hu) 1998-09-04 2013-03-28 Millennium Pharmaceuticals Kemokin receptor antagonisták, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20020169155A1 (en) * 1998-09-04 2002-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor anagonists and methods of use therefor
WO2000014089A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1135129A1 (en) 1998-12-02 2001-09-26 Novo Nordisk A/S Use of n-substituted azaheterocyclic compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of indications related to angiogenesis
EP1204640A2 (en) 1999-07-28 2002-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO2001009137A1 (en) * 1999-07-28 2001-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CN1911930A (zh) * 2001-11-21 2007-02-14 千禧药品公司 趋化因子受体拮抗剂及其方法和用途
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
DE112005000053T5 (de) 2005-04-20 2007-05-31 Mitsubishi Denki K.K. Überstromrelais
JP4715952B2 (ja) 2009-02-18 2011-07-06 村田機械株式会社 フロッグレッグ型移載装置

Also Published As

Publication number Publication date
DE60332663D1 (de) 2010-07-01
JP4644491B2 (ja) 2011-03-02
US20110230516A1 (en) 2011-09-22
KR20050074609A (ko) 2005-07-18
CN100343257C (zh) 2007-10-17
US7732459B2 (en) 2010-06-08
SI1562954T1 (sl) 2006-10-31
US8394817B2 (en) 2013-03-12
EP1562954A1 (en) 2005-08-17
US20080139602A1 (en) 2008-06-12
TW200413347A (en) 2004-08-01
PT1562954E (pt) 2006-07-31
DE60305063T2 (de) 2006-11-16
ATE468340T1 (de) 2010-06-15
AR041942A1 (es) 2005-06-01
ES2346337T3 (es) 2010-10-14
US20150005338A1 (en) 2015-01-01
ATE325124T1 (de) 2006-06-15
ZA200607868B (en) 2008-01-08
ZA200504144B (en) 2007-04-25
CA2505874A1 (en) 2004-05-27
ES2261979T3 (es) 2006-11-16
CA2505874C (en) 2012-07-17
AU2003291452A1 (en) 2004-06-03
NO331855B1 (no) 2012-04-23
US7977350B2 (en) 2011-07-12
EA200500803A1 (ru) 2005-10-27
EA007748B1 (ru) 2006-12-29
WO2004043965A1 (en) 2004-05-27
JP2006508966A (ja) 2006-03-16
US20130289063A1 (en) 2013-10-31
TWI291467B (en) 2007-12-21
PL377715A1 (pl) 2006-02-06
IL210046A (en) 2015-07-30
HK1086011A1 (en) 2006-09-08
EP1669356B1 (en) 2010-05-19
AU2008202965A1 (en) 2008-07-31
US9334283B2 (en) 2016-05-10
IL168384A (en) 2011-01-31
DK1562954T3 (da) 2006-08-28
US20040106639A1 (en) 2004-06-03
KR101109348B1 (ko) 2012-01-31
US20100249174A1 (en) 2010-09-30
NO20052272L (no) 2005-06-06
AU2008202965B2 (en) 2012-03-22
DE60305063D1 (de) 2006-06-08
IL210046A0 (en) 2011-07-31
EP1669356A1 (en) 2006-06-14
CN1738824A (zh) 2006-02-22
CY1107985T1 (el) 2013-09-04
BR0316261A (pt) 2005-10-11
MXPA05005105A (es) 2005-07-01
EP1562954B1 (en) 2006-05-03
US20050288319A1 (en) 2005-12-29
HK1074046A1 (en) 2005-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9334283B2 (en) CCR1 antagonists and methods of use thereof
CN105814045B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN105814044A (zh) 作为tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
EP2286811B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
HK1074046B (en) Ccr1 antagonists for the treatment of i.a. demyelinating inflammatory disease
HK1086011B (en) Ccr1 antagonists for the treatment of i.a demyelinating inflammatory disease
AU2012203599A1 (en) CCR1 antagonists for the treatment of I.A. demyelinating inflammatory disease
HK1154504B (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification