PL215454B1 - Pochodne piperazynylobenzamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca - Google Patents

Pochodne piperazynylobenzamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca

Info

Publication number
PL215454B1
PL215454B1 PL376324A PL37632403A PL215454B1 PL 215454 B1 PL215454 B1 PL 215454B1 PL 376324 A PL376324 A PL 376324A PL 37632403 A PL37632403 A PL 37632403A PL 215454 B1 PL215454 B1 PL 215454B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methanone
methyl
phenyl
ylmethylphenyl
isopropylpiperazin
Prior art date
Application number
PL376324A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376324A1 (pl
Inventor
Richard L. Apodaca
Jill A. Jablonowski
Kiev S. Ly
Chandravadan R. Shah
Devin M. Swanson
Wei Xiao
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL376324A1 publication Critical patent/PL376324A1/pl
Publication of PL215454B1 publication Critical patent/PL215454B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0465—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K51/047—Benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy podstawowych piperazynylo- i diazepanylobenzamidów i benzotioamidów o wzorze (I), kompozycji zawierających takie związki oraz sposobów ich wytwarzania i zastosowania do leczenia stanów zależnych od histaminy.

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne piperazynylobenzamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca. Nowe związki znajdują zastosowanie do leczenia zaburzeń i stanów w których mediatorem jest receptor histaminowy.
Histamina, to jest 2-(imidazol-4-ilo)etyloamina, jest substancją spełniającą w organizmie funkcje mediatora. Histamina oddziałuje na zjawiska fizjologiczne poprzez liczne, oddzielne receptory sprzężone z białkiem G. Histamina bierze udział w bezpośrednich reakcjach związanych z nadwrażliwością i jest uwalniana z komórek tucznych na skutek wzajemnego oddziaływania antygen-przeciwciało IgE. Działania uwolnionej histaminy na układ naczyniowy i mięśnie gładkie są utożsamiane z objawami odpowiedzi alergicznej. Działania te mają miejsce przy receptorze H1 (Ash A.S.F. i Schild H.O., Br. J.
Pharmac. Chemother., 1966, 27, strony 427-439) i są blokowane przez klasyczne leki przeciwhistaminowe (na przykład difenhydraminę). Histamina jest także ważnym regulatorem wydzielania kwasu żołądkowego, w wyniku jej działania na komórki ciemieniowe. Mediatorem tych działań histaminy jest receptor H2 (Black J. W. i inni, Nature, 1972, 236, strony 385-390) i są one blokowane przez antagonistów receptora H2 (na przykład przez cymetydynę). Trzecim receptorem histaminy jest receptor H3, opisany pierwotnie jako autoreceptor presynaptyczny w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) (Arrang J. -M. i inni., Nature, 1983, 302, strony 832-837), regulujący syntezę i uwalnianie histaminy. Pojawiające się ostatnio dane doświadczalne pokazują, że receptory H3 są także umieszczone presynaptycznie jako heteroreceptory na neuronach serotonergicznych, noradrenergicznych, dopaminergicznych, cholinergicznych i GABA-ergicznych (zawierających kwas 4-aminomasłowy). Ostatnio, te receptory H3 znaleziono także w tkankach obwodowych, takich jak naczyniowe mięśnie gładkie. W konsekwencji, istnieje wiele potencjalnych zastosowań leczniczych dla agonistów, antagonistów i agonistów odwrotnych receptora histaminowego H3 (patrz: „The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs”, Leurs R. and Timmerman H., (edytorzy), Elsevier, 1998; Morisset S. i inni, Nature, 2000, 408, strony 860-864). Ostatnio opisano cztery receptory histaminowe -H4- (Oda T. i inni, J. Biol. Chem. 2000, 275 (47), strony 36781-36786).
Na podstawie badań na zwierzętach, sugeruje się potencjalne zastosowanie agonistów receptora histaminowego H3 w zaburzeniach snu/budzenia się i zaburzeniach rozbudzenia/czuwania (Lin J. -S. i inni, Brain Res., 1990, 523, strony 325-330; Monti J.M. i inni, Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, strony 283-287). Sugerowano także zastosowanie tych receptorów w leczeniu migreny (McLeod R.L. i inni, Soc. Neurosci. Abstr. 1996, 22:2010), w oparciu o ich zdolność hamowania zapalenia neurogennego. Do innych zastosowań można zaliczyć działanie osłonowe w niedokrwieniu mięśnia sercowego i w nadciśnieniu, gdzie korzystna jest blokada uwalniania noradrenaliny (Imamura M. i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271 (3), strony 1259-1266). Sugerowano, że agoniści receptora histaminowego H3 mogą działać korzystnie w przypadku astmy, dzięki ich zdolności do zmniejszania przekaźnictwa nerwowego nieadrenergicznego, niecholinergicznego (NANC) w drogach oddechowych i do redukcji przecieku mikronaczyniowego (Ichinose M. i Barnes P.J., Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, strony 49-55).
Podobnie, na podstawnie badań farmakologicznych na zwierzętach ze znanym antagonistą receptora histaminowego H3 (na przykład tioperamidem), zaproponowano szereg wskazań dla antagonistów i agonistów odwrotnych receptora histaminowego H3. Do tych wskazań zalicza się demencję, chorobę Alzheimera (Panula P. i inni, Soc. Neurosci. Abstr., 1995, 21, strona 1977), epilepsję (Yokoyama H. i inni, Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, strony 129-133), narkolepsję, zaburzenia w jedzeniu (Machidori H. i inni, Brain Res., 1992, 590, strony 180-186), chorobę lokomocyjną, zawrót głowy, zaburzenia nadaktywności spowodowane deficytem uwagi (ADHD), uczenie się i pamięć (Barnes J.C. i inni, Soc. Neurosci. Abstr., 1993, 19, strona 1813) oraz schizofrenię (Schlicker E. i Marr I., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 1996, 353, strona 290-294). Patrz także: Stark H. i inni, Drugs Future, 1996, 21 (5), strony 507-520; i Lews R. i inni, Prog. Drug Res., 1995, 45, strony 107-165 oraz zamieszczone w tych doniesieniach referencje. Istnieją doniesienia mówiące o tym, że antagoniści receptora histaminowego H3 same lub w połączeniu z antagonistą receptora histaminowego H1 są użyteczne w leczeniu odpowiedzi alergicznej górnych dróg oddechowych (patrz opisy patentowe Stanów
PL 215 454 B1
Zjednoczonych Ameryki numer 5,217,986, 5,352,707 oraz numer 5,869,479). Ostatnio zidentyfikowano antagonistę receptora histaminowego H3 (GT-2331), nad którym prowadzone są badania rozwojowe w firmie Gliatech Inc. do leczenia zaburzeń CNS (Gliatech Inc., Press Release, 5 listopada 1998r.; Bioworld Today, 2 marca 1999 r.).
Należy odnotować, że dokonano obszernego przeglądu literatury dotyczącej ligandów receptora histaminowego H3 („The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs”, Leurs R. i Timmerman H., (edytorzy), Elsevier, 1998). W książce tej dokonano przeglądu chemii farmaceutycznej agonistów i antagonistów receptora histaminowego H3 (patrz odpowiednio: Krause M. i inni oraz Phillips J.G. i Ali S.M.). Zwrócono uwagę na znaczenie fragmentu imidazolowego cząsteczki zawierającego tylko pojedynczy podstawnik w pozycji 4-, jak również na szkodliwy wpływ dodatkowego podstawienia na aktywność. Doniesiono, że metylowanie dowolnej, niepodstawionej pozycji pierścienia imidazolowego, szczególnie silnie obniża aktywność. W dodatkowych publikacjach podtrzymuje się hipotezę, że funkcja imidazolowa ma podstawowe znaczenie dla wysokiego powinowactwa ligandów receptora histarninowego H3 (patrz: Ali S.M. i inni, J. Med. Chem., 1999, 42, strony 903-909 i Stark H. i inni oraz referencje zamieszczone w tych doniesieniach). Jednakże, wiele związków zawierających fragment imidazolowy jest substratami dla metylotransferazy histaminowej, głównego enzymu metabolizującego histaminę w organizmie ludzkim, co prowadzi do skrócenia okresów połowicznego zaniku i do niższej dostępności biologicznej (patrz: Rouleau A. i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 281 (3), strony 1085-1094). Ponadto, leki zawierające fragment imidazolowy, z powodu ich zdolności do wzajemnego oddziaływania z systemem monooksygenazy cytochromu P-450, mogą być celami niekorzystnych biotransformacji z powodu indukcji enzymatycznej lub inhibicji enzymatycznej (patrz: Kapetanovic I.M. i Kupferberg H.J., Drug Metab. Dispos., 1984, 12 (5), strony 560-564; Sheets J.J. i Mason J.I., Drug Metab, Dispos., 1984, 12 (5), strony 603-606; Back D.J. i Tjia J.F., Br. J. Pharmacol., 1985, 85, strony 121-126; Lavrijsen K. i inni, Blochem. Pharmacol., 1986, 35 (11), strony 1867-1878; Albengres E. i inni, Drag Safety, 1998, 18 (2), strony 83-97). Słaba penetracja bariery krew-mózg przez wcześniejsze ligandy receptora histaminowego H3, może być także związana z fragmentem imidazolowym (Ganellin C.R. i inni, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.), 1998, 331, strony 395-404).
Niedawno, w szeregu publikacjach opisano ligandy receptora histaminowego H3, które nie zawierają fragmentu imidazolowego. Patrz na przykład: Ganellin C.R. i inni; Walczyński K. i inni, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.), 1999, 332, strony 389-398; Walczyński K. i inni, Farmaco, 1999, 54, strony 684-694; Linney I.D. i inni, J. Med. Chem., 2000, 43, strony 2362-2370; Tozer M.J. i Kalindjian S.B., Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, strony 1045-1055; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,3 52,707; zgłoszenie PCT numer publikacji międzynarodowej - WO 99/42458, 26 sierpnia 1999 r.; zgłoszenie PCT numer publikacji międzynarodowej - WO 02/076925; oraz europejskie zgłoszenie patentowe numer 0978512, 9 lutego 2000 r.
Związki według obecnego wynalazku nie zawierają w cząsteczce fragmentu imidazolowego oraz związanych z tym niekorzystnych cech i jeszcze zachowują potencjalne właściwości przy ludzkim receptorze H3, jak to stwierdzono na podstawie wiązania do ludzkiego receptora histaminowego H3 (patrz: Lovenberg T.W. i inni, Mol. Pharmacol., 1999, 55, strony 1101-1107). Badanie skriningowe z zastosowaniem receptora ludzkiego jest szczególnie ważne dla identyfikacji nowych sposobów leczenia chorób człowieka. Tradycyjne oznaczenia wiązania przeprowadza się z użyciem synaptosomów szczura (Garbarg M. i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263 (1), strony 304-310), błon korowych szczura (West R. E. i inni, Mol. Pharmacol., 1990, 38, strony 610-613) oraz mózgu świnki morskiej (Korte A. i inni, Blochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 168 (3), strony 979-986). Uprzednio przeprowadzono tylko ograniczone badania z użyciem tkanki ludzkiej, które jednak sugerują istnienie znaczących różnic w farmakologii receptorów gryzoni i naczelnych (West R.E. i inni, Eur. J. Pharmacol, 1999, 377, strona 233-239).
Obecnie opisano szereg piperazynylobenzamidów charakteryzujących się zdolnością modulowania aktywności receptora histaminowego, szczególnie receptora histaminowego H3, bez występowania nieodłącznych problemów związanych z obecnością w cząsteczce fragmentu imidazolilowego.
Przedmiotem wynalazku są aktywne piperazynylobenzamidy, i ich zastosowanie. Wynalazek reprezentują związki o wzorze (I) :
PL 215 454 B1
(I) w którym:
1
R1 oznacza C1-8-alkil lub cykloheksyl;
n oznacza 1;
X oznacza atom tlenu;
2
R2 oznacza atom wodoru;
3
R3 oznacza atom wodoru, (morfolin-4-ylo)metyl lub (4-benzylopiperydyn-1-ylo)metyl;
R4 oznacza atom wodoru, (benzyloamino)metyl, (azepan-1-ylo)metyl, (dekahydroizochinolin-2-ylo)metyl, (dimetyloamino)metyl, (pirolidyn-1-ylo)metyl, (piperydyn-1-ylo)-metyl, (fenyloamino)metyl, (4-trifluorometylofenyloamino)metyl, (morfolin-4-ylo)metyl, (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metyl, (3-trifluorometylopiperydyn-1-ylo)metyl, (4-trifluorometylopirydyn-2-ylo-amino)metyl, (6-trifluorometylopirydyn-3-yloamino)metyl, (5-chioropirydyn-2-yloamino)metyl, (5-trifluorometylopirydyn-3-yloamino)metyl, (dietyloamino)metyl, (tiomorfolin-4-ylo)metyl, {(2-metoksyetylo)propyloamino}metyl, {(2-metoksyetyIo)etyloamino}metyl, (2-metoksyetyloamino)metyl, (pirydyn-2-yloamino)metyl lub (2-metoksy-1-metylo-etyloamino)metyl;
albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
1
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza grupę o łańcuchu rozgałęzionym. 1
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza C3-5-alkil.
