PL213311B1 - Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo - Google Patents

Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo

Info

Publication number
PL213311B1
PL213311B1 PL372097A PL37209703A PL213311B1 PL 213311 B1 PL213311 B1 PL 213311B1 PL 372097 A PL372097 A PL 372097A PL 37209703 A PL37209703 A PL 37209703A PL 213311 B1 PL213311 B1 PL 213311B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
sample
multimers
hpm
particles
Prior art date
Application number
PL372097A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372097A1 (pl
Inventor
Masaya Kakuta
Jun Kikuchi
Hidefumi Mizushima
Yoshimi Imaeda
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27678080&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL213311(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of PL372097A1 publication Critical patent/PL372097A1/pl
Publication of PL213311B1 publication Critical patent/PL213311B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/44—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis patentowy
Przedmiotem wynalazku jest preparat roztworu zawierającego przeciwciało przeciwko receptorowi interleukiny 6.
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy stabilnych preparatów roztworu zawierającego przeciwciało.
Tło wynalazku
Wraz z rozwojem technologii inżynierii genetycznej stało się możliwe zastosowanie przeciwciał, takich jak immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne i przeciwciała humanizowane, jako produktów farmaceutycznych. Aby dostarczać je w ustalonych ilościach, konieczne jest znalezienie warunków przygotowania i warunków przechowywania, w których zostanie zachowana struktura i aktywność przeciwciał.
Kiedy białka są przechowywane w roztworach o wysokich stężeniach, normalnie ich jakość ulega pogorszeniu, takiemu jak tworzenie się nierozpuszczalnych agregatów, któremu należy zapobiec. Szczególnie, preparaty przeciwciał mają taką wadę, że mają tendencję do tworzenia multimerów, co prowadzi do nierozpuszczalnych agregatów podczas przechowywania w roztworach.
Na przykład, stwierdziliśmy, że przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6 wywierają efekt terapeutyczny na niedojrzałe komórki szpiczaka (JPA HEI 8-99902) i udało się nam wytworzyć na skalę masową przekształcone humanizowane przeciwciało, przeciwciało hPM-1, jako przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6, oraz próbowaliśmy przygotować produkty farmaceutyczne z tego oczyszczonego przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6. Humanizowane przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6 jest niestabilnym białkiem podlegającym fizycznym lub chemicznym zmianom, takim jak asocjacja lub tworzenie się agregatów pod działaniem sączenia, zatężania, ogrzewania i naświetlania w celu usunięcia wirusów i innych drobnoustrojów podczas procesów oczyszczania.
Kiedy przeciwciała mają być otrzymane technikami inżynierii genetycznej, komórki wytwarzające przeciwciała są hodowane w dużej ilości i oczyszczane w celu otrzymania roztworu zawierającego przeciwciało, który jest następnie przechowywany w postaci zamrożonej i rozmrażany przed przygotowaniem preparatu. Jednak, ilość przeciwciała pozostająca w takim roztworze obniżała się, w miarę jak tworzyły się dimery przeciwciała lub cząsteczki nierozpuszczalne podczas powtarzających się cykli zamrażania/rozmrażania lub przeciwciała były degradowane z utworzeniem produktów degradacji podczas długiego przechowywania.
Poczyniono wiele wysiłków w celu dostarczenia sposobu przechowywania białek w roztworach i stwierdzono wpływ stabilizujący po dodaniu polimerów, włączając w to białka, takie jak albumina surowicy ludzkiej lub oczyszczona żelatyna, lub oligomerów, takich jak poliole, aminokwasów i surfaktantów jako stabilizatorów, aby zapobiec zmianom chemicznym i fizycznym. Jednak, dodanie biopolimerów, takich jak białka, jako stabilizatorów nie było dogodne, np. wymagało bardzo skomplikowanego etapu usuwania zanieczyszczeń, takich jak wirusy i priony. Jeśli chodzi o dodatek oligomerów, powinien być on dogodnie zminimalizowany.
Opisano także liofilizowane preparaty przeciwciała stabilizowane przy użyciu cukrów lub aminocukrów, aminokwasów i surfaktantów (JPA HEI2001-503781).
Jednak, poszukiwane są stabilne preparaty roztworu zawierającego przeciwciało z powodu ogromnego zapotrzebowania na łatwe w użyciu preparaty roztworowe, które nie muszą być rozpuszczane/odtworzane przed użyciem.
Ujawnienie wynalazku
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatów roztworu zawierającego przeciwciało, w których zawarta ilość przeciwciała pozostaje wysoka i które są stabilne nawet po długim przechowywaniu, poprzez hamowanie tworzenia się nierozpuszczalnych cząsteczek i multimerów podczas przygotowania lub przechowywania preparatów roztworu zawierającego przeciwciało, a ponadto poprzez hamowanie tworzenia się produktów degradacji.
W wyniku drobiazgowych badań zmierzających do osiągnięcia powyższego celu, dokonaliśmy niniejszego wynalazku na podstawie stwierdzenia, że tworzeniu się dimerów podczas cykli zamrażania/rozmrażania lub tworzeniu się multimerów i produktów degradacji podczas długiego przechowywania można zapobiec przez dodanie cukru i że tworzeniu się nierozpuszczalnych cząsteczek podczas cykli zamrażania/rozmrażania można w znacznej mierze zapobiec przez dodanie surfaktanta.
Przedmiotem wynalazku jest preparat roztworu zawierającego przeciwciało, charakteryzujący się tym, że zawiera sacharozę jako stabilizator oraz monooleinian polioksyetylenosorbitolu jako
PL 213 311 B1 stabilizator, przy czym jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało przeciwko receptorowi interleukiny 6 i przy czym ilość sacharozy w preparacie wynosi 25 do 100 mg/ml, ilość monooleinianu polioksyetylenosorbitolu w preparacie wynosi 0,005 do 2 mg/ml, ilość przeciwciała w preparacie wynosi 2 do 22,5 mg/ml a preparat ma pH 5 do 7.
Preparat według wynalazku korzystnie jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało hPM-1 przeciwko receptorowi interleukiny 6.
Preparat według wynalazku korzystnie ma pH 6 do 6,5, przy czym preparat ten można otrzymać przez rozpuszczenie składników w buforze fosforanu sodu o stężeniu 10 do 20 mM.
Korzystniej jako przeciwciało zawiera on humanizowane przeciwciało hPM-1 przeciwko receptorowi interleukiny 6.
Wykonania niniejszego wynalazku
Stosowane tutaj określenie „preparat roztworu zawierającego przeciwciało” oznacza preparat roztworu zawierający przeciwciało jak zdefiniowano w zastrzeżeniach patentowych jako składnik czynny i przygotowany w celu podania zwierzętom, takim jak ludzie, dogodnie z pominięciem etapów liofilizacji w procesie przygotowania.
Stosowane tutaj określenie „roztwór zawierający przeciwciało” może być roztworem zawierającym dowolne przeciwciało, albo pochodzenia biologicznego, albo rekombinowane, dogodnie pożywką hodowlaną, w której hodowano komórki ssacze, takie jak komórki CHO, zawierające przeciwciało, lub roztworem otrzymanym przez poddanie takiej pożywki danemu postępowaniu, takiemu jak częściowe oczyszczanie (roztwór o dużej objętości), lub preparatem roztworu przygotowanego w celu podania zwierzętom, takim jak ludzie, jak to określono powyżej.
Stosowane tutaj określenie „cząsteczki nierozpuszczalne” oznacza nierozpuszczalne 10 pm lub większe substancje ziarniste, jak to określono w rozdziale Insoluble Particulate Matter Test for Injections w części General Tests, Processes and Apparatus w japońskiej Farmakopei. Nierozpuszczalne cząsteczki można oznaczyć przy użyciu mikroskopu, filtrów zbierających nierozpuszczalne cząsteczki i analitycznych filtrów membranowych lub w dogodny sposób przy użyciu automatycznych liczników liczących cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła.
Stosowane tutaj określenie „substancje nierozpuszczalne” oznacza łatwo wykrywalne substancje nierozpuszczalne, od których muszą być wolne i czyste roztwory do wstrzyknięć podczas badania pojemników okiem nieuzbrojonym pod żarówką przy intensywności światła około 1000 luksów, jak to określono w rozdziale Foreign Insoluble Matter Test for Injections w części General Tests, Processes and Apparatus w japońskiej Farmakopei.
Stosowane tutaj określenia „multimery” i „produkty degradacji” oznaczają odpowiednio multimery i produkty degradacji cząsteczek przeciwciała stanowiących składniki czynne w preparatach, a ich ilość można określić przy użyciu sposobu procentu pola pod pikiem opartego na chromatografii żelowo-permeacyjnej, opisanej później.
Przeciwciała stosowane w preparatach roztworu według niniejszego wynalazku nie są specjalnie ograniczone, dopóki wiążą się do pożądanego antygenu, i jako odpowiednie można zastosować humanizowane przeciwciała jak zdefiniowano w zastrzeżeniach patentowych. Przeciwciała mogą być poliklonalne lub monoklonalne, ale zalecane są monoklonalne, ponieważ można stabilnie wytwarzać przeciwciała homogenne. Przeciwciała poliklonalne i monoklonalne można przygotować w procesach dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie.
Hybrydomy wytwarzające przeciwciała monoklonalne można zasadniczo konstruować znanymi technikami w sposób następujący. Jako antygenu immunizującego do immunizowania komórek gospodarza według standardowych technik immunizacji stosuje się pożądany antygen lub komórkę wykazującą ekspresję pożądanego antygenu, a otrzymane komórki immunizowane są poddawane fuzji ze znanymi komórkami macierzystymi standardowymi technikami fuzji komórek, a następnie wśród poddanych fuzji komórek szuka się komórek wytwarzających przeciwciało monoklonalne (hybrydom) standardowym sposobem przeszukiwania. Konstrukcję hybrydom można przeprowadzić według sposobu np. Milsteina i wsp. (Kohler, G. i Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46). Jeśli antygen ma małą immunogenność, można go związać z makrocząsteczką immunogenną, taką jak albumina, i zastosować do immunizacji.
Można zastosować przeciwciała rekombinowane, które są wytwarzane poprzez transformowanie gospodarza odpowiednim wektorem zawierającym gen przeciwciała sklonowany z hybrydomy przy użyciu technik inżynierii genetycznej (zobacz np. Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, Therapeutic Monoclonal Antibodies, opublikowane w Wielkiej Brytanii przez MacMillan Publishers Ltd,
PL 213 311 B1
1990). Szczególnie, sekwencje cDNA regionów zmiennych (regionów V) przeciwciała są syntetyzowane z mRNA hybrydom przy użyciu odwrotnej transkryptazy. Kiedy otrzyma się już sekwencje DNA kodujące regiony V przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania, można je przyłączyć do sekwencji DNA kodujących regiony stałe (regiony C) przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania i zintegrować z wektorem ekspresyjnym. Inaczej, sekwencje DNA kodujące regiony V przeciwciała można zintegrować z wektorem ekspresyjnym zawierającym sekwencje DNA regionów C przeciwciała. Integrują się one do wektora ekspresyjnego w taki sposób, że mogą ulegać ekspresji pod kontrolą regionów regulatorowych, takich jak wzmacniacze ekspresji i promotory. Następnie można transformować tym wektorem ekspresyjnym komórkę gospodarza w celu ekspresji przeciwciała.
W niniejszym wynalazku można zastosować przeciwciała rekombinowane, tj. przeciwciała sztucznie zmodyfikowane, aby zmniejszyć antygenowość u ludzi lub osiągnąć inne cele, takie jak przeciwciała chimerowe i przeciwciała humanizowane. Te zmodyfikowane przeciwciała można przygotować przy użyciu znanych procesów. Przeciwciała chimerowe składają się z regionów zmiennych łańcucha ciężkiego i lekkiego przeciwciała od ssaka niebędącego człowiekiem, takiego jak mysz, oraz regionów stałych łańcucha ciężkiego i lekkiego ludzkiego przeciwciała i można je otrzymać przez połączenie sekwencji DNA kodujących regiony zmienne mysiego przeciwciała z sekwencjami DNA regionów stałych ludzkiego przeciwciała oraz transformowanie gospodarza wektorem ekspresyjnym zawierającym połączone sekwencje, aby pozwolić na wytworzenie przeciwciała chimerowego.
Przeciwciała humanizowane nazywane są także przekształconymi przeciwciałami ludzkimi i otrzymywane są przez przeszczepienie regionów determinujących dopasowanie (CDR, ang. complementarity-determining region) przeciwciała od ssaka niebędącego człowiekiem, takiego jak mysz, do regionów determinujących dopasowanie ludzkiego przeciwciała, a typowe techniki rekombinacji genów do ich wytwarzania także są znane. Szczególnie, sekwencje DNA zaprojektowane do połączenia CDR mysiego przeciwciała z regionami zrębowymi (FR, ang. framework region) ludzkiego przeciwciała syntetyzuje się przy użyciu techniki PCR z kilku oligonukleotydów przygotowanych tak, aby ich końcowe regiony nachodziły się. Otrzymane sekwencje DNA łączy się z sekwencjami DNA kodującymi regiony stałe ludzkiego przeciwciała, a następnie integruje się do wektora ekspresyjnego, który transformuje się do gospodarza, aby pozwolić na wytworzenie przekształconego przeciwciała (zobacz Europejska Publikacja Patentowa nr EP 239400, Międzynarodowa Publikacja nr WO 96/02576). FR ludzkiego przeciwciała połączone przy użyciu CDR są wybierane w taki sposób, że regiony determinujące dopasowanie tworzą właściwe miejsce wiążące antygen. Jeśli to konieczne, przekształcone przeciwciała humanizowane mogą także zawierać pewne zmiany aminokwasów w regionach zrębowych regionów zmiennych, tak aby regiony determinujące dopasowanie tworzyły właściwe miejsce wiążące antygen (Sato, K. i wsp., Cancer Res. (1993) 53, 851-856).
Znane są także sposoby otrzymywania ludzkich przeciwciał. Na przykład, pożądane ludzkie przeciwciało mające aktywność wiążącą pożądany antygen można także otrzymać immuniżując in vitro ludzkie limfocyty pożądanym antygenem lub komórką wykazującą ekspresję pożądanego antygenu i poddanie fuzji immunizowanych limfocytów z ludzkimi komórkami szpiczaka, takimi jak U266 (zobacz JPB nr HEI1-59878). Pożądane ludzkie przeciwciało można także otrzymać przez immunizowanie zwierzęcia transgenicznego mającego pełen repertuar ludzkich genów przeciwciał antygenem (zobacz Międzynarodowe Publikacje nr WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735).
Znane są także sposoby otrzymywania ludzkich przeciwciał przez przeszukiwanie przy użyciu bibliotek ludzkich przeciwciał. Na przykład, można wybrać fagi wiążące się do antygenu poprzez ekspresję regionów zmiennych ludzkiego przeciwciała jako fragmentów przeciwciał o pojedynczym łańcuchu (scFv) na powierzchni fagów metodą bibliotek fagowych. Sekwencje DNA kodujące regiony zmienne ludzkiego przeciwciała wiążącego się do antygenu można określić przez analizę genów wybranych fagów. Całe ludzkie przeciwciało można otrzymać przez wytwarzanie odpowiedniego wektora ekspresyjnego na podstawie określonych sekwencji DNA fragmentów scFv związanych z antygenem. Sposoby te są już dobrze znane z WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388.
Kiedy przeciwciało ma być wytwarzane przez transformowanie odpowiedniego gospodarza wstępnie wyizolowanym genem przeciwciała, można zastosować odpowiedniego gospodarza w połączeniu z wektorem ekspresyjnym. Odpowiednie komórki eukariotyczne stosowane jako gospodarze obejmują komórki zwierzęce, komórki roślinne i komórki grzybów. Znane komórki zwierzęce obejmują (1) komórki ssacze, takie jak komórki CHO, COS, szpiczaka, BHK (nerki młodego chomika, ang. baby
PL 213 311 B1 hamster kidney), HeLa i Vero; (2) komórki płazów, takie jak oocyty Xenopus; lub (3) komórki owadzie, takie jak sf9, sf21 i Tn5. Znane komórki roślinne obejmują komórki tytoniu, takie jak Nicotiana tabacum, które można zastosować w postaci hodowli kalusowych. Znane komórki grzybów obejmują drożdże, takie jak Saccharomyces spp., np. Saccharomyces cerevisiae i grzyby strzępkowe, takie jak Aspergillus spp., np. Aspergillus niger. Jako systemy do ekspresji można zastosować komórki prokariotyczne, używając komórek bakteryjnych. Znane komórki bakteryjne obejmują E. coli i Bacillus subtilis. Przeciwciała można otrzymać przez transformowanie tych komórek genem przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania i hodowanie transformowanych komórek in vitro.
Przeciwciała zawarte w stabilizowanych preparatach według niniejszego wynalazku to przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny 6 (IL-6), korzystnie humanizowane przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6 (hPM-1).
Korzystne przekształcone przeciwciała humanizowane do zastosowania w niniejszym wynalazku obejmują humanizowane przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6 (hPM-1) (zobacz Międzynarodowa Publikacja nr WO 92/19759).
Przeciwciała zawarte w preparatach roztworu według niniejszego wynalazku mogą należeć do dowolnej klasy immunoglobulin, korzystnie IgG, takich jak IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4, korzystniej IgG1.
Preparaty roztworu zawierającego przeciwciało w niniejszym wynalazku dogodnie nie wykazują żadnego wzrostu ilości multimerów i zawierają po cyklach zamrażania/rozmrażania 50 lub mniej nierozpuszczalnych cząsteczek na ml.
W roztworach zawierających przeciwciało lub preparatach roztworu według niniejszego wynalazku tworzeniu się dimerów podczas cykli zamrażania/rozmrażania zapobiega się przez dodanie sacharozy.
W roztworach zawierających przeciwciało lub preparatach roztworu według niniejszego wynalazku tworzeniu się multimerów i produktów degradacji podczas długiego przechowywania zapobiega się przez dodanie sacharozy.
Sacharozę dodaje się w stężeniu 25-100 mg/ml.
W niniejszym wynalazku tworzeniu się nierozpuszczalnych cząsteczek podczas cykli zamrażania/rozmrażania preparatów roztworu zawierającego przeciwciało można w bardzo dużej mierze zapobiec przez dodanie surfaktantów.
Preparaty według niniejszego wynalazku zawierają ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitolu - monooleinian polioksyetylenosorbitolu (Polysorbate 80).
Ilość Polysorbate 80, która ma być dodana wynosi 0,005-2 mg/ml.
Zalecane preparaty roztworu zawierającego przeciwciało według niniejszego wynalazku są zasadniczo wolne od białek, takich jak albumina surowicy ludzkiej lub oczyszczona żelatyna, jako stabilizatorów.
Preparaty przeciwciał według niniejszego wynalazku mają 5-7, korzystnie 6-6,5.
Preparaty według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać środki zapewniające izotoniczność, np., glikol polietylenowy; oraz cukry, takie jak dekstran, mannitol, sorbitol, inozytol, glukoza, fruktoza, laktoza, ksyloza, mannoza, maltoza, sacharoza, trehaloza i rafinoza.
Preparaty roztworu zawierającego przeciwciało według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać rozcieńczalniki, środki stabilizujące, zaróbki, substancje modyfikujące pH, środki łagodzące, bufory, środki redukujące zawierające siarkę, przeciwutleniacze lub podobne, jeśli są konieczne. Na przykład, środki redukujące zawierające siarkę obejmują N-acetylocysteinę, N-acetylohomocysteinę, kwas liponowy, tiodiglikol, tioetanoloaminę, tioglicerol, tiosorbitol, kwas tioglikolowy i ich sole, tiosiarczan sodu, glutation i związki zawierające grupę sulfhydrylową, takie jak kwas tioalkanowy mający 1 do 7 atomów węgla. Przeciwutleniacze obejmują kwas izoaskorbinowy, dibutylohydroksy-toluen, butylohydroksyanizol, α-tokoferol, octan tokoferolu, kwas L-askorbinowy i jego sole, palmitynian Laskorbylu, stearynian L-askorbylu, wodorosiarczyn sodu, galusan triamylu, galusan propylu lub środki chelatujące, takie jak etylenodiaminotetraoctan dwusodowy (EDTA), pirofosforan sodu i metafosforan sodu. Mogą być zawarte także inne powszechne dodatki, np., sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu, chlorek potasu, chlorek wapnia, fosforan sodu, fosforan potasu i wodorowęglan sodu; oraz sole organiczne, takie jak cytrynian sodu, cytrynian potasu i octan sodu.
Preparaty według niniejszego wynalazku można także wytwarzać przez rozpuszczenie tych składników w buforze wodnym znanym w dziedzinie preparatów roztworowych, takim jak bufor fosforanowy (korzystnie układ wodorofosforan sodu diwodorofosforan sodu) i/lub bufor cytrynianowy (ko6
PL 213 311 B1 rzystnie bufor cytrynianu sodu) i/lub bufor octanowy w celu przygotowania preparatu roztworowego.
Stężenie buforu typowo wynosi 1-500 mM, zwłaszcza 5-100 mM, korzystnie 10-20 mM.
Preparaty roztworu zawierającego przeciwciało według niniejszego wynalazku normalnie podaje się drogami pozajelitowymi, takimi jak wstrzyknięcie (np. wstrzyknięcie podskórne, dożylne, domięśniowe lub dootrzewnowe) lub podanie przez nienaruszoną skórę, błony śluzowe, nos lub płuca, ale także mogą być one podawane doustnie.
Preparaty roztworu zawierającego przeciwciało według niniejszego wynalazku można normalnie dostarczyć w szczelnie zamkniętych i sterylizowanych pojemnikach plastikowych lub szklanych mających określoną objętość, takich jak fiolki, ampułki lub strzykawki, lub o dużej objętości, takich jak butelki. Biorąc pod uwagę wygodę, korzystne są wcześniej napełnione strzykawki.
Ilość przeciwciał zawartych w preparatach według niniejszego wynalazku typowo wynosi 2-22,5 mg/ml w zależności od typu choroby, która ma być leczona, ciężkości choroby, wieku pacjenta i innych czynników.
W preparatach roztworu według niniejszego wynalazku tworzenie się nierozpuszczalnych cząsteczek, szczególnie podczas cykli zamrażania/rozmrażania, można w znacznej mierze zahamować oraz można także w znacznej mierze zahamować tworzenie się nierozpuszczalnych substancji podczas testów długo-trwałej stabilności, jak to pokazano poniżej w przykładach. Stwierdzono także, że tworzenie się multimerów, takich jak dimery, jak również tworzenie się produktów degradacji można w znacznej mierze zahamować, a ilość pozostającego monomeru przeciwciała można zwiększyć przez dodanie cukrów.
Następujące przykłady ilustrują dalej niniejszy wynalazek, jednak nie ograniczając do nich zakresu wynalazku. Specjalista w tej dziedzinie może dokonać różnych zmian i modyfikacji na podstawie opisu wynalazku i takie zmiany oraz modyfikacje także są objęte niniejszym wynalazkiem.
Przykłady
Próbki przeciwciał
Jako humanizowane przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6 zastosowano przeciwciało hPM-1. Przeciwciało hPM-1 było humanizowanym przeciwciałem hPM-1 przygotowanym sposobem opisanym w będącym odniesieniem Przykładzie 2 patentu JPA HEI 8-99902 przy użyciu ludzkiego promotora czynnika wydłużającego Ia opisanego w Przykładzie 10 Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr WO 92/19759.
Przeciwciało przygotowane sposobem opisanym w będącym odniesieniem Przykładzie 2 Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr WO 98/35698 (określane poniżej jako przeciwciało anty-HM1.24) zastosowano jako humanizowane monoklonalne przeciwciało przeciwko antygenowi HM1.24.
Oba z przeciwciał: hPM-1 i anty-HM1.24 zastosowane w następujących przykładach są przeciwciałami klasy igG1.
Sposoby testowania (A) Testy z przeciwciałem hPM-1 (1) Chromatografia żelowo-permeacyjna (GPC, ang. gel permeation chromatography)
Każdą próbkę rozcieńcza się fazą ruchomą tak, aby zawierała hPM-1 w ilości równej około 1 mg w 1 ml, i poddaje testom w następujących warunkach HPLC w 30-60 μ|.
Kolumna: żel TSK G3000SWXL (TOSOH)
Kolumna zabezpieczająca: kolumna zabezpieczająca TSK SWXL (TOSOH)
Temperatura kolumny: stała około 25°C
Faza ruchoma: 50 mM bufor fosforanowy (pH 7,0) - 300 mM chlorek sodu
Szybkość przepływu: około 1,0 ml/min
Mierzono przy długości fali: 280 nm.
Pole pod pikiem określono przy użyciu automatycznej integracji w celu obliczenia ilości hPM-1 z pola pod pikiem standardowego produktu hPM-1 i procentu pozostającego hPM-1 z początkowych wyników oszacowania przy użyciu następujących równań.
ilość hPM-1 (mg/ml)= stężenie standardowego produktu hPM-1 x pole pod pikiem próbki testowanej pole pod pikiem standardowego produktu hPM-1 procent pozostającego hPM-1 (%)= ilość hPM-1 po przyspieszeniu procesów pod wpływem ciepła i cyklach zamrażania/rozmrażania
PL 213 311 B1 początkowa ilość hPM-1 x 100
Procent dimerów, innych multimerów i produktów degradacji obliczono przy użyciu sposobu procentu pola stosując następujące równanie.
dimery (lub inne multimery lub produkty degradacji) (%)= pole pod pikiem dimerów (lub innych multimerów lub produktów degradacji) całkowite pole pod pikami x 100 (2) Oszacowanie liczby nierozpuszczalnych cząsteczek przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (ang. light obscuration automatic particie counter, HiAC)
Oszacowanie zrobiono według sposobu przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła, jak to opisano w rozdziale insoluble Particulate Matter Test for injections w części General Tests, Processes and Apparatus w japońskiej Farmakopei.
(3) Automatyczne badanie optyczne
Automatyczne badanie optyczne przeprowadzono według sposobu, jak to opisano w rozdziale Foreign insoluble Matter Test for injections w części General Tests, Processes and Apparatus w japońskiej Farmakopei.
System do badania optycznego: Typ E422 (Eisai).
(B) Testy z przeciwciałem anty-HM1.24 (i) Chromatografia żelowo-permeacyjna (GPC); aby oszacować procent pozostający (%) względem początkowej zawartej ilości, a także oszacować w procentach multimery i produkty degradacji, mierzono przy N=3.
Kolumna: żel TSK G3000SWXL (TOSOH)
Kolumna zabezpieczająca: kolumna zabezpieczająca TSK SWXL (TOSOH)
Temperatura kolumny: stała około 25°C
Faza ruchoma: 50 mM bufor fosforanowy (pH 7,0) - 300 mM chlorek sodu
Szybkość przepływu: około 0,5 ml/min
Mierzono przy długości fali: 280 nm
Sposób obliczania stężenia:
Ilość przeciwciała anty-HM1.24 (mg/ml)= stężenie standardu x pole pod pikiem przeciwciała anty-HM1.24 x ilość naniesionego standardu całkowite pole pod pikiem standardu x ilość naniesionej próbki testowej
Procent pozostającego przeciwciała anty-HM1.24 (%)= ilość przeciwciała anty-HM1.24 po przyspieszeniu procesów pod wpływem ciepła początkowa ilość przeciwciała anty-HM1.24 x 100
Procenty multimerów i produktów degradacji obliczono sposobem procentu pola pod pikiem.
Multimery (lub produkty degradacji) (%)= pole pod pikiem multimerów (lub produktów degradacji) całkowite pole pod pikiem x 100
P r z y k ł a d 1:
Wpływy dodania surfaktanta (1)
Testowano wpływ surfaktanta (Polysorbate 80) na stabilność cieplną i stabilność w cyklach zamrażania/rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające Polysorbate 80 w różnych stężeniach pokazanych w Tabeli 1 i testowano w sposób następujący.
(1) Stabilność podczas przyspieszenia procesów pod wpływem ciepła (50°C - 2 tyg.) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie przesłaniania światła (HiAC).
(2) Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (3 cykle przechowywania w -20°C przez 3 dni, a następnie w 5°C przez 1 dzień) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii
PL 213 311 B1 żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie przesłaniania światła (HIAC).
Otrzymane wyniki pokazane są w Tabeli 1.
T a b e l a 1 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 1 Próbka 2 Próbka 3 Próbka 4
hPM-1 (mg/ml) 20 20 20 20
Polysorbate 80 (mg/ml) 0 0,25 0,5 0,75
Fosforan sodu (mM) 15 15 15 15
PH 6,5 6,5 6,5 6,5
Początkowe Ilość hPM-1 (mg/ml) 20,1 20,3 20,3 20,4
Dimery (%) 0,21 0,22 0,22 0,23
Inne multimery (%) 0 0 0 0
Produkty degradacji (%) 0 0 0 0
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 2 0
Liczba 25 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0 0
Przyspieszenie procesów pod wpływem ciepła (50°C - 2 tyg.) Pozostający hPM-1 (%) 99,4 98,2 98,1 98,0
Dimery (%) 1,38 1,39 1,39 1,41
Inne multimery (%) 0 0 0 0
Produkty degradacji (%) 0,91 0,91 0,90 0,90
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0 0
Liczba 25 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0 0
Zamrażanie/rozmrażanie (-20°C > 5°C, 3 cykle) Pozostający hPM-1 (%) 99,7 99,6 99,4 99,3
Dimery (%) 0,60 0,56 0,52 0,49
Inne multimery (%) 0 0 0 0
Produkty degradacji (%) 0 0 0 0
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 3287 7 1 4
Liczba 25 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 539 3 0 0
Stwierdzono, że tworzenie się nierozpuszczalnych cząsteczek podczas cykli zamrażania/rozmrażania zostaje w znacznej mierze zahamowane przez dodanie Polysorbate 80. Nie stwierdzono żadnej znaczącej zmiany stabilności w zależności od stężenia Polysorbate 80.
P r z y k ł a d 2:
Wpływy dodania surfaktanta (2)
Testowano wpływ surfaktanta (Polysorbate 80) na stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania i podczas wytrząsania. Przygotowano próbki zawierające Polysorbate 80 w różnych stężeniach pokazanych w Tabeli 2 i testowano w sposób następujący.
Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (2 cykle przechowywania w -20°C przez 8 godzin, a następnie w 5°C przez 8 godzin) oszacowano na podstawie liczby nierozpuszczalnych cząsteczek na ml, jak to zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podPL 213 311 B1 stawie zaciemnienia światła (HIAC). Obecność lub nieobecność substancji nierozpuszczalnych oszacowano przy użyciu automatycznego badania optycznego.
Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 2.
T a b e l a 2 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 5 Próbka 6 Próbka 7 Próbka 8 Próbka 9 Próbka 10
hPM-1 (mg/ml) 20 20 20 20 20 20
Polysorbate 80 (mg/ml) 0 0,005 0,05 0,25 0,5 0,75
Sacharoza (mg/ml) 50 50 50 50 50 50
Fosforan sodu (mM) 15 15 15 15 15 15
PH 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5
Początkowe Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 10 0 0 0 0 0
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 2 0 0 0 0 0
Substancje nierozpuszczalne tak nie nie nie nie nie
Zamrażanie/ /rozmrażanie (-20°C >5C 2 cykle) Liczba 10 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 7020 8 0 0 0 1
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 601 0 0 0 0 0
Substancje nierozpuszczalne tak tak nie nie nie nie
Stwierdzono, że tworzenie się nierozpuszczalnych cząsteczek i nierozpuszczalnych substancji podczas cykli zamrażania/rozmrażania zostaje w znacznej mierze zahamowane przez dodanie Polysorbate 80. Stwierdzono, że wpływ na tworzenie się nierozpuszczalnych substancji jest niezależny od stężenia Polysorbate 80.
P r z y k ł a d 3:
Wpływy dodania cukrów
Testowano wpływ dodania cukrów na stabilność podczas zamrażania/rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające różne cukry pokazane w Tabeli 3 (sacharoza, mannitol, trehaloza) i oszacowano stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (22 cykle przechowywania w -20oC przez 2 godziny, a następnie w 5oC przez 2 godziny), jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC) na podstawie ilości utworzonych dimerów.
