PL215209B1 - Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych - Google Patents
Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowychInfo
- Publication number
- PL215209B1 PL215209B1 PL385906A PL38590608A PL215209B1 PL 215209 B1 PL215209 B1 PL 215209B1 PL 385906 A PL385906 A PL 385906A PL 38590608 A PL38590608 A PL 38590608A PL 215209 B1 PL215209 B1 PL 215209B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- valine
- group
- mmol
- phosphite
- Prior art date
Links
- -1 derivatives of aryl diesters Chemical class 0.000 title claims description 107
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 34
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 39
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 37
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 32
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 31
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 20
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 16
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 16
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 4
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 51
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- HAEFDDOAYBQRGK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylphosphonic acid Chemical class CC(C)CP(O)(O)=O HAEFDDOAYBQRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- UOKRBSXOBUKDGE-UHFFFAOYSA-N butylphosphonic acid Chemical class CCCCP(O)(O)=O UOKRBSXOBUKDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 10
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 10
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- CKVICYBZYGZLLP-UHFFFAOYSA-N pentylphosphonic acid Chemical class CCCCCP(O)(O)=O CKVICYBZYGZLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LKMDHQMGVTVIRI-UHFFFAOYSA-N [butyl(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(=O)(CCCC)OC1=CC=CC=C1 LKMDHQMGVTVIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRKDCROEGSBEOZ-UHFFFAOYSA-N [pentyl(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(=O)(CCCCC)OC1=CC=CC=C1 GRKDCROEGSBEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanyl)phenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1 QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003679 valine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DGSLPJDIFKVSIB-UHFFFAOYSA-N (1-azaniumyl-2-methylpropyl)-hydroxyphosphinate Chemical compound CC(C)C(N)P(O)(O)=O DGSLPJDIFKVSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical group OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne diestrowe arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz ich zastosowanie jako inhibitorów ludzkiej neutrofilowej elastazy.
Z publikacji Oleksyszyn J, Powers JC, Methods in Enzymology, znany jest kwas 1-amino-2-metylopropanofosfonowy, z grupy kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, który jest analogiem waliny. W literaturze naukowej Boduszek B, Brown AD, Powers JC., J. Ezym. Inhib. 1994, 8, 147-158, opisano pochodne fosfonowego analogu waliny, posiadające podstawniki w pierścieniu chlorofenoli, związki te nie są inhibitorami ludzkiej neutrofilowej elastazy.
Nie zostały opisane w literaturze pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, z podstawnikami według wynalazku, które posiadają właściwości nieodwracalnych i specyficznych inhibitorów ludzkiej neutrofilowej elastazy. Ludzka neutrofilowa elastaza (LNE) jest enzymem proteolitycznym, który w przypadku niekontrolowanej aktywności jest powodem wielu stanów patologicznych. Stany te związane z chorobami płuc, opisano w publikacjach Cardin C. i inn., Curr.Med.Chem., 2008,15,83-808; Abboud RT, Vimaloathan S., Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2008,12, 362-367; Kelly E, i inn., Expert Opi.Ther. Targets, 2008,12,145-157, natomiast prowadzące do powikłań reumatologicznych opisano w publikacji Momohara S. i inn., Clin. Rheumatol., 1997, 16, 133-140 zaś skutkujące zapaleniami i arteriosklerozą opisano w Bieth JG. J. Soc. Biol., 2001, 195, 173-179. W ludzkim ciele aktywność enzymatyczna LNE jest inhibitowana nieodwracalnie z szybkością limitowaną dyfuzją przez endogenny białkowy inhibitor, alfa-1-PI, tzn. inhibitor proteinazy, dawniej zwany alfa-1-antytrypsyną. Wiele schorzeń opisanych w cytowanych publikacjach, jest związanych z miejscową niezdolnością organizmu lub niekiedy z genetycznym niedomiarem do utrzymania koncentracji alfa-1-PI na poziomie umożliwiającym kontrolę enzymatycznej aktywności elastazy. Elastaza odgrywa też ważną rolę w przerzutowaniu komórek nowotworowych raka płuc i piersi. W modelach zwierzęcych tych schorzeń inhibitory elastazy mają efekt terapeutyczny, opisany w publikacji Sato T., i inn., Surg. Oncol., 2006, 15, 217-222. W literaturze patentowej i naukowej między innymi Edwards PD., Bernstein PR., Med. Res. Rev., 1994, 14, 127-194; Macdonald SJ., i inn., J. Med. Chem., 2002, 45, 3878-90; Sykes NO., i inn., J. Med. Chem., 2002, 45, 2850-56, opisano cały szereg niskocząsteczkowych inhibitorów LNE. Wszystkie one charakteryzują się “odwracalnością” to znaczy kompleks inhibitor-enzym jest stosunkowo nietrwały i po pewnym czasie wolny, aktywny enzym jest uwalniany przyczyniając się do dalszych zniszczeń matryksy międzykomórkowej. Z kinetyki inhibicji elastazy in vivo, przez odwracalne inhibitory wynika, że takie inhibitory nie są w stanie skorygować istniejącej nierównowagi stechiometrycznej między LNE i alfa-1-PI.
Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową (Cbz) lub dipeptyd składający się z proliny i waliny, w którym grupa aminowa waliny jest zablokowana przez grupę t-butyloksykarbonylową (Boc) lub 4-metoksybenozoilową, R oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego waliny, norwaliny, norleucyny lub kwasu 2-aminobutanowego (Abu). X1,X2,X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza wodór lub związek wybrany z grupy obejmującej; merkaptometyl (S-metyl) 1,1,3,3-tetrametylobutyl, karboksymetyl lub tertbutyl. Nowe związki są mieszaninami racemicznymi w przypadku prostych analogów fosfonowych waliny, norwaliny i kwasu 2-aminobutanowego lub mieszaninami diastereoizomerów w przypadku pochodnych tri-peptydowych.
Sposób wytwarzania dotyczy pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową (Cbz) lub dipeptyd składający się z proliny i waliny, w którym grupa aminowa waliny jest zablokowana przez grupę t-butyloksykarbonylową (Boc) lub 4-metoksybenozoilową, R oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego waliny, norwaliny, norleucyny lub kwasu 2-aminobutanowego (Abu). X1;X2,X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza wodór lub związek wybrany z grupy obejmującej; merkaptometyl (S-metyl) 1,1,3,3-tetrametylobutyl, karboksymetyl lub tertbutyl. Nowe związki są mieszaninami racemicznymi w przypadku prostych analogów fosfonowych waliny i mieszaninami diastereoizomerów w przypadku pochodnych tri-peptydowych.
Sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza Cbz, R oznacza łańcuch boczny waliny, norwaliny i kwasu 2-aminobutylowego, X1,X2,X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza karboksymetyl, polega na tym, że fosforyn triarlowy, otrzymany z fenolu tri-p-karboksymetylowego oraz chlorku fosforu (III)
PL 215 209 B1 w acetonitrylu, poddaje się amidoalkilowaniu przy użyciu karbaminianu, fosforynu tri-p-karboksymetylu, oraz aldehydu, takiego jak aldehyd n-butylowy, aldehyd izobutylowy i aldehyd propylowy w lodowatym kwasie octowym jako rozpuszczalniku.
W odmianie sposobu w celu wytworzenia nowych peptydowych pochodnych estrów o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza dipeptyd składający się z proliny i waliny, w którym grupa aminowa waliny jest zablokowana przez grupę t-butyloksykarbonylową (Boc), R oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego waliny, norwaliny, norleucyny, X1,X2,X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza wodór lub związek wybrany z grupy obejmującej; merkaptometyl (S-metyl) 1,1,3,3-tetrametylobutyl lub tertbutyl polega na tym, że fosforyn triarlowy, poddaje się amidoalkilowaniu przy użyciu karbaminianu, fosforynu tri-p-merkaptometylu, fosforynu tri-p-1,1,3,3-tetrametylobutylu, fosforynu tri-p-tertbutylu lub fosforynu tri-fenylowego oraz aldehydu, takiego jak aldehyd n-butylowy, aldehyd izobutylowy i aldehyd n-pentylowy w lodowatym kwasie octowym jako rozpuszczalniku. A następnie prowadzi się syntezę bromowodorków estrów difenylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, w której odblokowuje się ochronną grupę benzyloksykarbonylową (Cbz) przy użyciu roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. W kolejnym etapie substrat w postaci bromowodorku estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego poddaje się reakcji z proliną z zablokowaną grupą α-aminową w obecności trójetyloaminy, heksafluorofosforanu 0-benzotriazol-1-yIo-W,W,W,W-tetrametylouroniowego (HBTU) jako odczynnika sprzęgającego i acetonitrylu jako rozpuszczalnika. W efekcie otrzymuje się fosfonodipeptydy, zawierające w swej strukturze resztę estru difenylowego fosfonowego analogu waliny, norwaliny, norleucyny lub z zablokowaną grupą α-aminową, z których następnie usuwa się grupę blokującą terc-butylową (t-Boc), przy użyciu roztworu kwasu trójfluorooctowego (TFA) i dichlorometanu (CH2CI2), użytych w stosunku objętościowym 1:1. W kolejnym etapie substrat w postaci odblokowanego dipeptydu estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego poddaje się reakcji z waliną z zablokowaną grupą α-aminową w obecności trójetyloaminy, heksafluorofosforanu 0-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU) jako odczynnika sprzęgającego i acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
W odmianie sposobu w celu wytworzenia nowych peptydowych pochodnych estrów o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza dipeptyd składający się z proliny i waliny, w którym grupa aminowa waliny jest zablokowana przez grupę 4-metoksybenozoilową, R oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego waliny, X1,X2,X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej; merkaptometyl (S-metyl), 1,1,3,3-tetrametylobutyl lub tertbutyl polega na tym, że fosforyn triarlowy, poddaje się amidoalkilowaniu przy użyciu karbaminianu, fosforynu tri-p-merkaptometylu, fosforynu tri-p-1,1,3,3-tetrametylobutylu, fosforynu tri-p-tertbutylu lub fosforynu tri-fenylowego oraz aldehydu izobutylowego w lodowatym kwasie octowym jako rozpuszczalniku. A następnie prowadzi się syntezę bromowodorków estrów difenylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, w której odblokowuje się ochronną grupę benzyloksykarbonylową (Cbz) przy użyciu roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. W kolejnym etapie substrat w postaci bromowodorku estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego poddaje się reakcji z proliną z zablokowaną grupą α-aminową w obecności trójetyloaminy, heksafluorofosforanu 0-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU) jako odczynnika sprzęgającego i acetonitrylu jako rozpuszczalnika. W efekcie otrzymuje się fosfonodipeptydy, zawierające w swej strukturze resztę estru difenylowego fosfonowego analogu waliny z zablokowaną grupą α-aminową, z których następnie usuwa się grupę blokującą tercbutylową (t-Boc), przy użyciu roztworu kwasu trójfluorooctowego (TFA) i dichlorometanu (CH2Cl2), użytych w stosunku objętościowym 1:1. W kolejnym etapie substrat w postaci odblokowanego dipeptydu estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego poddaje się reakcji z waliną z zablokowaną grupą α-aminową w obecności trójetyloaminy, heksafluorofosforanu 0-benzotriazol-1-yIo-W,W,W,W-tetrametylouroniowego (HBTU) jako odczynnika sprzęgającego i acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
W efekcie otrzymuje się fosfonotripeptydy, zawierające w swej strukturze resztę estru difenylowego fosfonowego analogu waliny z zablokowaną grupą α-aminową, z których następnie usuwa się grupę blokującą terc-butylową (t-Boc), przy użyciu roztworu kwasu trójfluorooctowego (TFA) i dichlorometanu (CH2Cl2), użytych w stosunku objętościowym 1:1. W kolejnym etapie substrat w postaci odblokowanego tripeptydu estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego poddaje się reakcji z kwasem p-metoksybenzoesowym w obecności trójetyloaminy, heksafluorofosforanu 0-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU) jako odczynnika sprzęgającego i acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
PL 215 209 B1
Zastosowanie terapeutyczne związków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki mają wyżej zdefiniowane znaczenie, do wytwarzania nieodwracalnych inhibitorów LNE w preparatach przeciwzapalnych, w leczeniu arteriosklerozy, powikłań reumatycznych oraz nowych leków antyrakowych, przydatnych w leczeniu raków piersi i płuc. Korzystnie stosuje się tylko jeden, reaktywny izomer optyczny, który reaguje z enzymami, odpowiednio tylko jedną formę optyczną - która opowiada izomerowi L-waliny, norwaliny, norleucyny lub kwasu 2-aminobutanowego (Abu).
Związki według wynalazku charakteryzują się okresem półrozpadu kompleksu inhibitor-elastaza większym niż trzy dni. Zaletą zastosowania nowych związków jest fakt, że po trzech dniach, kompleks in vivo zostaje wyeliminowany, a aktywność enzymatyczna elastazy zostaje unieszkodliwiona.
Przedmiotem wynalazku jest przedstawiony w przykładach wytwarzania estrów difenylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych z nowymi podstawnikami przy aromatycznych pierścieniach fenylowych.
Przedmiot wynalazku został objaśniony w przykładach realizacji, bez jednoczesnego ograniczania jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Sposób wytwarzania estru di-4-karboksymetylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-butylofosfonowego, przedstawionego wzorem II.
Etap 1. Otrzymywanie fosforynu trój-4-karboksymetylofenylowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 4,5 g (29 mmola) 4-karboksymetylofenoIu i 20 ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 2 minuty. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,87 ml (9,8 mmola) chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez trzy godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio, bez oczyszczania do reakcji syntezy estru di-4-karboksymetylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-propylofosfonowego.
Etap 2. Otrzymywanie estru di-4-karboksymetylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-butylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej - zawierającej fosforyn trój-4-karboksymetylofenylowy powstały bezpośrednio w etapie 1 - wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 1,51 g (10 mmola) karbaminianu benzylu i 1,1 ml (10,5 mmola) aldehydu n-butylowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w 10 ml lodowatego kwasu octowego całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza w 100-150 ml metanolu i umieszcza się w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 1,62 g surowego produktu (29% wagowo) Wzór sumaryczny: C28H30NO9P. Masa cząsteczkowa: 555,517 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 18,63 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0,96(t, 3H, CH3), 1,44-1,99 (m, 4H, CH2, CH2), 3,90 (s, 6H, 2xOCH3), 4,47-4,59 (m, 1H, CHP), 5,09 (q, 2H, ArCH2O), 5,27 (d, 1H, NH), 7,13-7,32 (m, 9H, aromat.), 7,86-8,01 (m, 4H, aromat.).
P r z y k ł a d 2
Sposób wytwarzania estru di-4-karboksymetylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izobutylofosfonowego, przedstawionego wzorem III
Sposób wykonania syntezy fosforynu trój-4-karboksymetylofenylowego jest analogiczny jak w przykładzie 1 (Etap 1). Drugim etapem jest synteza estru di-4-karboksymetylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izobutylofosfonowego.
Etap 2. Otrzymywanie estru di-4-karboksymetylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izobutylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej - zawierającej fosforyn trój-4-karboksymetylofenylowy powstały w etapie 1 - wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 1,51 g (10 mmola) karbaminianu benzylu i 1,1 ml (10,5 mmola) aldehydu tertbutylowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w 10 ml lodowatego kwasu octowego całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza się w 100-150 ml metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Uzyskuje się 1,73 g surowego produktu (31% wagowo) Wzór sumaryczny: C28H30NO9P. Masa cząsteczkowa: 555,517 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3,
PL 215 209 B1 δ [ppm]): 17,99(s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCfe, δ [ppm]): 1,0-1,1 (m, 6H, 2xCH3), 2,29-2,43 (m, H, CH), 3,87 (s, 6H, 2xOCH3), 4,38-4,49 (m, 1H, CHP), 5,07 (q, 2H, ArCH2O), 5,21 (d, 1H, NH), 7,117,31 (m, 9H, aromat.), 7,90-8,0 (m, 4H, aromat.).