1
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym R1 oznacza izopropyl. Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej takie związki jak:
(4-{[etyIo-(2-metoksyetylo)amino]metylo}fenylo)-4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanon; dichlorowodorek (4-azepan-1-ylometylofenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu; (4-azepan-1-ylometylofenylo)-(4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)metanon;
(4-azepan-1-ylometylofenylo)-{4-(1-etylo-propylo)piperazyn-1-ylo}metanon;
(4-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-dimetyloaminometylofenylo)metanon;
(4-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
(4-butylopiperazyn-1-ylo)-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}metanon;
(4-butylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(4-trifluorometylofenyloamino)metylo}fenylo}metanon;
(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-dietyloaminometylofenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu;
dichlorowodorek (4-dimetyloaminometylo-fenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu;
dichlorowodorek (4-dimetyloaminometylo-fenylo)-{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}metanonu;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(3-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(3-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-{[(2-metoksyetylo)propyloamino]metylo}fenylo)metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-(4-fenyloaminometylofenylo)metanonu;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)metanonu;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-tiomorfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-yIometyIo)fenylo}metanonu;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-(4-izopropylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo}metanon;
PL 215 454 B1 (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-[(2-metoksyetyloamino)metylo]fenylo}metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-[4-(pirydyn-2-yloaminometylo)fenylo]metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-[(2-metoksy-1-metyloetyloamino)metylo]fenylo}metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(4-trifluorometylofenyloamino)metylo}fenylo}metanon; dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(4-trifluorometylopirydyn-2-yloamino)metylo}fenylo}metanonu;
dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(5-trifluorometylopirydyn-2-yloamino)metylo}fenylo}metanonu;
dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(6-trifluorometylopirydyn-3-yloamino)metylo}fenylo}metanonu;
dichlorowodorek (4-metylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon; dichlorowodorek (4-metylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon; (4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-dimetyloaminometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanonu;
(4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-fenyloaminometylofenylo)metanon;
(4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon;
(4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}-metanonu;
{3-(4-benzylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metanon; dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanonu; dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-(4-fenyloaminometylofenylo)metanonu; {4-(1-etylo-propylo)-piperazyn-1-ylo}-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon;
{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}metanonu;
{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-{4-(dekahydroizochinolin-2-yIometylo)fenylo}metanon; dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-{4-{(4-trifluorometylofenyloamino)metylo}fenylo}metanonu;
{4-(1-metyloheptylo)piperazyn-1-ylo}-(4-morfolin-4-ylo-metylofenylo)metanon;
{4-(1-metyloheptylo)piperazyn-1-ylo}-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo}metanon; dichlorowodorek {4-(benzyloaminometylo)fenylo}-(4-izopropyIopiperazyn-1-ylo)metanonu; {4-(benzyloaminometylo)fenylo}-{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}metanon; oraz dichlorowodorek {4-{(5-chloropirydyn-2-yloamino)metylo}fenylo}-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określony związek o wzorze (I).
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia choroby lub stanu wybranego z grupy obejmującej takie zaburzenia jak zaburzenia snu/budzenia się, zaburzenia rozbudzenia/czuwania, migrena, astma, demencją, zaburzenia czynności poznawczych, zapalenie neurogenne, łagodne upośledzenie poznawcze (stan przed demencją), choroba Alzheimera, epilepsja, narkolepsja, zaburzenia w jedzeniu, otyłość, choroba lokomocyjna, zawroty głowy, zaburzenia nadaktywności spowodowane deficytem uwagi (ADHD), zaburzenia w uczeniu się, zaburzenia zapamiętywania, schizofrenia, nadużywanie substancji, zaburzenia bipolarne, zaburzenia maniakalne i depresja, zator nosowy, świąd, katar sienny i odpowiedź alergiczna górnych dróg oddechowych.
Szczególnie korzystnie zastosowanie odnosi się do choroby lub stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia snu/budzenia się, narkolepsji i zaburzenia rozbudzenia/czuwania.
Szczególnie korzystnie zastosowanie odnosi się do zaburzenia, którym jest nadaktywność spowodowana deficytem uwagi (ADHD).
Szczególnie korzystnie zastosowanie odnosi się do choroby lub stanu wybranego z grupy obejmującej demencję, łagodne upośledzenie poznawcze (stan przed demencją), zaburzenia czynności poznawczych, schizofrenia, depresja, zaburzenia maniakalne, zaburzenia bipolarne oraz zaburzenia uczenia się i zapamiętywania.
PL 215 454 B1
Szczególnie korzystnie zastosowanie odnosi się do choroby lub stanu, którym jest odpowiedź alergiczna górnych dróg oddechowych, świąd, zator nosowy lub katar sienny.
Ujawnione związki są użyteczne w metodach leczenia lub zapobiegania zaburzeniom neurologicznym, wliczając w to zaburzenia snu/budzenia się i zaburzenia rozbudzenia/czuwania (na przykład bezsenność i opóźnienie wytrysku), zaburzenia nadaktywności spowodowane deficytem uwagi (ADHD), uczenie się i zaburzenia zapamiętywania, zaburzenia czynności poznawczych, migrenę, zapalenie neurogenne, demencję, łagodne upośledzenie poznawcze (stan przed demencją), chorobę Alzheimera, epilepsje, narkolepsję, zaburzenia w jedzeniu, otyłość, chorobę Iokomocyjną, zawroty głowy, schizofrenię, nadużywanie substancji, zaburzenia bipolarne, zaburzenia maniakalne i depresję, jak również inne zaburzenia w których mediatorem jest receptor histaminowy H3, takie jak odpowiedź alergiczna górnych dróg oddechowych, astma, świąd, zator nosowy i katar sienny, u pacjentów potrzebujących tego leczenia lub zapobiegania.
Ujawnione związki można użyć w terapii łączonej, wliczając w to podawanie łącznie skutecznej dawki antagonisty receptora histaminowego H3 oraz podawanie łącznie skutecznej dawki antagonisty receptora histaminowego H1, takiego jak Ioratadyna (CLARITIN™), desloratadyna (CLARINEX™), feksofenadyna (ALLEGRA™) i cetirizyna (ZYRTEC™), do leczenia kataru siennego, zatoru nosowego i przekrwienia alergicznego.
Ujawnione związki można użyć w terapii łączonej, wliczając w to podawanie łącznie skutecznej dawki antagonisty receptora histarninowego H3 oraz blokera ponownego wychwytu przekaźnika nerwowego, takiego jak selektywny inhibitor ponownego wychwytu serotoniny (SSRI) lub nieselektywny inhibitor ponownego wychwytu serotoniny, dopaminy albo norepinefryny, wliczając w to fluoksetynę (PROZAC™), sertralinę (ZOLOFT™), paroksetynę (PAXIL™) i amitryptylinę, do leczenia depresji, zaburzeń nastroju lub schizofrenii.
Korzyści wynalazku będą oczywiste na podstawie szczegółowego opisu, przykładów zamieszczonych poniżej i załączonych zastrzeżeń.
Przedmiotem obecnego wynalazku są związki fenylopiperydynowe, użyteczne w leczeniu zaburzeń i stanów modulowanych przez receptor histaminowy.
Niżej zdefiniowano niektóre określenia na podstawie ich zastosowania w niniejszym ujawnieniu.
Jak to użyto w niniejszym opisie, określenie „Ca-b” (gdzie a i b oznaczają liczby całkowite) odnosi się do grupy zawierającej łącznie od a do b atomów węgla. Na przykład C1-3 oznacza grupę zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla.
Jak to użyto w niniejszym opisie, określenie „fluorowiec” lub „halogen” oznacza grupy jednowartościowe chloru, bromu, fluoru i jodu.
Jak to użyto w niniejszym opisie, określenie „alkil”, użyte samo lub jako część grupy podstawionej, obejmuje proste lub rozgałęzione, nasycone łańcuchy węglowe. Do grup alkilowych zalicza się na przykład metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl i tym podobne. Jeżeli nie odnotowano inaczej, określenie „niższy” użyte razem z określeniem alkil oznacza łańcuch węglowy składający się z atomów węgla, w ilości od 1 do 4. Określenie „alkilen” odnosi się do dwuwartościowej grupy węglowodorowej, takiej jak metylen (-CH2-), etylen (-CH2-CH2-) lub propylen (-CH2CH2CH2-) i tak dalej.
Zakłada się, że definicja dowolnego podstawnika lub zmiennej w określonym miejscu cząsteczki jest niezależna od definicji tego podstawnika w innym miejscu tej cząsteczki. Jest oczywiste, że podstawniki i modele podstawienia na związkach według tego wynalazku mogą być dobrane przez specjalistę w tej dziedzinie, w celu uzyskania związków które są stabilne chemicznie i które można łatwo zsyntetyzować stosując znane techniki jak również metody zamieszczone w niniejszym opisie.
Zgodnie ze standardową nomenklaturą stosowaną w tym ujawnieniu, część końcowa wskazanego łańcucha bocznego jest opisana w pierwszej kolejności, następnie opisane są przylegające grupy funkcyjne w kierunku miejsca przyłączenia. Tak więc, na przykład podstawnik o nazwie „fenylo(alkilo)amido(alkil)” oznacza grupę o wzorze:
ο (alkil) (alkiDOkreślenie „pacjent” odnosi się do zwierzęcia, korzystnie do ssaka i najkorzystniej do człowieka, który był obiektem leczenia, obserwacji lub doświadczenia.
PL 215 454 B1
Użyte w niniejszy opisie określenie „ilość leczniczo skuteczna” oznacza ilość związku aktywnego lub środka farmaceutycznego, która wywołuje biologiczną lub medyczną odpowiedź w układzie tkankowym, u zwierzęcia lub u człowieka, która jest poszukiwana przez badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicystę i która to odpowiedź dotyczy zapobiegania, hamowania ataku lub złagodzenia objawów leczonej choroby lub zaburzenia.
Jak to użyto w niniejszym opisie, określenie „kompozycja” obejmuje produkt zawierający określone składniki w wyszczególnionych ilościach, jak również dowolny produkt który jest wynikiem, bezpośrednio lub pośrednio, połączenia określonych składników w wyszczególnionych ilościach.
Poniżej zamieszczono skróty stosowane w niniejszym opisie, szczególnie na schematach i w przykładach:
DBAD = azodikarboksylan di-ferf-butylu
DCE = 1,2-dichloroetan
DCM = dichlorometan
DEAD = azodikarboksylan dietylu
DMA = W,W-dimetyloacetamind
DMAP = 4-W,W-dimetyloaminopirydyna
DME = 1,2-dimetoksyetan
DMF = dimetyloformamid
DMSO = dimetylosulfotlenek
RT = temperatura pokojowa
TEA = trietyloamina
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
W opisie przedstawiono także związki, które są użyteczne jako produkty pośrednie stosowane w syntezie związków według wynalazku. Do takich związków, które same mogą lub nie mogą posiadać aktywności farmaceutycznej, zalicza się te związki które przedstawiono na schematach i w przykładach syntetycznych.
Związki według wynalazku mogą także być znakowane izotopami. Są one wykrywalne metodą emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) lub metodą tomografii komputerowej pojedynczych fotonów (SPECT). Te związki i metody są przydatne w badaniach zaburzeń w których mediatorem jest receptor histaminowy H3.
Podczas dowolnego z procesów wytwarzania związków według obecnego wynalazku, może okazać się niezbędne i/lub pożądane zabezpieczenie wrażliwych lub reaktywnych grup na dowolnych cząsteczkach biorących udział w procesach. Ponadto, związki według wynalazku można modyfikować przez użycie grup zabezpieczających. Można to osiągnąć za pomocą tradycyjnych grup zabezpieczających, takich jak te opisane w „Protective Groups in Organic Chemistry”, edytor J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 oraz w książce T.W. Greene'a i P.G.M. Wutsa, „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. 3, John Wiley & Sons, 1999. Grupy zabezpieczające można usuwać w dowolnym, późniejszym stadium procesu, z zastosowaniem znanych metod w tej dziedzinie.
Grupy zabezpieczające grupę hydroksyl
Do grup zabezpieczających grupę hydroksy zalicza się etery metylowe, podstawione etery metylowe, podstawione etery etylowe, podstawione etery benzylowe i etery sililowe.
Podstawione etery metylowe
Do przykładów grup podstawionych eterów metylowych zalicza się metoksymetyl, metylotiometyl, t-butylotiometyl, (fenylodimetylosililo)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksymetyl, (4-metoksyfenoksy)metyl, gwajakolometyl, t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, bis(2-chloroetoksy)metyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, tetrahydropiranyl, 3-bromotetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl, 1-metoksycykloheksyl, 4-metoksytetrahydropiranyl, 4-metoksy-tetrahydrotiopiranyl, S,S-ditlenek 4-metoksytetrahydro-tiopiranylu,
PL 215 454 B1
1-[(2-chloro-4-metylo)-fenylo]-4-metoksypiperydyn-4-yl, 1,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl i 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimetylo-4,7-metanobenzo-furan-2-yl.
Podstawione etery etylowe
Do przykładów grup podstawionych eterów etylowych zalicza się 1-etoksyetyl, 1-(2-chloroetoksy)etyl, 1-metylo-1-metoksyetyl, 1-metylo-1-benzyloksyetyl, 1-metylo-1-benzyloksy-2-fluoroetyl,
2.2.2- trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl, 2-(fenyloselenylo)etyl, t-butyl, allil, p-chlorofenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl i benzyl.
Podstawione etery benzylowe
Do przykładów grup podstawionych eterów benzylowych zalicza się p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-fluorowcobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyjanobenzyl, p-fenylobenzyl, 2- i 4-pikolil, N-tlenek 3-metylo-2-pikolilu, difenylometyl, p,p'-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylometyl, α-naftyIodifenyIometyI, p-metoksyfenylodifenyIometyI, di(p-metoksyfenylo)fenylometyl, tri(p-metoksyfenylo)metyl, 4-(4'-bromofenacyloksy)fenyIodifenyIometyI, 4,4',4''-tris-4,5-dichioroftalimidofenylo)metyl 4/4',4''-tris-(Iewulinoiloksyfenylo)metyl 4,4',4''-tris(benzoiloksyfenyIo)metyl, 3-(imidazol-1-ilometylo)-bis(4',4''-dimetoksyfenylo)metyl, 1,1-bis(4-metoksyfenylo)-1'-pirenylmetyl, 9-antryl, 9-(9-fenylo)ksantenyl, 9-(9-fenylo-10-okso)antryl, 1,3-benzo-ditiolan-2-yl i S,S-ditlenek benzoizotiazoliIu.
Etery sililowe
Do przykładów grup eterów sililowych zalicza się trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dimetyloizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, dimetyloheksylosilil, t-butylodimetylosilil, t-butylodifenylo-silil, tribenzylosilil, tri-p-ksylilosilil, trifenylosilil, difenylometylosilil i t-butylometoksyfenylosilil.
Estry
Oprócz zabezpieczania grupy hydroksy eterami, można je zabezpieczać przy użyciu estrów. Do przykładów estrów zalicza się: mrówczan, benzoilomrówczan, octan, chlorooctan, dichlorooctan, trichlorooctan, trifluorooctan, metoksyoctan, trifenylometoksyoctan, fenoksyoctan, p-chlorofenoksyoctan, p-P-fenylooctan, 3-fenylopropionian, 4-oksowalerianian (Iewulinian), 4,4-(etylenoditio)walerianian, piwalinian, adamantanian, krotonian, 4-metoksykrotonian, benzoesan, p-fenylobenzoesan, 2,4,6-trimetylobenzoesan (mezytonian).