T a b e l a 3 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 11 Próbka 12 Próbka 13 Próbka 14 Próbka 15
hPM-1 (mg/ml) 20 20 20 20 20
Sacharoza (mg/ml) 0 50 0 0 0
Mannitol (mg/ml) 0 0 50 94 0
Trehaloza (mg/ml) 0 0 0 0 50
Polysorbate 80 (mg/ml) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Fosforan sodu (mM) 15 15 15 15 15
pH 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5
Początkowe Dimery (%) 0,42 0,43 0,41 0,38 0,42
Zamrażanie/rozmrażanie (-20°C >5°C, 22 cykle) Dimery (%) 0,67 0,43 0,89 2,60 0,41
PL 213 311 B1
Stwierdzono, że tworzenie się dimerów zostaje zahamowane przez dodanie sacharozy i trehalozy.
P r z y k ł a d 4:
Wpływ sacharozy na stabilność cieplną i stabilność podczas zamrażania/rozmrażania
Testowano wpływ sacharozy na stabilność cieplną i stabilność podczas zamrażania/Rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające sacharozę w różnych stężeniach pokazanych w Tabeli 4 i testowano w sposób następujący.
(1) Stabilność podczas przyspieszenia termicznego (50°C - 2 tyg.) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HiAC).
(2) Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (3 cykle przechowywania w -20°C przez 3 dni, a następnie w 5°C przez 1 dzień) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono na podstawie chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HiAC).
Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 4.
T a b e l a 4 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 16 Próbka 17 Próbka 18 Próbka 19
hPM-1 (mg/ml) 20 20 20 20
Sacharoza (mg/ml) 0 25 50 100
Polysorbate 80 (mg/ml) 0,5 0,5 0,5 0,5
Fosforan sodu (mM) 15 15 15 15
PH 6,5 6,5 6,5 6,5
Początkowe Ilość hPM-1 (mg/ml) 19,2 19,2 19,3 19,3
Dimery (%) 0,18 0,16 0,15 0,15
Inne multimery (%) 0 0 0 0
Produkty degradacji (%) 0 0 0 0
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 12 0
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 1 0
Przyspieszenie procesów pod wpływem ciepła (50°C - 2 tyg.) Pozostający hPM-1 (%) 98,2 98,5 97,8 97,8
Dimery (%) 1,37 1,47 1,36 1,41
Inne multimery (%) 0 0 0 0
Produkty degradacji (%) 0,92 0,89 0,89 0,89
Liczba 10 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0 0
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0 0
Zamrażanie/rozmrażanie (-20°C >5C. 3 cykle) Pozostający hPM-1 (%) 100,2 100,8 100,4 100,2
Dimery (%) 0,36 0,18 0,17 0,15
Inne multimery (%) 0 0 0 0
Produkty degradacji (%) 0 0 0 0
Liczba 10 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 1 3 5 2
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 1 0 0 0
PL 213 311 B1
Stwierdzono, że tworzenie się dimerów podczas cykli zamrażania/rozmrażania zostaje w znacznej mierze zahamowane przez dodanie sacharozy. Nie stwierdzono żadnej zmiany stabilności w zależności od stężenia sacharozy.
P r z y k ł a d 5:
Wpływ stężenia przeciwciała
Testowano wpływ stężenia hPM-1 na stabilność cieplną. Przygotowano próbki zawierające hPM-1 w różnych stężeniach pokazane w Tabeli 5 i testowano w sposób następujący.
Stabilność podczas przyspieszania termicznego (50°C - 2 tyg.) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HIAC).
Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 5.
T a b e l a 5 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 20 Próbka 21 Próbka 22
hPM-1 (mg/ml) 17,5 20 22,5
Sacharoza (mg/ml) 50 50 50
Polysorbate 80 (mg/ml) 0,5 0,5 0,5
Fosforan sodu (mM) 15 15 15
PH 6,5 6,5 6,5
Początkowe Ilość hPM-1 (mg/ml) 17,0 19,3 21,4
Dimery (%) 0,16 0,16 0,18
Inne multimery (%) 0 0 0
Produkty degradacji (%) 0 0 0
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0
Liczba 25 μιτ lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0
Przyspieszenie procesów pod wpływem ciepła (50°C-2 tyg.) Pozostający hPM-1 (%) 99,6 100,2 99,8
Dimery (%) 1,26 1,35 1,45
Inne multimery (%) 0 0 0
Produkty degradacji (%) 0,95 0,93 0,99
Liczba 10 μιτ lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 3 0
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0
Nie stwierdzono żadnej zmiany stabilności w zależności od stężenia hPM-1.
P r z y k ł a d 6:
Wpływy stężenia buforu fosforanowego
Testowano wpływy stężenia buforu fosforanowego na stabilność cieplną. Przygotowano próbki zawierające bufor fosforanowy w różnych stężeniach pokazanych w Tabeli 6 i testowano w sposób następujący.
Stabilność podczas przyspieszania termicznego (50°C - 2 tyg.) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml
PL 213 311 B1 zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HIAC).
Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 6.
T a b e l a 6 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 23 Próbka 24 Próbka 25
hPM-1 (mg/ml) 20 20 20
Sacharoza (mg/ml) 50 50 50
Polysorbate 80 (mg/ml) 0,5 0,5 0,5
Fosforan sodu (mM) 10 15 20
PH 6,5 6,5 6,5
Początkowe Ilość hPM-1 (mg/ml) 19,3 19,4 19,4
Dimery (%) 0,17 0,18 0,18
Inne multimery (%) 0 0 0
Produkty degradacji (%) 0 0 0
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0
Liczba 25 μιτ lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0
Przyspieszenie procesów pod wpływem ciepła (50°C-2 tyg.) Pozostający hPM-1 (%) 100,1 99,0 99,2
Dimery (%) 1,37 1,43 1,45
Inne multimery (%) 0 0 0
Produkty degradacji (cZc) 0,94 0,95 0,94
Liczba 10 μιτ lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) 0 0 0
Nie stwierdzono żadnej zmiany stabilności w zależności od stężenia buforu fosforanowego.
P r z y k ł a d 7:
Wpływy dodania cukrów
Przeprowadzono testy stabilności cieplnej w celu oszacowania wpływu dodania cukru (sacharozy lub mannitolu) przy stężeniach przeciwciała anty-HM1.24 w zakresie 2,5-10 mg/ml. Przygotowano próbki zawierające cukier w różnych stężeniach w preparatach przeciwciał anty-HM1.24 o niskim i wysokim stężeniu (1 ml/5 ml fiolki) i określono procent pozostający (%), multimery (%) i produkty degradacji (%) w różnych warunkach przechowywania (60°C - 1 tydzień, 50°C - 3 miesiące, 5°C 6 miesięcy, początkowe).
Preparaty testowe preparatów o niskim stężeniu oraz wyniki są pokazane w Tabelach 7 i 8, podczas gdy preparaty testowe preparatów o wysokim stężeniu i wyniki są pokazane w Tabelach 9 i 10.
T a b e l a 7
Próbka 26 Próbka 27 Próbka 28 Próbka 29 Próbka 30 Próbka 31 Próbka 32
Przeciwciało anty-HM1.24 (mg/ml) 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
Sacharoza (mg/ml) 10 50 100 - - - -
Mannitol (mg/ml) - - - 10 50 100 -
NaCl (mM) 100 100 100 100 100 100 100
PH 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
PL 213 311 B1
T a b e l a 8
60°C - 1 tydzień Procent pozostający (%) Multimery (%) Produkty degradacji (%)
Próbka 26 90,9% 5,06% 1,99%
Próbka 27 91,1% 4,60% 1,98%
Próbka 28 90,0% 4,14% 2,05%
Próbka 29 85,5% 5,04% 2,20%
Próbka 30 90,3% 4,99% 1,99%
Próbka 31 86,6% 5,57% 2,63%
Próbka 32 88,9% 5,39% 2,09%
50°C - 3 miesiące Procent pozostający (%) Multimery (%) Produkty degradacji (%)
Próbka 26 77,0% 14,0% 6,98%
Próbka 27 81,5% 13,7% 6,46%
Próbka 28 84,9% 12,9% 4,83%
Próbka 29 78,9% 14,3% 7,31%
Próbka 30 75,2% 13,2% 6,72%
Próbka 31 76,1% 12,7% 6,24%
Próbka 32 76,8% 15,5% 7,62%
5°C - 6 miesięcy Procent pozostający (%) Multimery (%) Produkty degradacji (%)
Próbka 26 103,8% 3,82% 0,00%
Próbka 27 104,0% 3,44% 0,00%
Próbka 28 104,2% 3,43% 0,00%
Próbka 29 103,8% 3,49% 0,00%
Próbka 30 104,3% 3,46% 0,00%
Próbka 31 104,3% 3,45% 0,00%
Próbka 32 103,5% 3,49% 0,00%
Początkowe Procent pozostający (%) Multimery (%) Produkty degradacji (%)
Próbka 26 100,0% 3,73% 0,00%
Próbka 27 100,0% 3,34% 0,00%
Próbka 28 100,0% 3,34% 0,00%
Próbka 29 100,0% 3,38% 0,00%
Próbka 30 100,0% 3,36% 0,00%
Próbka 31 100,0% 3,36% 0,00%
Próbka 32 100,0% 3,38% 0,00%
Po przyspieszaniu termicznym w 50°C - 3 miesiące próbki wykazywały wzrost procentu pozostającego monomeru przeciwciała i spadek tworzenia multimerów i produktów degradacji w sposób
PL 213 311 B1 zależny od stężenia dodanej sacharozy. Po przyspieszeniu procesów w 60°C - 1 tydzień próbki także wykazywały spadek ilości utworzonych multimerów. Po przyspieszeniu procesów w 50°C - 3 miesiące wpływ dodania cukru na procent pozostającego przeciwciała był bardziej znaczący w przypadku sacharozy niż mannitolu. Pływ dodania cukru na hamowanie asocjacji stwierdzono również dla mannitolu.