P r z y k ł a d 3
Sposób wytwarzania estru di-4-karboksymetylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-propylofosfonowego, przedstawionego wzorem IV. Syntezę fosforynu trój-4-karboksymetylofenylowego prowadzi się jak w przykładzie 1 (Etap 1). Kolejnym etapem jest synteza estru di-4-karboksymetylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-propylofosfonowego
Etap 2. Otrzymywanie estru di-4-karboksymetylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-propylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej - zawierającej fosforyn trój-4-karboksymetylofenylowy powstały bezpośrednio w etapie 1 - wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 1,51 g (10 mmola) karbaminianu benzylu i 1,1 ml (10,5 mmola) aldehydu propylowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w 10 ml lodowatego kwasu octowego całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza się w 100-150ml metanolu i umieszcza się w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Uzyskuje się 1,73 g surowego produktu (31% wagowo) Wzór sumaryczny: C28H28NO9P. Masa cząsteczkowa: 541,490 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]):18,41 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]):~ 0,97 (t, 3H, CH3), 1,67-1,98 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 6H, 2 xOCH3), 4,30-4,42 (m, 1H, CHP), 4,99 (q, 2H, ArCH2O), 5.41 (d, 1H, NH), 7,04-7,20 (m, 9H, aromat.), 7,80-7,89 (m, 4H, aromat.).
P r z y k ł a d 4
Sposób wytwarzania pochodnej trójpeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego, przedstawionego wzorem V.
Etap 1. Otrzymywanie fosforynu trój-4-terbutylofenylowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaję się 16,54 g (0,11 mola) 4-tertbutylofenolu i acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa sie pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 2 minuty. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 3,3 ml (38 mmola) chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez trzy godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystano bezpośrednio, bez oczyszczania do reakcji syntezy estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izopropylo-metano-fosfonowego.
Etap 2. Otrzymywanie estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izobutylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej - zawierającej fosforyn trój-4-tertbutylofenylowy powstały bezpośrednio w etapie 1 - wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 5,55 g (37 mmola) karbaminianu benzylu i 3,33 ml (37 mmola) aldehydu tertbutylowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w lodowatym kwasie octowym całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza sie w metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Uzyskano 8,01 g surowego produktu (39% wagowo). Wzór sumaryczny: C32H42O5NP. Masa cząsteczkowa: 551,659 g/mol
Etap 3. Otrzymywanie bromowodorku estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 2,00 g estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izopropylometanofosfonowego (3,6 mmola) i dodaje się 5,00 ml roztworu kwasu bromowodorowego (33%) w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej a uzyskany olej rozpuszcza się w minimalnej ilości metanolu i dodaje się eteru dietylowego do pierwszego zmętnienia. Kolbę umieszcza sie w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu, który odsącza sie pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na wolnym powietrzu do stałej wagi. Otrzymuje się 1,62 g (90%wagowo) bromowodorku estru di-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego fosfonowego. Wzór sumaryczny: C24H3703NPBr. Masa cząsteczkowa: 498,438 g/mol.
Etap 4. Reakcja syntezy pochodnej dipeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego fosfonowego.
PL 215 209 B1
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,93 g (1,9 mmol) bromowodorku estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego i dodaje sie 0,41 g Boc-Pro-OH (1,9 mmola). Całość zalewa się acetonitrylem (15 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,55 ml trójetyloaminy (4 mmola). Po 10 minutach dodaje się 0,74 g (1,9 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką, dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Odparowuje się lotne rozpuszczalniki, a następnie produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent chloroform/octan etylu w stosunku objętościowym 4:1. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 1,06 g (94% wagowo). Wzór sumaryczny: C34H51O6N2P. Masa cząsteczkowa: 591,851 g/mol.
Etap 5. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej dipeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się pochodną dipeptydową estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego i rozpuszcza się ją w dichlorometanie (10 ml), a następnie dodaje powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (5 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej o masie 1,36 g - posłużył jako substrat wyjściowy do otrzymania pochodnej tripeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Etap 6. Reakcja syntezy pochodnej trójpeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
*P
Do powstałego w etapie V produktu TFA*Pro-ValP(OC6H5-C4H9)2 (m=1,36 g; n=2,2 mmola) dodaje się 0,49 g (2,25 mmola) Boc-Val-OH. Całość zalewa się acetonitrylem (~10ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje 0,9 ml (6,5 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 0,86 g (2,3 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Warstwę octanową zlewa się do kolby stożkowej i dodaje się siarczanu magnezu. Następnie robi się płytkę TLC i oczyszcza się produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent chloroform, chloroform/octan etylu w stosunku objętościowym 1:4, następnie chloroform/octan etylu w stosunku objętościowym 1:8 i na sam koniec octan etylu. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,89 g (57% wagowo). Wzór sumaryczny: C41H64O5N3P. Masa cząsteczkowa: 713,89 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 17,62 (s); 18,00 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 0,76-1,02 (m, 12H, 4xCH3), 1,18 (s, 18H, 6xCH3), 1,33 (s, 9H, 3xCH3), 1,95 (m, 5H, 3 xCH, 1xCH2), 2,33 (m, 2H, CH2,), 3,62 (m, 2H, CH2), 4,17 (m, 1H, CH), 4,62 (m, 1H, CHP), 5,12 (d, 1H, NH), 5,32 (d, 1H, NH), 6,96-7,26 (m, 8H, aromat.).
P r z y k ł a d 5
Sposób wytwarzania pochodnej trójpeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego, przedstawionego wzorem VI
Etap 1. Otrzymywanie fosforynu trój-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 16,71 g (81 mmola) 4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenolu i acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 2 minuty. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2,4 ml (27 mmola) chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez trzy godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio, bez oczyszczania do reakcji syntezy estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izopropylo-metano-fosfonowego.
PL 215 209 B1
Etap 2. Otrzymywanie estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izobutylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej - zawierającej fosforyn trój-4-metylomerkaptofenylowy powstały bezpośrednio w etapie 1 - wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 4,1 g (27 mmola) karbaminianu benzylu i 2,5 ml (27,5 mmola) aldehydu tertbutylowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w lodowatym kwasie octowym całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza się w metanolu i umieszcza się w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Uzyskuje się 6,13 g surowego produktu (35% wagowo). Masa cząsteczkowa: 663,874 g/mol. Wzór sumaryczny C40H58NO5P
Etap 3. Otrzymywanie bromowodorku estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 2,00 g estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino) izobutylofosfonowego (3,1 mmola) i dodaje się 5,00 ml roztworu kwasu bromowodorowego (33%) w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej. Produkt nie krystalizuje w układzie metanol/eter dietylowy. Do dalszej syntezy użyto surowego produktu. Wzór sumaryczny: C32H53O3NPBr. Masa cząsteczkowa: 610,652 g/mol.
Etap 4. Reakcja syntezy pochodnej dipeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
W kolbie okrągłodennej umieszcza się 3,14 mmol bromowodorku estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego i dodaje się 0,68 g Boc-Pro-OH (3,16 mmola). Całość zalewa się acetonitrylem (15 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 1,3 ml trójetyloaminy (9,4 mmola). Po 10 minutach dodaje się 1,26 g (3,3 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką, dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Odparowuje się lotne rozpuszczalniki, a następnie produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent chloroform/octan etylu w stosunku objętościowym 4:1. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 1,57 g (69% wagowo). Wzór sumaryczny: C42H67O6N2P. Masa cząsteczkowa: 726,973 g/mol.