Węglany
Do węglanowych grup zabezpieczających zalicza się węglan: metylu, 9-fluorenylometylu, etylu,
2.2.2- trichloroetylu, 2-(trimetylosililo)etylu, 2-(fenylosulfonylo)etylu, 2-(trifenylofosfonio)etylu, izobutylu, winylu, allilu, p-nitrofenylu, benzylu, p-metoksybenzylu, 3,4-dimetoksybenzylu, o-nitrobenzylu, p-nitrobenzylu, tiowęglan S-benzylu, 4-etoksy-1-naftylu i ditiowęglan metylu.
Rozszczepienie wspomagane
Do przykładów estrów do rozszczepienia wspomaganego zalicza się 2-jodobenzoesan, 4-azydomaślan, 4-nitro-4-metylowalerianian, o-(dibromometylo)benzoesan, 2-formylobenzenosulfonian, węglan 2-(metylotiometoksy)etylu, 4-(metylotiometoksy)maślan i 2-(metylotiometoksymetylo)benzoesan.
Różnorodne estry
Do różnorodnych estrów zalicza się 2,6-dichloro-4-metylofenoksyoctan, 2,6-dichloro-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenoksyoctan, 2,4-bis(1,1-dimetylopropylo)fenoksyoctan, chlorodifenylooctan, izomaślan, monobursztynian, (E)-2-metylo-2-butenian (tyglinian), o-(metoksykarbonylo)benzoesan, p-P-benzoesan, α-naftoesan, azotan, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylofosforodiamidian alkilu, N-fenylokarbaminian, boran, dimetylofosfinotioil oraz 2,4-dinitrofenylosulfenian.
Sulfoniany
Do przykładów sulfonianów zalicza się siarczan, metanosulfonian (mesylan), benzylosulfonian i toluenosulfonian.
Grupy zabezpieczające dla 1,2- i 1,3-dioli
Cykliczne acetale i ketale
Do przykładów cyklicznych acetali i ketali zalicza się metylen, etyliden, 1-t-butyloetyliden, 1-fenyloetyliden, (4-metoksyfenylo)etyliden, 2,2,2-trichloroetyliden, acetonid (izopropyliden), cyklopentyliden, cykloheksyliden, cykloheptyliden, benzyliden, p-metoksybenzyliden, 2,4-dimetoksybenzyliden, 3,4-dimetoksybenzyliden i 2-nitrobenzyliden.
Cykliczne ortoestry
Do przykładów cyklicznych ortoestrów zalicza się metoksymetylen, etoksymetylen, dimetoksymetylen, 1-metoksyetyliden, 1-etoksyetylidyn, 1,2-dimetoksyetyliden, α-metoksybenzyliden, pochodną
PL 215 454 B1
1- (W,W-dimetyloamino)etylidenu, pochodną a-(AW-dimetyloamino)benzylidenu i 2-oksacyklopentyliden.
Pochodne sililowe
Do przykładów pochodnych sililowych zalicza się grupę di-t-butylsillenową i pochodną 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropylodisiloksanylidenową).
Grupy zabezpieczające grupę aminową
Do grup zabezpieczających grupę aminową zalicza się karbaminiany, amidy i specjalne grupy zabezpieczające grupę -NH.
Do przykładowych karbaminianów zalicza się karbaminiany metylu i etylu, podstawione karbaminiany etylu, karbaminiany do rozszczepienia wspomaganego, karbaminiany do rozszczepinia fotolitycznego, pochodne typu mocznika i karbaminiany różne.
Karbaminiany
Do przykładów karbaminianów metylu i etylu zalicza się karbaminiany: metylu i etylu, 9-fluorenylometylu, 9-(2-sulfo)fluorenylometylu, 9-(2,7-dibromo)fluorenylometylu, 2,7-di-t-butylo-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioksantylo)]metylu i 4-metoksyfenacylu.
Podstawione karbaminiany etylu
Do podstawionych karbaminianów etylu zalicza się karbaminiany: 2,2,2-trichloroetylu,
2- trimetylosililoetylu, 2-fenyloetylu, 1-(1-adamantylo)-1-metyloetylu, 1,1-dimetylo-2-fluorowcoetylu, 1,1-dimetylo-2,2-dibromoetylu, 1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetylu, 1-metylo-1-(4-bifenylilo)etylu, 1-{3,5-di-t-butylofenylo)-1-metyloetylu, 2-(2'- i 4'-pirydylo)etylu, 2-(N,N-dicykloheksylkarboksyamido)etylu, t-butylu, 1-adamantylu, winylu, allilu, 1-izopropyloallilu, cynamylu, 4-nitrocynamylu, 8-chinolilu, N-hydroksypiperydynylu, alkiloditio-, benzylu, p-metoksybenzylu, p-nitrobenzylu, p-bromobenzylu, p-chlorobenzylu, 2,4-dichloro-benzylu, 4-metylosulfinylobenzylu, 9-antrylometylu i difenylometylu.
Rozszczepienie wspomagane
Do przykładów karbaminianów do rozszczepienia wspomaganego zalicza się karbaminian: 2-metylotioetylu, 2-metylosulfonyloetylu, 2-(p-toluenosulfonylo)etylu, [2-(1,3-ditianylo)]metylu, 4-metylotiofenylu, 2,4-dimetylotiofenylu, 2-fosfonioetylu, 2-trifenylofosfonioizopropylu, 1,1-dimetylo-2-cyjanoetylu, m-chloro-p-acyloksybenzylu, p-(dihydroksyborylo)benzylu, 5-benzoizoksazolilometylu i 2-(trifluorometylo)-6-chromonylometylu.
Rozszczepienie fotolityczne
Do przykładów karbaminianów do rozszczepienia fotolitycznego zalicza się karbaminian: m-nitrofenylu, 3,5-dimetoksybenzylu, o-nitrobenzylu, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzylu i fenylo(o-nitrofenylo)metylu.
Pochodne typu mocznika
Do przykładów pochodnych typu mocznika zalicza się pochodne: fenotiazynylo-(10)-karbonylową, N'-p-toluenosulfonyloaminokarbonylową i N'-fenyloaminotiokarbonylową.
Karbaminiany różne
Do przykładów różnych karbaminianów zalicza się karbaminiany: t-amylu, tiokarbamaminian S-benzylu, p-cyjanobenzylu, cyklobutylu, cykloheksylu, cyklopentylu, cyklopropylometylu, p-decyloksybenzylu, diizopropylometylu, 2,2-dimetoksykarbonylowinylu, o-(N,N-dimetylokarboksyamido)benzylu, 1,1-dimetylo-3-(N,N-dimetylokarboksyamido)propylu, 1,1-dimetylopropynylu, di(2-pirydylo)metylu, 2-furanylometylu, 2-jodoetylu, izobornylu, izobutylu, izonikotynylu, p-(p'-metoksyfenyloazo)benzylu, 1-metylocyklobutylu, 1-metylocykloheksylu, 1-metyIo-1-cyklopropylornetyIu, 1-metylo-1-(3,5-dimetoksyfenylo)etylu, 1-metylo-1-(p-fenyloazofenylo)etylu, 1-metylo-1-fenyloetylu, 1-metylo-1-(4-pirydylo)etylu, fenylu, p-(fenyloazo)benzylu, 2,4,6-tri-t-butylofenylu, 4-(trimetyloammonio)benzylu i 2,4,6-trimetylobenzyIu.
Do przykładów amidów zalicza się:
Amidy
N-formylo-, N-acetylo-, N-chloroacetylo-, N-trichloroacetylo-, N-trifluoroacetylo-, N-fenyloacetylo-, N-3-fenylopropionylo-, N-pikolinoilo-, N-3-pirydylokarboksyamid, pochodna N-benzoilofenyloalanylowa, N-benzoilo- i N-p-fenylobenzoiIoamid.
Rozszczepienie wspomagane
N-o-nitrofenyloacetyl, N-o-nitrofenoksyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-ditiobenzyloksykarbonyloamino)acetyl, N-3-(p-hydroksyfenylo)propionyl, N-3-(o-nitrofenylo)propionyl, N-2-metylo-2-(o-nitrofenoksy) propionyl, N-2-metylo-2-(o-fenyloazofenoksy)propionyl, N-4-chloro-butyryl, N-3-metylo-310
PL 215 454 B1
-nitrobutyryl, N-o-nitrocynamoil, pochodna N-acetylometioniny, N-o-nitrobenzoil, N-o-(benzoiloksymetylo)-benzoil i 4,5-difenylo-3-oksazolin-2-on.
Pochodne cykliczne imidu
N-Ftalimid, N-ditiasukcinoil, N-2,3-difenylomaleil, N-2,5-dimetylopirolil, addukt N-1,1,4,4-tetrametylodisililazacyklopentanu, 5-podstawiony 1,3-dimetylo-1,3,5-triazacykloheksan-2-on, 5-podstawiony 1,3-dibenzylo-1,3,5-triazacykloheksan-2-on i 1-podstawiony 3,5-dinitro-4-pirydonyl.
Specjalne grupy zabezpieczające grupę -NH
Do przykładów specjalnych grup zabezpieczających grupę -NH zalicza się:
N-alkilo- i N-aryloaminy
N-metylo-, N-allilo-, N-[2-(trimetylosilylo)-etoksy]metylo-, N-3-acetoksypropylo-, N-(1-izopropylo-4-nitro-2-okso-3-pirolin-3-ylo)-, czwartorzędowe sole amoniowe, N-benzylo-, N-di(4-metoksyfenylo)metylo-, N-5-dibenzosuberylo-, N-trifenylometylo-, N-(4-metoksyfenylo)difenylometylo-, N-9-fenylofluorenylo-, N-2,7-dichloro-9-fluorenylometyleno-, N-ferrocenylometylo- i N'-tlenek N-2-pikoliloaminy.
Pochodne iminy
N-1,1-dimetylotiometyleno-, N-benzylideno-, N-p-metoksybenzylideno-, N-difenylometyIeno-, N-[(2-pirydylo)mezytylo]metyleno- i N-(N',N'-dimetyloaminometyleno)-.
Grupy zabezpieczające grupę karbonylową
Acykliczne acetale i ketale
Do przykładów acyklicznych acetali i ketali zalicza się: dimetylowe, bis(2,2,2-trichloroetylowe), dibenzylowe, bis(2-nitrobenzylowe) i diacetylowe.
Cykliczne acetale i ketale
Do przykładów cyklicznych acetali i ketali zalicza się:
1,3-dioksany, 5-metyleno-1,3-dioksan, 5,5-dibromo-1,3-dioksan, 5-(2-pirydylo)-1,3-dioksan, 1,3dioksolany, 4-bromometylo-1,3-dioksolan, 4-(3-butenylo)-1,3-dioksolan, 4-fenylo-1,3-dioksolan, 4-(2-nitrofenylo)-1,3-dioksolan, 4,5-dimetoksymetylo-1,3-dioksolan, O,O'-fenylenodioksy i 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodioksepina.
Acykliczne ditioacetale i ditioketale
Do przykładów acyklicznych ditioacetali i ditioketali zalicza się: S,S'-dimetylowe, S,S'-dietylowe,
S,S'-dipropylowe, S,S'-dibutylowe, S,S'-dipentylowe, S,S'-difenylowe, S,S'-dibenzylowe i S,S'-diacetylowe.
Cykliczne ditioacetale i ditioketale
Do przykładów cyklicznych ditioacetali i ditioketali zalicza się: 1,3-ditian, 1,3-ditiolan i 1,5dihydro-3H-2,4-benzoditiepinę.
Acykliczne monotioacetale i monotioketale
Do przykładów acyklicznych monotioacetali i monotioketaIi zalicza się: O-trimetylosililo-S-alkilowe, O-metylo-S-alkilowe lub -S-fenyIo i O-metylo-S-2-(metylotio)etylowe.
Cykliczne monotioacetale i monotioketale
Do przykładów cyklicznych monotioacetali i monotioketali zalicza się 1,3-oksatiolany.
Różnorodne pochodne
O-podstawione cyjanohydryny
Do przykładów O-podstawionych cyjanohydryn zalicza się: O-acetylo-, O-trimetylosililo-, O-1-etoksyetylo- i O-tetrahydropiranylocyjanohydryny.
Podstawione hydrazony
Do przykładów podstawionych hydrazonów zalicza się: N,N-dimetylo- i 2,4-dinitrofenylohydrazony.
Pochodne oksymu
Do przykładów pochodnych oksymu zalicza się: O-metylu, O-benzylu i O-fenylotiometylu.
Iminy
Podstawione pochodne metylenu, pochodne cykliczne
Do przykładów podstawionego metylenu i pochodnych cyklicznych zalicza się: oksazolidyny, 1-metylo-2-(1'-hydroksyalkilo)imidazole, N,N'-dimetyloimidazolidyny, 2,3-dihydro-1,3-benzotiazole, addukty dietyloaminy i bis(2,6-di-t-butylo-4-metylofenoksyd)metyloglinu (kompleks MAD).
Monozabezpieczenie związków dikarbonylowych
Selektywne zabezpieczenie α- i β-diketonów
Do przykładów grup stosowanych w selektywnym zabezpieczeniu α- i β-ketonów zalicza się enaminy, octany fenolu, etery fenolu, metyl, etyl, t-butyl, piperydynyl, morfolinyl, 4-metylo-1,3-dioksolanyl, pirolidynyl, benzyl, S-butyl i trimetylosilil.
PL 215 454 B1
Cykliczne ketale, monotioketale i ditioketale
Do przykładów cyklicznych ketali, monotioketali i ditioketali zalicza się pochodne bismetylenodioksy i pochodne tetrametylobismetylenodioksy.
Grupy zabezpieczające grupę karboksylową
Estry
Podstawione estry metylowe
Do przykładów podstawionych estrów metylowych zalicza się: 9-fluorenylometylowy, metoksymetylowy, metylotiometylowy, tetrahydropiranylowy, tetrahydrofuranylowy, metoksyetoksymetylowy,
2-(trimetylosililo)etoksymetylowy, benzyloksymetylowy, fenacylowy, p-bromofenacylowy, α-metylofenacylowy, p-metoksyfenacylowy, karboksyamidometylowy i N-ftalimidometylowy.