T a b e l a 9
Próbka 33 Próbka 34 Próbka 35 Próbka 36 Próbka 37 Próbka 38
Przeciwciało anty-HM1.24 (mg/ml) 2,5 5,0 5,0 10 10 10
Polysorbate 80 (%) 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025
Octan (mM) 20 20 20 20 20 20
NaCl (mM) 100 100 100 100 100 100
pH 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
Sacharoza (mg/ml) 10 10 20 10 40 0
T a b e l a 10
60°C - 1 tydzień Procent pozostający (%) Multimery (%) Produkty degradacji (%)
Próbka 33 96,6% 4,78% 2,16%
Próbka 34 96,1% 6,47% 1,84%
Próbka 35 96,1% 6,33% 1,84%
Próbka 36 96,1% 6,66% 1,76%
Próbka 37 97,0% 5,96% 1,75%
Próbka 38 95,3% 7,11% 1,82%
50°C - 1 miesiąc Procent pozostający (%) Multimery (%) Produkty degradacji (%)
Próbka 33 94,6% 5,01% 2,12%
Próbka 34 95,9% 5,62% 2,06%
Próbka 35 95,9% 5,27% 2,09%
Próbka 36 96,7% 5,37% 1,97%
Próbka 37 97,1% 4,95% 1,96%
Próbka 38 95,5% 5,69% 2,02%
5°C - 6 miesięcy Procent pozostający (%) Multimery (%) Produkty degradacji (%)
Próbka 33 107,8% 3,50% 0,00%
Próbka 34 106,1% 3,52% 0,00%
Próbka 35 106,1% 3,51% 0,00%
Próbka 36 104,0% 3,59% 0,00%
Próbka 37 104,1% 3,57% 0,00%
Próbka 38 103,7% 3,61% 0,00%
PL 213 311 B1
Początkowe Procent pozostający (%) Multimery (%) Produkty degradacji (%)
Próbka 33 100,0% 3,40% 0,00%
Próbka 34 100,0% 3,36% 0,00%
Próbka 35 100,0% 3,36% 0,00%
Próbka 36 100,0% 3,38% 0,00%
Próbka 37 100,0% 3,37% 0,00%
Próbka 38 100,0% 3,39% 0,00%
Porównanie ilości multimerów utworzonych po przyspieszeniu termicznym wykazało, że asocjacja zostaje lepiej zahamowana, jeśli przy tym samym stężeniu przeciwciała anty-HM1.24 wzrasta stężenie dodanej sacharozy. Stwierdzono, że sacharoza przyczynia się także do zahamowania asocjacji w preparatach przeciwciała anty-HM1.24 o wysokim stężeniu.
P r z y k ł a d 8:
Wpływy dodania cukru
Następnie testowano wpływy dodania sacharozy przy różnych ilościach. Przygotowano próbki pokazane w Tabeli 11 i przechowywano je w 50°C - 1 miesiąc, po czym określono przy użyciu GPC procent pozostającego monomeru przeciwciała i ilość multimerów. Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 12.
T a b e l a 11
Próbka 39 Próbka 40 Próbka 41 Próbka 42
Anty-HM1.24 (mg/ml) 10 10 10 10
Polysorbate 80 (%) 0,05 0,05 0,05 0,05
Octan (mmol/l) 10 10 10 10
NaCl (mmol/l) 100 100 100 100
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
Sacharoza (mg/ml) 0 25 50 75
T a b e l a 12
Procent pozostający (%) Multimery (%)
Początkowy 50°C - 1 miesiąc Początkowy 50°C - 1 miesiąc
Próbka 39 100,0% 83,3% 3,6% 12,2%
Próbka 40 100,0% 86,4% 3,6% 9,7%
Próbka 41 100,0% 87,8% 3,5% 8,4%
Próbka 42 100,0% 87,2% 3,5% 8,9%
Stwierdzono, że sacharoza jest skuteczna w hamowaniu tworzenia się multimerów przeciwciała anty-HM1.24.
P r z y k ł a d 9:
Wpływy dodania cukrów (Test zamrażania/rozmrażania)
Testowano wpływ dodania cukrów (nieredukujących disacharydów i nieredukujących trisacharydów) na stabilność podczas zamrażania/rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające cukry pokazane w Tabeli 13 i poddano je testowi zamrażania/rozmrażania w następujących warunkach.
Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania oszacowano na podstawie tworzenia się dimerów (multimerów), jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC).
PL 213 311 B1 <Warunki testu>
Rozmrażanie: -20°C > 5°C (1 godz.)
Przechowywanie: 5°C (6 godz.)
Zamrażanie: 5°C > 20°C (1 godz.) : -20°C (16 godz.)
Powyższy cykl temperaturowy powtarzano 3, 7 i 21 razy.
T a b e l a 13 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 43 Próbka 44 Próbka 45 Próbka 46
hPM-1 (mg/ml) 20 20 20 20
Polysorbate 80 (mg/ml) 0,5 0,5 0,5 0,5
PH 6,5 6,5 6,5 6,5
Dodatek (mM) - Sacharoza 145 Trehaloza 145 Rafinoza 145
Początkowe Dimery (%) 0,4 0,4 0,4 0,4
Inne multimery (%) n.w. n.w. n.w. n.w.
Całkowita ilość multimerów (%) 0,4 0,4 0,4 0,4
3 cykle zamrażania/ /rozmrażania Dimery (%) 0,7 0,4 0,5 0,8
Inne multimery (%) n.w. n.w. n.w. n.w.
Całkowita ilość multimerów (%) 0,7 0,4 0,5 0,8
7 cykli zamrażania/ /rozmrażania Dimery (%) 0,8 0,5 0,4 1,0
Inne multimery (%) n.w. n.w. n.w. n.w.
Całkowita ilość multimerów (%) 0,8 0,5 0,4 1,0
21 cykli zamrażania/ /ro zmrażania Dimery (%) 1,0 0,4 0,5 1,3
Inne multimery (%) n.w. n.w. n.w. n.w.
Całkowita ilość multimerów (%) 1,0 0,4 0,5 1,3
n.w.=nie wykryto
Wyniki te pokazują, że tworzeniu się dimerów przeciwciała hPM-1 podczas cykli zamrażania/rozmrażania można w znacznej mierze zapobiec przez dodanie nieredukujących disacharydów (sacharozy, trehalozy).
P r z y k ł a d 10:
Wpływ dodania cukrów (Test stresu cieplnego)
Testowano wpływ dodania cukrów (nieredukujących disacharydów i nieredukujących trisacharydów) na stabilność podczas obciążenia cieplnego. Przygotowano próbki zawierające cukry pokazane w Tabelach 14 i 15 i poddano je testowi stresu cieplnego w następujących warunkach.
Stabilność podczas obciążenia cieplnego oszacowano na podstawie tworzenia się dimerów i multimerów, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC).
T a b e l a 14 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 47 Próbka 48 Próbka 49 Próbka 50
1 2 3 4 5
hPM-1 (mg/ml) 20 20 20 20
Polysorbate 80 (mg/ml) 0,5 0,5 0,5 0,5
PL 213 311 B1 ciąg dalszy tabeli 14
1 2 3 4 5
Fosforan sodu (mM) 15 15 15 15
PH 6,5 6,5 6,5 6,5
Dodatek (mM) - Sacharoza 145 Trehaloza 145 Rafinoza 145
Początkowe Dimery (%) 0,4 0,4 0,4 0,4
Inne multimery (cIc) n.w. n.w. n.w. n.w.
Całkowita ilość multimerów (%) 0,4 0,4 0,4 0,4
Test stresu cieplnego 60°C - 14 dni Dimery (%) 5,2 6,0 5,6 6,9
Inne multimery (%) 6,1 4,5 4,5 4,7
Całkowita ilość multimerów (%) 11,2 10,5 10,0 11,7
Wyniki te pokazują, że całkowita ilość multimerów i tworzenie się innych multimerów w preparatach przeciwciał hPM-1 może być w znacznej mierze zahamowane przez dodanie nieredukujących disacharydów (sacharozy, trehalozy).
T a b e l a 15
Próbka 51 Próbka 52 Próbka 53 Próbka 54
Przeciwciało anty-HM1.24 (mg/ml) 10 10 10 10
Polysorbate 80 (mg/ml) 0,25 0,25 0,25 0,25
Octan (mM) 30 30 30 30
PH 6,0 6,0 6,0 6,0
Dodatek (mM) - Sacharoza 145 Trehaloza 145 Rafinoza 145
Początkowe Dimery (%) 2,8 2,8 2,8 2,8
Inne multimery (%) 0,5 0,5 0,5 0,5
Całkowita ilość multimerów (%) 3,3 3,3 3,3 3,3
Test stresu cieplnego 60°C - 14 dni Dimery (%) 9,2 10,4 9,5 9,9
Inne multimery (%) 5,6 2,9 4,1 4,3
Całkowita ilość multimetrów (%) 14,8 13,3 13,6 14,2
Pokazano, że całkowita ilość multimerów i tworzenie się innych multimerów jest w znacznej mierze zahamowane przez dodanie nieredukujących disacharydów (sacharozy, trehalozy) do preparatów przeciwciała anty-HM1.24 podobnie do preparatów przeciwciała hPM-1.
P r z y k ł a d 11:
Wpływy dodania cukrów (test przyspieszenia procesów pod wpływem światła)
Testowano wpływ dodania cukrów (nieredukujących disacharydów i nieredukujących trisacharydów) na stabilność podczas przyspieszenia procesów pod wpływem światła. Przygotowano próbki zawierające cukry pokazane w Tabelach 16 i 17 i poddano je testowi przyspieszenia procesów pod wpływem światła w następujących warunkach.
Stabilność podczas przyspieszenia procesów pod wpływem światła oszacowano na podstawie tworzenia się dimerów i multimerów, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC).
PL 213 311 B1
T a b e l a 16 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 55 Próbka 56 Próbka 57 Próbka 58
hPM-1 (mg/ml) 20 20 20 20
Polysorbate 80 (mg/ml) 0,5 0,5 0,5 0,5
Fosforan sodu (mM) 15 15 15 15
PH 6,5 6,5 6,5 6,5
Dodatek (mM) - Sacharoza 145 Trehaloza 145 Rafinoza 145
Początkowe Dimery (%) 0,4 0,4 0,4 0,4
Inne multimery (%) n.w. n.w. n.w. n.w.
Całkowita ilość multimerów (%) 0,4 0,4 0,4 0,4
Test przyspieszenia procesów pod wpływem światła 1200000 luks.h Dimery (%) 3,5 2,5 3,2 3,5
Inne multimery (%) n.w. n.w. n.w. n.w.
Całkowita ilość multimetrów (%) 3,5 2,5 3,2 3,5
Wykazano, że indukowana światłem dimeryzacja przeciwciała hPM-1 może być w znacznej mierze hamowana przez dodanie sacharozy.
T a b e l a 17
Próbka 59 Próbka 60 Próbka 61 Próbka 62
Przeciwciało anty-HM1.24 (mg/ml) 10 10 10 10
Polysorbate 80 (mg/ml) 0,25 0,25 0,25 0,25
Octan (mM) 30 30 30 30
PH 6,0 6,0 6,0 6,0
Dodatek (mM) - Sacharoza 145 Trehaloza 145 Rafinoza 145
Początkowe Dimery (%) 2,8 2,8 2,8 2,8
Inne multimery (%) 0,5 0,5 0,5 0,5
Całkowita ilość multimetrów (%) 3,3 3,3 3,3 3,3
Test przyspieszenia procesów pod wpływem światła 1200000 luks.h Dimery (%) 3,8 4,1 3,4 3,1
Inne multimery (%) 2,8 0,8 2,8 2,9
Całkowita ilość multimetrów (%) 6,6 4,9 6,2 6,0
Wykazano, że indukowana światłem asocjacja przeciwciała anty-HM1.24 może być w znacznej mierze zahamowana przez dodanie sacharozy.
P r z y k ł a d 12:
Wpływy dodania surfaktanta
Testowano wpływy surfaktanta na stabilność podczas zamrażania/rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające surfaktanty pokazane w Tabeli 18 i testowano w sposób następujący.
Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (3 cykle zamrażania w -25°C/rozmrażania w 4°C) oszacowano na podstawie liczby cząsteczek na ml, jak to zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HIAC).
PL 213 311 B1
T a b e l a 18 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 63 Próbka 64 Próbka 65 Próbka 66 Próbka 67 Próbka 68 Próbka 69 Próbka 70 Próbka 71 Próbka 72 Próbka 73 Próbka 74
HPM-1 (mg/ml) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
NaCl (mg/ml) 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250
Fosforan sodu (mM) 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
PH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0
Polysorbate 80 (mg/ml) 0 0,005 0,01 0,05 0,1 0 0 0 0 0 0 0
Polysorbate 20 (mg/ml) 0 0 0 0 0 0,01 0,05 0,1 0 0 0 0
Poloxamer 188 (mg/ml) 0 0 0 0 0 0 0 0 0,1 0,5 1 2
Zamrażanie/ /rozmrażanie (-25°C > 4°C. 3 cykle) Liczba 10 μm lub Większych cząsteczek (cząsteczki/ /ml) 290 49 22 9 9 14 15 8 7 6 4 5
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ /ml) 13 0 1 1 0 2 3 3 2 2 0 2
Stwierdzono, że tworzenie się nierozpuszczalnych cząsteczek podczas cykli zamrażania/rozmrażania w znacznej mierze zostaje zahamowane przez dodanie surfaktanta (Polysorbate 80, Polysorbate 20, Poloxamer 188).

Claims (4)

1. Preparat roztworu zawierającego przeciwciało, znamienny tym, że zawiera sacharozę jako stabilizator oraz monooleinian Polioksyetylenosorbitolu jako stabilizator, przy czym jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało przeciwko receptorowi interleukiny 6 i przy czym ilość sacharozy w PreParacie wynosi 25 do 100 mg/ml, ilość monooleinianu polioksyetylenosorbitolu w preparacie wynosi 0,005 do 2 mg/ml, ilość przeciwciała w preparacie wynosi 2 do 22,5 mg/ml a PreParat ma PH 5 do 7.
2. Preparat roztworu według zastrz. 1, znamienny tym, że jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało hPM-1 Przeciwko recePtorowi interleukiny 6.
3. Preparat roztworu według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat ma PH 6 do 6,5, Przy czym preparat ten można otrzymać przez rozpuszczenie składników w buforze fosforanu sodu o stężeniu 10 do 20 mM.
4. Preparat roztworu według zastrz. 3, znamienny tym, że jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało hPM-1 Przeciwko recePtorowi interleukiny 6.
PL372097A 2002-02-14 2003-02-14 Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo PL213311B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002036244 2002-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372097A1 PL372097A1 (pl) 2005-07-11
PL213311B1 true PL213311B1 (pl) 2013-02-28

Family

ID=27678080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372097A PL213311B1 (pl) 2002-02-14 2003-02-14 Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo

Country Status (25)

Country Link
US (4) US8840884B2 (pl)
EP (5) EP3192528A1 (pl)
JP (4) JP4364645B2 (pl)
KR (3) KR20040085185A (pl)
CN (3) CN1638798A (pl)
AT (1) ATE485835T1 (pl)
AU (3) AU2003211991B2 (pl)
BR (1) BRPI0307702B8 (pl)
CA (1) CA2474943C (pl)
CO (1) CO5611163A2 (pl)
CY (2) CY1111073T1 (pl)
DE (1) DE60334678D1 (pl)
DK (1) DK1475101T3 (pl)
ES (2) ES2536709T3 (pl)
HR (1) HRP20040710B1 (pl)
IL (1) IL163354A (pl)
MX (1) MXPA04007924A (pl)
NO (1) NO333553B1 (pl)
NZ (1) NZ534542A (pl)
PL (1) PL213311B1 (pl)
PT (1) PT1475101E (pl)
RU (1) RU2335299C2 (pl)
SI (1) SI1475101T1 (pl)
WO (2) WO2003068260A1 (pl)
ZA (1) ZA200406230B (pl)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2312184T3 (es) 1997-03-21 2009-02-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agentes preventivos terapeuticos para el tratamiento de esclerosis multiple, que contienen anticuerpos anti-receptores de il-6 antagonistas.
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
EP3192528A1 (en) 2002-02-14 2017-07-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Formulation of anti-il6r antibody-containing solutions comprising a sugar as a stabilizer
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
ES2626268T3 (es) 2002-09-11 2017-07-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Método de purificación de proteínas
ATE414105T1 (de) * 2002-10-11 2008-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Zelltod-induzierender wirkstoff
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
AU2004210679A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof
CA2517310C (en) * 2003-02-28 2015-11-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations comprising a poloxamer
GB2401040A (en) * 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
US8496930B2 (en) 2003-10-01 2013-07-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
JPWO2005056602A1 (ja) * 2003-12-12 2008-03-06 中外製薬株式会社 アゴニスト活性を有する改変抗体のスクリーニング方法
KR20060130606A (ko) * 2003-12-12 2006-12-19 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 세포사 유도제
TW200530269A (en) 2003-12-12 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Mpl antibodies
US20080206229A1 (en) * 2003-12-12 2008-08-28 Koichiro Ono Modified Antibodies Recognizing Receptor Trimers or Higher Multimers
EP1712240B1 (en) * 2003-12-25 2015-09-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Stable water-based medicinal preparation containing antibody
WO2005090405A1 (ja) 2004-03-24 2005-09-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha インターロイキン－６受容体に対するヒト型化抗体のサブタイプ
WO2005100560A1 (ja) * 2004-04-09 2005-10-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 細胞死誘導剤
JP2006045162A (ja) * 2004-08-06 2006-02-16 Takeda Chem Ind Ltd 注射用ペプチド含有組成物
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
LT2620450T (lt) * 2005-03-08 2019-02-11 Pfizer Products Inc. Anti-ctla-4 antikūnų kompozicijos
EP1870458B1 (en) 2005-03-31 2018-05-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha sc(Fv)2 STRUCTURAL ISOMERS
WO2006123724A1 (ja) * 2005-05-18 2006-11-23 The University Of Tokushima 抗hla抗体を利用した新規医薬品
EP1888637A2 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Amgen Inc. Compositions and methods for increasing the stability of antibodies
AU2006256030B2 (en) 2005-06-10 2012-06-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical compositions containing sc(Fv)2
CN101237890A (zh) * 2005-06-10 2008-08-06 中外制药株式会社 含有葡甲胺的蛋白质制剂的稳定剂及其利用
WO2006138181A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Amgen Inc. Self-buffering protein formulations
AU2006259536A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Schering Corporation Anti-IGF1R antibody formulations
AR057807A1 (es) * 2005-09-12 2007-12-19 Novimmune Sa Formulaciones de anticuerpo anti-cd3
US9309316B2 (en) 2005-12-20 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof
CA2634547C (en) 2005-12-20 2016-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Stable ctla4 formulation for subcutaneous administration
JP5231810B2 (ja) * 2005-12-28 2013-07-10 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
EP1987067A4 (en) * 2006-02-15 2012-01-25 Imclone Llc ANTIBODY FORMULATION
US8080248B2 (en) 2006-06-02 2011-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody
NZ587107A (en) 2006-06-02 2012-05-25 Regeneron Pharma High affinity antibodies to human il-6 receptor
CL2007002057A1 (es) * 2006-07-13 2008-01-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Diacuerpo anti-antigeno leucocitario humano (hla), usos del diacuerpo para preparar un medicamento util como inductor de muerte celular, supresor del crecimeinto celular o como agente antitumoral.
CL2008000719A1 (es) * 2007-03-12 2008-09-05 Univ Tokushima Chugai Seiyaku Agente terapeutico para cancer resistente a agentes quimioterapeuticos que comprende un anticuerpo que reconoce hla de clase i como ingrediente activo; composicion farmaceutica que comprende dicho anticuerpo; y metodo para tratar cancer resistente a
MX2009010179A (es) * 2007-03-22 2010-03-15 Imclone Llc Formulaciones estables de anticuerpo.
NZ598881A (en) * 2007-03-29 2013-11-29 Abbvie Inc Crystalline anti-human il-12 antibodies
EP2036577A1 (de) * 2007-09-14 2009-03-18 mivenion GmbH Diagnostische Stoffe für die optische bildgebende Untersuchung auf der Basis von nanopartikulären Formulierungen
EP2198007B1 (en) 2007-09-14 2017-10-25 Sanofi Pasteur Biologics, LLC Pharmaceutical compositions containing clostridium difficile toxoids a and b
KR20210049186A (ko) * 2007-11-30 2021-05-04 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 단백질 제형 및 이의 제조방법
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
US20120027772A1 (en) * 2008-11-20 2012-02-02 Genentech, Inc. Therapeutic protein formulations
MX2011005672A (es) * 2008-11-28 2011-06-20 Abbott Lab Composiciones de anticuerpo estables y metodos para estabilizar a las mismas.
FR2944448B1 (fr) * 2008-12-23 2012-01-13 Adocia Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes.
ES2669020T3 (es) 2008-12-31 2018-05-23 Revance Therapeutics, Inc. Formulaciones inyectables de toxina botulínica
WO2010106812A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical formulation containing improved antibody molecules
NZ595694A (en) * 2009-05-04 2013-09-27 Abbvie Biotechnology Ltd Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
JP6043627B2 (ja) 2009-06-25 2016-12-14 ルバンス セラピュティックス インク．Ｒｅｖａｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． アルブミン非含有ボツリヌス毒素製剤
NZ623910A (en) 2009-07-28 2016-06-24 Shire Human Genetic Therapies Compositions and methods for treating gaucher disease
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8221753B2 (en) 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN104928336B (zh) 2009-10-26 2020-05-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于生产糖基化免疫球蛋白的方法
SG181628A1 (en) * 2009-12-22 2012-07-30 Celldex Therapeutics Inc Vaccine compositions
FR2958646B1 (fr) 2010-04-07 2012-05-18 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe.