Etap 5. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej dipeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 1,57 g (2,16 mmol) pochodnej dipeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego i rozpuszcza się ją w dichlorometanie (10 ml), a następnie dodaje się powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (10 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej o masie 1,74 g - posłużył jako substrat wyjściowy do otrzymania pochodnej tripeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Etap 6. Reakcja syntezy pochodnej trójpeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
P
Do powstałego w etapie V produktu TFA*Pro-ValP(OC6H5-4-C8H17)2 (m=1,74 g; n=2,1 mmola) dodaje się 0,47 g (2,16 mmola) Boc-Val-OH. Całość zalewa się acetonitrylem (~15 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,66 ml (4,8 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 0,86 g (2,3 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Warstwę octanową zlewa się do kolby stożkowej i dodaje się siarczanu magnezu. Następnie robi się płytkę TLC i oczyszcza się produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent
PL 215 209 B1 chloroform. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje się na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,51 g (29% wa31 gowo). Wzór sumaryczny: C47H76O7N3P. Masa cząsteczkowa: 826,104 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 17,50 (s); 17,93 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 0,61 (s, 18H, 6xCH3), 0,72-0,98 (m, 12H, 4xCH3), 1,22 (s, 12H, 4xCH3), 1,33 (s, 9H, 3xCH3), 1,60 (s, 4H,2xCH2), 1,60-2,33 (m, 6H, 2xCH2, 2xCH), 3,62 (m, 2H, CH2), 4,18 (m, 1H, CH), 4,65 (m, 1H, CHP), 5,2 (dd, 1H, NH), 6,92-7,29 (m, 9H, NH, aromat.).
P r z y k ł a d 6
Sposób wytwarzania pochodnej trójpeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-pentylofosfonowego, przedstawionej wzorem VII.
Etap 1. Otrzymywanie fosforynu trój-4-metylomerkaptofenylowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 4,4 g (32 mmola) 4-metylomerkaptofenolu i 20 ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 2 minuty. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1 ml (11 mmola) chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez trzy godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio, bez oczyszczania do reakcji syntezy estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyIoksykarbonyIamino)-izopropylo-metano-fosfonowego.
Etap 2. Otrzymywanie estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-pentylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej - zawierającej fosforyn trój-4-metylomerkaptofenylowy powstały bezpośrednio w etapie 1 - wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 1,71 g (11 mmola) karbaminianu benzylu i 1,32 ml (12 mmola) aldehydu n-pentylowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w 10 ml lodowatego kwasu octowego całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza się w 100-150 ml metanolu umieszcza się w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza sie pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Uzyskuje się 2,09 g surowego produktu (35% wagowo) Masa cząsteczkowa: 545,645 g/mol. Wzór sumaryczny C27H32NO5PS2
Etap 3. Otrzymywanie bromowodorku estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-pentylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 2,09 g estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-pentylofosfonowego (3,8 mmol) i dodaje się 8,00 ml roztworu kwasu bromowodorowego (33%) w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez godziny. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej a uzyskany olej rozpuszcza się w minimalnej ilości metanolu i dodaje sie eteru dietylowego do pierwszego zmętnienia. Kolbę umieszcza się w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na wolnym powietrzu do stałej wagi. Otrzymuje się 1,77 g (95% wagowo) bromowodorku estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-pentylofosfonowego. Wzór sumaryczny: C19H27O3NPS2Br. Masa cząsteczkowa: 492,424 g/mol.
Etap 4. Reakcja syntezy pochodnej dipeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-pentylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 1,00 g (2 mmol) bromowodorku estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-pentylofosfonowego i dodaje się 0,48 g Boc-Pro-OH (2,2 mmola). Całość zalewa się acetonitrylem (10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje sie 0,71 ml trójetyloaminy (5,1 mmola). Po 10 minutach dodaje się 0,81 g (2,1 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-ylo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi się do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką, dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Odparowuje się lotne rozpuszczalniki, a następnie produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent heksan/octan etylu w stosunku objętościowym 1:1. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt,
PL 215 209 B1 lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,70 g (57% wagowo). Wzór sumaryczny: C29H41O6N2PS2. Masa cząsteczkowa: 608,744 g/mol.
Etap 5. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej dipeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-pentylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się pochodną dipeptydową estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-pentylofosfonowego i rozpuszcza się ją w dichlorometanie (10 ml), a następnie dodaje się powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (10 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej służy jako substrat wyjściowy do otrzymania pochodnej tripeptydowej estru di-4-metoksyfenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-pentylofosfonowego.
Etap 6. Reakcja syntezy pochodnej trójpeptydowej estru di-4-metoksyfenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-pentylofosfonowego.
Do powstałego w etapie V produktu TFA*Pro-nLeup(OC6H5-4-SCH3)2 dodaje się 0,20 g (0,9 mmola) Boc-Val-OH. Całość zalewa się acetonitrylem (~5 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,28 ml (2 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 0,32 g (0,84 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-ylo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką, dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Warstwę octanową zlewa się do kolby stożkowej i dodaje się siarczanu magnezu. Następnie robi się płytkę TLC i oczyszcza się produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent chloroform. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje się na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,49 g (78% wagowo). Wzór sumaryczny: C34H50O7N3PS2· Masa cząsteczkowa: 707,876 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 18,87 (s); 19,12 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0,76-0,92 (m, 9H, 3xCH3), 1,35 (s, 9H, 3xCH3),
1,45-2,25 (m, 10H, 4xCH2, 2xCH), 2,37 (s, 6H, 2xCH3), 3,4-3,75 (m, 2H, CH2), 4,15-4,25 (m, 1H, CH), 4,55-4,75 (m, 1H, CHP), 5,16 (dd, 1H, NH), 6,98-7,29 (m, 9H, NH, aromat.).
P r z y k ł a d 7
Sposób wytwarzania pochodnej trójpeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-butylofosfonowego, przedstawionego wzorem VIII.
Sposób wykonania syntezy fosforynu trój-4-metylomerkaptofenylowego jest analogiczny do przykładu VI (Etap 1). Kolejnym etapem jest synteza estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-butylofosfonowego
Etap 2. Otrzymywanie estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-butylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej - zawierającej fosforyn trój-4-metylomerkaptofenylowy powstały bezpośrednio w etapie 1 - wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 1,71 g (11 mmola) karbaminianu benzylu i 1,1 ml (12 mmola) aldehydu n-butylowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w 10 ml lodowatego kwasu octowego całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza się w 100-150 ml metanolu umieszcza w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Uzyskuje się 2,86 g surowego produktu (49% wagowo) Masa cząsteczkowa: 531,619 g/mol. Wzór sumaryczny: C26H30NO5PS2
Etap 3. Otrzymywanie bromowodorku estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-butylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,53 g estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-butylofosfonowego (1 mmol) i dodaje się 4,00 ml roztworu kwasu bromowodorowego (33%) w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez godziny. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej a uzyskany olej rozpuszcza się w minimalnej ilości metanolu i dodaje się eteru dietylowego do pierwszego zmętnienia. Kolbę umieszcza się w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na wolnym powietrzu do stałej wagi. Otrzymuje
PL 215 209 B1 się 0,41 g (86% wagowo) bromowodorku estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-butylofosfonowego. Wzór sumaryczny: C18H25O3NPS2Br. Masa cząsteczkowa: 478,40 g/mol.
Etap 4. Reakcja syntezy pochodnej dipeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-butylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,37 g (0,77 mmol) bromowodorku estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-butylofosfonowego i dodaje się 0,19 g Boc-Pro-OH (0,88 mmola). Całość zalewa się acetonitrylem (10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,27 ml trójetyloaminy (1,9 mmola). Po 10 minutach dodaje się 0,31 g (0,82 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-ylo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Odparowuje się lotne rozpuszczalniki, a następnie produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent heksan/octan etylu w stosunku objętościowym 1:1. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,27 g (59% wagowo). Wzór sumaryczny: C28H39O6N2PS2. Masa cząsteczkowa: 594,717 g/mol.