2-podstawione estry etylowe
Do przykładów 2-podstawionych estrów etylowych zalicza się: 2,2,2-trichloroetylowy, 2-fluorowcoetylowy, ω-chloroalkilowy, 2-(trimetylosililo)etylowy, 2-metylotioetylowy, 1,3-ditianylo-2-metylowy,
2- (p-nitrofenylosulfenylo)etylowy, 2-(p-toluenosulfonylo)etylowy, 2-(2'-pirydylo)etylowy, 2-(difenylofosfino)etylowy, 1-metylo-1-fenyloetylowy, t-butylowy, cyklopentyIowy, cykloheksylowy, allilowy,
3- buten-1-ylowy, 4-(trimetylosililo)-2-buten-1-ylowy, cynamylowy, α-metylocynamylowy, fenylowy, p-(metylomerkapto)fenylowy i benzylowy.
Podstawione estry benzylowe
Do przykładów podstawionych estrów benzylowych zalicza się: trifenylometylowy, difenylometylowy, bis(o-nitrofenylo)metylowy, 9-antrylometylowy, 2-(9,10-diokso)antrylometylowy, 5-dibenzosuberylowy, 1-pirenylometylowy, 2-(trifluorometylo)-6-chromyIometylowy, 2,4,6-trimetylobenzylowy, p-bromobenzylowy, o-nitrobenzylowy, p-nitrobenzylowy, p-metoksybenzylowy, 2,6-dimetoksybenzylowy, 4-(metylosulfinylo)benzylowy, 4-sulfobenzylowy, piperonylowy, 4-pikolilowy i p-P-benzylowy.
Estry sililowe
Do przykładów estrów sililowycvh zalicza się: trimetylosililowy, trietylosililowy, t-butylodimetylosililowy, i-propylodimetylosililowy, fenylodimetylosililowy i di-t-butyIometyIosiIilowy.
Estry aktywowane
Do przykładów estrów aktywowanych zalicza się tiole.
Różnorodne pochodne
Do przykładów różnorodnych pochodnych zalicza się: oksazole, 2-alkilo-1,3-oksazoliny, 4-alkilo-5-okso-1,3-oksazolidyny, 5-alkilo-4-okso-1,3-dioksolany, ortoestry, grupę fenylową i kompleks pentaaminokobaltu(III).
Estry cyny
Do przykładów estrów cyny zalicza się estry: trietylocyny i tri-n-butylocyny.
Amidy i hydrazydy
Amidy
Do przykładów amidów zalicza się: N,N-dimetylo-, pirolidynylo-, piperydynylo-, 5,6-dihydrofenantrydynylo-, o-nitroanilidy, N-7-nitroindolilo-, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo- i p-P-benzenosulfonamidy.
Hydrazydy
Do przykładów hydrazydów zalicza się: N-fenylo- i N,N-diizopropylohydrazydy.
Związki według wynalazku można wytworzyć z zastosowaniem sposobów opisanych w następnej części niniejszego opisu.
Związki według wynalazku można wytworzyć wykorzystując tradycyjne sposoby syntezy organicznej oraz stosując metody macierzowe i kombinatoryczne zgodnie z zamieszczonym poniżej schematem 1 i przykładami 1-72. Specjaliści w tej dziedzinie będą świadomi istnienia różnych odmian i modyfikacji schematów syntezy i przykładów roboczych zamieszczonych w niniejszym opisie w celu uzyskania związków według wynalazku.
Dla specjalisty w tej dziedzinie będzie oczywiste, że syntezę związków według obecnego wynalazku można przeprowadzić przez zakupienie związków stanowiących produkty pośrednie lub zakupienie zabezpieczonych związków stanowiących produkty pośrednie, które opisano w dowolnym ze schematów ujawnionych w niniejszym opisie. W tych schematach, gdy reagująca grupa funkcyjna jest umieszczona w pozycji podstawnika R4, to dla specjalisty w tej dziedzinie będzie oczywiste że wybór podstawnika R4 jest dokonany jedynie dla ilustracji i że reagująca grupa funkcyjna może być także umieszczona w pozycjach podstawników R3 lub R2.
PL 215 454 B1
Dla specjalisty w tej dziedzinie będzie ponadto oczywiste, że podczas dowolnego z procesów wytwarzania związków według obecnego wynalazku może być niezbędne i/lub pożądane zabezpieczenie wrażliwych lub reaktywnych grup na dowolnej z cząsteczek będących przedmiotem zainteresowania. Można to osiągnąć stosując tradycyjne grupy zabezpieczające, takie które opisano w „Protective Groups in Organic Chemistry”, edytor J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 oraz w książce T.W. Greene'a i P.G.M. Wutsa, „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. 3, John Wiley & Sons, 1991. grupy zabezpieczające można usunąć w dogodnym, kolejnym etapie, z wykorzystaniem metod znanych w tej dziedzinie.
Związki o wzorze (XIII) można wytworzyć z zastosowaniem procesów naszkicowanych na schemacie 1. Dla specjalisty w tej dziedzinie będzie oczywiste że umieszczenie formylowej grupy funkcyjnej w pozycji podstawnika R4 jest dokonane jedynie dla ilustracji i że grupa formylowa może 23 być także umieszczona w pozycjach podstawników R2 lub R3.
Schemat 1
(XIII) (XIV)
PL 215 454 B1
Związek o wzorze (XIII) wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 1 ze związku 1 o wzorze (V), w którym M1 oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu. Specjalista w tej dziedzinie będzie mógł dobrać grupę zabezpieczającą, która jest zgodna z przekształceniami pokazanymi na 1 schemacie 1. W szczególnie korzystnej odmianie, grupą R1 jest tert-butylokarbamoil. Związek o wzorze (VI) wytwarza się ze związku o wzorze (V), poddając reakcji związek o wzorze (V) z aldehydem lub ketonem, w warunkach aminowania redukującego i w obecności takiego środka redukującego jak triacetoksyborowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub fenylosilan oraz w takim rozpuszczalniku jak THF, DCE, DCM, metanol, etanol lub eter, w temperaturze od 0°C do 80°C. Dla specjalisty w tej dziedzinie będzie oczywiste, że zastosowanie promotora lub katalizatora o charakterze kwasowym, takiego jak kompleksy metaloorganiczne lub kwasy karboksylowe, może zwiększyć szybkość reakcji i/lub zmniejszyć tworzenie się produktów ubocznych. W szczególnie korzystnej odmianie, związek o wzorze (V) poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej z aldehydem lub ketonem, kwasem octowym i roztworem triacetoksyborowodorku sodu w DCE. Związek o wzorze (VII) wytwarza się ze związku o wzorze (VI), poddając reakcji związek o wzorze (VI) z reagentem zdolnym do usunięcia 1 grupy zabezpieczającej M1, w warunkach odbezpieczania atomu azotu. W korzystnej odmianie, zwią1 zek o wzorze (VI), w którym grupą zabezpieczającą M1 jest tert-butylokarbamoil, poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej z takim kwasem jak bezwodny chlorowodór, w takim rozpuszczalniku jak dioksan lub eter. Związek o wzorze (IX) wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze (VII) ze związkiem o wzorze (VIII), w warunkach odpowiednich dla tworzenia się amidu. W korzystnej odmianie, związek o wzorze (VII), albo w postaci wolnej zasady albo w postaci soli kwasu mineralnego, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VIII) w temperaturze od 0°C do 60°C, w obecności środka odwadniającego i zasady oraz w rozpuszczalniku. W szczególnie korzystnej odmianie, stosuje się związek o wzorze (VII) w postaci chlorowodorku, środkiem odwadniającym jest chlorowodorek 1-{3-(dimetyloamino)propylo}-3-etylokarbodiimidu i wodzian 1-hydroksybenzotriazolu oraz zasadą jest N-metylomorfolina. Związek o wzorze (XIII) wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze (IX) ze związkiem o wzorze (XI), w obecności środka redukującego, w warunkach aminowania redukującego, jak to przedstawiono w etapie A. Związek o wzorze (X) wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze (V) ze związkiem o wzorze (VIII), w warunkach odpowiednich dla tworzenia się amidu, jak to przedstawiono w etapie C. Związek o wzorze (XII) wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze (X) ze związkiem o wzorze (XI), w warunkach aminowania redukującego, jak to przedstawiono w etapie A.
Związek o wzorze (XIV) wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze (XII), z reagentem zdolnym 1 do usunięcia grupy zabezpieczającej M1, w warunkach odbezpieczania atomu azotu, jak to przedstawiono w etapie B. Związek o wzorze (XIII) wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze (XIV) z aldehydem lub ketonem, w warunkach aminowania redukującego, jak to przedstawiono w etapie A. Związki według obecnego wynalazku można także dogodnie wytwarzać, stosując różne inne chemiczne produkty pośrednie. Na przykład, środkami alternatywnymi zamiast aldehydu (VIII) lub amidu (IX) mogą być odpowiednie halogenki arylu, takie jak bromek arylu, stosowane w reakcji sprzęgania katalizowanej palladem ze związkiem równoważnym formylowi, karbonylowi lub nitrylowi.
Postacie użytkowe, podawanie i leczenie
Ujawnione związki, same lub w połączeniu (na przykład z antagonistami receptora histaminowego H1), są użyteczne w leczeniu zaburzeń neurologicznych lub w zapobieganiu tym zaburzeniom, wliczając w to zaburzenia snu/budzenia się i zaburzenia rozbudzenia/czuwania (na przykład bezsenność i opóźnienie wytrysku), zaburzenia nadaktywności spowodowane deficytem uwagi (ADHD), uczenie się i zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, migrenę, zapalenie neurogenne, demencję, łagodne upośledzenie poznawcze (stan przed demencją), chorobę Alzheimera, epilepsje, narkolepsję, zaburzenia w jedzeniu, otyłość, chorobę lokomocyjną, zawroty głowy, schizofrenię, nadużywanie substancji, zaburzenia bipolarne, zaburzenia maniakalne i depresję, jak również inne zaburzenia w których mediatorem jest receptor histaminowy H3; takie jak odpowiedź alergiczna górnych dróg oddechowych, astma, świąd, zator nosowy i katar sienny, u pacjentów potrzebujących tego leczenia lub zapobiegania.
Postać użytkowa i podawanie
Ze związków lub kompozycji według wynalazku można wykonywać postacie użytkowe i podawać je pacjentowi dowolną, tradycyjną drogą podawania, wliczając w to podawanie dożylne, doustne, podskórne, domięśniowe, śródskórne oraz podawanie pozajelitowe lecz nie ograniczając się do nich. Ilość związku która jest skuteczna do leczenia każdego stanu może zmieniać się i może być określana przez specjalistę w tej dziedzinie.
PL 215 454 B1
W przypadku stosowania w lecznictwie, sole związków według tego wynalazku są nietoksycznymi „solami dopuszczonymi do stosowania w farmacji”. Jednakże, inne sole mogą być użyteczne do wytwarzania związków według tego wynalazku albo ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji. Do odpowiednich, dopuszczonych do stosowania w farmacji soli związków zalicza się sole addycyjne z kwasem, które można wytwarzać na przykład przez mieszanie roztworu związku z roztworem kwasu dopuszczonego do stosowania w farmacji, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas węglowy lub kwas fosforowy. Ponadto, gdy cząsteczka związku według wynalazku posiada fragment kwasowy, odpowiednie ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji mogą obejmować: sole z metalami alkalicznymi, na przykład sole sodowe lub sole potasowe; sole z metalami ziem alkalicznych, na przykład sole wapniowe lub magnezowe; oraz sole utworzone z odpowiednimi ligandami organicznymi, na przykład czwartorzędowe sole amoniowe.
Tak więc, do reprezentatywnych soli dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się: octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan(VI), dwuwinian, boran, bromek, sól wapniowa kwasu edetowego, kamforosulfonian, węglan, chlorek, sól kwasu klawulanowego, cytrynian, dichlorowodorek, sól kwasu edetowego, etano-1,2-disulfonian, siarczan dodecylu, etanosulfonian, fumaran, D-glicero-D-guloheptonian, glukonian, glutaminian, sól kwasu glikoliloarsanilowego, heksylorezorcynian, hydrabamina, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jablczan, maleinian, fenylohydroksymetanokarboksylan, mesylan, bromek metylu, azotan metylu, siarczan metylu, sól kwasu śluzowego, naftaleno-2-sulfonian, azotan, sól amonowa N-metyloglukaminy, oleinian, sól kwasu 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesowego) (embonian), palmitynian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, siarczan, octan zasadowy, bursztynian, taninian, winian, 8-chloroteofilinian, tosylan, trijodoetylan i walerianian.
Związki według wynalazku mogą tworzyć proleki. Zazwyczaj, takie proleki są pochodnymi funkcjonalnymi związków, które łatwo ulegają przekształceniu in vivo w żądany związek. Tak więc, w metodzie leczenia zgodnie z obecnym wynalazkiem, określenie „podawanie” obejmuje leczenie różnych opisanych zaburzeń, przy użyciu związku ściśle ujawnionego albo związku który może nie jest ściśle ujawniony lecz który ulega przekształceniu in vivo w ściśle sprecyzowany związek, po jego podaniu pacjentowi. Tradycyjne procedury doboru i wytwarzania odpowiednich pochodnych prolekowych są opisane na przykład w „Design of Prodrugs”, wyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Oprócz soli, wynalazek dostarcza estry, amidy oraz inne zabezpieczone lub przekształcone postacie opisanych związków.
Tam gdzie związki według tego wynalazku posiadają co najmniej jedno centrum chiralne, to stosownie do tego mogą one istnieć jako enancjomery. Gdy związki posiadają dwa centra chiralne lub ich większą ilość, to mogą dodatkowo istnieć jako diastereoizomery. Jest oczywiste, że wszystkie takie izomery oraz ich mieszaniny mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku. Dodatkowo, niektóre postacie krystaliczne związków mogą istnieć jako odmiany polimorficzne. Ponadto, niektóre związki mogą tworzyć solwaty z wodą (to jest hydraty) lub ze zwyczajnymi rozpuszczalnikami organicznymi.