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
AR080428A1 (es) 2010-01-20 2012-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos
EP3409289B1 (en) 2010-02-26 2020-09-30 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
BR112012022223B1 (pt) * 2010-03-01 2022-08-09 Cytodyn Inc Formulação de proteína concentrada, uso e método de preparação da mesma
RS59830B1 (sr) 2010-03-01 2020-02-28 Bayer Healthcare Llc Optimizovana monoklonska antitela protiv inhibitora puta faktora tkiva (tfpi)
RU2012153786A (ru) 2010-05-28 2014-07-10 Ново Нордиск А/С Стабильные многодозовые композиции, содержащие антитело и консервант
AU2011274363A1 (en) * 2010-07-02 2013-01-24 Medimmune, Llc Antibody formulations
CN102375056A (zh) * 2010-08-27 2012-03-14 烟台赛尔斯生物技术有限公司 固定生物大分子的稳定剂及其制备方法和应用
EA032336B1 (ru) * 2010-09-17 2019-05-31 Баксалта Инкорпорейтид Стабильная водная иммуноглобулиновая композиция и способ стабилизации иммуноглобулиновой композиции
EP2787007A3 (en) 2010-11-08 2015-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered ANTI-IL-6 receptor antibody
CN103458926B (zh) 2010-11-11 2016-10-26 艾伯维生物技术有限公司 改进的高浓度抗TNF α 抗体液体制剂
AU2012250924B2 (en) 2011-05-02 2017-05-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
MX421100B (es) 2011-07-01 2025-02-10 Biogen Ma Inc Composiciones del polipeptido de fusion tnfr: fc exentas de arginina y metodos de uso
WO2013012022A1 (ja) 2011-07-19 2013-01-24 中外製薬株式会社 アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
CA2853112C (en) 2011-10-25 2018-08-21 Onclave Therapeutics Limited Antibody formulations and methods
EP4527855A3 (en) * 2012-03-26 2025-06-11 Sanofi Stable igg4 based binding agent formulations
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
JP6681711B2 (ja) 2012-05-14 2020-04-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定化されたタンパク質溶液
PL2849723T3 (pl) 2012-05-18 2018-10-31 Genentech, Inc. Formulacje o wysokim stężeniu przeciwciał monoklonalnych
AR092325A1 (es) 2012-05-31 2015-04-15 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit
US10627393B2 (en) * 2012-07-31 2020-04-21 Sekisui Medical Co., Ltd. Latex agglutination inhibition immunoassay
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
UA115789C2 (uk) 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
BR112015032960B1 (pt) 2013-07-04 2021-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag imunoensaio suprimido por interferência para detectar anticorpos anti-fármaco em amostras de soro
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
EP2960252A1 (en) * 2014-06-26 2015-12-30 Institut Pasteur Phospholipase for treatment of immunosuppression
TW201628649A (zh) 2014-10-09 2016-08-16 再生元醫藥公司 減少醫藥調配物中微可見顆粒之方法
US9926375B2 (en) 2014-11-12 2018-03-27 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
WO2016077451A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
AU2016210918A1 (en) * 2015-01-28 2017-07-13 Pfizer Inc., Stable aqueous anti- vascular endothelial growth factor (VEGF) antibody formulation
SG10202007232WA (en) 2015-01-30 2020-09-29 Momenta Pharmaceuticals Inc Fcrn antibodies and methods of use thereof
EP3053572A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-10 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
TWI873632B (zh) 2015-02-27 2025-02-21 日商中外製藥股份有限公司 Il-6受體抗體用於製備醫藥組成物的用途
BR112018004394B1 (pt) 2015-09-11 2022-01-18 Rohm And Haas Company Composto graxo de polialcóxi, e, método para fabricação de um composto graxo de polialcóxi
WO2017044367A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Dow Global Technologies Llc A composition comprising a protein and a polyalkoxy fatty compound
US11484591B2 (en) 2016-02-22 2022-11-01 Ohio State Innovation Foundation Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites
AU2017333367A1 (en) 2016-09-27 2019-04-04 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Liquid pharmaceutical composition
ES3064802T3 (en) 2016-10-21 2026-04-29 Amgen Inc Pharmaceutical formulations and methods of making the same
WO2018078162A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP3596175A4 (en) 2017-03-17 2021-01-13 The Ohio State Innovation Foundation NANOPARTICLES FOR THE ADMINISTRATION OF CHEMOPREVENTIVE AGENTS
JPWO2018179138A1 (ja) * 2017-03-29 2020-02-06 持田製薬株式会社 抗体含有液体製剤
CN110352201A (zh) 2017-04-03 2019-10-18 免疫医疗公司 用于癌症疗法的抗体药物缀合物的皮下施用
US11851486B2 (en) 2017-05-02 2023-12-26 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils
CN118416215A (zh) * 2017-09-19 2024-08-02 里珍纳龙药品有限公司 减少粒子形成的方法以及由其形成的组合物
CN107966567B (zh) * 2017-11-21 2018-12-18 浙江夸克生物科技有限公司 一种触珠蛋白测定试剂盒
EP3723802A1 (en) 2017-12-13 2020-10-21 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Fcrn antibodies and methods of use thereof
WO2019126133A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-cd200 antibodies
WO2019126536A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals Inc. Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof
UA130214C2 (uk) 2018-07-20 2025-12-24 Момента Фармасьютикалз, Інк. Фармацевтична композиція антитіл проти fcrn
US20210299255A1 (en) * 2018-07-20 2021-09-30 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Compositions of fcrn antibodies and methods of use thereof
JP7542543B2 (ja) 2019-01-31 2024-08-30 サノフィ・バイオテクノロジー 若年性特発性関節炎を治療するための抗ｉｌ－６受容体抗体
SG11202108627SA (en) 2019-02-18 2021-09-29 Lilly Co Eli Therapeutic antibody formulation
EP3934620A1 (en) 2019-03-05 2022-01-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin in formulations
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
CN114651010A (zh) 2019-04-24 2022-06-21 赛诺菲生物技术公司 类风湿性关节炎的诊断和治疗方法
KR20230061198A (ko) 2019-06-04 2023-05-08 사노피 바이오테크놀로지 류마티스성 관절염을 갖는 대상체에서 통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법
CA3169827A1 (en) * 2020-03-10 2021-09-16 Kunwar Shailubhai Compositions of il-6/il-6r antibodies and methods of use thereof
US20240025991A1 (en) 2020-03-23 2024-01-25 Genentech, Inc. Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist
JP2023518812A (ja) 2020-03-23 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｏｖｉｄ１９肺炎を治療するための、トシリズマブとレムデシビルとの組み合わせ
JP2023518814A (ja) 2020-03-23 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｏｖｉｄ－１９肺炎における、ｉｌ－６アンタゴニストに対する応答を予測するためのバイオマーカー
TWI872251B (zh) 2020-05-29 2025-02-11 日商中外製藥股份有限公司 含有抗體製劑
KR20220028972A (ko) * 2020-08-31 2022-03-08 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제
EP4213877A1 (en) 2020-09-17 2023-07-26 Genentech, Inc. Results of empacta: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in hospitalized patients with covid-19 pneumonia
EP4493592A1 (en) 2022-03-14 2025-01-22 LamKap Bio gamma AG Bispecific gpc3xcd28 and gpc3xcd3 antibodies and their combination for targeted killing of gpc3 positive malignant cells

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186192A (en) 1978-12-18 1980-01-29 Cutter Laboratories, Inc. Stabilized immune serum globulin
US4396608A (en) 1981-08-24 1983-08-02 Cutter Laboratories Intravenously injectable immune serum globulin
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
US4482483A (en) 1983-04-06 1984-11-13 Armour Pharmceutical Company Composition of intravenous immune globulin
JPH0825901B2 (ja) 1984-01-05 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 ＩｇＧ単量体
JPH0677019B2 (ja) 1984-01-17 1994-09-28 株式会社ヤトロン 酵素標識抗体の安定化法
JPH0825902B2 (ja) 1985-02-21 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ−グロブリンの加熱処理方法
EP0233400B1 (en) 1985-11-25 1992-07-15 Shell Oil Company Butene-1/propylene copolymer blends
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
JPS6388197A (ja) * 1986-09-30 1988-04-19 Tosoh Corp モノクロナル抗体の安定化方法
JP2547556B2 (ja) 1987-02-06 1996-10-23 株式会社 ミドリ十字 ｒ−グロブリンの液状製剤
US6428979B1 (en) 1988-01-22 2002-08-06 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2
US5670373A (en) 1988-01-22 1997-09-23 Kishimoto; Tadamitsu Antibody to human interleukin-6 receptor
CA1341152C (en) 1988-01-22 2000-12-12 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2
US5945098A (en) * 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
CA2109602C (en) 1990-07-10 2002-10-01 Gregory P. Winter Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
AU8507191A (en) 1990-08-29 1992-03-30 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JP3145696B2 (ja) 1990-10-05 2001-03-12 日本ケミカルリサーチ株式会社 分泌型免疫グロブリンａ製剤の製造法
ES2134212T3 (es) 1991-04-25 1999-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo humano reconstituido contra el receptor de la interleuquina 6 humano.
US6165467A (en) * 1991-07-20 2000-12-26 Yoshihide Hagiwara Stabilized human monoclonal antibody preparation
JP2966592B2 (ja) 1991-07-20 1999-10-25 萩原 義秀 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤
EP0605522B1 (en) 1991-09-23 1999-06-23 Medical Research Council Methods for the production of humanized antibodies
GB9122820D0 (en) * 1991-10-28 1991-12-11 Wellcome Found Stabilised antibodies
PT1696031E (pt) 1991-12-02 2010-06-25 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5777085A (en) * 1991-12-20 1998-07-07 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with GPIIB/IIIA
CH684164A5 (de) 1992-01-10 1994-07-29 Rotkreuzstiftung Zentrallab Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung.
JP3507073B2 (ja) 1992-03-24 2004-03-15 ケンブリッジ アンティボディー テクノロジー リミティド 特異的結合対の成員の製造方法
IT1254359B (it) * 1992-05-11 1995-09-14 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti il-6
ES2301158T3 (es) 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5354580A (en) * 1993-06-08 1994-10-11 Cvd Incorporated Triangular deposition chamber for a vapor deposition system
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
US5888510A (en) 1993-07-21 1999-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
FR2708467B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Pasteur Merieux Serums Vacc Préparations d'immunoglobulines stabilisées et procédé pour leur préparation.
WO1995015388A1 (en) 1993-12-03 1995-06-08 Medical Research Council Recombinant binding proteins and peptides
US8017121B2 (en) 1994-06-30 2011-09-13 Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
CA2194907A1 (en) 1994-07-13 1996-02-01 Kouji Matsushima Reshaped human antibody against human interleukin-8
JP3630453B2 (ja) 1994-09-30 2005-03-16 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤
ATE552012T1 (de) 1994-10-07 2012-04-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Hemmung des abnormalen wachstums von synovialzellen durch il-6-antagonisten als wirkstoff
PL182089B1 (en) 1994-10-21 2001-11-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutic compositions for treating diseases caused by production of il-6
AU704723B2 (en) 1994-12-29 1999-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antitumor agent effect enhancer containing IL-6 antagonist
DK0811384T3 (da) 1995-02-13 2006-10-09 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Muskelproteinnedbrydningsinhibitor indeholdende IL-6-receptor-antistof
US5656730A (en) * 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
EP0822830B1 (en) 1995-04-27 2008-04-02 Amgen Fremont Inc. Human anti-IL-8 antibodies, derived from immunized xenomice
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6685940B2 (en) * 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
CA2226575C (en) * 1995-07-27 2011-10-18 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9610992D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
PT923941E (pt) 1996-06-27 2006-09-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Medicamentos para mieloma a serem utilizados com agentes antitumorais de mostarda nitrogenada
CZ106299A3 (cs) 1996-09-26 1999-08-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protilátky proti proteinu příbuznému s lidským parathyroidálním hormonem
UA76934C2 (en) 1996-10-04 2006-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody
AT412600B (de) 1996-10-29 2005-04-25 Bernhard Dipl Ing Rzepa Schaltungsanordnung zur hysteresebehafteten schwellwertdetektion des spitzenwertes eines periodischen eingangssignales
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
HUP0001136A3 (en) * 1997-02-12 2002-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for lymphocytic tumors
TW541179B (en) * 1997-03-19 2003-07-11 Green Cross Corp Process for preparing immunoglobulin preparation
GB9705810D0 (en) 1997-03-20 1997-05-07 Common Services Agency Intravenous immune globulin
ES2312184T3 (es) 1997-03-21 2009-02-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agentes preventivos terapeuticos para el tratamiento de esclerosis multiple, que contienen anticuerpos anti-receptores de il-6 antagonistas.