Etap 5. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej dipeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-butylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się pochodną dipeptydową estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-butylofosfonowego i rozpuszcza się ją w dichlorometanie (6 ml), a następnie dodaje się powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (6 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej służy jako substrat wyjściowy do otrzymania pochodnej trójpeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-butylofosfonowego
Etap 6. Reakcja syntezy pochodnej trójpeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu n-butylofosfonowego.
Do powstałego w etapie V produktu TFA*Pro-nValP(OC6H5-4-SCH3)2 dodaje się 0,11 g (0,51 mmola) Boc-Val-OH. Całość zalewa się acetonitrylem (~5 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,107 ml (0,77 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 0,17 g (0,45 mmola) heksafluorofosforanu 0-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno:
> dwukrotnie siarczanem potasu (5%) > solanką > dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%) > solanką.
Warstwę octanową zlewa się do kolby stożkowej i dodaje się siarczanu magnezu. Następnie robi się płytkę TLC i oczyszcza produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent chloroform. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,28 g (80% wagowo). Wzór sumaryczny: C33H48O7N3PS2. Masa cząsteczkowa: 693,849 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 18,87 (s); 19,12 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0,76-0,92 (m, 9H, 3xCH3), 1,35 (s, 9H, 3xCH3), 1,45-2,25 (m, 10H, 4xCH2, 2xCH), 2,37 (s, 6H, 2xCH3), 3,4-3,75 (m, 2H, CH2), 4,15-4,25 (m, 1H, CH), 4,55-4,75 (m, 1H, CHP), 5,16 (dd, 1H, NH), 6,98-7,29 (m, 9H, NH, aromat.).
P r z y k ł a d 8
Sposób wytwarzania pochodnej trójpeptydowej estru difenylowego kwasu n-pentylofosfonowego, przedstawionego wzorem IX.
Etap 1. 0trzymywanie estru difenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-pentylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 1,6 g (10 mmola) karbaminianu benzylu i dodaje się 10 mmol fosforynu trifenylowego i 1 ml (11 mmola) aldehydu n-pentanowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w 10 ml lodowatego kwasu octowego
PL 215 209 B1 całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza się w 100-150 ml metanolu i umieszcza się w temperaturze -20°C w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Uzyskuje się 2,65 g surowego produktu (58% wagowo) w postaci białego osadu. Masa cząsteczkowa: 453,472 g/mol. Wzór sumaryczny: C25H28NO5P
Etap 2. Otrzymywanie bromowodorku estru difenylowego kwasu n-pentylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 2,00 g estru difenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-pentylofosfonowego (4,4 mmola) i dodaje się 8,00 ml roztworu kwasu bromowodorowego (33%) w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej a uzyskany olej rozpuszcza się w minimalnej ilości metanolu i dodaje eteru dietylowego do pierwszego zmętnienia. Kolbę umieszcza się w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na wolnym powietrzu do stałej wagi. Otrzymuje się 1,64 g (93% wagowo) bromowodorku estru difenylowego kwasu n-pentylofosfonowego. Wzór sumaryczny: C17 H23O3NPBr. Masa cząsteczkowa: 400,25 g/mol.
Etap 3. Reakcja syntezy pochodnej dipeptydowej estru difenylowego kwasu n-pentylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 1,02 g (2,5 mmol) bromowodorku estru difenylowego kwasu n-pentylofosfonowego i dodaje się 0,6 g Boc-Pro-OH (2,8 mmola). Całość zalewa się acetonitrylem (~10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,885 ml trójetyloaminy (6,4 mmola). Po 10 minutach dodaje się 1,02 g (2,7 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką, dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Odparowuje się lotne rozpuszczalniki, a następnie produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent heksan/octan etylu w stosunku objętościowym 1:1. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 1,02 g (78% wagowo). Wzór sumaryczny: C27H37O6N2P. Masa cząsteczkowa: 516,57 g/mol.
Etap 4. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej dipeptydowej estru difenylowego kwasu n-pentylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się pochodną dipeptydową estru difenylowego kwasu n-pentylofosfonowego i rozpuszcza ją w dichlorometanie (5 ml), a następnie dodaje się powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (10 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej o masie 1,44 g - służy jako substrat wyjściowy do otrzymania pochodnej tripeptydowej estru difenylowego kwasu n-pentylofosfonowego.
Etap 5. Reakcja syntezy pochodnej trójpeptydowej estru difenylowego kwasu n-pentylofosfonowego.
Do powstałego w etapie 4 produktu TFA*Pro-nLeup(OC6H6)2 (m=1,44 g; n=2,7 mmola) dodaje się 0,65 g (3 mmola) Boc-Val-OH. Całość zalewa się acetonitrylem (~10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,94 ml (6,8 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 1,08 g (2,8 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Warstwę octanową zlewa się do kolby stożkowej i dodaje się siarczanu magnezu. Następnie oczyszcza się produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując eluent octan etylu/chloroform w stosunku objętościowym 1:4. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymuje się oczekiwany produkt o masie
PL 215 209 B1
1,48 g (89% wagowo). Wzór sumaryczny: C32H46O7N3P. Masa cząsteczkowa: 615,702 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 18,30 (s); 18,52 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 0,75-0,91 (m, 9H, 3xCH3), 1,1-1,3 (m, 2H, CH2), 1,35 (s, 9H, 3xCH3), 1,5-2,2 (m, 9H, 4xCH2, CH),
3,45-3,7 (m, 2H, 2xCH), 4,1-4,25 (m, 1H, CH), 4,6-4,75 (m, 2H, CH2), 5,19 (dd, 1H, NH), 6,98-7,32 (m, 11H, NH, aromat.).
P r z y k ł a d 9
Sposób wytwarzania pochodnej trójpeptydowej estru difenylowego kwasu n-butylofosfonowego, przedstawionego wzorem X.
Etap 1. Otrzymywanie estru difenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-butylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 1,6 g (10 mmola) karbaminianu benzylu i dodaje się 10 mmol fosforynu trifenylowego i 1 ml (11 mmola) aldehydu n-butanowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w 10 ml lodowatego kwasu octowego całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza w 100-150 ml metanolu i umieszcza się w temperaturze -20°C w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Uzyskuje się 2,45 g surowego produktu (56% wagowo) w postaci białego osadu. Masa cząsteczkowa: 439,445 g/mol. Wzór sumaryczny: C24H26NO5P
Etap 2. Otrzymywanie bromowodorku estru difenylowego kwasu n-butylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 1,7 g estru difenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-n-butylofosfonowego (3,8 mmola) i dodaje się 10 ml roztworu kwasu bromowodorowego (33%) w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej a uzyskany olej rozpuszcza w minimalnej ilości metanolu i dodaje się eteru dietylowego do pierwszego zmętnienia. Kolbę umieszcza się w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na wolnym powietrzu do stałej wagi. Otrzymuje się 1,39 g (93% wagowo) bromowodorku estru difenylowego kwasu n-butylofosfonowego. Wzór sumaryczny: C16H21O3NPBr. Masa cząsteczkowa: 386,223 g/mol.
Etap 3. Reakcja syntezy pochodnej dipeptydowej estru difenylowego kwasu n-butylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 1,00 g (2,6 mmol) bromowodorku estru difenylowego kwasu n-butylofosfonowego i dodaje się 0,61 g Boc-Pro-OH (2,8 mmola). Całość zalewa się acetonitrylem (~10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,9 ml trójetyloaminy (6,5 mmola). Po 10 minutach dodaje się 1,03 g (2,7 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Odparowuje się lotne rozpuszczalniki, a następnie produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent heksan/octan etylu w stosunku objętościowym 1:1. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,82 g (63% wagowo). Wzór sumaryczny: C26H35O6N2P. Masa cząsteczkowa: 502,544 g/mol.