Przedmiotem obecnego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w połączeniu z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Ewentualnie, kompozycje takie mogą zawierać dodatkowe środki farmaceutyczne, takie jak antagoniści receptora histaminowego H1 lub inhibitory SSRI. Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne występują w jednostkowych postaciach dawkowania, takich jak pigułki, tabletki, tabletki w kapsułkach (przy czym każda z tych postaci dawkowania obejmuje postacie użytkowe o uwalnianiu bezpośrednim, uwalnianiu synchronizowanym oraz o uwalnianiu przedłużonym), proszki, granulki, roztwory lub zawiesiny sterylne do podawania pozajelitowego (wliczając w to syropy i emulsje), aerozole dozowane lub rozpylacze do cieczy, krople, ampułki, urządzenia do automatycznego dozowania lub czopki; do podawania doustnego, pozajelitowego wewnątrznosowego, podjęzykowego lub doodbytniczego albo do podawania przez inhalację lub do podawania wziewnego. Odmiennie, kompozycja może występować w postaci nadającej się do podawania raz w tygodniu lub raz na miesiąc; na przykład, z nierozpuszczalnej soli związku aktywnego, takiej jak dekanian, można sporządzić implantacyjny system terapeutyczny do wstrzykiwania domięśniowego. W przypadku wytwarzania kompozycji stałych, takich jak tabletki, podstawowy składnik aktywny miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, na przykład z tradycyjnymi składnikami stosowanymi do tabletkowania, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, (orto)fosforan(V) diwapnia lub żywice naturalne oraz z innymi rozcieńczalnikami farmaceutycznymi, jak na przykład woda, w celu utworzenia stałej kompozycji
PL 215 454 B1 przeznaczonej do sporządzenia postaci użytkowej, zawierającej homogenną mieszaninę związku według obecnego wynalazku albo jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji. Gdy odnosimy się do tych kompozycji przeznaczonych do sporządzenia postaci użytkowej, jako do kompozycji homogennych, oznacza to że składnik aktywny jest rozproszony równomiernie w całej kompozycji, tak że kompozycja może być łatwo podzielona na mniejsze porcje w jednakowo skuteczne postacie dawkowania, takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Ta stała kompozycja przeznaczona do sporządzenia postaci użytkowej, jest następnie dzielona na mniejsze porcje w opisanych powyżej, jednostkowych postaciach dawkowania, zawierających od 5 mg do 1000 mg składnika aktywnego według obecnego wynalazku. Przykłady obejmują 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg i tak dalej. Tabletki lub pigułki z ujawnionych kompozycji można powlekać lub przerabiać w inny sposób, w celu wytworzenia postaci dawkowania umożliwiającej przedłużone działanie. Na przykład, tabletki lub pigułki mogą zawierać wewnętrzny składnik dawkowania i zewnętrzny składnik dawkowania, przy czym ten ostatni składnik jest w postaci powłoki na tym pierwszym. Dwa składniki mogą być rozdzielone przez warstwę zewnętrzną, która służy jako warstwa ochronna przed rozpadem w żołądku i umożliwia składnikowi wewnętrznemu przejście w stanie nienaruszonym do dwunastnicy albo umożliwia opóźnione uwalnianie. Takie warstwy zewnętrzne lub powłoki mogą być wykonane z różnych materiałów, do których to materiałów zalicza się szereg kwasów polimerycznych z takimi materiałami jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.
Do postaci ciekłych, w których można wprowadzić związki i kompozycje według obecnego wynalazku, z przeznaczeniem do podawania doustnego lub przez wstrzyknięcie, zalicza się roztwory wodne, odpowiednio aromatyzowane syropy, zawiesiny wodne lub olejowe i aromatyzowane emulsje z olejami jadalnymi, takimi jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, jak również eliksiry i podobne podłoża farmaceutyczne. Do odpowiednich środków dyspergujących lub rozpraszających do zawiesin wodnych zalicza się żywice syntetyczne lub naturalne, takie jak guma tragakantowa, guma arabska, alginian, dekstran, karboksymetyloceluloza sodu, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub żelatyna.
Gdy w procesach wytwarzania związków według wynalazku otrzymuje się w większości mieszaninę stereoizomerów, to te izomery można rozdzielać stosując tradycyjne techniki, takie jak chromatografia preparatywna. Związki można wytwarzać w postaci racemicznej albo można wytwarzać indywidualne enancjomery, stosując syntezę stereospecyficzną lub przez rozkład. Związki można na przykład rozdzielać na ich składniki enancjomeryczne stosując standardowe techniki, takie jak tworzenie się par diastereoizomerycznych w reakcji soli z kwasem optycznie czynnym, takim jak kwas (-)-di-p-toluilo-d-winowy i/lub (+)-di-p-toluilo-l-winowy, którą to sól poddaje się krystalizacji frakcjonowanej, po której następuje regeneracja wolnej zasady. Związki można także rozdzielać przez utworzenie estrów lub amidów diastereoizomerycznych i następnie rozdzielanie chromatograficzne, po którym następuje usuwanie pomocniczego środka chiralnego. Odmiennie, związki można rozdzielać metodą HPLC z kolumną chiralną.
Korzystnie, związki według obecnego wynalazku można podawać w pojedynczej dawce dziennej albo całkowitą dawkę dzienną można podawać dawkach podzielonych przyjmowanych dwa, trzy lub cztery razy dziennie. Dodatkowo, związki według obecnego wynalazku można podawać w postaci wewnątrznosowej poprzez użycie miejscowe odpowiednich podłoży do podawania wewnątrznosowego albo w postaci plastrów na skórę do podawania przezskórnego, dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie. Oczywiście, w przypadku podawania za pomocą transdermaIego systemu terapeutycznego, w czasie leczenia dawka będzie podawana raczej w sposób ciągły niż przerywany.
Na przykład, w przypadku podawania doustnego tabletki lub kapsułki, leczniczy składnik aktywny można połączyć z doustnym, nietoksycznym, obojętnym nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, takim jak etanol, glicerol, woda i tym podobne. Ponadto, gdy jest to potrzebne lub niezbędne, do mieszaniny można także wprowadzić odpowiednie substancje wiążące, środki poślizgowe, środki rozsadzające i barwniki. Do odpowiednich środków wiążących zalicza się skrobię, żelatynę, cukry naturalne, takie jak glukoza lub β-laktoza, zbożowe środki słodzące, żywice naturalne i syntetyczne, takie jak guma arabska, guma tragakantowa albo oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne lecz nie ograniczając się do nich. Do substancji rozsadzających zalicza się skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantanową i tym podobne lecz nie ograniczając się do nich.
Związki według obecnego wynalazku można także podawać w postaci liposomowych systemów terapeutycznych, takich jak małe jednowarstewkowe pęcherzyki, duże jednowarstewkowe pęcherzyki
PL 215 454 B1 i wielowarstewkowe pęcherzyki. Liposomy można uformować z różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Związki według obecnego wynalazku można także dostarczać przez użycie przeciwciał monoklinalnych jako indywidualnych nośników z którymi są sprzężone cząsteczki związków. Związki według obecnego wynalazku można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako zdolnymi do osiągnięcia celu nośnikami leku. Do takich polimerów można zaliczyć poliwinylopirolidon, kopolimer pianowy, polihydroksypropylometakryloamidofenol, polihydroksyetyloaspartoamidofenol lub polietylenooksydopolilizyna podstawiona resztą palmitoilową. Ponadto, związki według obecnego wynalazku można sprzęgać do klasy polimerów ulegających biodegradacji, użytecznych w uzyskaniu kontrolowanego uwalniania leku, takich jak na przykład poli(kwas mlekowy), poli(epsilon-kaprolakton), poli(kwas hydroksymasłowy), poliestry, poliacetale, polidihydropirany, policyjanoakrylany) oraz usieciowane lub amfipatyczne kopolimery blokowe hydrożeli.
Związki według tego wynalazku w dowolnych, opisanych uprzednio kompozycjach, stosując reżimy dawkowania ustalone w dziedzinie w której to leczenie jest wymagane.
Dawka dzienna produktów może zmieniać się w szerokim zakresie od 1 mg do 1000 mg na dorosłego człowieka na dzień. Do celów podawania doustnego, kompozycje dostarcza się korzystnie w postaci tabletek zawierających 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 i 500 miligramów składnika aktywnego, dla dopasowania objawowego dawki do osobnika leczonego. Skuteczna ilość leku jest zwykle podawana na poziomie dawkowania wynoszącym od około 0,01 mg/kg do około 20 mg/kg masy ciała na dzień. Korzystnie, dawka mieści się w zakresie od około 0,05 mg/kg do około 10 mg/kg masy ciała na dzień. Związki można podawać od jednego do czterech razy na dzień.
Optymalne wielkości podawanych dawek mogą być łatwo wyznaczone przez specjalistę w tej dziedzinie i będą zmieniać się w zależności od zastosowanego związku, sposobu podawania, siły działania preparatu, sposobu podawania i rozwoju stanu chorobowego. Ponadto, czynniki związane z określonym, leczonym pacjentem, wliczając w to wiek pacjenta, masę ciała, dietę i czas podawania, będą wpływać na potrzebę dostosowania dawek.
2. Terapia łączona
Związki ujawnione mogą być użyteczne w połączeniu z innymi środkami leczniczymi, wliczając w to antagonistów receptora histaminowego H1, antagonistów receptora histaminowego H2 i modulatory przekaźników nerwowych, takie jak SSRI i nieselektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (NSSRI).
W tej dziedzinie znane są metody wyznaczania, do celów leczniczych i profilaktycznych, skutecznych dawek ujawnionych kompozycji farmaceutycznych lub ujawnionych połączeń lekowych, bez względu na to czy są w tej samej kompozycji czy też nie. Użyte w tym opisie określenie „wspólnie skuteczna ilość”, które odnosi się do ilości leczniczej, oznacza ilość każdego związku aktywnego lub środka farmaceutycznego, samego albo w połączeniu, który wywołuje biologiczną lub medyczną odpowiedź w układzie tkankowym, zwierzęcia lub człowieka, która to ilość jest poszukiwana przez badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicystę i która to odpowiedź dotyczy łagodzenia objawów leczonej choroby lub zaburzenia. Do celów profilaktycznych (to znaczy do hamowania ataku lub rozwoju zaburzenia), określenie „wspólnie skuteczna ilość” oznacza taką ilość każdego związku aktywnego lub środka farmaceutycznego, samego albo w połączeniu, która hamuje u pacjenta atak lub rozwój zaburzenia która to ilość jest poszukiwana przez badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicystę, którego efektem jest przynajmniej częściowe opóźnienie rozwoju zaburzenia, w wyniku modulowania jednego receptora histaminowego lub ich większej ilości. Możliwe są połączenia dwóch lub większej ilości leków, w których na przykład: (a) każdy lek jest podawany w niezależnie skutecznej leczniczo lub profilaktycznie ilości; (b) co najmniej jeden lek w tym połączeniu jest podawany w ilości mniejszej od ilości leczniczej lub profilaktycznej, jeżeli jest podawany indywidualnie lecz jest podawany w ilości leczniczej lub profilaktycznej, jeżeli jest podawany w połączeniu z drugim lekiem albo z dodatkowymi lekami według wynalazku; lub (c) obydwa leki są podawane w ilości mniejszej od ilości leczniczej lub profilaktycznej, jeżeli są podawane indywidualnie lecz są podawane w ilości leczniczej lub profilaktycznej, jeżeli są podawane razem. Analogicznie, możliwe są połączenia trzech lub większej ilości leków. Metody terapii łączonej obejmują wspólne podawanie pojedynczej postaci użytkowej zawierającej wszystkie składniki aktywne; w zasadzie podawanie jednoczesne więcej niż jednej postaci użytkowej; oraz podawanie dwóch lub większej ilości środków aktywnych w oddzielnych postaciach użytkowych.
PL 215 454 B1
E. Przykłady
Niniejsze przykłady załącza się w celu zilustrowania wynalazku. Należy je rozumieć jako przykłady sugerujące metody praktycznej realizacji wynalazku.
Protokół dla preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz
Gilson®
Kolumna: YMC-Pack ODS-A, 5 μm, 75 x 30 mm;
Objętościowe natężenie przepływu: 25 ml/min;
Detekcja: λ = 220 i 254 nm;
Elucja gradientowa (acetonitryl/woda, 0,5% kwasu trifluorooctowego):
1) 0,0 min 15% acetonitrylu/85% wody;
2) 20,0 min 99% acetonitrylu/1% wody.
Protokół dla HPLC (odwrócony układ faz)
Hewlett Packard Series 1100
Kolumna: Agilent Z0RBAX® Bonus RP, 5 μm, 4,6 x 250 mm;
Objętościowe natężenie przepływu: 1 ml/min;
Detekcja: λ = 220 i 254 nm;
Elucja gradientowa (acetonitryl/woda, 0,5% kwasu trifluorooctowego):
1) 0,0 min 1% acetonitrylu/99% wody;
2) 20,0 min 99% acetonitrylu/1% wody.
Widma analizy spektralnej masowej uzyskano w urządzeniu Agilent series 1100 MSD, z zastosowaniem interfejsu elektrosprejowego (ESI), z jonizacją elektrododatnią lub elektroujemną, jak wskazano.
Analizę metodą chromatografii cienkowarstwowej wykonywano z użyciem żelu krzemionkowego
F254 firmy Merck, na płytkach o wymiarach 2,5 cm x 7,5 cm 250 μm lub 5,0 cm x 10,0 cm 250 μm, wstępnie pokrytych żelem krzemionkowym.
Badania metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej wykonywano na żelu krzemionkowym 60 F254 firmy EM Scence, na płytkach o wymiarach 20 cm x 20 cm 0,5 μm, wstępnie pokrytych żelem krzemionkowym ze strefą koncentracji o wymiarach 20 cm x 4 cm.
Widma NMR uzyskano w spektrometrze Brukera albo model DPX400 (400 MHz) albo model 1
DPX500 (500 MHz). Forma zamieszczanych poniżej danych 1H NMR jest następujący: przesunięcie chemiczne podano w ppm w kierunku mniejszego natężenia pola, w stosunku do substancji odniesienia - tetrametylosilanu (multipletowość, stała sprzężenia J w Hz, całkowanie).
P r z y k ł a d 1
Ester tert-butylowy kwasu 4-sec-butylopiperazyno-1-karboksylowego
Mieszaninę estru tert-butylowego kwasu piperazyno-1-karboksylowego (7,00 g), 3-pentanonu (3,89 g), kwasu octowego lodowatego (2,22 ml) i triacetoksyborowodorku sodu (11,95 g) w dichlorometanie (DCM, 200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zgaszono 1 N wodnym roztworem NaOH (80 ml) i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Dodano dodatkową ilość wody (100 ml), po czym otrzymaną mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DCM (3 x 100 ml). Ekstrakty połączono i przemyto wodą (2 x 100 ml), następnie osuszono (Na2SO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując związek wymieniony w tytule (6,28 g).