EP0999853B1 (en) * 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US20020187150A1 (en) 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
JPH1192399A (ja) 1997-09-24 1999-04-06 Chugai Pharmaceut Co Ltd 骨髄腫治療剤
ES2182202T5 (es) 1997-10-23 2007-12-01 Mitsubishi Pharma Corporation Preparacion de inmunoglobulinas para inyeccion intravenosa apta para ser almacenada a temperatura ambiente.
PT1074268E (pt) 1998-03-17 2008-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes profilácticos ou terapêuticos para doenças intestinais inflamatórias contendo anticorpos antagonistas do receptor il-6
ES2267258T3 (es) * 1998-04-02 2007-03-01 Genentech, Inc. Tratamiento de hipertrofia cardiaca.
US6537782B1 (en) 1998-06-01 2003-03-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Media for culturing animal cells and process for producing protein by using the same
TWI234464B (en) 1998-06-26 2005-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Medicine constituents for hypercalcemic crisis
US6406909B1 (en) 1998-07-10 2002-06-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Serum-free medium for culturing animal cells
ES2276525T3 (es) 1998-08-24 2007-06-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventivos o remedios para la pancreatitis que contienen anticuerpos anti-receptor il-6 como ingrediente activo.
JP2003516111A (ja) 1999-02-22 2003-05-13 バリアジェニックス インコーポレーテッド 疾病の治療法の決定において有用性を有する遺伝子配列変異
EP1174148A4 (en) * 1999-04-28 2005-05-04 Yamanouchi Pharma Co Ltd PARENTAL MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING FRAGMENTS OF HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHOD FOR STABILIZING THE SAME
US20020165178A1 (en) * 2000-06-28 2002-11-07 Christian Schetter Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of anemia, thrombocytopenia, and neutropenia
FR2811869B1 (fr) 2000-07-21 2002-12-13 Salomon Sa Dispositif de serrage pour article chaussant
JP4812228B2 (ja) 2000-08-10 2011-11-09 中外製薬株式会社 抗体含有溶液の凝集物生成または白濁抑制方法
JP5485489B2 (ja) * 2000-08-11 2014-05-07 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
WO2002034292A1 (fr) 2000-10-25 2002-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents preventifs ou therapeutiques contre le psoriasis renfermant l'antagoniste de l'il-6 comme substance active
WO2002036165A1 (fr) 2000-10-27 2002-05-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent à base d'antagoniste d'il-6, faisant baisser le niveau des mmp-3 dans le sang
EP3088412B1 (en) 2001-03-09 2021-05-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein purification method
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
EP3192528A1 (en) 2002-02-14 2017-07-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Formulation of anti-il6r antibody-containing solutions comprising a sugar as a stabilizer
JP3822137B2 (ja) 2002-05-20 2006-09-13 中外製薬株式会社 動物細胞培養用培地の添加剤およびそれを用いたタンパク質の製造方法
US20040091490A1 (en) * 2002-08-28 2004-05-13 Robert Johnson Stable pH optimized formulation of a modified antibody
ES2626268T3 (es) 2002-09-11 2017-07-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Método de purificación de proteínas
CA2516945A1 (en) 2003-02-24 2004-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for spinal cord injury comprising interleukin-6 antagonist
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
RU2554942C2 (ru) 2003-10-17 2015-07-10 Тугаи Сейяку Кабусики Кайся Терапевтический агент для мезотелиомы
AR048210A1 (es) 2003-12-19 2006-04-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Un agente preventivo para la vasculitis.
WO2005090405A1 (ja) 2004-03-24 2005-09-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha インターロイキン－６受容体に対するヒト型化抗体のサブタイプ
AR048335A1 (es) 2004-03-24 2006-04-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo
JP4818936B2 (ja) 2005-01-05 2011-11-16 中外製薬株式会社 細胞の培養方法およびその利用
AU2006259536A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Schering Corporation Anti-IGF1R antibody formulations
AU2006300234B2 (en) 2005-10-14 2013-01-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents for suppressing damage to transplanted islets after islet transplantation
US8945558B2 (en) 2005-10-21 2015-02-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for treating myocardial infarction comprising administering an IL-6 inhibitor
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
WO2007061029A1 (ja) 2005-11-25 2007-05-31 Keio University 前立腺癌治療剤
JP5231810B2 (ja) 2005-12-28 2013-07-10 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
EP3135298B1 (en) 2006-01-27 2018-06-06 Keio University Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization
EP2025346B1 (en) 2006-04-07 2016-08-10 Osaka University Muscle regeneration promoter
WO2008016134A1 (fr) 2006-08-04 2008-02-07 Norihiro Nishimoto PROCÉDÉ POUR PRÉDIRE LE PRONOSTIC DES PATIENTS ATTEINTS DE POLYARTHRITE rhumatoïde
TW200831528A (en) * 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
JP2010095445A (ja) 2006-12-27 2010-04-30 Tokyo Medical & Dental Univ Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤
KR101508019B1 (ko) 2007-01-23 2015-04-06 고쿠리츠 다이가쿠 호우징 신슈 다이가쿠 만성 거부반응 억제제
EP3246045B1 (en) 2007-07-26 2025-09-03 Osaka University Therapeutic agents for ocular inflammatory disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient
CN101939425B (zh) 2007-09-26 2014-05-14 中外制药株式会社 抗il-6受体抗体
AU2008308163B2 (en) 2007-10-02 2013-03-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agents for graft-versus-host disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient
JP2009092508A (ja) 2007-10-09 2009-04-30 Norihiro Nishimoto リウマチ治療剤の効果の予測方法
US8227195B2 (en) 2007-12-15 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Distinguishing assay
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
TWI528973B (zh) 2008-06-05 2016-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Nerve infiltration inhibitor
TW201600110A (zh) 2009-07-31 2016-01-01 Shin Maeda 癌之轉移抑制劑
CN104928336B (zh) 2009-10-26 2020-05-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于生产糖基化免疫球蛋白的方法
WO2011128096A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Roche Diagnostics Gmbh Polymorphism markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
EP2578233B1 (en) 2010-05-28 2017-04-26 National Cancer Center Therapeutic agent for pancreatic cancer
SI2578231T1 (sl) 2010-05-28 2023-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Okrepljen protitumorski T celični odzivnik
CA2801107A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 F. Hoffman-La Roche Ag Gene expression markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
EP2787007A3 (en) 2010-11-08 2015-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered ANTI-IL-6 receptor antibody

Also Published As

Publication number Publication date
ES2353496T3 (es) 2011-03-02
US20050214278A1 (en) 2005-09-29
JP2010174042A (ja) 2010-08-12
ES2536709T3 (es) 2015-05-27
PL372097A1 (pl) 2005-07-11
NZ534542A (en) 2006-08-31
EP1475100B1 (en) 2015-05-06
BRPI0307702B1 (pt) 2018-02-06
KR20110091822A (ko) 2011-08-12
CN101721362A (zh) 2010-06-09
AU2003211990A1 (en) 2003-09-04
JP2004292455A (ja) 2004-10-21
EP1475101A4 (en) 2005-05-25
JP4364645B2 (ja) 2009-11-18
CO5611163A2 (es) 2006-02-28
KR101080021B1 (ko) 2011-11-04
ZA200406230B (en) 2006-06-28
JPWO2003068259A1 (ja) 2005-06-02
CN101066450A (zh) 2007-11-07
ATE485835T1 (de) 2010-11-15
AU2003211991B2 (en) 2008-08-21
HRP20040710B1 (en) 2012-11-30
US20080306247A1 (en) 2008-12-11
DK1475101T3 (da) 2011-01-10
RU2335299C2 (ru) 2008-10-10
US20090131639A1 (en) 2009-05-21
AU2008243208A1 (en) 2008-12-04
AU2003211991A1 (en) 2003-09-04
CY2011003I1 (el) 2012-01-25
HRP20040710A2 (en) 2005-06-30
KR20040085185A (ko) 2004-10-07
KR20100035667A (ko) 2010-04-05
CN101721362B (zh) 2018-07-03
WO2003068259A1 (fr) 2003-08-21
CY2011003I2 (el) 2012-01-25
MXPA04007924A (es) 2005-05-17
WO2003068260A1 (fr) 2003-08-21
EP1475101B1 (en) 2010-10-27
NO333553B1 (no) 2013-07-08
NO20043353L (no) 2004-11-12
PT1475101E (pt) 2010-12-22
CN1638798A (zh) 2005-07-13
BRPI0307702B8 (pt) 2021-05-25
CA2474943C (en) 2016-06-07
JPWO2003068260A1 (ja) 2005-06-02
RU2004127446A (ru) 2005-04-10
EP1475101A1 (en) 2004-11-10
AU2008243208B2 (en) 2011-05-19
US8921527B2 (en) 2014-12-30
JP4601989B2 (ja) 2010-12-22
CY1111073T1 (el) 2012-01-25
BR0307702A (pt) 2005-01-04
JP5280401B2 (ja) 2013-09-04
US8840884B2 (en) 2014-09-23
EP1475100A1 (en) 2004-11-10
EP2311489A2 (en) 2011-04-20
EP3192528A1 (en) 2017-07-19
IL163354A (en) 2011-11-30
US9051384B2 (en) 2015-06-09
EP1475100A4 (en) 2005-05-25
EP3578168A1 (en) 2019-12-11
CA2474943A1 (en) 2003-08-21
EP2311489A3 (en) 2013-08-21
DE60334678D1 (de) 2010-12-09
SI1475101T1 (sl) 2011-03-31
JP3792698B2 (ja) 2006-07-05
US20050118163A1 (en) 2005-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2474943C (en) Sugar stabilized antibody-containing solution formulations
JP6567024B2 (ja) 高濃度抗体含有溶液製剤
HK1069547A (en) Antibody-containing solution pharmaceuticals
HK1144178A (en) Antibody-containing solution pharmaceuticals
HK1144178B (en) Antibody-containing solution pharmaceuticals
HK1231734B (zh) 含高浓度抗体的溶液制剂