Etap 4. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej dipeptydowej estru difenylowego kwasu n-butylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się pochodną dipeptydową estru difenylowego kwasu n-butylofosfonowego i rozpuszcza się ją w dichlorometanie (5 ml), a następnie dodaje się powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (10 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej o masie 0,92 g - służy jako substrat wyjściowy do otrzymania pochodnej tripeptydowej estru difenylowego kwasu n-butylofosfonowego.
PL 215 209 B1
Etap 5. Reakcja syntezy pochodnej trójpeptydowej estru difenylowego kwasu n-butylofosfonowego.
P
Do powstałego w etapie 4 produktu TFA*Pro-nValP(OC6H6)2 (m=0,92 g; n=1,8 mmola) dodaje się 0,43 g (2 mmola) Boc-Val-OH. Całość zalewa się acetonitrylem (~10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,62 ml (4,5 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 0,71 g (1,9 mmola) heksafluorofosforanu 0-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką, dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Warstwę octanową zlewa się do kolby stożkowej i dodano siarczanu magnezu. Następnie oczyszcza się produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując eluent octan etylu/chloroform w stosunku objętościowym 1:4. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,85 g (78% wagowo). Wzór sumaryczny: C31H44O7N3P. Masa cząsteczkowa: 601,676 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 18,35 (s); 18,56 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0,75-0,91 (m, 9H, 3xCH3), 1,24-1,32 (m, 2H, CH2), 1,35 (s, 9H, 3xCH3), 1,5-2,2 (m, 7H, 3xCH2, CH),
3,45-3,7 (m, 2H, 2xCH), 4,15-4,25 (m, 1H, CHP), 4,6-4,75 (m, 2H, CH2), 5,19 (dd, 1H, NH), 7,05-7,32 (m, 11H, NH, aromat.).
P r z y k ł a d 10
Sposób wytwarzania estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu N-(p-metoksy-walino-proliloamino) izobutylofosfonowego, przedstawionego wzorem XI
Sposób wykonania początkowych 6 etapów syntezy jest analogiczny z przykładem 4. Kolejnym etapem jest odblokowanie pochodnej trójpeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Etap 7. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej trójpeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,65 g (0,9 mmol) pochodnej tripeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego i rozpuszcza się ją w dichlorometanie (10 ml), a następnie dodaje się powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (10 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej służy jako substrat wyjściowy do przyłączenia kwasu p-metoksybenzoesowego do pochodnej tripeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Etap 8. Przyłączenie kwasu p-metoksybenzoesowego do pochodnej tripeptydowej estru di-4-tertbutylofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do powstałego w etapie 7 produktu TFA+Val-Pro-ValP(OC6H5-P-C4H9)2 (m=0,66 g; n=0,93 mmola) dodaje się 0,15 g (0,98 mmola) kwasu p-metoksybenzoesowego. Całość zalewa się acetonitrylem (~10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,28 ml (2 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 0,36 g (0,95 mmola) heksafluorofosforanu 0-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką, dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie oczyszcza się produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent heksan/octan etylu w stosunku objętościowym 3:1, następnie w stosunku 2:1 i na koniec w stosunku 1:1. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,50 g (72% wagowo). Wzór sumaryczny: C42H58O7N3P. Masa cząsteczkowa: 747,907 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppmj): 17,61 (s); 18,01 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0,82-1,06 (m, 12H, 4xCH3), 1,19 (s, 18H, 6xCH3), 1,86-2,34 (m, 5H, CH2, 3xCH), 3,45-3,8 (m, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 4,4-4,75 (m, 2H, CHP, CH), 6,8-7,69 (m, 14H, 2xNH, aromat).
PL 215 209 B1
P r z y k ł a d 11
Sposób wytwarzania estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu N-(p-metoksywalino-proliloamino) izobutylofosfonowego przedstawionego wzorem XII.
Sposób wykonania początkowych 6 etapów syntezy jest analogiczny z przykładem 5. Kolejnym etapem jest odblokowanie pochodnej trójpeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego
Etap 7. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej trójpeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,8 g (0,97 mmol) pochodnej trójpeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego i rozpuszcza się ją w dichlorometanie (10 ml), a następnie dodaje się powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (10 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej służy jako substrat wyjściowy do przyłączenia kwasu pmetoksybenzoesowego do pochodnej tripeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Etap 8. Przyłączenia kwasu p-metoksybenzoesowego do pochodnej tripeptydowej estru di-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
P
Do powstałego w etapie 7 produktu TFA*Val-Pro-ValP(OC6H5-4-C8H17)2 (m=0,73 g; n=0,8 mmola) dodaje się 0,14 g (0,92 mmola) kwasu p-metoksybenzoesowego. Całość zalewa się acetonitrylem (~10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,3 ml (2,1 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 0,35 g (0,92 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa sie kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką, dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie oczyszcza się produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent chloroform. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymując oczekiwany produkt o masie 0,50 g (66% wagowo). Wzór sumaryczny: C50H74O7N3P. Masa cząsteczkowa: 860,121 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 17,45 (s); 17,91 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0,61 (s, 18H, 3xCH3), 0,80-1,22 (m, 12H, 4xCH3), 1,24 (s, 12H, 4xCH3), 1,60 (s, 4H, 2xCH2), 1,7-2,4 (m, H, 2xCH2, 2xCH), 3,45-3,8 (m, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 4,45-4,74 (m, 2H, CHP, CH), 6,64-7,71 (m, 14H, 2xNH, aromat.).
P r z y k ł a d 12
Sposób wytwarzania estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(p-metoksy-walinoproliloamino) izobutylofosfonowego, przedstawionego wzorem XIII.
Etap 1. Otrzymywanie fosforynu trój-4-metylomerkaptofenylowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 4,4 g (32 mmola) 4-metylomerkaptofenolu i 20 ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 2 minuty. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1 ml (11 mmola) chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez trzy godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio, bez oczyszczania do reakcji syntezy estru di 4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izopropylometano-fosfonowego.
Etap 2. Otrzymywanie estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izobutylofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej - zawierającej fosforyn trój-4-metylomerkaptofenylowy powstały bezpośrednio w etapie 1 - wyposażonej w mieszadło magnetyczne odważa się 1,6 g (10 mmola) karbaminianu benzylu i 1 ml (11 mmola) aldehydu tertbutylowego. Po rozpuszczeniu wszystkich składników w 10 ml lodowatego kwasu octowego całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszcza w 100-150 ml metanolu i umieszcza się
PL 215 209 B1 w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu. Uzyskany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu. Uzyskuje się 2,65 g surowego produktu (50% wagowo) w postaci białego osadu. Masa cząsteczkowa: 531,619 g/mol. Wzór sumaryczny: C26H30NO5PS2
Etap 3. Otrzymywanie bromowodorku estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 2,00 g estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylamino)-izobutylofosfonowego (3,7 mmola) i dodaje się 5,00 ml roztworu kwasu bromowodorowego (33%) w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej a uzyskany olej rozpuszcza w minimalnej ilości metanolu i dodaje się eteru dietylowego do pierwszego zmętnienia. Kolbę umieszcza się w temperaturze -20°C na 24 godziny w celu krystalizacji produktu, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na wolnym powietrzu do stałej wagi. Otrzymuje się 1,52 g (86%wagowo) bromowodorku estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego. Wzór sumaryczny: C18H25O3NPS2Br. Masa cząsteczkowa: 478,40 g/mol.