Produkty z przykładów od 2 do 5 wytworzono stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1 i używając wyszczególniony związek karbonylowy oraz aminę.
PL 215 454 B1
Ester tert-butylowy kwasu 4-(1-etylopropylo)piperazyno-1-karboksylowego
Związek wymieniony w tytule wytworzono z 3-pentanonu i estru tert-butylowego kwasu piperazyno-1-karboksylowego.
P r z y k ł a d 3
Ester tert-butylowy kwasu 4-butylopiperazyno-1-karboksylowego
Związek wymieniony w tytule wytworzono z butanalu i estru tert-butylowego kwasu piperazyno-1-karboksylowego.
P r z y k ł a d 4
Ester tert-butylowy kwasu 4-(1-metyloheptylo)piperazyno-1-karboksylowego
Związek wymieniony w tytule wytworzono z 2-oktanonu i estru tert-butylowego kwasu piperazyno-1-karboksylowego.
P r z y k ł a d 5
Ester tert-butylowy kwasu 4-izopropylopiperazyno-1-karboksylowego
Związek wymieniony w tytule wytworzono z acetonu i estru tert-butylowego kwasu piperazyno-1-karboksylowego.
PL 215 454 B1
Dichlorowodorek 1-sec-butylopiperazyny
Do roztworu produktu z przykładu 1 (6,28 g) w metanolu (120 ml), utrzymywanego w temperaturze 5°C, dodano 4 M roztwór HCl w dioksanie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i po 24 godzinach rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Dodano eter etylowy i odparowano do sucha pod próżnią (2 x 100 ml). Otrzymaną substancję stałą suszono przez 24 godziny pod próżnią, uzyskując związek wymieniony w tytule jako jego dichlorowodorek (4,93 g), w postaci substancji stałej koloru białego.
Produkty z przykładów od 7 do 10 wytworzono z odpowiedniego tert-butylokarbaminianu, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 6.
P r z y k ł a d 7
Dichlorowodorek 1-(1-etylopropylo)piperazyny
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 8
Dichlorowodorek 1-butylopiperazyny
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 3.
P r z y k ł a d 9
Dichlorowodorek 1-(1-metyloheptylo)piperazyny
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w kładzie 4.
P r z y k ł a d 10 przy-
Dichlorowodorek 1-izopropylopiperazyny
PL 215 454 B1
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 5.
P r z y k ł a d 11
4-(4-sec-Butylopiperazyno-1-karbonylo)benzaldehyd
W atmosferze azotu, z produktu z przykładu 6 (3,2 g) i kwasu 4-formylobenzoesowego (2,102 g) sporządzono zawiesinę w DCM (130 ml). Następnie, do powyższej zawiesiny dodano kolejno chlorowodorek 1-{3-(dimetyloamino)propylo}-3-etylokarbodiimidu (3,96 g), wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (3,06 g) i N-metylomorfolinę (9,432 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu przez 24 godziny. Dodano DCM (100 ml), następnie otrzymaną mieszaninę przemyto 10% wodnym roztworem NaOH (2 x 50 ml) i wodą (2 x 100 ml), po czym fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt (3,75 g). Pozostałość poddano obróbce na żelu krzemionkowym (2-5% 2 M metanolowy roztwór amoniaku/DCM), otrzymując związek wymieniony w tytule (2,75 g).
Produkty z przykładów od 12 do 18 wytworzono stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 11 i używając określone pochodne piperazyny i kwasy karboksylowe.
P r z y k ł a d 12
4-[4-(1-Etylopropylo)piperazyno-1-karbonylo]benzaldehyd
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 7 i kwasu 4-formylobenzoesowego.
P r z y k ł a d 13
4-(4-butylopiperazyno-1-karbonylo)benzaldehyd
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 8 i kwasu 4-formylobenzoesowego.
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 14
4-[4-(1-metyloheptylo)piperazyno-1-karbonylo]benzaldehyd
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 9 i kwasu 4-formylobenzoesowego.
P r z y k ł a d 15
4-(4-Izopropylopiperazyno-1-karbonylo)benzaldehyd
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 10 i kwasu 4-formylobenzoesowego.
P r z y k ł a d 16
4-(4-Metylopiperazyno-1-karbonylo)benzaldehyd
Związek wymieniony w tytule wytworzono z N-metylopiperazyny i kwasu 4-formylobenzoesowego.
P r z y k ł a d 17
3-(4-Metylopiperazyno-1-karbonylo)benzaldehyd
Związek wymieniony w tytule wytworzono z N-metylopiperazyny i kwasu 4-formylobenzoesowego.
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 18
3-(4-Izopropylopiperazyno-1-karbonylo)benzaldehyd
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 10 i kwasu 3-formylobenzoesowego.
P r z y k ł a d 19
(4-Bromofenylo)-{4-(1-etylopropylo)-piperazyn-1-ylo)-metanon
Do roztworu kwasu 4-bromobenzoesowego (500 mg) i produktu z przykładu 7 (710 mg) w DCM (20 ml) dodano chlorowodorek1-{3-(dimetyloamino)propylo}-3-etylokarbodiimidu (713 mg), wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (570 mg) i N-metylomorfolinę (1,64 ml). Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną zadano 1 N roztworem NaOH (25 ml) i ekstrahowano przy użyciu DCM (3 x 75 ml). Warstwy organiczne osuszono (Na2SO4), zatężono i poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym (1-3% 2 M metanolowy roztwór amoniaku/DCM), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru białożółtego (630 mg).
P r z y k ł a d 20
{4-(Benzyloaminometylo)fenylo}-{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo)metanon
Do roztworu produktu z przykładu 12 (150 mg) i benzyloaminy (0,062 ml) w DCM (5 ml) dodano kwas octowy (0,03 ml) i triacetoksyborowodorek sodu (165 mg). Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną zadano 1 N roztworem NaOH (20 ml) i ekstrahowano przy użyciu DCM (3 x 20 ml). Warstwy organiczne osuszono (Na2SO4), następnie zatężono i poddano obróbce chromatograficznej (2-3% 2 M roztwór metanolowy amoniaku/DCM), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci oleju (150 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,40-7,34 (m, 8H), 7,29-7,26 (m, 1H), 3,85 (d, J = 9,1 Hz, 4H), 3,75 (szerokie s, 2H), 3,40 (szerokie s, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H), 2,21-2,18 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 2H), 0,92-0,89 (m, 6H).
Produkty z przykładów od 21 do 42 wytworzono stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 20 i używając określone związki karbonylowe oraz aminy.
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 21
(4-Azepan-1-ylometylfenylo)-{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 12 i azepiny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,74 (szerokie s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,40 (szerokie s, 2H), 2,62-2,46 (m, 8H), 2,21-2,17 (m, 1H), 1,62 (szerokie s, 8H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,34-1,27
{4-(1-Etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-{4-(dekahydroizochinolin-2-ylometylo)fenylo}metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 12 i dekahydroizochinoIiny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,73 (szerokie s, 2H), 3,52-3,39 (m, 4H), 2,59 -2,45 (m, 6H), 2,20-2,17 (m, 2H), 1,70-1,29 (m, 17H), 0,92-0,88 (m, 6H).
P r z y k ł a d 23
(4-Azepan-1-ylometylofenylo)-(4-sec-butylopiperazyn-1-ylometanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11 i azepiny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,35 (dd, J = 9,1, 8,1 Hz, 4H), 3,76 (szerokie s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,42 (szerokie s, 2H), 2,68-2,32 (m, 9H), 1,69-1,47 (m, 9H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6, 3H), 0,89 (t, J= 7,3, 3H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 24
(4-sec-Butylopiperazyn-1-ylo)-(4-dimetyloaminometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11 i chlorowodorku dimetyloaminy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,38-7,29 (m, 4H), 3,75 (szerokie s, 2H), 3,42 (szerokie s, 4H), 2,66-2,30 (m, 5H), 2,22 (s, 6H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,34-1,20 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 0,92 -0,88 (m, 3H).
P r z y k ł a d 25
(4-sec-Butylopiperazyn-1-ylo)-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11 i pirolidyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,38-7,29 (m, 4H), 3,74 (szerokie s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,40 (szerokie s, 2H), 2,64-2,34 (m, 9H), 1,81-1,70 (m, 4H), 1,59-1,45 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 1H), 0,94 (d, J =
{4-(1-Etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)methanone
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 12 i pirolidyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,41-7,35 (m, 4H), 3,73-3,70 (m, 4H), 3,38 (szerokie s, 2H), 2,59 -2,45 (m, 8H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,83 (szerokie s, 4H), 1,49-1,27 (m, 4H), 0,92-0,88 (m, 6H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 27
{4-(1-Etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 12 i piperydyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,40-7,34 (m, 4H), 3,74 (szerokie s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,39 (szerokie s, 2H), 2,59-2,42 (m, 8H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,62-1,60 (m, 4H), 1,50-1,41 (m, 4H), 1,43-1,27 (m, 2H), 0, 92-0,88 (m, 6H).
P r z y k ł a d 28
(4-sec-Butylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11 i piperydyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,30 (m, 4H), 3,75 (szerokie s, 2H), 3,50-3,32 (m, 4H), 2,55 -2,24 (m, 9H), 1,60-1,48 (m, 5H), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 -0,88 (m, 3H).
P r z y k ł a d 29
(4-sec-Butylopiperazyn-1-ylo)-(4-fenyloaminometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11 i aniliny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,43-7,32 (m, 4H), 7,15 (tt, J = 7,4, 5,4 Hz, 2H), 6,74-6,66 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,2 (szerokie s, 1H), 3,76 (szerokie s, 2H), 3,41 (szerokie s, 2H), 2,66-2,27 (m, 5H), 1,62-1,45 (m, 1H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 30
(4-Butylopiperazyn-1-ylo)-(4-dimetyloaminometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 13 i chlorowodorku dimetyloaminy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,41-7,31 (m, 4H), 3,79 (szerokie s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,5 (szerokie s, 2H), 2,37-2,34 (m, 3H), 2,24 (szerokie s, 4H), 1,65 (szerokie s, 4H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
(4-Butylopiperazin-1-ylo)-{4-{(4-trifluorometylofenyloamino)metyIo}fenylo}metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 13 i 4-trifluorometylofenyloaminy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,45-7,32 (m, 6H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,79 (szerokie s, 2H), 3,43 (szerokie s, 2H), 2,60-2,30 (m, 6H), 1, 55-1,43 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 32
{4-(1-Metyloheptylo)piperazyn-1-ylo}-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 14 i morfoliny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,39-7,35 (m, 4H), 3,76 (szerokie s, 2H), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,46 (szerokie s, 2H), 2,64-2,45 (m, 10H), 1,51-1,47 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 10H), 1,02 (m, 3H), 0,90-0,87 (m, 3H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 33
{4-(1-Metyloheptylo)piperazyn-1-ylo}-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 14 i piperydyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,42-7,35 (m, 4H), 3,77 (szerokie s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,42 (szerokie s, 2H), 2,60-2,47 (m, 10H), 1,65 (szerokie s, 4H), 1,50-1,46 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 10H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90-0,87 (m, 3H).
P r z y k ł a d 34
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(4-trifluorometylofenyloamino)metylo}fenylo}metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i 4-trifluorometyloaniliny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,41-7,36 (m, 6H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (szerokie s, 2H), 3,48 (szerokie s, 2H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 4H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 35
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-(4-izopropylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo}metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktów otrzymanych w sposób opisany w przykładzie 15 i w przykładzie 10.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,37 (m, 4H), 3,78 (szerokie s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,44 (szerokie s, 2H), 2,76-2,45 (m, 14H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,05 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 36
(4-Butylopiperazyn-1-ylo)-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 13 i 3-trifluorometylopiperydyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74-7,47 (m, 4H), 4,96-4,74 (m, 5H), 4,46-4,26 (m, 2H), 4,00-3,38 (m, 5H), 2,97-2,69 (m, 6H), 2,04-1,58 (m, 4H), 1,16-0,9 (m, 6H).
P r z y k ł a d 37
(4-Butylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 13 i morfoliny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,31 (m, 4H), 3,79 (szerokie s, 2H), 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,41 (szerokie s, 2H), 2,48 (szerokie s, 2H), 2,44-2,40, (m, 4H), 2,33 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 38
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-(3-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 18 i morfoliny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,39-7,28 (m, 4H), 3,79 (szerokie s, 2H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,42 (szerokie s, 2H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,60 (szerokie s, 2H), 2,46-2,44 (m, 6H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 39
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-(3-piperydyn-1-ylometylofenyIo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 18 i piperydyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,37 (m, 3H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,79 (szerokie s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,42 (szerokie s, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,69 (szerokie s, 2H), 2,45 (szerokie s, 2H), 2,37 (szerokie s, 2H), 1,59-1,54 (m, 4H), 1,44-1,42 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 40
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i morfoliny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,36 (s, 4H), 3,79 (szerokie s, 2H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,44 (szerokie s, 2H), 2,76-1,69 (m, 1H), 2,59 (szerokie s, 2H), 2,44 (t, J = 4,4 Hz, 6H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 41
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i piperydyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,35 (s, 4H), 3,79 (szerokie s, 2H), 3,48 (szerokie s, 2H), 3,45 (szerokie s, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,59 (szerokie s, 2H), 2,45 (szerokie s, 2H), 2,38 (szerokie s, 4H), 1,60-1,55 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 42
{3-(4-Benzylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 17 i 4-benzylopiperydyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,37-7,10 (m, 9H), 3,80 (szerokie s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,41 (szerokie s, 2H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,53 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,47 (szerokie s, 2H), 2,33 (szerokie s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,90 (ddd, J = 11,7, 11,7, 2,2 Hz, 2H), 1,63-1,45 (m, 3H), 1,35-1,23 (m,2H).
P r z y k ł a d 43
Dichlorowodorek (4-metylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanonu
Do roztworu produktu z przykładu 16 (60 mg) i morfoliny (0,025 ml) w DCM (5 ml) dodano kwas octowy (0,015 ml) i triacetoksyborowodorek sodu (83 mg). Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną poddano reakcji z 1 N roztworem NaOH (10 ml) i następnie ekstrahowano przy użyciu DCM (3 x 20 ml). Warstwy organiczne osuszono (Na2SO4), zatężono pod obniżonym ciśnieniem i poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym (4% 2 M metanolowy roztwór amoniaku/DCM), otrzymując produkt w postaci wolnej zasady. Substancję tę przekształcono w dichlorowodorek z użyciem metanolu i 2 M roztworu HCl w eterze. Otrzymano 35 mg produktu w postaci substancji stałej koloru białego.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,07-4,03 (m, 2H), 3,88-3,86 (m, 1H), 3,80 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,62-3,39 (m, 6H), 3,27-3,17 (m, 5H), 2,96 (s, 3H).
Produkty z przykładów od 44 do 62 wytworzono stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 43 i używając określone związki karbonylowe oraz aminy.
P r z y k ł a d 44
Dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-4-{{(4-trifluorometylopirydyn-2-yloamino)metylo}fenylo}metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i 4-trifluorometylopirydyn-2-yloaminy.
PL 215 454 B1 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,08-8,06 (m, 1H), 7,58-7,45 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 4,76-4,70 (m, 2H), 3,58 (szerokie s, 6H), 3,25-3,23 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 7H).
P r z y k ł a d 45
Dichlorowodorek (4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo)-(4-fenyloaminometylofenyIo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 12 i aniliny.
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 7,76-7,63 (m, 4H), 7,53-7,41 (tt, J = 7,3, 6,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,66 (szerokie s, 2H), 4,47 (szerokie s, 1H), 4,05 (szerokie s, 2H), 3,70 (szerokie s, 2H), 2,90 (szerokie s, 2H), 2,76 (szerokie s, 2H), 1,84 -1,70 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 6H).
P r z y k ł a d 46
Dichlorowodorek (4-dimetyloaminometylofenylo)-{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 12 i chlorowodorku dimetyloaminy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,78-7,44 (m, 4H), 4,52 (szerokie s, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 3,83 -3,58 (m, 2H), 3,23-2,93 (m, 4H), 2,78-2,55 (m, 6H), 2,54-2,35 (m, 2H), 2,00-1,71 (m, 2H), 1,70-1,47 (m, 2H), 1,05-0,77 (m, 6H).
P r z y k ł a d 47
Dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-{4-{(4-trifluoronietylofenyloamino)metyIo}fenyIo}metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 12 i 4-trifluorometyloaniliny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,56-7,12 (m, 6H), 6,69-6,49 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,47-4,28 (m, 2H), 3,37-3,03 (m, 8H), 1,97-1,56 (m, 4H), 1,13-0,89 (m, 6H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 48
Dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-(4-morfolin-4-ylornetyIofenylo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 12 i morfoliny.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,00-3,67 (m, 10H), 3,52-3,41 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,11-2,99 (m, 3H), 1,97-1,80 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,58 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 49
Dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-yIo}-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)fenyIo}metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 12 i 4-trifluorometylopiperydyny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,8, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,50 -4,40 (m, 2H), 3,75-3,41 (m, 8H), 3,20-2,84 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H), 1,12-1,02 (m, 6H).
P r z y k ł a d 50
Dichlorowodorek (4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-{4-(3-trifluorometylopiperydyn1-ylometylo)fenylo}metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11 i 3-trifluorometylopiperydyny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,52-4,40 (m, 2H), 3,75-3,45 (m, 8H), 3,23-2,96 (m, 5H), 2,17-2,00 (szerokie m, 2H), 1,97-1,54 (m, 4H), 1,50-1,25 (m, 2H), 1,10-0,98 (m, 3H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 51
Dichlorowodorek (4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11 i morfoliny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,71-7,62 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,14-3,59 (m, 7H), 3,52-3,11 (m, 10H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,68-1,49 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7, 3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 52
Dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(6-trifluorometylopirydyn-3-yloamino)Metydo}fenyIo}metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i 6-trifluorometylopirydyn-3-yloaminy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,18-8,11 (m, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 5H), 4,92-4,89 (m, 2H), 4,58-4,51 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 4H), 3,28-3,21 (m, 2H), 1,40-1,46 (m, 7H).
P r z y k ł a d 53
Dichlorowodorek {4-{(5-chloropirydyn-2-yloamino)metylo}fenylo}-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanolu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i 5-chloropirydyn-2-yloaminy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 5H), 6,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,78 (szerokie s, 2H), 3,43 (szerokie s, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 4H), 1,04 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 54
Dichlorowodorek (4-metylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometyIofenylo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 16 i piperydyny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,68-7,60 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 3,73 (szerokie s, 2H), 3,52-3,46 (m, 4H), 3,25 (szerokie s, 4H), 3,00 (szerokie s, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,94-1,82 (m, 5H), 1,53 (szerokie s,
1H).
P r z y k ł a d 55
Dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(5-trifluorometylopirydyn-2-yloamino)metylo}fenylo}metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i 5-trifluorometylopirydyn-3-yloaminy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,31 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 4H), 7,24 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,60-3,46 (m, 6H), 3,24-3,21 (m, 2H), 1,41-1,40 (m,7H).
P r z y k ł a d 56
Dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i 3-trifluorometylopiperydyny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,74-7,64 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 4,52-4,41 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 6H), 3,26-3,13 (m, 4H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 6H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 57
Dichlorowodorek (4-dietyloaminometylofenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i dietyloaminy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,70-7,64 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 3,61-3,57 (m, 6H), 3,25-3,22 (m, 6H), 1,42-1,30 (m, 13H).
P r z y k ł a d 58
Dichlorowodorek {4-(benzyloaminometylo)fenylo}-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i benzyloaminy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,67-7,43 (m, 9H), 4,33 (s, 2H) 4,29 (s, 2H), 3,61-3,56 (m, 6H), 3,26-3,22 (m, 2H), 1,42-1,41 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
P r z y k ł a d 59
Dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-fenyloaminometylofenylo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i aniliny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,57-7,54 (m, 7H), 7,47-7,44 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,62-3,52 (m, 6H), 3,25-3,19 (m, 2H), 1,42-1,41 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 60
Dichlorowodorek (4-azepan-1-ylometylofenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i azepanu.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,60-3,43 (m, 8H), 3,23-3,20 (m, 4H), 1,97-1,90 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 4H), 1,42-1,46 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
P r z y k ł a d 61
Dichlorowodorek (4-izopropylopiperazin-1-ylo)-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i pirolidyny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7, 63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,61-3,51 (m, 8H), 3,25-3,20 (m, 4H), 2,22-2,18 (m, 2H) 2,06-2,03 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
P r z y k ł a d 62
Dichlorowodorek (4-dimetyloaminometylofenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i chlorowodorku dimetyloaminy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,66 (szerokie s, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,26-3,20 (m, 4H), 2,89 (szerokie s, 6H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 63
Ester tert-butylowy kwasu 4-cykloheksylopiperazyno-1-karboksyIowego
Związek wymieniony w tytule wytworzono z estru ferf-butylowego kwasu piperazyno-1-karboksylowego i cykloheksanonu, w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 64
Dichlorowodorek 1-cykloheksylopiperazyny
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 6 i w przykładzie 63.
P r z y k ł a d 65
4-(4-Cykloheksylopiperazyno-1-karbonylobenzaldehyd
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11 i w przykładzie 64.
Produkty z Przykładów od 66 do 72 wytworzono stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 20 i używając określone związki karbonylowe oraz aminy.
P r z y k ł a d 66
PL 215 454 B1 (4-Cykloheksylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 65 i piperydyny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,35 (s, 4H), 3,78 (szerokie s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,44 (szerokie s, 2H), 2,64-2,51 (m, 4H), 2,37 (szerokie s, 2H), 2,30-2,29 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 7H), 1,45-1,44 (m, 2H), 1,24-1,19 (m, 4H).
P r z y k ł a d 67
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-tiomorfolin-4-ylometylofenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i tiomorfoliny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,40-7,30 (m, 4H), 3,90-3,68 (szerokie m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,49 -3,37 (szerokie m, 2H), 2,81-2,63 (m, 9H), 2,63-2,52 (szerokie m, 2H), 2,51-2,35 (szerokie m, 2H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 68
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-{{(2-metoksyetylo)propyloamino}metylo}fenylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i (2-metoksyetylo)propyloaminy.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,41-7,34 (m, 4H), 3,79 (szerokie s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,51-3,46 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,53 (szerokie s, 2H), 2,46-2,43 (m, 4H), 1,67 (szerokie s, 1H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 8,68 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
PL 215 454 B1
P r z y k ł a d 69
(4-{[Etylo(2-metoksyetylo)amino]metylo}fenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i (2-metoksyetylo)etyloaminy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,42-7,31 (m, 4H), 3,79 (szerokie s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,53-3,45 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,60-2,56 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 1,62 (szerokie s, 1H), 1,11-1,01 (m, 8H).
P r z y k ł a d 70
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-[(2-metoksyetyloamino)metylo]fenylo}metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i (2-metoksyetylo)aminy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,36 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (szerokie s, 2H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,42 (szerokie s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,81-2,79 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,62 (szerokie s, 2H), 2,42 (szerokie s, 2H), 1,70 (szerokie s, 1H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 71
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-[4-(pirydyn-2-yloaminometylo)fenylo]metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i 2-aminopirydyny.
PL 215 454 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,16-8,10 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 5H), 6,65-6,59 (m, 1H), 6,42-6,36 (m, 1H), 5,04 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91-3,68 (szerokie m, 2H), 3,56-3,36 (szerokie m, 2H), 2,80-2,67 (m, 1H), 2,69-2,54 (szerokie m, 2H), 2,53-2,34 (szerokie m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 72
(4-Izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-[(2-metoksy-1-metyloetyloamino)metylo]fenylo}metanon
Związek wymieniony w tytule wytworzono z produktu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 15 i 2-metoksy-1-metyloetyloaminy.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,35-7,38 (m, 4H), 3,89 (d, J = 13,3, 1H), 3,82-3,75 (m, 3H), 3,45 (szerokie s, 2H), 3,43-3,32 (m, 4H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,75-2,58 (m, 1H), 2,65-2,20 (m, 5H), 1,06-1,04 (m, 9H).
Metody biologiczne
Badania in vitro
Transfekcja komórek z ludzkim receptorem histaminowym
Płytkę do hodowli tkankowej o wymiarach 10 cm, ze zlewającą się warstwą monomolekularną komórek SK-N-MC, rozdzielono na dwa dni przed transfekcją. Stosując sterylną technikę usunięto pożywki, po czym komórki usunięto z płytki przez dodanie trypsyny. Następnie, jedną piątą komórek umieszczono na nowej płytce o wymiarach 10 cm. Komórki hodowano w inkubatorze w temperaturze 37°C z 5% CO2 w pożywkach MEM Eagle'a (Minimal Essential Media Eagle) z 10% płodowej surowicy bydlęcej (Fetal Bovine Serum). Po dwóch dniach komórki utworzyły warstwę w przybliżeniu w 80% zlewające się. Komórki usunięto z pytki przy pomocy trypsyny i zgranulowano w wirówce lekarskiej. Następnie z granulek sporządzono zawiesinę w 400 μl pełnej pożywki i przeniesiono do kuwety do elektroporacji, w której szczelina pomiędzy elektrodami wynosiła 0,4 cm. Do komórek dodano 1 μg superkolistego cDNA receptora histaminowego H3 i wymieszano. Napięcie stosowane podczas elektroporacji wynosiło 0,25 kV, przy czym opór bierny pojemnościowy ustawiono na 960 μF. Po elektroporacji komórki rozcieńczono 10 ml pełnej pożywki i umieszczono na czterech płytkach o wymiarach 10 cm. Z powodu różnic w wydajności elektroporacji, na płytkach umieszczono komórki o czterech różnych stężeniach. Zastosowane proporcje wynosiły 1:20, 1:10, 1:5, przy czym resztę komórek umieszczono na płytce czwartej. Komórki pozostawiono na 24 godziny dla powrotu do normalnego stanu i następnie dodano specjalnie dobraną pożywkę (pełna pożywka z 600 μg/ml G418). Po 10 dniach płytki analizowano na ilość kolonii komórek które przeżyły. Użyto płytki z dobrze wyodrębnionymi koloniami. Wydzielono komórki z oddzielnych kolonii i następnie testowano. Użyto komórki SK-N-MC z powodu ich skutecznego sprzęgania dla hamowania cyklazy adenylanowej. Do dalszych badań użyto klony które dają najsilniejsze hamowanie cyklazy adenylanowej w odpowiedzi na histaminę.
3
Wiązanie {3H}-N-metylohistaminy
Granulki komórek będące wynikiem ekspresji komórek SK-N-MC przez receptor histaminowy H3 homogenizowano w 20 mM TrisHCl/0,5 mM EDTA. Wydzielono nadsącze z wirowania przy 800 g, po czym ponownie wirowano przez 30 minut przy 30000 g. Granulki ponownie homogenizowano w 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7,4). Błony inkubowano przez 45 minut w temperaturze 25°C z 0,8 nM 3 {3H}-N-metylohistaminy i zbierano przez szybką filtrację przez filtry z włókien szklanych GF/C (wstępnie traktowanych 0,3% polietylenoiminą) i następnie czterokrotne przemycie buforem chłodzonym lodem. Filtry wysuszono i dodano do 4 ml koktajlu scyntylacyjnego, PC zliczono za pomocą cieczowego
PL 215 454 B1 licznika scyntylacyjnego. Wiązanie niespecyficzne określono z 10 μΜ histaminy. Wartości pKi obliczono w oparciu o Kd odnoszące się do 800 pM i stężenie ligandu ({L}) wynoszące pM, zgodnie z wzorem:
Ki=(IC50) / (1 + ({L}) / (Kd))
W poniższej tabeli zamieszczono wartości Ki przykładowych związków według wynalazku.
Numer przykładu Ki (nM) Numer przykładu Ki (nM)
20 2,0 45 54
21 2,0 46 2,0
22 2,0 47 81
23 0,9 48 1
24 1,5 49 4
25 1,0 50 30
26 0,9 51 2
27 0,4 52 14
28 0,9 53 30
29 38 54 24
30 18 55 49
31 630 56 1,0
32 130 57 6,0
33 52 58 3,0
34 68 59 23
35 18 60 1,0
36 12 61 1,0
37 9 62 5,0
38 180 66 1
39 35 67 2
40 3,0 68 2
41 0,7 69 3
42 800 70 2
43 22 71 4
44 85 72 3
F. Inne odmiany
W świetle dyskusji, przykładów, odmian i zastrzeżeń odnoszących się do wynalazku, cechy i korzyści wynalazku będą oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie. Zgodnie z wynalazkiem, rozważa się także odmiany i adaptacje oparte na niniejszym ujawnieniu, dotyczące kluczowych cech i korzyści wynalazku i mieszczące się w zasięgu możliwości specjalisty w tej dziedzinie.