Etap 4. Reakcja syntezy pochodnej dipeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,48 g (1 mmol) bromowodorku estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego i dodaje się 0,23 g Boc-Pro-OH (1,06 mmola). Całość zalewa się acetonitrylem (5-10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,28 ml trójetyloaminy (2,04 mmola). Po 10 minutach dodaje się 0,40 g (1,05 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Odparowuje się lotne rozpuszczalniki, a następnie produkt oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent chloroform/octan etylu w stosunku objętościowym 4:1. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje sie oczekiwany produkt o masie 0,56 g (99% wagowo). Wzór sumaryczny: C28H39O6N2PS2. Masa cząsteczkowa: 594,717 g/mol.
Etap 5. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej dipeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się pochodną dipeptydową estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego i rozpuszcza się ją w dichlorometanie (10 ml), a następnie dodaje się powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (5 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej o masie 0,58 g - służy jako substrat wyjściowy do otrzymania pochodnej tripeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Etap 6. Reakcja syntezy pochodnej trójpeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do powstałego w etapie V produktu TFA*Pro-ValP(OC6H5-4-SCH3)2 (m=0,58 g; n=0,95 mmola) dodaje się 0,21 g (0,96 mmola) Boc-Val-OH. Całość zalewa się acetonitrylem (~5 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,28 ml (2,02 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 0,40 g (1,05 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa się kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką, dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Warstwę octanową zlewa się do kolby stożkowej i dodaje się siarczanu magnezu. Następnie oczyszcza się produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując eluent octan etylu/chloroform w stosunku objętościowym 1:4. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,42 g (63% wagowo). Wzór sumaryczny: C33H48O7N3PS2. Masa cząsteczkowa: 693,849 g/mol.
PL 215 209 B1
Etap 7. Usunięcie grupy t-Boc z pochodnej trójpeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,8 g (1,1 mmol) pochodnej trójpeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego i rozpuszcza się ją w dichlorometanie (10 ml), a następnie dodaje się powoli 50% roztwór kwasu trójfluoroctowego w dichlorometanie (10 ml). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a jej przebieg monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie lotne składniki mieszaniny poreakcyjnej usuwa się na wyparce obrotowej, uzyskany olej rozpuszcza się w toluenie i ponownie odparowuje. Czynność tą powtarza się trzykrotnie. Powstały olej służy jako substrat wyjściowy do przyłączenia kwasu p-metoksybenzoesowego do pochodnej tripeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Etap 8. Przyłączenia kwasu p-metoksybenzoesowego do pochodnej tripeptydowej estru di-4-metylomerkaptofenylowego kwasu izobutylofosfonowego.
Do powstałego w etapie 7 produktu TFA*Val-Pro-ValP(OC6H5-4-SCH3)2 (m=0,47 g; n=0,68 mmola) dodaje się 0,11 g (0,72 mmola) kwasu p-metoksybenzoesowego. Całość zalewa się acetonitrylem (~10 ml). Odczekuje się 2 minuty i dodaje się 0,31 ml (2 mmola) trójetyloaminy. Po 10 minutach dodaje się 0,27 g (0,71 mmola) heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną zalewa się solanką, przenosi do rozdzielacza i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Warstwę octanową przemywa sie kolejno: dwukrotnie siarczanem potasu (5%), solanką dwukrotnie wodorowęglanem sodu (5%), solanką.
Frakcje octanowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie oczyszcza się produkt metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent heksan/octan etylu w stosunku objętościowym 1:1, następnie 1:2, potem 1:3 i na koniec sam octan etylu. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, lotne rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w dichlorometanie i odparowuje się na wyparce rotacyjnej, aż do spienienia produktu, otrzymuje się oczekiwany produkt o masie 0,3 g (61% wagowo). Wzór sumaryczny: C36H46O7N3PS2.
Masa cząsteczkowa: 725,894 g/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 18,11 (s); 18,50 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 0,91-1,14 (m, 12H, 4xCH3), 1,75-2,25 (m, 5H, 3xCH, CH2), 2,45 (s, 6H, 2xCH3), 3,5-3,75 (m, 2H, CH2), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,0-4,2 (m, H, CH), 4,53 (d, H, NH), 4,68-4,83 (m, 2H, CH2), 6,75-7,80 (m, 13H, NH, aromat.).
Aktywność inhibitorowa otrzymanych w przykładach I-XII pochodnych wobec ludzkiej elastazy netrofilowej.
Aktywność biologiczną estrów difenylowych fosfonowych analogów waliny, norwaliny, norleucyny i kwasu 1-aminopropionowego(Abu), a także ich peptydowych pochodnych przebadano pod kątem zdolności do hamowania proteolitycznej aktywności ludzkiej elastazy neutrofilowej. Wszystkie badania sporządzono na czytniku mikropłytek Molecular Devices Spectramax Gemini XP. Badania rozpoczęto od wyznaczania Km dla substratu w warunkach prowadzonych testów (temperatura 37°C, długość fali ekstynkcji 350 nm i emisji 460 nm, czas pomiaru 10 minut). Pomiaru dokonano przy różnych stężeniach substratu w zakresie od 10 μΜ do 500 μΜ przy stałym stężeniu enzymu 125 ng/ml (~5 nM). Wartość Km wynosiła 125 μΜ w podanych warunkach. Pomiary aktywności inhibitorowej wykonano przy różnych stężeniach inhibitorów w zakresie od 12,5 nM do 2000 nM. W badaniach wykorzystano handlowo dostępny substrat N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC. Końcowe stężenie substratu wynosiło 60 μΜ. Do każdej studzienki odmierzono 100 μΙ enzymu, 50 μl substratu i 50 μl inhibitora. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 1. Wartość IC50 jest to stężenie inhibitora potrzebne do zahamowania aktywności enzymu o 50% po 10 minutach.
PL 215 209 B1
T a b e l a 1
Wyniki badania aktywności inhibitorowej estrów difenylowych analogów waliny, norwaliny, norleucyny i kwasu 1-aminopropionowego (Abu) wobec ludzkiej elastazy neutrofilowej
| Wzór związku | Wartość IC5o |
| C·*' 0-. | 18 nM |
| o— VM ,ο^ζΐ^* Λ<χ· □·— | 100 nM |
| -,Χ/θΛ ''f'OA | 40 nM |
| Uoc tW - Pra - Vn'._ 0 — | 1,43 μΜ |
| Par . V«l - Pm - ^tχ ^Ό^λ· | 6,88 μΜ |
| Bot - V«|. Γ'ίυ - i,i.ni^ t/K/*! k/*·'' | 0,58 μΜ |
| fiu - Val - Prt, - nVnl oA^A''' | 19 nM |
| Itot - Vai - Pro nteu^ 0“*^^^ | 4,2 μΜ |
| Boc - Vtd - Pm - n Val^ '· Α^| ΧΌ | 1,76 μΜ |
| pA„,„..,,,.-Ο-Y | 6,2 μΜ |
| ryt,,„ ^0¾% '” ”X“-Op< | 27,5 μΜ |
| ^Υ^'' ν.,ι.ί-Γ. νΛΐ.Λ /AA X -,x~> 1>6- | 8,8 nM |
Claims (5)
1. Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową (Cbz) lub dipeptyd składający się z proliny i waliny, w którym grupa aminowa waliny jest zablokowana przez grupę t-butyloksykarbonylową (Boc) lub 4-metoksybenozoilową, R oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego waliny, norwaliny, norleucyny lub kwasu 2-aminobutanowego (Abu). X1,X2,X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza wodór lub związek wybrany z grupy obejmującej; merkaptometyl (S-metyl) 1,1,3,3-tetrametylobutyl, karboksymetyl lub tertbutyl.
2. Sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza Cbz, R oznacza łańcuch boczny waliny, norwaliny i kwasu 2-aminobutylowego, X1,X2,X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza karboksymetyl, znamienny tym, że fosforyn triarlowy, otrzymany z fenolu tri-p-karboksymetylowego oraz chlorku fosforu (III) w acetonitrylu, poddaje się amidoalkilowaniu przy użyciu karbaminianu, fosforynu tri-p-karboksymetylu, oraz aldehydu, takiego jak aldehyd n-butylowy, aldehyd izobutylowy i aldehyd propylowy w lodowatym kwasie octowym jako rozpuszczalniku.
3. Sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza dipeptyd składający się z proliny i waliny, w którym grupa aminowa waliny jest zablokowana przez grupę t-butyloksykarbonylową (Boc), R oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego waliny, norwaliny, norleucyny, X1,X2,X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza wodór lub związek wybrany z grupy obejmującej; merkaptometyl (S-metyl) 1,1,3,3-tetrametylobutyl lub tertbutyl, znamienny tym, że fosforyn triarlowy, poddaje się amidoalkilowaniu przy użyciu karbaminianu, fosforynu tri-p-merkaptometylu, fosforynu tri-p-1,1,3,3-tetrametylobutylu, fosforynu tri-p-tertbutylu lub fosforynu tri-fenylowego oraz aldehydu, takiego jak aldehyd n-butylowy, aldehyd izobutylowy i aldehyd n-pentylowy w lodowatym kwasie octowym jako rozpuszczalniku, po czym prowadzi się syntezę bromowodorków estrów difenylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, w której odblokowuje się ochronną grupę benzyloksykarbonylową (Cbz) przy użyciu roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym, w kolejnym etapie substrat w postaci bromowodorku estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego poddaje się reakcji z proliną z zablokowaną grupą α-aminową w obecności trójetyloaminy, heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-W,W,W,W-tetrametylouroniowego (HBTU) jako odczynnika sprzęgającego i acetonitrylu jako rozpuszczalnika, z uzyskanych fosfonodipeptydów, zawierających w swej strukturze resztę estru difenylowego fosfonowego analogu waliny, norwaliny, norleucyny lub z zablokowaną grupą α-aminową, usuwa się grupę blokującą terc-butylową (t-Boc), przy użyciu roztworu kwasu trójfluorooctowego (TFA) i dichlorometanu (CH2Cl2), użytych w stosunku objętościowym 1:1, w kolejnym etapie substrat w postaci odblokowanego dipeptydu estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego, poddaje się reakcji z waliną z zablokowaną grupą α-aminową w obecności trójetyloaminy, heksafluorofosforanu O-benzotriazol-l-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU) jako odczynnika sprzęgającego i acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
4. Sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza dipeptyd składający się z proliny i waliny, w którym grupa aminowa waliny jest zablokowana przez grupę 4-metoksybenozoilową, R oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego waliny, X1,X2,X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej; merkaptometyl (S-metyl), 1,1,3,3-tetrametylobutyl lub tertbutyl, znamienny tym, że fosforyn triarlowy, poddaje się amidoalkilowaniu przy użyciu karbaminianu, fosforynu tri-p-merkaptometylu, fosforynu tri-p-1,1,3,3-tetrametylobutylu, fosforynu tri-p-tertbutylu lub fosforynu tri-fenylowego oraz aldehydu tert-butylowego w lodowatym kwasie octowym jako rozpuszczalniku, po czym prowadzi się syntezę bromowodorków estrów difenylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, w której odblokowuje się ochronną grupę benzyloksykarbonylową (Cbz) przy użyciu roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym, a w kolejnym bromowodorek estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego poddaje się reakcji z proliną z zablokowaną grupą α-aminową w obecności trójetyloaminy, heksafluorofosforanu 0-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU) jako odczynnika sprzęgającego i acetonitrylu jako rozpuszczalnika, w następnym etapie z otrzymanego fosfonodipeptydu, usuwa się grupę blokującą terc-butylową (t-Boc), przy użyciu roztworu kwasu trójfluorooctowego (TFA) i dichlorometanu (CH2Cl2), użytych w stosunku objętościowym 1:1 po czym odblokowany dipeptyd estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego poddaje się reakcji
PL 215 209 B1 z waliną z zablokowaną grupą α-aminową w obecności trójetyloaminy, heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yIo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU) jako odczynnika sprzęgającego i acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
5. Zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową (Cbz) lub dipeptyd składający się z proliny i waliny, w którym grupa aminowa waliny jest zablokowana przez grupę t-butyloksykarbonylową (Boc) lub 4-metoksybenozoilową, R oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego waliny, norwaliny, norleucyny lub kwasu 2-aminobutanowego (Abu). X1 ,X2, X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza wodór lub związek wybrany z grupy obejmującej; merkaptometyl (S-metyl) 1,1,3,3-tetrametylobutyl, karboksymetyl lub tertbutyl, do wytwarzania nieodwracalnych inhibitorów LNE w preparatach przeciwzapalnych, w leczeniu arteriosklerozy, powikłań reumatycznych oraz nowych leków antyrakowych, przydatnych w leczeniu nowotworów piersi i płuc.
Rysunki w
N
Wzór I
W=Cbz,Y-Val-Pro
Cbz= benzyloksykarbonylowa grupa
Val= walina
Pro= prolina
Y= grupa t-butyloksykarbonylowa (Boc) lub grupa p-metoksybenzoilowa
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385906A PL215209B1 (pl) | 2008-08-18 | 2008-08-18 | Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385906A PL215209B1 (pl) | 2008-08-18 | 2008-08-18 | Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL385906A1 PL385906A1 (pl) | 2010-03-01 |
| PL215209B1 true PL215209B1 (pl) | 2013-11-29 |
Family
ID=43012814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL385906A PL215209B1 (pl) | 2008-08-18 | 2008-08-18 | Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215209B1 (pl) |
-
2008
- 2008-08-18 PL PL385906A patent/PL215209B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL385906A1 (pl) | 2010-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5585486A (en) | Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors | |
| US6492402B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US5858979A (en) | Inhibitors and substrates of thrombin | |
| RU2075481C1 (ru) | Производные борсодержащих пептидов и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью к трипсинподобным сериновым протеазам | |
| US5288707A (en) | Borolysine peptidomimetics | |
| Holladay et al. | Synthetic and enzyme inhibition studies of pepstatin analogs containing hydroxyethylene and ketomethylene dipeptide isosteres | |
| EP0511940A2 (en) | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives | |
| ES2298837T3 (es) | Derivados del acido fosfinico, inhibidores de beta-secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. | |
| JPS61189298A (ja) | 新規オリゴペプチジルアルギニノール誘導体 | |
| AU708929B2 (en) | O-malonyltyrosyl compounds, O-malonyltyrosyl compound- containing peptides, and uses thereof | |
| WO2012140500A1 (en) | Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof | |
| US12084476B2 (en) | Tailored cyclodepsipeptides as potent non-covalent serine protease inhibitors | |
| Gunatilleke et al. | Tuning the Au (I)-mediated inhibition of cathepsin B through ligand substitutions | |
| US5686419A (en) | Basic α-aminoalkylphosphonate derivatives | |
| US20040142851A1 (en) | Hydrazinopeptoids and their uses for treating cancers | |
| PL215209B1 (pl) | Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych | |
| Melo et al. | Synthesis and hydrolysis by cathepsin B of fluorogenic substrates with the general structure benzoyl-X-ARG-MCA containing non-natural basic amino acids at position X | |
| CA2070983A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| PL227742B1 (pl) | Pochodne estrów diarylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych estrów diarylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz ich zastosowanie | |
| PL218840B1 (pl) | Pochodne diestrów 4-metylotiofenylowych kwasów 1-amino-2-metylo-propanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów 4-metylotiofenylowych kwasów 1-amino-2-metylo-propanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów 4-metylotiofenylowych kwasów 1-amino-2-metylo-propanofosfonowych | |
| US5648338A (en) | Inhibitors and substrates of thrombin | |
| US6482797B1 (en) | N-terminal site selective inhibitors of human angiotensin conversion enzyme (ACE) | |
| PL215832B1 (pl) | Diestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych i ich peptydowe pochodne oraz sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| RS50072B (sr) | S-nitrozotioli kao agensi za tretman cirkulatornih poremećaja | |
| Haremza et al. | Es Sbai |