Claims (11)

1. Pochodne piperazynylobenzamidu o wzorze (I) :
(I) w którym:
1
R1 oznacza C1-8-alkil lub cykloheksyl; n oznacza 1;
X oznacza atom tlenu;
2
R2 oznacza atom wodoru;
3
R3 oznacza atom wodoru, (morfolin-4-ylo)metyl lub (4-benzylopiperydyn-1-ylo)metyl;
R4 5 oznacza atom wodoru, (benzyloamino)metyl, (azepan-1-ylo)metyl, (dekahydroizochinolin-2-ylo)metyl, (dimetyloamino)metyl, (pirolidyn-1-ylo)metyl, (piperydyn-1-ylo)metyl, (fenyloamino)metyl, (4-trifluorometylofenyloamino)metyl, (morfolin-4-ylo)metyl, (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metyl, (3-trifluorometylopiperydyn-1-ylo)metyl, (4-trifluorometylopirydyn-2-yloamino)metyl, (6-trifluorometylopirydyn-3-yloamino)metyl, (5-chloropirydyn-2-yloamino)metyl, (5-trifluorometylopirydyn-3-yloamino)metyl, (dietyloamino)metyl, (tiomorfolin-4-ylo)metyl, {(2-metoksyetylo)propyloamino}metyl, {(2-metoksyetylo)etyloamino}metyl, (2-metoksyetyloamino)metyl, (pirydyn-2-yloamino)metyl lub (2-metoksy-1-metyloetyloamino)metyl; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
1
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę o łańcuchu rozgałęzionym.
1
3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza C3-5-alkil.
1
4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza izopropyl.
5. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej takie związki jak: (4-{[etylo-(2-metoksyetylo)amino]metyIo}fenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanon; dichlorowodorek (4-azepan-1-ylometylofenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu; (4-azepan-1-ylometylofenylo)-(4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)metanon;
(4-azepan-1-ylometylofenylo)-{4-(1-etylo-propylo)piperazyn-1-ylo}metanon;
(4-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-dimetyloaminometylofenylo)metanon;
(4-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
(4-butylopiperazyn-1-ylo)-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}metanon;
(4-butylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(4-trifluorometylofenyloamino)metylo}fenylo}metanon;
(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-dietyloaminometylofenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu;
dichlorowodorek (4-dimetyloaminometylofenylo)-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu;
dichlorowodorek (4-dimetyloaminometylofenylo)-{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}metanonu;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(3-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(3-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-{[(2-metoksyetylo)propyloamino]metylo}fenylo)metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-(4-fenyloaminometylofenylo)metanonu; (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon; dichlorowodorek (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-(4-pirolidyn-1-ylometyIofenylo)metanonu;
PL 215 454 B1 (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-(4-tiomorfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)-fenylo}metanonu;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-(4-izopropylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo}metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-[(2-metoksyetyloamino)metylo]fenylo}metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-[4-(pirydyn-2-yloaminometylo)fenylo]metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-[(2-metoksy-1-metyIoetyloamino)metylo]fenylo}metanon;
(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(4-trifluorometylofenyloamino)metylo}fenylo}metanon; dichlorowodorek (4-izopropyIopiperazyn-1-ylo)-{4-{(4-trifluorometylopirydyn-2-yloamino)metylo}fenylo}metanonu;
dichlorowodorek (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-{4-{(5-trifluorometylopirydyn-2-yloamino)metylo}fenylo}metanonu;
dichlorowodorek (4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-{4-{(6-trifluorometylopirydyn-3-yloamino)metylo}fenylo}metanonu;
dichlorowodorek (4-metylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-metylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon;
(4-sec-butyIopiperazyn-1-ylo)-(4-dimetyloaminometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanonu;
(4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-fenyloaminometylofenylo)metanon;
(4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon;
(4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek (4-sec-butylopiperazyn-1-ylo)-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}metanonu;
{3-(4-benzylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metanon; dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanonu; dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-(4-fenyloaminometylofenylo)metanonu; {4-(1-etylo-propylo)-piperazyn-1-ylo}-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)metanon; {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)metanon;
dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-{4-(3-trifluorometylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo}metanonu;
{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-{4-(dekahydroizochinolin-2-ylometylo)fenylo}metanon; dichlorowodorek {4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}-{4-{(4-trifluorometylofenyloamino)metylo}fenylo}metanonu;
{4-(1-metyloheptylo)piperazyn-1-ylo}-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)metanon;
{4-(1-metyloheptylo)piperazyn-1-ylo}-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo}metanon; dichlorowodorek {4-(benzyloaminometylo)fenylo}-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metanonu; {4-(benzyloaminometylo)fenylo}-{4-(1-etylopropylo)piperazyn-1-ylo}metanon; oraz dichlorowodorek {4-{(5-chloropirydyn-2-yloamino)metylo}fenylo}-(4-izopropyIopiperazyn-1-ylo)metanonu.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 - 5.
7. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 - 5 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub stanu wybranego z grupy obejmującej takie zaburzenia jak zaburzenia snu/budzenia się, zaburzenia rozbudzenia/czuwania, migrena, astma, demencja, zaburzenia czynności poznawczych, zapalenie neurogenne, łagodne upośledzenie poznawcze (stan przed demencją), choroba Alzheimera, epilepsja, narkolepsja, zaburzenia w jedzeniu, otyłość, choroba lokomocyjna, zawroty głowy, zaburzenia nadaktywności spowodowane deficytem uwagi (ADHD), zaburzenia w uczeniu się, zaburzenia zapamiętywania, schizofrenia, nadużywanie substancji, zaburzenia bipolarne, zaburzenia maniakalne i depresja, zator nosowy, świąd, katar sienny i odpowiedź alergiczna górnych dróg oddechowych.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że ta choroba lub stan są wybrane z grupy obejmującej zaburzenia snu/budzenia się, narkolepsji i zaburzenia rozbudzenia/czuwania.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że tym zaburzeniem jest nadaktywność spowodowana deficytem uwagi (ADHD).
PL 215 454 B1
10. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że ta choroba lub stan są wybrane z grupy obejmującej demencję, łagodne upośledzenie poznawcze (stan przed demencją), zaburzenia czynności poznawczych, schizofrenia, depresja, zaburzenia maniakalne, zaburzenia bipolarne oraz zaburzenia uczenia się i zapamiętywania.
11. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że tą chorobą lub stanem jest odpowiedź alergiczna górnych dróg oddechowych, świąd, zator nosowy lub katar sienny.
PL376324A 2002-10-23 2003-10-21 Pochodne piperazynylobenzamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca PL215454B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42049502P 2002-10-23 2002-10-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376324A1 PL376324A1 (pl) 2005-12-27
PL215454B1 true PL215454B1 (pl) 2013-12-31

Family

ID=32176579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376324A PL215454B1 (pl) 2002-10-23 2003-10-21 Pochodne piperazynylobenzamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7414047B2 (pl)
EP (1) EP1558595B1 (pl)
JP (1) JP4596918B2 (pl)
KR (1) KR101067732B1 (pl)
CN (1) CN100558718C (pl)
AR (1) AR041697A1 (pl)
AT (1) ATE449766T1 (pl)
AU (1) AU2003301552B2 (pl)
BR (1) BRPI0315644B8 (pl)
CA (1) CA2504269C (pl)
CR (1) CR7807A (pl)
CY (1) CY1109924T1 (pl)
DE (1) DE60330269D1 (pl)
DK (1) DK1558595T3 (pl)
EA (1) EA009860B1 (pl)
EG (1) EG25097A (pl)
ES (1) ES2335584T3 (pl)
HR (1) HRP20050352B1 (pl)
IL (1) IL168207A (pl)
ME (1) ME00334B (pl)
MX (2) MX339074B (pl)
MY (1) MY140886A (pl)
NO (1) NO330741B1 (pl)
NZ (2) NZ576432A (pl)
PL (1) PL215454B1 (pl)
PT (1) PT1558595E (pl)
RS (1) RS51681B (pl)
SI (1) SI1558595T1 (pl)
TW (1) TWI352594B (pl)
UA (1) UA80573C2 (pl)
WO (1) WO2004037801A1 (pl)
ZA (1) ZA200504067B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1558595B1 (en) 2002-10-23 2009-11-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE490959T1 (de) * 2004-03-31 2010-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclische nichtimidazolverbindungen als modulatoren des histamin-h3-rezeptors
US7423147B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
SI1948607T1 (sl) * 2005-09-16 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Ciklopropil amini kot modulatorji histaminskega H3 receptorja
US7795426B2 (en) 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
EP2404911A1 (en) 2005-10-31 2012-01-11 Janssen Pharmaceutica NV Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
EP1951699B1 (en) * 2005-10-31 2012-10-10 Janssen Pharmaceutica NV Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
ES2381205T3 (es) * 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
WO2007143422A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
BRPI0712823A2 (pt) 2006-06-23 2012-07-24 Abbott Lab derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2008002816A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
SI2121636T1 (sl) 2006-12-14 2017-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek za pripravo derivatov piperazinila in diazepanil benzamida
US8288389B2 (en) 2007-09-06 2012-10-16 Glaxo Group Limited Piperazine derivative having affinity for the histamine H3 receptor
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
CN101868454A (zh) 2007-11-20 2010-10-20 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物
US20100130477A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-27 Astrazeneca Ab Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives
DK2429996T3 (en) * 2009-03-18 2017-06-19 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of histamine h3 receptor modulators
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
RU2700595C1 (ru) * 2019-07-30 2019-09-18 Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма" Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714179A (en) 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
US3886160A (en) 1972-09-28 1975-05-27 Searle & Co 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas
EP0186817B1 (en) * 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
JP2813747B2 (ja) 1989-05-22 1998-10-22 富士写真フイルム株式会社 画像形成法
US5030644A (en) 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5492891A (en) 1991-09-05 1996-02-20 Novo Nordisk A/S Method for treatment of patients with chronic liver disease
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5217986A (en) 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
US5352707A (en) * 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
JPH10511356A (ja) 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
JPH09294056A (ja) * 1996-04-25 1997-11-11 Mitsubishi Electric Corp 半導体集積回路
JPH1059954A (ja) 1996-08-14 1998-03-03 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
RU2216549C2 (ru) 1997-11-07 2003-11-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиперазин-циклодекстриновый комплекс и лекарственное средство, содержащее указанный комплекс
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0978512A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
ES2260276T3 (es) 2000-08-08 2006-11-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ariloxialquilaminas no imidazolicas como ligandos del receptor h3.
ATE354568T1 (de) 2000-08-08 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Nicht-imidazol aryloxypiperidine als h3 rezeptor liganden
JP2004510712A (ja) 2000-09-22 2004-04-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド オクタヒドロ−インドリジンおよびキノリジンおよびヘキサヒドロ−ピロリジン
JP2004532834A (ja) 2001-03-23 2004-10-28 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
EP1434765B1 (en) 2001-09-14 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines with selective binding to histamine h3-receptor
ATE479655T1 (de) 2001-09-14 2010-09-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
ES2259728T3 (es) 2001-12-10 2006-10-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Fenilalquinos.
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
DE10201240A1 (de) * 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Ag Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
CN1625554A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 诺沃挪第克公司 氨基烷基－取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶与氮杂环庚烷的酰胺
EP1558595B1 (en) 2002-10-23 2009-11-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006510609A (ja) 2006-03-30
RS51681B (sr) 2011-10-31
BRPI0315644B1 (pt) 2018-11-13
EG25097A (en) 2011-08-17
PL376324A1 (pl) 2005-12-27
SI1558595T1 (sl) 2010-03-31
EA009860B1 (ru) 2008-04-28
US20080056991A1 (en) 2008-03-06
CA2504269C (en) 2012-01-17
AU2003301552A1 (en) 2004-05-13
BRPI0315644B8 (pt) 2021-05-25
DK1558595T3 (da) 2010-03-29
ME00334B (me) 2011-05-10
ZA200504067B (en) 2006-08-30
US20040110746A1 (en) 2004-06-10
UA80573C2 (en) 2007-10-10
JP4596918B2 (ja) 2010-12-15
WO2004037801A1 (en) 2004-05-06
ATE449766T1 (de) 2009-12-15
CN1729180A (zh) 2006-02-01
MX339074B (es) 2016-05-09
EP1558595A1 (en) 2005-08-03
HRP20050352A2 (en) 2006-06-30
ES2335584T3 (es) 2010-03-30
HRP20050352B1 (hr) 2013-09-30
AR041697A1 (es) 2005-05-26
MXPA05004384A (es) 2005-10-18
CA2504269A1 (en) 2004-05-06
BR0315644A (pt) 2005-08-30
NO20052278L (no) 2005-06-06
CN100558718C (zh) 2009-11-11
RS20050317A (sr) 2007-09-21
CR7807A (es) 2008-09-10
US7414047B2 (en) 2008-08-19
HK1086827A1 (zh) 2006-09-29
NZ539595A (en) 2008-02-29
EA200500528A1 (ru) 2005-10-27
KR20050055775A (ko) 2005-06-13
NZ576432A (en) 2010-06-25
EP1558595B1 (en) 2009-11-25
TWI352594B (en) 2011-11-21
TW200418476A (en) 2004-10-01
CY1109924T1 (el) 2014-09-10
KR101067732B1 (ko) 2011-09-28
IL168207A (en) 2011-07-31
DE60330269D1 (de) 2010-01-07
PT1558595E (pt) 2010-01-15
MEP49508A (me) 2011-02-10
NO330741B1 (no) 2011-06-27
AU2003301552B2 (en) 2010-04-22
MY140886A (en) 2010-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1311482B1 (en) Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
US20080056991A1 (en) Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
AU2001281121A1 (en) Non-imidazole aryloxypiperidines as H3 receptor ligands
DE60209794T2 (de) Phenylalkyne
US7446104B2 (en) Phenylalkynes
KR20050086801A (ko) 페닐알킨 유도체의 제조방법
HK1086827B (en) Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides