RS51681B - Piperazinil i diazapanil benzamidi i benztioamidi - Google Patents

Piperazinil i diazapanil benzamidi i benztioamidi

Info

Publication number
RS51681B
RS51681B YU20050317A YUP31705A RS51681B RS 51681 B RS51681 B RS 51681B YU 20050317 A YU20050317 A YU 20050317A YU P31705 A YUP31705 A YU P31705A RS 51681 B RS51681 B RS 51681B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
piperazin
methanone
ylmethyl
isopropyl
Prior art date
Application number
YU20050317A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard L. Apodaca
Jill A. Jablonowski
Kiev S. Ly
Chandravadan R. Shah
Devin M. Swanson
Wei Xiao
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of RS20050317A publication Critical patent/RS20050317A/sr
Publication of RS51681B publication Critical patent/RS51681B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0465—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K51/047—Benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na piperazinil i diazepanil benzamide i benztioamide, njihovu sintezu i njihovu upotrebu, na primer za tretman poremaćaja ili stanja posredovanih receptorom histamina.
Histamin [2-(imidazol-4-il)etilamin] je transmiterska supstanpa. Histamin poseduje fiziološki efekat preko višestrukih receptora različito kuplovanih sa G-proteinom. On igra ulogu u neposrednim reakcijama hipersenzitivnosti i oslobađa se iz mast ćelija posle interakcije antigen IgE antitelo. Dejstva oslobođenog histamina na vaskulaturu i sistem glatkih mišića odgovorna su za simptome alergijskog odgovora. Ova dejstva se odigravaju na receptomHi(Ash, A.S.F. i Schild, H.O.,Br. J. Pharmc. Chemother.,1966, 27, 427-439) i blokiraju se klasičnim antihistaminima (npr. diphenhvdramine). Histamin je takođe značajan regulator lučenja želudačne kiseline preko dejstva na parietalne ćelije. Ovi efekti histamina su posredovani preko receptora H2(Black, J.W. et al.,Nature,1972, 236, 385-390) a blokiraju ih antagonisti receptora H2(npr. cimetidine). Treći histaminski receptor, H3, prvo je opisan kao presinaptički autoreceptor u centralnom nervnom sistemu (CNS) (Arrang, J.M. et al.Nature,1983, 302, 832-837) koji kontroliše sintezu i oslobađanje histamina. Nedavni dokazi ukazuju da su receptori H3takođe locirani presinaptički kao heteroreceptori na serotonergijskim, noradrenergijskim, dopaminergijskim, holinergijskim i GABAergijskim (koji sadrže gama-aminobuternu kiselinu) neuronima. Ovi receptori H3su nedavno identifikovani u perifernim tkivima, kao što su vaskularni glatki mišići. Pema tome, postoje mnoge potencijalne terapeutske primene agonista, antagonista i inverznih agonista histamina H3. (videti: "The Histamine H3Receptor. A Target for New Drugs", Leurs, R. i Timmerman, H. (uredn.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al.,Nature,2000, 408, 860-864). Četvrti histaminski receptor, H4, nedavno su opisali Oda, T. et al.,(J. Biol. Chem.,2000, 275(47). 36781-36786).
Ukazano je na potencijalnu upotrebu agonista histamina H3kod poremećaja spavanje/budnost i seksualni nadražaj/uzdržavanje, na bazi ispitivanja na životinama (Lin, J-S. et al.,Brain Res.,1990, 523, 325-330; Monti, J.M. et al.,Eur. J. Pharmacol.,1991, 295, 283-287). Predložena je njihova upotreba u tretmanu migrene (McLeod, R.L. et al.,Soc. Neurosci. Abstr.,1996, 22, 2010) na osnovu njihovog svojstva da inhibiraju neurogenu inflamaciju. Druge primene mogu da budu zaštitna uloga kod ishemije miokarda i hipertenzije, gde je korisna blokada oslobađanja norepinSfrina (Imamura, M. et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther1994, 271(3), 1259-1266). Predloženo je da agonisti histamina H3mogu biti korisni kod astme, zahvaljujući njihovom svojstvu da snižavaju ne-adrenergijsku ne-holinergijsku (NANC) neurotransmisiju u vazdušnim putevima i smanjuju mikrovaskularnu propustljivost (Ichinose, M. i Barnes, P.J.,Eur. J. Pharmacol.,1989, 174, 49-55).
Slično, predloženo je nekoliko indikacija za antagoniste i inverzne agoniste histamina H3, na bazi farmakoloških eksperimenata na životinjama, sa poznatim antagonistima histamina H3(npr. thioperamide). Ove obuhvataju demenciju, Alzheimer-ovu bolest (Panula, P. et al.,Soc. Neurosci. Abstr.,1995, 21, 1977), epilepsiju (Yokoyama, H. et al.,Eur. J. Pharmacol.,1993, 234, 129-133), narkolepsiju, poremećaje u ishrani (Machidori, H. et al.,Brain Res.,1992, 590, 180-186), bolest kretanja, vertigo, poremećaje smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), poremećaje u učenju i memorisanju (Barnes, J.C., et al.,Soc. Neurosci. Abstr.,1993, 19, 1813) i šizofreniju (Schlicker, E. i Marr, I.,Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol.,1996, 353, 290-294). (videti takođe Stark, H. et al.,Drugs Future,1996, 2A{ 5{, 507-520); i Leurs, R. et al.,Prog. Drug Res.,1995, 45, 107-165 i citati koji se tu navode). Antagonisti receptora H3, sami ili u kombinaciji sa antagonistom histamina Hi, objaveljeno je da su korisni u tretmanu aiergijskog odgovora gornjih disajnih puteva (U.S. Patent-i No. 5,217,986; 5,352,707 i 5,869,479). Za tretman poremećaja CNS nedavno je identifikovan antagoist histamina H3(GT-2331), koga je razvio Gliatech Inc.
(Gliatech Inc. Press Release, 5. novembar 1998;Bioworld Today,1995, 2. mart).
Kao što je pomenuto, postoji širok pregled literature koja se odnosi na ligande histamina H3("The Histamine H3Receptor. A Target for New Drugs", Leurs, R. i Timmerman, H. (uredn.), Elsevier, 1998). U okviru ovog citata dat je pregled hernije medicine agonista i antagonista histamina H3(videti Krause, M. et al., i Phillips, J.G. i Ali, S.M., respektivno). Zapažen je značaj imidazolskog ostatka, koji ima samo jednu supstituiciju u položaju 4, zajedno sa štetnim efektima
dodatne supstitucije na aktivnost. Naročito je objavljeno da metilovanje
<*>' imidazolskog prstena u bilo kome od preostalTTi nesupstituisanih položaja jako smanjuje aktivnost. Druge publikacije potvrđuju hipotezu da je funkcija imidazola bitna za ligande visokog afiniteta prema receptoru histamina H3(videti Ali, S.M. et al.,J. Med. Chem.,1999, 42, 903-909, i Stark, H. et al., i tamo navedeni citati). Međutim, mnoga jedinjenja koja sadrže imidazol su substrati za histamin metiltransferazu, glavni enzim za metabolizovanje histamina kod humanih bića, što vodi smanjenju poluvremena života i smanjenoj biouptrebljivosti (videti, Rouleau, A. et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther,1997, 281.(3), 1085-1094). Pored toga, lekovi koji sadrže imidazol, preko njihove interakcije sa sistemom citohrom P450 monooksigenaze, mogu biti ciljevi nepoželjnih biotransformacija usled indukcije enzima ili inhibicije enzima (videti: Kapetanović. I.M. i Kupferberg, H.J.Drug Metab. Dispos.,1984, 12(5), 560-564; Sheets, J.J. i Mason, J.I.,Drug
Metab. Dispos.,1984, 12(5), 603-606; Back, DJ. i Tija, J.F.,Br. J. Pharmacol.,1985, 85, 121-126; Lavrijsen, K. et al.,Biochem. Pharmacol.,1986, 35(11), 1867-1878; Albengres, E. et al.,Drug. Safety.,1998, 18(2), 83-97). Slaba penetracija kroz barijeru krv-mozak ranijih liganada receptora histamina H3, može takođe biti povezana sa fragmentom imidazola (Ganellin, C.R. et al.,Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem ( Weinheim, Ger.),1998, 331, 395-404).
Nedavno, u nekoliko publikacija su opsani ligandi histamina H3koji ne sadrže imidazolski ostatak, na primer: Ganellin, C.R. et al.; Walczynski, K. et al.,Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. ( Weinheim, Ger.),199, 332, 389-398; Walczynski, K. et al.,Farmaco,1999, 54, 684-694; Linney, I.D. et al.,J. Med. Chem.,2000, 43, 2362-2370; Tozer, M.J. i kalindjian, S.B.,Exp. Opin. Ther. Patents,2000, 10, 1045-1055; U.S. Patent 5,352,707; PCT Application WO 99/42458, 26. avgust 1999; PCT Application WO 02/076925; i European Patent Application 0978512, 9. februar 2000.
Jedinjenja iz ovog pronalaska ne sadrže imidazolski ostatak i njemu pripadajuća svojstva, a ipak zadržavaju snagu prema receptom humanog H3lšto se određuje vezivanjem receptora za humani receptor histamina H3(videti Lovenberg, T.W. et al.,Mol. Pharmacol.,1999, 55, 1101-1107). Provera, korišćenjem humanog receptora, je naročito značajna kod identifikacije novih terapija za tretman bolesti humanih bića. Konvencionalni testovi vezivanja su određeni korišćenjem sinaptozoma pacova (Garbarg, M. et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,1992, 263(1). 304-310), srčanih membrana pacova (West, R.E. et al.,Mol. Pharmacol.,1990, 38, 610-613) i mozga zamoraca (Korte, A. et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun.,1990, 168(3), 979-986). Prethodno su obavljena ograničena ispitivanja na korišćenju humanog tkiva, ali ta nagoveštavaju značajne razlike u farmakologiji imeđu receptora glodara i primata (West, R.E: et al.,Eur. J.Pharmacol, 1999, 377, 233-239).
Ovde opisujemo niz piperazinil i diazepanil benzamida i benztioamida sa svojstvom modulisanja aktivnosti receptora histamina, specifično receptora H3, bez svojstvenih problema, povezanih sa prisustvom imidazolil ostatka.
Ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutski aktivne piperaziil i diazepanil benzamide i benztioamide. Takođe ovde su opisani postupci za njihovo dobijanje i postupci za njihovu upotrebu. Ovaj pronalazak daje jedinjenja formule (I):
gde su
R<1>je C3.10alkil, C3.8alkenil, C3.8cikloalkil, (C3.8cikloalkil)Ci.6alkil,
(C3.8cikloalkil)C3.8alkenil ili (Ci-8alkilkarbonil)Ci.8alkil;
n je 1 ili 2;
X je O ili S; jedan od
R<2>, R<3>i R<4>predstavlja G, a druga dva su nezavisno vodonik, fluoro, hloro,
bromo, nitro, trifluorometil, metil ili C-i.3alkoksi;
G je LQ;
L je neračvasti -(CH2)m-, gde je m ceo broj od 1 do 7 (poželjno je da je m
jednako 1 do 4, a poželjnije je daje m jednako 1);
Q je NR<8>R<9>, gde se R8 nezavisno bira između vodonik, Ci-6alkil, C3^alkenil,
3- do 9-člani karbociklil, 3- do 12-člani heterociklil (poželjno 5-9 ili 5-8-člani heterociklil), fenil, (6- do 9-člani heterociklil)Ci^alkilen i (fenil)Ci^alkilen; a
R<9>se nezavisno bira između d.6alkil, C3-8alkenil, 6- do 9-člani karbociklil, 3- do 12-člani heterociklil (poželjno 5-9 ili 5-8-člani heterociklil), fenil, (6-do 9-člani heterocikliOC^ealkilen i (feniOC^alkilen; ili
Q predstavlja zasićeni 3- do 12-člani, preko N-spojen heterociklil, gde pored preko N vezanog azota, ovaj 3- do 12-člani heterociklil može opciono da sadrži još između 1 i 3 heteroatoma, koji se nezavisno biraju
između O, S i NH;
gde je
Q opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, halo, karboksamid, Ci_6alkil, 5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil, -N(Ci.6alkil)(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil),
-NH(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), -0(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), (5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil)Ci.3alkilen, Ci_6alkoksi, (C3.6cikloalkil)-0-, fenil, (fenil)Ci-3alkilen i (fenil)Ci.3alkilen-0-, gde svaka od gornjih heterociklil, fenil i alkil grupa može biti opciono supstituisana sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između
trifluorometil, metoksi, halo, nitro, cijano, hidroksi i C^alkil;
i gde svaka od gornjih alkil, alkilen, alkenil, heterociklil, cikloalkil, karbociklil i aril grupa, može biti nezavisno i opciono supstituisana sa između 1 i 3 supstituenta Koji se nezavisno biraju između trifluorometil, metoksi, halo, amino, nitro, hidroksi i CLsalkil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, estar, tautomer, solvat ili amid.
Ovaj pronalazak daje takođe farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač, i postupke za dobijanje ili formulaciju tih preparata. Preparat iz ovog pronalaska može još da sadrži više od jednog jedinjenja iz ovog pronalaska, ili kombinovanu terapiju (formulaciju kombinacije ili kombinaciju različito formulisanih aktivnih agenasa).
Ovaj pronalazak daje takođe upotrebu jedinjenja prema pronalasku za dobijanje lekovitih preparata za tretman nekih stanja i bolesti, a svaki od tih postupaka obuhvata ordiniranje terapeutski aktivne (ili zajednički efikasne) količine jedinjenja ili preparata iz ovog pronalaska, subjektu kome je potreban takav tretman. Opisana jedinjenja su korisna za tretiranje ili prevenciju neuroloških poremećaja, uključujući poremećaje spavanje/budnost i seksualni nadražaj/uzdržavanje (npr. nesanica i džet-leg (nesanica usled nagle promene vremenskih zona)), poremećaji smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), poremećaji u učenju i memorisanju, kognitivna disfunkcija, migrena, neurogena inflamacija, demencija, blaga kognitivna neusaglašenost (pre-demencija), Alzheimer-ova bolest, epilepsija, narkolepsija, poremećaji u ishrani, gojaznost, bolest kretanja, vertigo, šizofrenija, zloupotreba supstanci, bipolarni poremećaji, manični poremećaji i depresija, kao i drugi poremećaji posredovani receptorom histamina H3, kao što su alergijski odgovor gornjih disajnih puteva, astma, svrab, curenje iz nosa i alergijski rinitis, kod subjekta kome je to potrebno. Na primer, ovaj pronalazak daje postupke za prevenciju, inhibiciju napredovanja ili za tretiranje alregijskog odgovora gornjih disajnih puteva, astme, svraba, curenja iz nosa i alergijskog rinitisa.
U još jednoj realizaciji, opisana jedinjenja se mogu upotrebiti u postupku kombinovane terapije, koja obuhvata zajedničko ordiniranje efikasne doze antagonista H i zajedničko ordiniranje efikasne doze antagonista histamina Hl kao što su loratidin (CLARITIN™), desloratidine (CLARINEX™), fexofenadine (ALLEGRA™) i cetirizine (ZYRTEC™), za tretman alergijskog rinitisa, curneja iz nosa i napada alergije.
U još jednoj realizaciji, opisana jedinjenja se mogu upotrebiti u postupku kombinovane terapije, uključujući zajedničko ordiniranje efikasne doze antagonista H3i efikasne doze blokatora resorpcije neurotransmitera, kao što je selektivni inhibitor resorpcije serotonina (SSRI) ili inhibitor resorpcije koji nije selektivan na serotonin, dopamin ili norepinefrin, uključujući fluoxetine (PROZAC™), sertraline (ZOLOFT™), paroxetine (PAXIL™) i amitryptyline, za tretiranje depresije, poremećaja raspoloženja ili šizofrenije.
Druge karakteristike i prednosti ovog pronalaska postaće jasnije iz detaljnog opisa i primera u nastavku, kao i iz priključenih patentnih zahteva.
Detaljan opis pronalaska
Ovaj pronalazak daje jedinjenja fenilpiperidina koja su korisna za tretman poremećaja ili stanja posredovanih nekim receptorom histamina.
A. Nazivi
Neki nazivi su definisani niže i koriste se kroz ovaj opis.
Kako se ovde koristi, "Ca-t>" (gde su a i b celi brojevi) se odnosi na radikal koji sadrži od a do b atoma ugljenika, zaključno. Na primer, C1.3označava radikal koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma ugljenika.
Kako se ovde koristi, "halo" ili "halogen" će označavati monovalentne radikale hlora, broma, fluora i joda.
Kako se ovde koristi, naziv "alkil", bez obzira da li se koristi sam ili kao deo supstituentske grupe, će obuhvatili ravne ili račvaste lance ugljenika. Na primer, alkil radilali su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, t-butil, pentil i slično. Ukoliko se drugačije ne kaže, "niži", kada se koristi uz alkil, označava sastav lanca ugljenika koji sadrž od 1 do 4 atoma ugljenika. "Alkilen" se odnosi na dvovalentnu ugljovodoničnu grupu, kao što je metilen (-CH2-), etilen (-CH2-CH2-) ili propilen (-CH2CH2CH2-) itd.
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, "alkenil" će označavati alkilensku grupu u kojoj su najmanje dva atoma vodonika zamenjena pi-vezom, formirajući dvogubu vezu, kao što su propenil, butenil, pentenil itd. Ukoliko alkenil grupu predstavljaju R<8>ili R<9>, otvoreni radikal (mesto vezivanja sa ostatkom molekula) je na ugljeniku sp<3>, kao što ilustruje alil, a dvoguba veza ili veze, je prema tome najmanje alfa (ako ne beta, gama itd.) prema otvorenom radikalu.
Kako se ovde koristi, "alkiliden" se odnosi na zasićeni ili nezasićeni, račvast ili ravan lanac, ili ciklični dvovalentni ugljovodonični radikal, koji se dobija uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog atoma ugljenika polaznog alkana, alkena ili alkina. Ovaj centar dvovalentnog radikala formira dvogubu vezu sa jednim atomom iz preostalog molekula. Tipični alkiliden radikali su, ali bez ograničavanja, etaniliden, propilideni, kao što su propan-1-ilden, propan-2-iliden, ciklopropan-1-iliden, butilideni, kao što je butan-1-ilden, butan-2-iliden, 2-metil-propan-1-iliden, ciklobutan-1-iliden i slično.
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naglasi, "alkoksi" će označavati kiseonični etarski radikal gore opisanih ravnih ili račvastih lanaca alkil grupa. Na primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, sek-butoksi, t-butoksi, n-heksiloksi i slično.
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, "cikloalkil" će označavati tro-do osmo-člani, zasićenu monocikličnu karbocikličnu prstenastu strukturu. Pogodni primeri su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i cTCIooktil. "
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, "cikloalkenil" će označavati tro- do osmo-članu, delimično nezasićenu, monocikličnu karbocikličnu prstenastu strukturu, gde ova struktura sadrži najmanje jednu dvogubu vezu. Pogodni primeri su cikloheksenil, ciklopentenil, cikloheptenil, ciklooktnil, cikloheks-1,3-dienil i slično.
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, "aril" će se odnositi na karbociklične aromatične grupe, kao što su fenil, naftil i slično. Dvovalentni radikali su fenilen (-C6H4-), koji je poželjno fen-1,4-diil, ali može takođe da bude i fen-1,3-diil.
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, "aralkil" će označavati bilo koju alkil grupu supstituisanu sa aril grupom, kao što je fenil, naftil i slično. Primeri aralkila su benzil, feniletil i fenilpropil.
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, "karbociklil" će označavati bilo koju cikličnu grupu koja sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika, poželjno 6-9 atoma ugljenika u skeletu prstena ili prstenova, ukoliko je uz karbocikl pripojena, ili spiro biciklična ili tricikliča grupa. Karbocikl može biti zasićen, nezasićen, delimično zasićen ili aromatičan. Primeri su cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil; specifični primeri su fenil, benzil, indanil i bifenil. Karbocikl može da ima supstituente koji nisu ugljenik ili vodonik, kao što su hidroksi, halo, halometil i tako dalje, kao što se daje kasnije.
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, nazivi "heterocikl", "heterociklil" i "heterociklo", će označavati bilo koju tro-, četvoro-, peto-, šesto-, sedmo- ili osmo-članu monocikličnu, deveto- ili deseto-članu bicikličnu, ili trinaesto- ili četrnaesto-članu tricikličnu prstenasti strukturu, koja sadrži najmanje jedan heteroatomni ostatak, koji se bira iz grupe koju čine NH, O, SO, S02, (C=0) i S,~poželjno NH, O ili S, a koja opciono sadrži još jedan do četri heteroatoma u svakom prstenu. U nekim realizacijama, heterocikl sadrži između 1 i 3, ili između 1 i 2 dodatna heteroatoma. Ukoliko se drugačije ne naglasi, heterocikl može biti zasićen, delimično zasićen, aromatičan ili delimično aromatičan. Heterociklična grupa može biti spojena preko bilo koga heteroatoma ili atoma ugljenika, ako to daje stabilnu strukturu.
Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, pirolil, indolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotioazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidnil, 2-oksopirolidinil, 2-oksazepinil, azepinil, heksahidroazepinil, 4-piperidnil, piridil, N-okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidropiranilsulfon, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil-sulfoksid, tiomorfolinilsulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, dioksanil, izotiazolidinil, tietanil, tiiranil, triazinil, triazolil, tetrazolil, azetidinil i slično.
Na primer, ukolko Q predstavlja 3- do 12-člani, preko N-povezani heterocikl, neophodno je da Q sadrži najmanje jedan azot, a da su atomi ugljenika sp<3>hibridizovani. Ukoliko Q predstavlja biciklični heterocikl, atomi ugljenika u prstenu vezani za L su sp<3>hibridizovani, pod uslovom da susedni prsten (i zajednički atomi ugljenika) mogu bit sp<2>, kao što je indanil, gde je jedan od atoma ugljenika zamenjen azotom.
Obično, biciklični heterocikli za primer su benztiazolil, benzoksazolil, benzoksazinil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, hinolinil-N-oksid, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,1-b]pirdinil), ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihido-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil (kao što je 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil), tetrahidroizohinolinil (kao što je 1,2,3,4-tetrahidroizohinoTTnil), benzizotiazolil, benzoizoksazolil, tfenzodiazinil, benzofurazinil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzopirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzopiranilsulfon, dihidro-benzopiranil, indolinil, izoindolil, tetrahidroindoazolil (kao što je 4,5,6,7-tetrahidroindazolil), izohromanil, izoindolil, nafthiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, hinazolinil, tetrahidrohinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil,
Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa su akridinil, fenoksazinil, fenazinil, fenotiazinil, karbozolil, perminidinil, fenantrolinil, karbolinil, naftiofenil, tiantrenil i slično.
Poželjne heterociklične grupe su morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirimidinil, piridil, pirolil, imidazolil, oksazolil izoksazolil, akridinil, azepinil, heksahidroazepinil, azetidinil, indolil, izoindolil, tiazolil, tiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,3,4-trihidroizohinolinil, 4,5,6,7-tetrahidroindadolil, benzoksazinil, benzoakszolil, benzoimidazolil, tetrazolil, oksadiazolil,
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, naziv "heterociklil-alkil" ili "heterociklil-alkilen" će označavati bilo koju alkil grupu supstituisanu sa heterocikličnom grupom, gde je ova heterociklična grupa vezana preko alkil dela za centralni deo molekula. Pogodni primeri heterociklil-alkil grupa su, ali bez ograničavanja, piperidinilmetil, pirolidinilmetil, piperidiniletil, piperazinilmetil, pirolilbutil, piperidinilizobutil, piridilmetil, pirimidiletil i slično.
Ukoliko je određena grupa "supstituisana" (npr. alkil, alkilen, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril), ta grupa može imati jedan ili više supstituenata, poželjno od 1 do pet supstituenata, poželjnije od jedan do tri supstituenta, najpožejnije jedan do dva supstituenta, koji se nezavisno biraju sa liste supstituenata.
Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili varijable na određenoj lokaciji u molekulu, bude nezavisna od njegovih definicija drugde u tom molekulu. Podrazumeva se da supstituenti i sheme supstitucije na jedinjenjima iz ovog pronalaska mogu biti odabrani od strane onog ko je uobičajeno vrziran u stanje tehnike, dajući jedinenja koja su hemijski stabilna i koja se mogu lako sintetizovati tehnikama koje su poznate, kao i postupcima koji su ovde opisani.
U skladu sa standardnom nomenklaturom koja se koristi kroz ovaj opis, krajnji deo naznačenog bočnog lanca se opisuje prvi, pa sledi susedna funkcionalnost prema mestu spajanja. Dakle, na primer, "fenil(alkil)amido(alkil)" supstituent se odnosi na grupu formule:
Naziv "subjekt", kako se ovde koristi, odnosi se na animalno biće, poželjno sisara, najpoželjnije humano biće, koje je predmet tretmana, posmatranja ili eksperimenta.
Naziv "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, označava da količina aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema animalnog ili humanog bića, koji obuhvata prevenciju, inhibiciju početka, ili ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja-koji se tretira.
Kako se ovde koristi, nazivom "preparat" namera je da se obuhvati proizvod koji se sastoji od specificiranih sastojaka u specificiranim količinama, kao i bilo koji proizvod koji proističe, direktno ili indirektno, iz kombinacija specificiranih sastojaka u specificiranim količinama.
Skraćenice koje se koriste u ovoj prijavi, a naročito u Shemama i Primerima, su kao što sledi:
B. Jedinjenja
Ovaj pronalazak daje jedinjenja formule (I):
gde su:
R<1>je C3.10alkil, C3-8alkenil, C3.8cikloalkil, (Cs-scikloalkiOC^alkil,
(C3.8Cikloalkil)C3-8alkenil ili (Ci.8alkilkarbonil)Ci-8aikil;
n je 1 ili 2;
X je O ili S; jedan od
R<2>, R<3>i R<4>predstavlja G, a druga dva su nezavisno vodonik, fluoro, hloro,
bromo, nitro, trifluorometil, metil ili C-|.3alkoksi;
G je LQ;
L je neračvasti -(CH2)m-, gde je m ceo broj od 1 do 7;
Q je NR<8>R<9>, gde se R<8>nezavisno bira između vodonik, d-ealkil, C3.6alkenil,
3- do 9-člani karbociklil, 3- do 12-člani heterociklil (poželjno 5-9 ili 5-8-člani heterociklil), fenil, (6-9-člani heterociklil)Ci.6alkilen i (feniOCLealkilen; a R<9>se nezavisno bira između Ci.6alkil, C3.8alkenil, 6- do 9-člani karbociklil, 3-do 12-člani heterociklil (poželjno 5-9 ili 5-8-člani heterociklil), fenil, (6-9-člani heterociklil)Ci.6alkilen i (fenil)Ci.6alkilen; ili
Q predstavlja zasićeni 3- do 12-člani, preko N-povezan heterociklil, gde pored preko N vezanog azota, ovaj 3- do 12-člani heterociklil može opciono da sadrži još između 1 i 3 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između O, S i NH;
gde je
Q opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, halo, karboksamid, Ci_6alkil, 5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil, -N(Ci.6alkil)(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), -NH(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), -0(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), (5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil)Ci_3alkilen,
Ci.6alkoksi, (C3.6cikloalkil)-0-, fenil, (fenil)Ci.3alkilen i (fenil)Ci.3alkilen-0-, gde svaka od gornjih heterociklil, fenil i alkil grupa može biti opciono supstituisana sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između trifluorometil, metoksi, halo, nitro, cijano, hidroksi i C^alM;
i gde svaka od gornjih alkil, alkilen, alkenil, heterociklil, cikloalkil, karbociklil i aril grupa, može biti nezavisno i opciono supstituisana sa između 1 i 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između trifluorometil, metoksi, halo, amino, nitro, hidroksi i Ci-3alkil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, estar, tautomer, solvat ili amid.
Poželjna su ona jedinjenja formule (I), u kojima su:
(a) n je 1; (b) R<1>je C-i-ioalkil (poželjno račvast); (c) R<1>je račvasti C3-5alkil; (d) jedan od R<2>,R<3>i R<4>je G (poželjno je da jedan od R<3>iR4 bude G); (e) R<4>jeG; (f) L je neračvasti -(CH2)m-, gde je m ceo broj od 1 do 4; (g) Lje-CH2-; (h) Q je zasićeni, preko N-vezani, heterocikl koji sadrži azot; (i) Q je supstituisani ili nesupstituisani piperidinil, diazepani, azepanil, dekahidroizohinolin-2-il, piperazinil, pirolinil, pirolidinil, tiomorfolinil ili morfolinil; (j) Q je nesupstituisani diazepanil, azepanil, morfolinil, dekahidro-izohinolin-2-il, piperidinil ili pirolidinil; (k) supstituisani Q se biraju između N-(Ci-6alkil)piperazinil, N-fenil-piperazinil, 1,3,8-triazaspiro[4.5]decil i 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]decil; (I) Q je monovalentni radikal amina, koji se bira između aziridina, 1,4,7-trioksa-10-aza-ciklodekana, triazolidina, 1-fenil-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-ona, piperidin-3-karboksilna kiselina dietilamida, 1,2,3,4,5,6-heksahidro-[2,3']bipiriidinila, 4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina, 2-piperazin-1-il-pirimidina, piperidin-4-karboksilna kiselina amida, metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina, [2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-metil- "<*>amina, tiomorfolinila, alil-ciklopentil-amina, [2-("TH-indol-3-il)-etil]-metil-amina, 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 2-(piperidin-4-iloksi)-pirimidina, piperidin-4-il-piridin-2-il-amina, fenilamina i piridin-2-ilamina; (m) Q se bira između: diazepanil, azepanil, morfolinil, piperidnil i pirolidinil, opciono supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta, koji se nezavisno biraju između hidroksi, halo, karboksamid, Ci-6alkil, 5- do 9-člani ili 6-do 9-člani heterocikl, -N(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterocikl), -0(5-do 9-člani ili 6- do 9-člani heterocikl), (5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterocikl)Ci.3alkilen, Ci.6alkoksi, (C3.6cikloalkil)-0-, fenil, (fenil)Ci.3alkilen i (fenil)Ci.3alkilen-0-, gde svaka od gornjih heterociklil, fenil i alkil grupa može biti opciono supstituisana sa od 1 do 3 supstituentakoji se nezavisno biraju između trifluorometil, metoksi, halo, nitro, cijano, hidroksi i Ci.3alkil; (n) Q je supstituisan supstituentom koga čine 5- do 9-člana ili 6- do 9-člana heterociklil grupa, koja se bira između: piridil, pihmidil, furil, tiofuril, imidazolil, (imidazolil)Ci.6alkilen, oksazolil, tiazolil, 2,3-dihidro-indolil, benzimidazolil, 2-oksobenzimidazolil, (tetrazolil)Ci.6alkilen, tetrazolil, (tnazoliOC^alkilen, triazolil, (piroliOC^alkilen, pirolidinil i pirolil; (o) Q je piperidinil; (<p>) R<8>je vodonik; (<q>) R9je Ci.6alkil; (r) R<9>je nesupstituisani ili supstituisani fenil; (s)R<8>iR<9>, nezavisno, su Ci-6alkil; (t)R<8>i R<9>su metil; (u) R<8>i R<9>su etil; (v) R<9>se bira između fenil i 5- do 9-člani aromatični heterociklil, gde je pomenuti fenil ili aromatični heterociklil opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta koji se biraju između metoksi, hidroksi, halo, nitro, cijano, trifluorometil i Ci-3alkil;
(w) R<9>se bira između: supstituisani ili nesupstituisani fenil, piridil, pirirrridil,
furil, tiofuril, imidazolil, (imidazolil)Ci-6alkilen, oksazolil, tiazolil, 2,3-dihidro-indolil, benzimidazolil, 2-oksobenzimidazolil, (tetrazolil)Ci-6alkilen, tetrazolil, (tnazoliOC^alkilen, triazolil, (pirolil)Ci-6alkilen, pirolidinil i pirolil;
(x) R9 je supstituisani ili nesupstituisani piridil:
(y) XjeO;i
(z) gornje kombinacije od (a) do (z).
Primeri jedinjenja iz ovog pronalaska su: (4-{[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid;
(4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-butil-piperazin-lH^)-(4-mofrolin-4H'lmetil-fenil)-metanon;
(4-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-m (4-cikloheksil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-dietilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoksi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanon;
(4H'zopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metano (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(44iomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluoromeTtl-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-iTietanon
dihidrohlorid;
(4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-(4-izopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-1-metil-etilamino)-metil]-feni (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-{(44rifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metan (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanon dihidrohlorid;
(4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanon dihidrohlorid;
(4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-
metanon dihidrohlorid;
(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/f-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/f-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/f-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanon
dihidrohlorid;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon dihidrohlorid; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-rrietanon; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifuorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanon dihidrohlorid;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(dekahidro-izohinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanon {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanon dihidrohlorid;
{4-(1-metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; {4-(1-metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; {4-(benzilarrrfno-metil)-fenil}-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanoiTdihidrohlorid; {4-(benzilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanon; i {4-{(5-hloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon
dihidrohlorid.
Poželjni primeri jedinjenja su: (4-{[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon;
(4-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometii-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanon;
(4-cikloheksil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-dietiiaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoksi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanon;
(4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanon
dihidrohlorid;
(4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-(4-izopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-{(54rifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanon dihidrohlorid;<*>" "
(4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-metanon dihidrohlorid;
(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/f-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/f-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/f-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanon
dihidrohlorid;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanon;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-ilH4-(3-trifuorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenii}-metanon dihidrohlorid;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(dekahidro-izohinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanon; {4-(benzilamino-metil)-fenil}-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; {4-(benzilamino-metil)-fenil}-{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-metanon; i {4-{(5-hloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon
dihidrohlorid.
Poželjniji primeri jedinjenja su: (4-{[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon;
(4-cikloheksil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-dietilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoksi-etil)-propil-artTlno]-metil}-fenil)-metanon;
(4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanon
dihidrohlorid;
(4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon;
(4-se/f-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/f-butil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)^
dihidrohlorid;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifuorometil-piperidin-1-ilrrietil)-fenil}-metanon dihidrohlorid;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(dekahidro-izohinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanon; {4-(benzilamino-metil)-fenil}-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; i {4-(benzilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanon.
Još poželjniji primeri jedinjenja su: (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-metanon; (4-cikloheksil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izoprorJTl-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanonTlihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanon
dihidrohlorid;
(4-se/<-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/(-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; i {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon.
Još više poželjni primeri jedinjenja su: (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/(-butil-piperazin-1-il)-metanon;
(4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon;
(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon;
(4-se/c-butil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; i {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid.
Ovaj pronalazak podrazumeva takođe jedinjenja koja su izotopski obeležena tako da se mogu detektovati tomografijom emisije pozitrona (PET) ili sa kompjuterizovanom tomografijom pojedinačne emisije fotona (SPECT), koje su korisne u izučavanju poremećaja posredovanih sa H3.
Tokom bilo kog od postupaka za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska može
biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od posmatranih molekula. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu modifikovati upotrebom zaštitnih grupa. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnim grupa, kao što su one koje su opisane u "Protective Groups in Organic Chemistrv", uredn. J.F.VV. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene i P.G.M.VVuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3. izdanje, John Wiley & Sons, 1999. Ove zaštitne grupe se mogu ukloniti u pogodnom naknadnom kroaku, koristeći metode koje su poznate u stanju tehnike.
Zaštitne grupe za hidroksil
Zaštita hidroksilnih grupa obuhvata metiletre, supstituisane metiletre, supstituisane etiletre, supstituisane benziletre i sililetre.
Supstituisani metiletri
Primeri supstituisanih metiletara su metoksimetil, metiltiometil, r-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil, benziloksimetil, p-metoksibenziloksimetil, (4-metoksifenoksi)metil, gvajakolometil, f-butoksimetil, 4-penteniloksimetil, sililoksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)-metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, tetrahidropiranil, 3-bromotetrahidro-piranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoksicikloheksil, 4-metoksitetrahidropiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S,S-dioksido, 1-[(2-hloro-4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il, 1,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidro-tiofuranil i 2,3,3a,4,5,6J7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4I7-metanobenzofuran-2-il.
Supstituisani etiletri
Primeri supstituisanih etiletara su 1-etoksietil, 1-(2-hioroetoksi)etil, 1-metil-1-metoksietil, 1 -metil- 1-benziloksietil, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-trimetilsililetil, 2-(fenilselenil)etil, f-butil, alil, p-hlorofenil, p-metoksifenil, 2,4-dinitrofenil i benzil.
Supstituisani benziletri
Primeri supstituisanih benziletara su p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2- i 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, difenilmetil, p,p'-dinitro-benzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, a-naftildifenilmetil, p-metoksifenil-difenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(p-metoksifenil)metil, 4,4'-bromo-fenaciloksi)fenildifenilmetil, 4,4<*>,4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4',4"- " tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4',4"-tris(benziloksifenil)metil, 3-(imidazol-1 - ilmetil)bis(4,4"-dimetoksifenil)metil, 1,1-bis(4-metoksifenil)-1'pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, 1,3-benzoditiolan-2-il i benzoizotiazolil S,S-oksido.
SUH etri
Primeri silil etara su trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dimetoksiizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, f-butildimetilsilil, f-butildifenilsilil, tribenzilsilil, tri-p-ksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil i f-butilmetoksifenilsilil.
Estri
Pored etara, hidroksilna grupa može biti zaštićena kao estar. Primeri estara su formijat, benzoilformijat, acetat, hloroacetat, dihloroacetat, trihloroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, fenoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, p-P-fenilacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat (levulinat), 4,4-(etilenditio)-pentanoat, pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksikrotonat, benzoat, p-fenilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat (mezitoat).
Karbonati
Primeri karbonata su metil, 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trihloroetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(fenilsulfonil)etil, 2-(trifenilfosfino)etil, izobutil, vinil, alil, p-nitrofenil, benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, S-benzil-tiokarbonat, 4-etoksi-1-naftil i metilditiokarbonat.
Potpomognuto cepanje
Primeri potpomgnutog cepanja su 2-jodobenzoat, 4-azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzensulfonat, 2-(metiltiometoksi)etilkarbonat, 4-(metiltiometoksi)butirat i 2-(metiltiometoksimetil)benzoat.
- Razni estri"
Primeri raznih estara su 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis(1,1 -dimetilpropil)fenoksiacetat, hlorodifenil-acetat, izobutirat, monosukcionat, (E)-2-metil-2-butenoat (tigloat), o-(metoksikarbonil)benzoat, p-P-benzoat, oc-naftoat, nitrat, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidat, N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil i 2,4-dinitrofenilsulfenat.
Sulfonati
Primeri sulfonata su sulfat, metansulfonat (mezilat), benzilsulfonat i tozilat.
Zaštita za 1. 2- i 1, 3- diole
Ciklični acetali i ketali
Primeri cikličnih acetala i ketala su metilen, etiliden, 1-f-butiletiliden, 1-feniletiliden, (4-metoksifenil)etiliden, 2,2,2-trihloroetiliden, acetonid (izopropiliden), ciklopentiliden, cikloheksiliden, cikloheptiliden, benziliden, p-metoksibenziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 3,4-dimetoksibenziliden i 2-nitrobenziliden.
Ciklični orto- estri
Primeri cikličnih orto-estara su metoksimetilen, etoksimetilen, dimetoksimetilen, 1- metoksietiliden, 1-etoksietiliden, 1,2-dimetoksietiliden, a-metoksibenziliden, derivat 1-(N,N-dimetilamino)etilidena, derivat a-(N,N-dimetilamino)benzilidena i 2- oksaciklopentiliden.
S/7/7 derivati
Primeri silil derivata su di-f-butilsiliden grupa i derivat 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropildisililoksanilidena).
Zaštitne grupe za amino
Zaštita amino grupa oBuhvata karbamate, amide i specijalne zaštitne grupe za
-NH.
Primeri karbamata su metil i etilkarbamati, supstituisani etilkarbamati, karbamati sa potpomognutim cepanjem, karbamati sa fotolitičkim cepanjem, derivati tipa uree i razni karbamati.
Karbamati
Primeri metil i etilkarbamata su metil i etil, 9-fluorenilmetil, 9-(2-sulfo)fluorenilmetil, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetil, 2,7-di-f-butil-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahidrotioksantilJmetil i 4-metoksifenacil.
Supstituisani etil
Primeri supstituisanih etil karbamata su 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsililetil, 2-feniletil, 1 -(1 -admantil)-1 -metiletil, 1,1-dimetil-2-haloetil, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil, 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil, 1-metil-1-(4-bifenilil)etil, 1-(3,5-di-f-butilfenil)-1-metiletil, 2-(2'- i 4'-piridil)etil, 2-(N,N-dicikloheksilkarboksamido)etil,f-butil, 1-adamantil, vinil, alil, 1-izopropilalil, cinamil, 4-nitrocinamil, 8-hinolil, N-hidroksipiperidinil, alkilditio, p-metoksibenzil, p-nitrobenzil, p-bromobenzil, p-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil, 4-metilsulfinilbenzil, 9-antrilmetil i difenilmetil.
Potpomognuto cepanje
Primeri potpomognutog cepanja su 2-metiltioetil, 2-metilsulfoniletil, 2-(p-toluensulfonil)etil, [2-(1,3-ditianil)]metil, 4-metiltiofenil, 2,4-dimetiltiofenil, 2-fosfonioetil, 2-trifenilfosfonioizopropil, 1,1-dimetil-2-cijanoetil, m-hloro-p-aciloksibenzil, p-(dihidroksiboril)benzil, 5-benzizoksazolilmetil i 2-(trifluorometil)-6-hromonilmetil.
Fotolitičko cepanje
Primeri fotolitičkog cepanja su m-nitrofenil, 3,5-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil i fenil(o-nitrofenil)metil.
Derivati tipa uree
Primeri derivata tipa uree su derivat fenotiazinil-(10)-karbonila, N'-p-toluensulfonilaminokarbonil i N'-fenilaminotiokarbonil.
Razni karbamati
Primeri raznih karbamata su f-amil, S-benziltiokarbamat, p-cijanobenzil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, ciklopropilmetil, p-deciloksibenzil, diizopropilmetil, 2,2-dimetoksikarbonilvinil, o-(N,N-dimetilkarboksamido)benzil, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilkarboksamido)propil, 1,1-dimetilpropinil, di(2-piridil)metil, 2-furanilmetil, 2-jodoetil, izobomil, izobutil, izonikotinil, p-(p'-metoksifenilazo)benzil, 1-metilciklobutil, 1-metilcikloheksil, 1-metil-1-ciklopropilmetil, 1-metil-1-(3,5-dimetoksifenil)etil, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etil, 1 -metil-1 -feniletil, 1-metil-1-(4-piridil)etil, fenil, p-(fenilazo)benzil, 2,4,6-tri-f-butilfenil, 4-(trimetilamonijum)benzil i 2,4,6-trimetilbenzil.
Primeri amida su:
Amidi
N-formil, N-acetil, N-hloroacetil, N-trihloroacetil, N-trifluoroacetil, N-fenilacetil, N-3-fenilpropionil, N-pikolinil, N-3-piridilkarboksamid, derivat N-benzoilfenilalanila, N-benzoil, N-p-fenilbenzoil.
Potpomognuto cepanje
N-o-nitrofenilacetil, N-o-nitrofenoksiacetil, N-acetoacetil, (N'-ditiobenziloksi-karbonilamino)acetil, N-3-(p-hidroksifenil)propionil, N-3-(o-nitrofenil)propionil, N-2-metil-2-(o-nitrofenoksi)propionil, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoksi)propionil, N-4-hlorobutiril, N-3-metil-3-nitrobutiril, N-o-nitrocinamoil, derivat N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoil, N-o-(benziloksimetil)benzoil i 4,5-difenil-3-oksazolin-2-on.
Den' vati cikličnog imida
N-ftalimid, N-ditiasukcionoil, N-2,3-difenilmaleoil, N-2,5-dimetilpirolil, adukt N-- 1,1,4,4-tetrametildisililazaciklopentana, 5-supstiTuisani 1,3-dimetil-1,3,5-triaza-cikloheksan-2-on, 5-supstituisani 1,3-dibenzil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on i 1-supstituisani 3,5-dinitro-4-piridonil.
Specijalne grupe za zaštitu - NH
Primeri specijalnih grupa za zaštitu -NH su:
N- alkil i N- aril amini
N-metil, N-alil, N-{2-(trimetilsilil)etoksi}metil, N-3-acetoksipirolil, N-(1-izopropil-4-nitro-2-okso-3-pirolin-3-il), kvaternerne amonijumove soli, N-benzil, N-4-metoksibenzil, N-di(4-metoksifenil)metil, N-5-dibenzosuberil, N-trifenilmetil, N-(4-metoksifenil)difenilmetil, N-9-fenilfluorenil, N-2,7-dihloro-9-fluorenilmetilen, N-ferocenilmetil i N-2-pikolilamin N'-oksid.
Derivati imina
N-1,1-dimetiltiometilen, N-benziliden, N-p-metoksibenziliden, N-difenilmetilen, N-{(2-piridil)mezitil}metilen i N-(N',N'-dimetilaminometilen).
Zaštita karbonil grupe
Aciklični acetali i ketali
Primeri acikličnih acetala i ketala su dimetil, bis(2,2,2-trihloroetil), dibenzil, bis(2-nitrobenzil) i diacetil.
Ciklični acetali i ketali
Primeri cikličnih acetala i ketala su 1,3-dioksani, 5-metilen-1,3-dioksan, 5,5-dibromo-1,3-dioksan, 5-(2-piridil)-1,3-dioksan, 1,3-dioksolani, 4-bromometil-1,3-dioksolan, 4-(3-butenil)-1,3-dioksolan, 4-metil-1,3-dioksolan, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioksolan, 4,5-dimetoksimetil-1,3-dioksolan, 0,0'-fenilendioksi i 1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioksepin.
Aciklični ditio- acetali i ketali
Primeri acikličnih ditio-acetala i ketala su S,S'-dimetil, S,S'-dietil, S,S'-dipropil, S.S'-dibutil, S,S'-dipentil, S.S'-difenil, S,S'-dibenzil i S.S'-diacetil.
Ciklični ditio- acetali i ketali
Primeri cikličnih ditio-acetala i ketala su 1,3-ditian, 1,3-ditiolan i 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepin.
Aciklični monotio- acetali i ketali
Primeri acikličih monotio-acetala i ketala su O-trimetilsilil-S-alkil, O-metil-S-alkil ili S-fenil i 0-metil-S-2-(metiltio)etil.
Ciklični monotio- acetali i ketali
Primeri cikličnih monotio-acetala i ketala su 1,3-oksatiolani.
Razni derivati
O- supstituisani cijanohidrini
Primeri O-supstituisanih cijanohidrina su O-acetil, O-trimetilsilil, O-1-etoksietil i O-tetrahidropiranil.
Supstituisani hidrazoni
Primeri supstituisanih hidrazona su N,N-dimetil i 2,4-dinitrofenil.
Derivati oksima
Primeri derivata oksima su O-metil, O-benzil i O-feniltiometil.
tmini
Supstituisani derivati metilena, ciklični derivati
Primeri supstituisanih metilena i cikličnih derivata su oksazolidini, 1-metil-2-(1'-- hidroksialkil)imidazoli, N.N'-dimetilimidazoliCTini, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazoli, adukti dietilamina i komleks metilaluminijum bis(2,6-di-f-butil-4-metilfenoksid)
(MAD).
Monozaštita dikarbonilnih jedinjenja
Selektivna zaštita a- i fi- diketona
Primeri selektivne zaštite a- i p-diketona su enamini, enolacetati, enoletri, metil, etil, /-butil, piperidinil, morfolinil, 4-metil-1,3-dioksolanil, pirolidinil, benzil, S-butil i trimetilsilil.
Ciklični ketali, monotio- i ditio- ketali
Primeri cikličnih ketala, monotio- i ditio-ketala su bismetilendioksi derivati i tetrametil-bismetilendioksi derivati.
Zaštita karboksilne grupe
Estri
Supstituisani metil estri
Primeri supstituisanih metilestara su 9-fluorenilmetil, metoksimetil, metiltiometil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, fenacil, p-bromofenacil, a-metilfenacil, p-metoksifenacil, karboksamidometil i N-ftalimidometil.
2- supstituisani etilestri
Primeri 2-supstituisanih etilestara su 2,2,2-trihloroetil, 2-haloetil, co-hloroalkil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-metiltioetil, 1,3-ditianil-2-metil, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etil, 2-(p-toluensulfonil)etil, 2-(2'-piridil)etil, 2-(difenilfosfino)eti!, 1 -metil-1 -feniletil, r-butil, ciklopentil, cikloheksil, alil, 3-buten-1-il, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-il, cinamil, a-metilcinamil, fenil, p-(metilmerkapto)fenil i benzil.
Supstituisani benzilestri
Primeri supstituisanih benzilestara su trifenilmetil, difenilmetil, bis(o-nitrofenil)-metil, 9-antrilmetil, 2-(9,10-diokso)antrilmetil, 5-dibenzosuberil, 1-pirenilmetil, 2-(trifluorometil)-6-hromilmetil, 2,4,6-trimetilbenzil, p-bromobenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, 2,6-dimetoksibenzil, 4-(metilsulfinil)benzil, 4-sulfobenzil, piperonil, 4-pikolil i p-P-benzil.
Sililestri
Primeri sililestara su trimetilsilil, trietilsilil, f-butildimetilsilil, /-propildimetilsilil, fenildimetilsilil i di-f-butilmetilsilil.
Aktivirani estri
Primeri aktiviranih estara su tioli.
Razni derivati
Primeri raznih derivata su oksazoli, 2-alkil-1,3-oksazolini, 4-alkil-5-okso-1,3-oksazolidini, 5-alkil-4-okso-1,3-dioksolani, orto estri, fenil grupa i kompleks pentaaminokobalta(lll).
Stanilestri
Primeri stanilestara su terietilstanil i tri-/?-butilstanil.
Amidi i hidrazidi
Amidi
Primeri amida su N,N-dimetil, pirolidinil, piperidnil, 5,6-dihidrofenanthridinil, o-nitroanilidi, N-7-nitroindolil, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinolil i p-P-benzensulfonamidi.
Hidrazidi
Primeri hidrazida su"N-fenil i N,N'-diizopropil.'"Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti u skladu sa postupcima opisanim u sledećem odeljku.
C. Sinteza
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti u skladu sa tradicionalnim metodama organske sinteze i metodama matrične ili kombinatorne hernije, kao što pokazuje Shema 1 niže, i Primeri 1 - 72. Osoba koja je uobičajeno verzirana u stanje tehnike svesna je varijacija i adaptacija shema i primera, koje omogućavaju da se dobiju jedinjenja iz ovog pronalaska.
Onaj ko je verziran u stanje tenike shvata da sinetza jedinjenja iz ovog pronalaska može da se ostvari preko intermedijarnih ili zaštićenih intermedijarnih jedinjenja opisanih u bilo kojoj od shema opisanih ovde. U ovim shemama, ako je funkcionalnost koja reaguje smeštena na R<4>, onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da je izbor R<4>samo ilustrativan, i da reagujuća funkcionalnost može biti takođe na R<3>iliR<2>.
Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da tokom bilo koje od procedura za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od posmatranih molekula. Ovo se može postići preko konvencionalnih zaštitnih gruipa, kao što su one koje su opisane u "Protective Groups in Organsic Chemistrv", uredn. J.F.VV. McOmie, Plenum Press, 1973, i u T.W. Greene i P.G.M. Wuts. "Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley & Sons, 1991. Ove zaštitne grupe se mogu ukloniti u pogodnom naknadnom koraku sinteze, metodama koje su poznate u stanju tehnike.
Jedinjenja formule (XIII) se mogu dobiti u skladu sa postupcima skiciranim u Shemi 1. Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da je lokacija formil funkcionalnosti na R<4>samo u svrhu ilustrovanja i da ta formil grupa može takođe ~ biti locirana na R<2>ili R<3>.
Jedinjenje formule (XIII) se dobija kao što je pokazano u Shemi 1, iz jedinjenja formule (V), gde grupu M<1>pedstavlja zaštitna grupa za azot. Onaj ko je verziran u stanje tehnike u stanju je da odabere zaštitnu grupu koja je kompatibilna sa transformacijama u Shemi 1. U naročito poželjnoj realizaciji, grupa M<1>jeterc-butil-karbamoil. Jedinjenje formule (VI) se dobija iz jedinjenja formule (V), reagovanjem jedinjenja formule (V) sa aldehidom ili ketonom, pod uslovima redukcionog aminovanja, u prisustvu redukcionog sredstva, kao što je natrijum-triacetoksiborohidrid, natrijum-cijanoborohidrid ili fenilsilan, u rastvaraču kao što je THF, DCE, DCM, metanol, etanol ili etar, na temperaturi između 0° i 80°C. Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da upotreba promotora ili katalizatora kiselog karaktera, kao što su organometalni kompleksi ili karboksilne kiseline, može povećati brzinu reakcije i/ili smanjiti stvaranje sporednih proizvoda. U naročito poželjnoj realizaciji jedinjenje formule (V) reaguje sa aldehidom ili ketonom, sirćetnom kiselinom i natrijum-triacetoksiborohidridom, u DCE, na sobnoj temperaturi. Jedinjenje formule (VII) se dobija iz jedinjenja formule (VI), reagovanjem jedinjenja formule (VI) sa reagensom koji je u stanju da ukloni zaštitnu grupu M<1>, pod uslovima deprotekcije azota. U poželjnoj realizaciji, jedinjenje formule (VI), u kome je zaštitna grupa M<1>ferc-butilkarbamoil, reaguje sa kiselinom, kao što je anhidrovani hlorovodonik, u rastvaraču, kao što je dioksan, na sobnoj temperaturi. Jedinjenje formule (IX) se dobija reagovanjem jedinjenja formule (VII) sa jedinjenjem formule (VIII) pod uslovima za formiranje amida. U poželjnoj realizaciji jedinjenje formule (VII), bilo kao slobodna baza ili kao kisela mineralna so, reaguje sa jedinjenjem formule (VIII), u prisustvu agensa za dehidrataciju i baze, u rastvaraču, na temperaturi između 0° i 60°C. U naročito poželjnoj realizaciji, koristi se jedinjenje formule (VII) kao hidrohloridna so, agens za dehidrataciju je 1-{3-(dimetilamino)propil}-3-etilkarbodiimid hidrohlorid i 1-hidroksibenzotriazol hidrat, a baza je /V-metilmorfolin. Jedinjenje formule (XIII) se dobija reagovanjem jedinjenja formule (IX) sa jedinjenjem formule (XI) u prisustvu redukcionog sredstva, pod uslovima za redukciono aminovanje, kao što je pokazano u koraku A. Jedinjenje formule (X) se dobija reagovanjem jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VIII) pod uslovima za stvaranje amida, kao što je prikazano u koraku C. Jedinjenje formule (XII) se dobija reagovanjem jedinjenja formule (X) sa jedinjenjem formule (XI) pod uslovima za redukciono aminovanje, kao što je opisano u koraku A. Jedinjenje formule (XIV) se dobija reagovanjem jedinjenja formule (XII) sa reagensom koji je u stanju da ukloni zaštitnu grupu M<1>pod uslovima za deprotekciju azota, kao što je pokazano u koraku B. Jedinjenje formule (XIII) se dobija reagovanjem jedinjenja formule (XIV) sa aldehidom ili ketonom, pod uslovima za redukciono aminovanje, kao što je prikazano u koraku A. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe pogodno dobiti koristeći razne druge hemijske intermedijare. Na primer, do varijanti aldehida (VIII) ili amida (IX) se može stići iz odgovarajućeg arilhalida, kao što je arilbromid, preko kuplovanja posredovanog paladijumom, sa formil, karbonil ili nitril ekvivalentom.
D. Formulacija, ordiniranje i terapija
Opisana jedinjenja, sama ili u kombinaciji (sa na primer, antagonistom receptora histamina Hi) su korisna za tretiranje ili prevenciju neuroloških poremećaja, uključujući poremećaje spavanje/budnost i seksualni nadražaj/uzdržavanje (na primer, nesanica i džet-leg), poremećaji smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), poremećaji učenja i memorisanja, kognitivna disfunkcija, migrena, neurogena inflamacija, demencija, blaga kognitivna neusaglašenost (pre-demencija), Alzheimer-ova bolest, epilepsija, narkolepsija, poremćaji u ishrani, gojaznost, bolest kretanja, vertigo, šizofrenija, zloupotreba supstanci, Bipolarni poremećaji, manični poremećaji i depresija, kao i drugi poremećaji posredovani receptorom histamina H3, kao što su alergijski odgovor gornjih disajnih puteva, astma, svrab, curenje iz nosa, i alergijski rinitis, kod subjekta kome je to potrebno.
1. Formulacija i ordiniranje
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati i ordinirati subjektu bilo kojim od konvencionalnih puteva ordiniranja, uključujući, ali bez ograničavanja, oralno, subkutano, intamuskularno, intradermalno i parenteralno ordiniranje. Količina jedinjenja koja je efikasna za tretman svakog stanja može da varira, i može je odrediti onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike.
Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na netoksične "farmaceutski prihvatljive soli". Međutim, i druge soli mogu biti korisne prilikom dobijanja jedinjenja u skladu sa ovim pronalskom, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Poogodne farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja su kisele adicione soli, koje se mogu, na primer, formirati mešanjem rastvora ovog jedinjenja sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, sirćetna kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, ugljena kiselina ili fosforna kiselina. Pored toga, ukoliko jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju kiseo ostatak, njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu biti soli alkalnih metala, npr. natrijumove ili kalijumove soli, soli zemnoalkalnih metala, npr. kalcijumove ili magnezijumove soli, i soli formirane s pogodnim organskim ligandima, npr. kvaternernim amonijumovim solima.
Dakle, reprezentativne farmaceutski prihvatljive soli su sledće: acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartarat, borat, bromid, kalcijum-edetat, kamsilat, karbonat, hlorid, klavulinat, citrat, dihidrohlorid, edetat, edisilat, estolat, ezilat, fumarat, glukeptat, "glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, amonijumova so N-metilglukamina, oleat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalktouronat, salicilat, stearat, sulfat, subacetat, sukcinat, tanat, tartart, teoklat, tozilat, trietiljodid i valerat.
Pored soli, ovaj pronalazak daje estre i amide opisanih jedinjenja.
Ukoliko jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom imaju najmanje jedan hiralni centar, ona prema tome mogu postojati kao enantiomeri. Ukoliko jedinjenja poseduju dva ili više hiralnih centara, ona još mogu postojati i kao dijastereomeri. Podrazumeva se da su svi ti izomeri i njihove smeše obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Pored toga, neki od kristalnih oblika ovih jedinjenja mogu postojati kao polimorfi, i kao takvi su uključeni u ovaj pronalazak. Uz to, neka od jedinjenja mogu da formiraju solvate sa vodom (tj. hidrate) ili sa uobičajenim organskim rastvaračima, pa su i ti solvati obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Ovaj pronalazak daje takođe farmaceutske preparate koji sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i opciono dodatnim farmaceutskim agensima, kao što su antagonisti Hiili SSRI. Poželjno je da su ovi preparati u oblicima jedinične doze, kao što su pilule, tablete, kaplete, kapsule (svaka obuhvata formulacije za neposredno oslobađanje, vremensko oslobađanje i uzdržano oslobađanje), prahovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije (uključujući sirupe i emulzije), odmereni aerosolni ili tečni sprejovi, kapi, ampule, uređaji za samoubrizgavaje ili supozitorije; za oralno, parenteralno, intranazalno, sublingvalno ili rektalno ordiniranje, ili za ordiniranje inhalacijom ili insuflacijom. Alternativno, preparat može biti u obliku pogodnom za ordiniranje jedanput nedeljno ili jedanput mesečno; na primer, nerastvorna so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može~"se prilagoditi za dobijanje depo-preparata za intramuskularne injekcije. Za dobijanje čvrstih preparata, kao što su tablete, osnovni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim nosačem, npr. konvencionalnim sastojcima za tabletiranje, kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum-stearat, dikalcijum-fosfat ili gume, i drugim farmaceutskim razblaživačima, npr. vodom, tako da se formira pre-formulacija preparata, koja predstavlja homogenu smešu jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Kada je reč o ovim pre-formulacijama preparata kao homogenim, podrazumeva se da je aktivni sastojak ravnomerno dispergovan unutar peparata, tako da se preparat može lako deliti na jednako efikasne oblike za doziranje, kao što su tablete, pilule ili kapsule. Ova čvrsta pre-formulacija preparata se zatim deli u oblike jedinične doze gore opisanih vrsta, koje sarže od 5 do oko 1000 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalaska. Primeri su 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15, mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, i tako dalje. Tablete ili pilule opisanih preparata se mogu obložiti ili na drugi način obraditi, ako da daju oblik za doziranje koji ima pogodnost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži komponentu unutrašnje doze i spoljašnje doze, a ova poslednja je u obliku obloge preko prethodne. Ove dve komponente se mogu razdvojiti enteričkim slojem, koji služi da se odupre dezinegraciji u stomaku i omogući unutrašnjoj komponenti da stigne netaknuta u duodenum, ili da joj se odloži oslobađanje. Za ove enteričke slojeve, kao što su enterički slojevi ili obloge, mogu se uptorebiti razni materijali, a ti materijali obuhvataju brojne polimerne kiseline sa materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i acetat celuloze.
Tečni oblici u koje se mogu ugraditi jedinenja i preparati iz ovog pronalaska, za oralno ordiniranje ili injekcijama, su rastvori u vodi, pogodno aromatizovani sirupi, suspenzije u vodi ili ulju i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima, kao što je ulje pamučnih semenki, susamovo ulje, kokosovo ulje ili kikirikijevo ulje, a isto tako i kao eliksiri i slični farmaceutski tečni nosači. Pogodni agensi za dispergovanje ili suspendovanje u suspenzijama u vodi su sintetske i prirodne gume, kao što su traganfakacija, alginat, dekstran natrijum-karboksimetir5'celuloza, metilceluloza, polivinilpirolidon ili želatin.
Ukoliko postupci za dobijanje jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom daju smešu stereoizomera, ovi izomeri mogu da se razdvoje konvencionalnim tehnikama, kao što je preparativna hromatografija. Ova jedinjenja se mogu dobiti u racemskom obliku, ili se individualni enantiomeri mogu dobiti bilo enatio-specifičnom sintezom ili razdvajanjem. Ova jedinjenja se mogu, na primer, razdvojiti u njihove komponentne enantiomere pomoću standardnih tehnika, kao što je formiranje dijastereomernih parova, stvaranjem soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-)-di-p-toluoil-D-vinska kiselina i/ili (+)-di-p-toluoil-L-vinska kiselina, posle čega sledi frakciona kristalizacija i regenerisanje slobodne baze. Ova jedinjenja se mogu takođe razdvojiti stvaranjem dijastereomernih estara ili amida, posle čega sledi hromatografsko razdvajanje i uklanjanje pomoćnog hiralnog sredstva. Alternativno, ova jedinjenja se mogu razdvojiti korišćenjem HPLC na hiralnoj koloni.
Pogodno je da se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu ordinirati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može ordinirati u podeljenim dozama, dva, tri ili četri puta na dan. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u intranazalnom obliku, preko površinske upotrebe u pogodnim intranazalnim tečnim nosačima, ili preko transdermalnih flastera, što je dobro poznato onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike. Da bi se ordinirala sistemom za
transdermalno oslobađanje, ordiniranje doze će, naravno, biti kontinualno, a ne prekidano režimom doziranja.
Na primer, za oralno ordiniranje u obliku tablete ili kaspule, komponenta aktivnog leka se može kombinovati sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem, kao što je etanol, glicerin, voda i slično. Pored toga, kada se to želi ili je neophodno, u smešu se mogu takođe ugraditi pogodna veziva, lubrikanti, dezintegranti i agensi za bojenje. Pogodna veziva su, ali bez ograničavanja, škrob, želatin, prirodni šećSri, kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetske gume, kao što su akacija, tragant ili natrijum-oleat, natrijum-stearat, magenzijum-stearat, natrijum-benzoat, natrijum-acetat, natrijum-hlorid i slično. Dezintegranti su, bez ograničavanja, škrob, metilceluloza, agar, bentonit, ksantan guma i slično.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe ordinirati u obliku lipozomnih sistema za oslobađanje, kao što su mali unilamelarni mehurići, veliki unilamelarni mehurići i multilamelarni mehurići. Lipozomi se mogu formirati iz raznih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe oslobađati upotrebom monoklonalnih antitela, kao individualnih nosača sa kojima su kuplovani molekuli ovog jedinjenja. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe kuplovati sa rastvornim polimerima, kao nosačima leka na ciljano mesto. Ti polimeri su polivinilpirolidon, kopolimeri pirana, polihidroksipolimetakrilamidfenol, poli-hidroksietilasparaginfenol ili polietilenoksidpolilizin supstituisan sa palmitoil ostatkom. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu kuplovati sa klasom biodegradabilnih polimera, korisnih za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, kao što su na primer, polimlečna kiselina, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi-buterna kiselina, poliestri, poliacetali, polihidropirani, policijanoakrilati i umreženi ili amfipatički blok kopolimeri hidrogelova.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati bilo kojim od prethodnih preparata, a u skladu sa režimom doziranja koji je utvrđen u stanju tehnike, kada god je tretman neophodan.
Dnevna doza ovih proizvoda može da varira u širokom opsegu, od 1 do 1.000 mg po odraslom humanom biću na dan. Za oralno ordiniranje poželjno je da se preparati daju u obliku tableta koje sadrže, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 i 500" mg aktivnog sastojka, za simptomatičko podešavanje doze subjektu koji se tretira. Efikasna količina leka se obično daje na nivou doze od oko 0,01 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne mase na dan. Poželjan opseg je od oko 0,02 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne mase na dan, a naročito od oko 0,05 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne mase na dan. Ova jedinjenja se mogu ordinirati režimom od 1 do 4 puta na dan.
Optimalnu dozu, koja treba da se ordinira, može lako odrediti onaj ko je verziran u stanje tehnike, a variraće sa određenim jedinjenjem koje je upotrebljeno, načinom ordiniranja, jačinom preparata, načinom ordiniranja i napedovanjem stanja bolesti. Pored toga, faktori povezani sa posmatranim pacijentom koji treba da se tretira, uključujući starost pacijenta, masu, ishranu i vreme odiniranja, vode potrebi za podešavanjem doze.
2. Kombinovana terapija
Opisana jedinjenja su korisna u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, uključujući antagoniste receptora H-i, antagoniste receptora H2i modulatore neurotransmitera, kao što su SSRI i inhibitori ne-selektivne resorpcije serotonina
(NSSRI).
Metode koje su u stanju tehnike poznate za određivanje efkasne doze u terapeutske i profilaktičke svrhe za opisane farmaceutske preparate, opisanih kombinacija lekova, mogu ali i ne moraju biti formulisane u istom preparatu. Za terapeutske svrhe, naziv "zajednički efikasna količina", kako se ovde koristi, označava količinu svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa, samog ili u kombinaciji, koji izaziva biološki ili medicinski odgovor i sistemu tkiva animalnog ili humanog bića, koje traži istraživač, veterinar ili doktor medicine ili drugo kliničko osoblje, a koji obuhvata ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira. Za profilaktičke svrhe (tj. inhibiranje početka ili napredovanja poremećaja), naziv "zajednički efikasna količina" se odnosi na onu količinu svakog od aktivnih jedinjenja ili farmaceutskog agensa, samu ili u"<*>kombinaciji, koja kod subjekta inhibira početak ili napredovanje poremećaja koji traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili drugo kliničko osoblje, odlaganjem poremećaja, koji je najmanje jednim delom posredovan, modulisanjem jednog ili više histaminskih receptora. Dakle, ovaj pronalazk daje kombinaciju od dva ili više lekova, gde se (a) svaki lek ordinira nezavisno u terapeutski ili profilaktički efikasnoj količini; (b) najmanje jedan od lekova u kombinaciji se ordinira u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička, ako bi se ordinirao sam, ali je terapeutska ili profilaktička kada se ordinira u kombinaciji sa drugim ili dodatnim lekovima u skladu sa ovim pronalskom; ili (c) oba leka se ordiniraju u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička, ukoliko bi se ordinirali sami, ali je terapeutska ili profilaktička kada se ordiniraju zajedno. Analogno, moguće su kombinacije tri ili više lekova. Metode kombinovane terapije su: istovremeno ordiniranje u jednoj fromulaciji koja sadrži sve aktivne sastojke; suštinski istodobno ordiniranje više od jedne formulacije; i ordiniranje dva ili više odvojeno formulisanih aktivnih sastojaka.
E. Primeri
Da bi se ilustrovao ovaj pronalazak, priključeni su primeri koji slede. Ovi primeri ne ograničavaju ovaj pronalazak. Podrazumeva se da oni samo nagoveštavaju postupak za praktikovanje ovog pronalaska. Oni koji su verziraniu stanje tahnike mogu pronaći i druge postupke za praktikovanje ovog pronalska, koji su očigledni. Primeri 1 do 19 prikazuju intermedijere koji se koriste u primerima koji slede.
Protokol preparativne HPLC sa reversnom fazom
Gilson<®>
Kolona: YMC-Pack ODS-A, 5 uM, 75x30mm
Protok: 25 mL/min
Detekcija:X =220 i 254 nm
Gradijet (acetonitril/voda, 0,05% trifluorosirćetna kiselina)
Protokol HPLC ( reversna faza)
Hevvlett-Packard Series 1100
Kolona: Agilent ZORBAX<®>Bonus RP, 5 pm, 4,6x250 mm
Protok: 1 mL/min
Detekcija:X= 220 i 254 nm
Gradijet (acetonitril/voda, 0,05% trifluorosirćetna kiselina)
Maseni spektri su dobijeni na mašini Agilent series 1100 MSD, koristeći jonizaciju elektrosprejom (ESI) bilo u pozitivnoj ili negativnoj varijanti, kako se naznači.
Tankoslojna hromatografija je obavljana korišćenjem silikagela Merck 60 F254, ploče 2,5 cmx7,5 cm, prethodno obložene silikagelom 250 pm, ili 5,0 cm * 10,0 cm, 250 pm. Preparativna tankoslojna hromatografija je obavljana korišćenjem silikagela EM Science, sa pločama 20 cm x 20 cm prethodno obloženim sa 0,5 mm i sa koncentracionom zonom 20 cm x 4 cm.
NMR spektri su dobijeni na spektrometru Bruker model DPX400 (400 MHz) ili DPX500 (500 MHz). Format<1>H NMR podataka niže je: hemijsko pomeranje u ppm, u silaznom smeru polja, sa tetrametilsilanom kao referencom (multiplicitet, konstanta kuplovanjaJ uHz, integracija).
Primer 1
4- sek- butil- piperazin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
Smeša piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra (7,00 g), 3-pentanona (3,89 g), glacijalne sirćetne kiseline (2,22 mi_) i natrijum-triacetoksiborohidrida (11,95 g) u dihlorometanu (DCM, 200 ml_) meša se 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira sa 1 M NaOH u vodi (80 mL), pa 2,5 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se još vode (100 mL), a dobijena smeša ekstrahuje sa DCM (3x100 mL). Kombinuju se ekstrakti, operu vodom (2x100 mL), osuše (Na2S04) i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (6,28 9)<.>
Proizvodi iz Primera 2 do Primera 5 su dobijeni analogno proceduri Primera 1, koristeći naznačeno karbonilno jedinjenje i amin.
Primer 2
4-( 1- etil- propin- pjperazin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
Dobijen iz 3-pentanona i piperazin-1-karboksilne kiselina terc-butilestra.
Primer 3
4- butil- piperazin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
Dobijen iz butanala i piperazin-1-karboksilne kiselina terc-butilestra.
Primer 4
4-( 1- metil- heptil)- piperazin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
Dobijen iz 2-oktanona i piperazin-1-karboksilne kiselina terc-butilestra.
Primer 5
4- izopropil- piperazin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
Dobijen iz acetona i piperazin-1-karboksilne kiselina terc-butilestra.
Primer 6
1- sek- butil- piperazin dihidrohlorid
U rastvor proizvoda Primera 1 (6,28 g) u metanolu (120 mL), na 5°C, doda se 4 M HCI u dioksanu (100 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi. Posle 24 h rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Doda se etiletar, pa ispari do suva pod vakuumom (2x100mL). Dobijena bela čvrsta supstanca se 24 h suši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu, čvrstu dihidrohloridnu so (4,93 g).
Proizvodi Primera 7 do Primera 10 su dobijeni analogno proceduri Primera 6, iz naznačenog terc-butilkarbamata.
Primer 7
1-( 1- etil- propil)- piperazin dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 2.
Primer 8
1- butil- pjperazin dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 3.
Primer 9
1-( 1- metil- heptil)- piperazin dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 4.
Primer 10
1 - izopropil- piperazin dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 5.
Primer 11
4-( 4- se/ c- butil- piperazin- 1- karbonil)- benzaldehid
Proizvod Primera 6 (3,2 g) i 4-formilbenzoeva kiselina (2,102 g), pod azotom se suspenduju u DCM (130 mL). Gornjoj suspenziji redom se dodaju 1-{3-
(dimetilamino)propil}-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (3,96 g), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (3,06 g) i N-metilmorfdlin (9,342 h). Reakciona smeša se 24 h meša pod azotom. Doda se DCM (100 mL), a dobijena smeša opere sa 10% rastvorom NaOH u vodi (2x50mL) i vodom (2x100mL), pa se odvoji organska faza, osuši iznad anhidrovanog MgS04i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod (3,75 g). Hromatografija ovog ostatka na silikagelu (2-5% 2M amonijak u metanolu/DCM) daje naslovljeno jedinjenje (2,75 g).
Proizvodi Primera 12 do Primera 18 su dobijeni analogno proceduri Primera 11, koristeći naznačene derivate piperazina i karboksilnih kiselina.
Primer 12
4- f4-( 1- etil- propil)- piperazin- 1- karbonill- benzaldehid
Dobijen iz proizvoda Primera 7 i 4-formilbenzoeve kiseline.
Primer 13
4-( 4- butil- piperazin- 1- karboni0- benzaldehid
Dobijen iz proizvoda Primera 8 i 4-formilbenzoeve kiseline.
Primer 14
4- f4- n- metil- heptil)- piperazin- 1- karbonill- benzaldehid
Dobijen iz proizvoda Primera 9 i 4-formilbenzoeve kiseline.
Primer 15
4-( 4- izopropil- piperazin- 1- karbonil)- benzaldehid
Dobijen iz proizvoda Primera 10 i 4-formilbenzoeve kiseline.
Primer 16
4-( 4- metil- piperazin- 1- karbonil)- benzaldehid "*
Dobijen iz N-metilpiperazina i 4-formilbenzoeve kiseline.
Primer 17
3-( 4- metil- piperazin- 1- karbonil)- benzaldehid
Dobijen iz N-metilpiperazina i 4-formilbenzoeve kiseline.
Primer 18
3-( 4- izopropil- piperazin- 1- karbonil)- benzaldehid
Dobijen iz proizvoda Primera 10 i 3-formilbenzoeve kiseline.
Primer 19
( 4- bromo- fenil)-[ 4-( 1- etil- propil)- piperazin- 1- in- metanon
U rastvor 4-bromobenzoeve kseline (500 mg) i proizvoda Primera 7 (710 mg) u DCM (20 mL) dodaju se 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (713 mg), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (570 mg) i N-metil-morfolin (1,64 mL). Posle 16 h reakciona smeša se tretira sa 1 M NaOH (25 mL), pa ekstrahuje sa DCM (3x75 mL). Organski slojevi se osuše (Na2S04), koncentrišu i hromatografiraju na silikagelu (1-3% 2M amonijak u metanolu/DCM), dajući naslovljeno jedinjenje kao belo-žutu čvrstu supstancu (630 mg).
Primer 20
[ 4-( benzilamino- metin- fenin- r4-( 1- etil- propil)- piperazin- 1- ill- metanon
U rastvor proizvoda Primera 12 (150 mg) i benzilamina (0,062 mL) u DCM (5 mL) dodaju se sirćetna kiselina (0,03 mL) i natrijum-triacetoksiborohidrid (165 mg). Posle 16 h reakcija se tretira sa 1 M NaOH (20 mL), pa ekstrahuje sa DCM (3x20mL). Organski slojevi se osuše (Na2S04), koncentrišu i hromatografiraju (2-3% 2M amonijak u metanolu/DCM), dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (150 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,40-7,30 (m, 8H), 7,29-7,26 (m, 1H), 3,85 (d, J=9,1Hz, 4H), 3,75 (br s, 2H), 3,40 (br s, 2H), 2,50-2,45 (m, 4H), 2,21-2,18 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 2H), 0,92-0,89 (m, 6H).
Proizvodi od Primera 21 do Primera 42 su dobijeni analogno proceduri Primera 20, koristeći naznačena karbonil jedinjenja i amine.
Primer 21
( 4- ezepan- 1 - ilmetil- fenilH4-( 1 - etil- propiD- piperazin- 1 - ill- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 12 i azepina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,74 (br s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,40 (br s, 2H), 2,62-2,46 (m, 8H), 2,21-2,17 (m, 1H), 1,62 (br s, 8H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,34-1,27 (m, 2H), 0,92-0,89 (m, 6H).
Primer 22
f4-( 1- etil- propil)- piperazin- 1- ill- f4-( dekahidro- izohinolin- 2- ilmetil)- fenin- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 12 i dekahidroizohinoiina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,73 (br s, 2H), 3,52-3,39 (m, 4H), 2,59-2,45 (m, 6H), 2,20-2,17 (m, 2H), 1,70-1,29 (m, 17H), 0,92-0,88 (m, 6H).
Primer 23
( 4- azepan- 1- ilmetil- fenil)-( 4- se/ c- butil- piperazin- 1- il)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 11 i azepina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,35 (dd, J=9,1 i 8,1 Hz, 4H), 3,76 (br s, 2H), 2,63 (s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 2,68-2,32 (m, 9H), 1,69-1,47 (m, 9H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,96 (d,J=6, 6Hz, 3H), 0,89 (t,J=7, 3Hz, 3H).
Primer 24
( 4- se/ f- butil- piperazin- 1- ilW4- dimetilaminometil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 11 i dimetilamin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,38-7,29 (m, 4H), 3,75 (br s, 2H), 3,42 (br s, 4H), 2,66-2,30 (m, 5H), 2,22 (s, 6H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,34-1,20 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,57 Hz, 3H), 0,92-0,88 (m, 3H).
Primer 25
( 4- se/ c- butil- piperazin- 1- il)-( 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 11 i pirolidina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,38-7,29 (m, 4H), 3,74 (br s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,40 (brs, 2H), 2,64-2,34 (m, 9H), 1,81-1,70 (m, 4H), 1,59-1,45 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 1H), 0,94 (d, J=6,57 Hz, 1H), 0,91-0,88 (m, 3H).
Primer 26
f4-( 1- etil- propil)- piperazin- 1- in-( 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 12 i pirolidina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,41-7,35 (m, 4H), 3,73-3,70 (m, 4H), 3,38 (brs, 2H), 2,59-2,45 (m, 8H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,83 (br s, 4H), 1,49-1,27 (m, 4H), 0,92-0,88 (m, 6H).
Primer 27
[ 4-( 1- etil- propil)- piperazin- 1- in-( 4- piperidin- 1- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda primera 12 i piperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,40-7,34 (m, 4H), 3,74 (br s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,39 (br s, 2H), 2,59-2,42 (m, 8H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,62-1,60 (m, 4H), 1,50-1,41 (m, 4H), 1,43-1,27 (m, 2H), 0,92-0,88 (m, 6H).
Primer 28
( 4- se/ f- butil- piperazin- 1- il)-( 4- piperidin- 1- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 11 i piperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,36-7,30 (m, 4H), 3,75 (br s, 2H), 3,50-3,32 (m, 4H), 2,55-2,24 (m, 9H), 1,60-1,48 (m, 5H), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,92-0,88 (m, 3H).
Primer 29
( 4- se/ c- butil- piperazin- 1- il)-( 4- fenilaminometil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 11 i anilina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,43-7,32 (m, 4H), 7,15 (tt, J=7,4 i 5,4 Hz, 2H), 6,74-6,66 (m, 1H), 6,59 (dd, J=7,6 i 1,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,3 (br s, 1H), 3,76 (br s, 2H), 3,41 (br s, 3H), 2,66-2,27 (m, 5H), 1,62-1,45 (m, 1H), 1,35-1,20 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,4Hz, 3H).
Primer 30
( 4- butil- piperazin- 1- il)-( 4- dimetilaminometil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 13 i dimetilamin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,41-7,31 (m, 4H), 3,79 (br s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 2,37-2,34 (m, 3H), 2,24 (br s, 4H), 1,65 (br s, 4H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Primer 31
( 4- butil- piperazin- 1- il)-{ 4- f( 4- trifluorometil- fenilamino)- metill- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 13 i 4-trifluorometil-fenilamina. -
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,45-7,32 (m, 6H), 6,60 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,59 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,79 (br s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 2,60-2,30 (m, 6H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Primer 32
f4-( 1 - metil- heptil)- piperazin- 1 - in-( 4- morfolin- 4- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 14 i morfolina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39-7,35 (m, 4H), 3,76 (brs, 2H), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,46 (br s, 2H), 2,64-2,45 (m, 10H), 1,51-1,47 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 10H), 1,02 (m, 3H), 0,90-0,87 (m, 3H).
Primer 33
f4-( 1- metil- heptil)- piperazin- 1- ill-( 4- piperidin- 1- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 14 i piperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,42-7,35 (m, 4H), 3,77 (br s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,42 (brs, 2H), 2,60-2,47 (m, 10H), 1,65 (br s, 4H), 1,50-1,46 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 10H), 0,97 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,90-0,87 (m, 3H).
Primer 34
( 4- izopropil- piperazin- 1- ilH4- f( 4- trJfluorometil- fenilamino)- metin- fenil)- metanon _
Dobijen iz proizvoda primera 15 i 4-trifluorometilanilina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,41-7,36 (m, 6H), 6,62 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,40 8d, J=5,8 Hz, 2H), 3,83 (br s, 2H), 3,48 (br s, 2H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 4H), 1,08 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Primer 35
( 4- izopropil- piDerazin- 1- il)- r4-( 4- izopropil- piperazin- 1- ilmetih- fenill- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i proizvoda Primera 10.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,37 (m, 4H), 3,78 (br s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,44 (br s, 2H), 2,76-2,45 (m, 14H), 1,11 (d, J=6,6Hz, 6H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Primer 36
( 4- butil- piperazin- 1- il)-[ 4-( 3- trifluorometil- piperidin- 1- ilmetil)- fenill- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 13 i 3-trifluorometilpiperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,74-7,47 (m, 4H), 4,96-4,74 (m, 5H), 4,46-4,26 (m, 2H), 4,00-3,38 (m, 5H), 2,97-2,69 (m, 6H), 2,04-1,58 (m, 4H), 1,16-0,9 (m, 6H).
Primer 37
( 4- butil- piperazin- 1- il)-( 4- morfolin- 4- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 13 i morfolina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,35-7,31 (m, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,68 (t, J=4,5 Hz, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,41 (br s, 2H), 2,48 (br s, 2H), 2,44-2,40 (m, 4H), 2,33 (t,J=7, 6Hz, 4H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,3Hz, 3H).
Primer 38
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-( 3- morfolin- 4- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 18 i morfolina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39-7,28 (m, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,71 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,60 (br s, 2H), 2,46-2,44 (m, 6H), 1,05 (d, J=6,5 Hz, 6H).
Primer 39
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-( 3- piperidin- 1- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 18 i piperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,37 (m, 3H), 7,28 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,79 (br s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,69 (br s, 2H), 2,45 (br s, 2H), 2,37 (br s, 2H), 1,59-1,54 (m, 4H), 1,44-1,42 (m, 2H), 1,05 (d,J=6, 5Hz, 6H).
Primer 40
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-( 4- morfolin- 4- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i morfolina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,36 (s, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,1 (t, J=4,7 Hz, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,44 (br s, 2H), 2,76-1,69 (m, 1H), 2,59 (br s, 2H), 2,44 (t, J=4,4Hz, 6H), 1,05 (d, J=6,5 Hz, 6H).
Primer 41
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-( 4- piperidin- 1- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda primera 15 i piperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,35 (s, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,48 (br s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,59 (br s, 2H), 2,45 (br s, 2H), 2,38 (br s, 4H), 1,60-1,55 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,96 (d, J=6,3 Hz, 6H).
Primer 43 - ( nije deo pronalaska)
( 4- metil- piperazin- 1- il)-( 4- morfolin- 4- ilmetil- fenil)- metanon dihidrohlorid
U rastvor proizvoda Primera 16 (60 mg) i morfolina (0,025 mL) u DCM (5 mL) dodaju se sirćetna kiselina (0,015 mL) i natrijum-triacetoksiborohidrid (83 mg). Posle 16 h reakcija se tretira sa 1 M NaOH (10 mL), pa ekstrahuje sa DCM (3x20 mL). Organski slojevi se osuše (Na2S04), koncentrišu pod sniženim pritiskom i hromatografiraju na silikagelu (4% 2M amonijak u metanolu/DCM), dajući kao proizvod slobodnu bazu. Ovaj materijal se konvertuje u dihidrohlorid, koristeći metanol i 2 M HCI u etru, kada nastane bela čvrsta supstanca (35 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,71 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,07-4,03 (m, 2H), 3,88-3,86 (m, 1H), 3,80 (t, J=11,6 Hz, 2H), 3,62-3,39 (m, 6H), 3,27-3,17 (m, 5H), 2,96 (s, 3H).
Proizvodi iz Primera 44 do Primera 62 su dobijeni analogno proceduri Primera 43, koristeći naznačena karbonilna jedinjenja i amine.
Primer 44
( 4- izopropil- piperazin- 4- il)-{ 4-[( 4- trifluorometil- piridin- 2- ilamino)- metillfenil)-metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i 4-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,08-8,06 (m, 1H), 7,58-7,45 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 4,76-4,70 (m, 2H), 3,58 (br s, 6H), 3,25-3,23 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 7H).
Primer 45
f4-( 1- etil- Dropil)- piDerazin- 1- in-( 4- fenilaminometil- fenil)- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 12 i anilina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 7,76-7,63 (m, 4H), 7,53-7,41 (tt, J=7,3 i 6,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J=7,2Hz, 1H), 6,92 (dd, J=7,6i 1,1 Hz, 2H), 5,60 (s, 1H); 4,66 (br s, 2H), 4,47 (br s, 2H), 3,70 (br s, 2H), 2,90 (br s, 2H), 2,76 (br s, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 6H).
Primer 46
( 4- dimetilaminometil- fenil)- f4-( 1- etil- propil)- piperazin- 1- il1- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 12 i dimetilamin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,78-7,44 (m, 4H), 4,52 (br s, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 3,83-3,58 (m, 2H), 3,23-2,93 (m, 4H), 2,78-2,55 (m, 6H), 2,54-2,35 (m, 2H), 2,00-1,71 (m, 2H), 1,70-1,47 (m, 2H), 1,05-0,77 (m, 6H).
Primer 47
r4-( 1- etil- propil)- piperazin- 1- ill- f4- rf4- trifluorometil- fenilamino)- metil1- fenilV
metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 12 i 4-trifluorometilanilina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,56-7,12 (m, 6H), 6,69-6,49 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,47-4,28 (m, 2H), 3,37-3,03 (m, 8H), 1,97-1,56 (m, 4H), 1,13-0,89 (m, 6H).
Primer 48
f4-( 1 - etil- propil)- piperazin- 1 - ill-( 4- morfolin- 4- ilmetil- fenil)- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 12 i morfolina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,74 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,36 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,00-3,67 (m, 10H), 3,52-3,41 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,11-2,99 (m, 3H), 1,97-1,80 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,58 Hz, 6H).
Primer 49
f4-( 1- etil- proDi)- Diperazin- 1- in- f4-( 3- trifluorometil- piDeridin- 1- ilmetil)- fenill-
metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 12 i 3-trifluorometilpiperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,72 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,64 (d, J=7,8 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,75-3,41 (m, 8H), 3,20-2,84 (m, 4H), 2,09 (m, 3H), 2,00-1,50 (m, 6H), 1,12-1,02 (m, 6H).
Primer 50
( 4- se/ c- butil- piperazin- 1- il)-[ 4-( 3- trifluorometil- piperidin- 1- ilmetil)- fenil]- metanon
dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 11 i 3-trifluorometilpiperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,71 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,52-4,40 (m, 2H), 3,75-3,45 (m, 8H), 3,23-2,96 (m, 5H), 2,17-2,00 (br m, 2H), 1,97-1,54 (m, 4H), 1,50-1,25 (m, 2H), 1,10-0,98 (m, 3H).
Primer 51
( 4- se/ c- butil- piperazin- 1- il)-( 4- morfolin- 4- ilmetil- fenil)- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 11 i morfolina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,71-7,62 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,14-3,59 (m, 7H), 3,52-3,11 (m, 10H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,68-1,49 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Primer 52
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-( 4- f( 6- trifluorometil- piridin- 3- ilamino)- metill- fenil)-metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i 6-trifluorometil-piridin-3-ilamina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,18-8,11 (m, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 5H), 4,92-4,89 (m, 2H), 4,58-4,51 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 4H), 3,28-3,21 (m, 2H), 1,40-1,46 (m, 7H).
Primer 53
( 4- r( 5- hloro- piridin- 2- ilamino)- metill- fenil}-( 4- izopropil- piperazin- 1- il)- metanon
dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i 5-hloro-piridin-2-ilamina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,04 (d,J=2, 5Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 5H), 6,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,05 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,43 (brs, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 4H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Primer 54
( 4- metil- piperazin- 1 - il)-( 4- piperidin- 1 - ilmetil- feniD- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 16 i piperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,68-7,60 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 3,73 (br s, 2H), 3,52-3,46 (m, 4H), 3,25 (br s, 4H), 3,00 (br s, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,94-1,82 (m, 5H), 1,53 (brs, 1H).
Primer 55
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-{ 4- r( 5- trifluorometil- piridin- 2- ilamino)- metin- fenil)-metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i 5-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,31 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 4H), 7,24 (d, J=9,6Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,60-3,46 (m, 6H), 3,24-3,21 (m, 2H), 1,41-1,40 (m, 7H).
Primer 56
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)- r4-( 3- trifluorometil- piperidin- 1- ilmetil)- fenil1-
metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i 3-trifluorometil-piperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,74-7,64 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 4,52-4,41 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 6H), 3,26-3,13 (m, 4H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 6H).
Primer 57
( 4- dietilaminometil- fenilH4- izopropil- piperazin- 1- il)- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i dietilamina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,70-7,64 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 3,61-3,57 (m, 6H), 3,25-3,22 (m, 6H), 1,42-1,30 (m, 13H).
Primer 58
f4-( benzilamino- metil)- fenil]-( 4- izopropil- piperazin- 1- il)- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i benzilamina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,67-7,43 (m, 9H), 4,33 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,61-3,56 (m, 6H), 3,26-3,22 (m, 2H), 1,42-1,41 (d, J=6,6 Hz, 7H).
Primer 59
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-( 4- fenilaminometil- fenil)- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i anilina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,57-7,54 (m, 7H), 7,47-7,44 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,62-3,52 (m, 6H), 3,25-3,19 (m, 2H), 1,42-1,41 (d, J=6,6 Hz, 7H).
Primer 60
( 4- azepan- 1 - ilmetin-( 4- izopropil- Diperazin- 1 - iPmetanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i azepana.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,69 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,60-3,43 (m, 8H), 3,23-3,20 (m, 4H), 1,97-1,90 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 4H), 1,42-1,46 (d, J=6,6 Hz, 7H).
Primer 61
( 4- izopropil- piperazin- 1 - il)-( 4- pirolidin- 1 - ilmetil- feniD- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i pirolidina.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,69 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,61-3,51 (m, 8H), 3,25-3,20 (m, 4H), 2,22-2,18 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,6 Hz, 7H).
Primer 62
( 4- dimetilaminometil- fenil)-( 4- izopropil- piperazin- 1- in- metanon dihidrohlorid
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i dimetilamin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,66 (br s, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,26-3,20 (m, 4H), 2,89 (br s, 6H), 1,41 (d, J=6,6 Hz, 7H).
Primer 63
4- cikloheksil- piperazin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
Dobijen po analogiji sa Primerom 1, iz piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra i cikloheksanona.
Primer 64
1 - cikloheksil- piperazin dihidrohlorid
Dobijen po analogiji sa Primerom 6, iz proizvoda Primera 63.
Primer 65
4-( 4- cikloheksil- piperazin- 1- karbonil)- benzaldehid
Dobijen po analogiji sa Primerom 11, iz proizvoda Primera 64.
Proizvodi iz Primera 66 do Primera 72 su dobijeni po analogiji sa Primerom 20, iz naznačenih karbonil jedinjenja i amina.
Primer 66
( 4- cikloheksil- piperazin- 1- il)-( 4- piperidin- 1- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 65 i piperidina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,35 (s, 4H), 3,78 (br s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,44 (br s, 2H), 2,64-2,51 (m, 4H), 2,37 (br s, 2H), 2,30-2,29 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 7H), 1,45-1,44 (m, 2H), 1,24-1,19 (m, 4H).
Primer 67
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-( 4- tiomorfolin- 4- ilmetil- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i tiomorfolina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,40-7,30 (m, 4H), 3,90-3,68 (br m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,49-3,37 (br m, 2H), 2,81-2,63 (m, 9H), 2,63-2,52 (br m, 2H), 2,51-2,35 (br m, 2H), 1,05 (d, J=6,5 Hz, 6H).
Primer 68
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-( 4-( r( 2- metoksi- etin- propil- amino1- metilMenil)-metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i (2-metoksi-etil)-propil-amina.
<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,41-7,34 (m, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,51-3,46 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,46-2,43 (m, 4H), 1,67 (brs, 1H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,5 Hz, 6H), 0,868 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Primer 69
( 4-( fetil-( 2- metoksi- etil)- amino1- metilMenil)-( 4- izopropil- piperazin- 1- il)- metanon
Dobijen je iz proizvoda Primera 15 i (2-metoksi-etil)-etilamina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,42-7,31 (m, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,53-3,45 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,60-2,56 (m,4H), 2,46 (s, 2H), 1,62 (brs, 1H), 1,11-1,01 (m, 8H).
Primer 70
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-{ 4- f( 2- metoksi- etilamino)- metin- fenil}- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i (2-metoksi-etil)-amina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,36 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,81-2,79 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,62 (brs, 2H), 2,42 (brs, 2H), 1,70 (brs, 1H), 1,05 (d, J=6,5 Hz, 6H).
Primer 71
( 4- izopropil- piperazin- 1- ilH4-( piridin- 2- ilaminometil)- fenin- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i 2-aminopiridina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,16-8,10 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 5H), 6,65-6,59 (m, 1H), 6,42-6,36 (m, 1H), 5,04 (t, J=6,1Hz, 1H), 4,57 (d,J=5, 9Hz, 2H), 3,91-3,68 (br m, 2H), 3,56-3,36 (br m, 2H), 2,80-2,67 (m, 1H), 2,69-2,54 (br m, 2H),2,53-2,34 (br m, 2H), 1,07 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Primer 72
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)-( 4- f( 2- metoksi- 1- metil- etilamino)- metill- fenil)- metanon
Dobijen iz proizvoda Primera 15 i 2-metoksi-1-metil-etilamina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,35-7,38 (m, 4H), 3,89 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,82-3,75 (m, 3H), 3,45 (br s, 2H), 3,43-3,32 (m, 4H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,75-2,58 (m, 1H), 2,65-2,20 (m, 5H), 1,06-1,04 (m, 9H).
Biološke metode
In vitro
Transfekcija ćelija humanim receptorom histamina
Tacna od 10 cm sa kulturom tkiva, i konfluentnim monoslojem ćelija SK-N-MC, podeli se dva dana pre transficiranja. Korišćenjem sterilne tehnike uklone se medijumi, a ćelije odvoje od tacne uz dodatak tripsina. Zatim se petina ćelija stavi u nove tacne od 10 cm. Ćelije rastu u inkubatoru na 37°C, sa 5% C02u medijumu Minimal Essential Media Eagle, sa 10% seruma goveđeg fetusa. Posle 2 dana ćelije su približno 80% konfluentne. Iste se uklone iz tacne pomoću tripsina, pa se peletiraju u kliničkoj centrifugi. Ova peleta se zatim re-suspenduje u 400 uL kompletnog medijuma, pa prebaci u kivetu za elektroporaciju, sa razmakom između elektroda od 0,4 cm. Ćelijama se doda 1 ug superspiralnog cDNK receptora H3, pa se promeša. Napon elektroporacije se podesi na 0,25 kV, a kapcitivnost postavi na 960 uF. Posle elektroporacije ćelije se razblaže u 10 mL komletnog medijuma i zaseju u tacne od 10 cm. Zbog varijabilnosti u efikasnosti elektroporacije, zaseju se četiri različite koncentracije ćelija. Upotrebljeni odnosu su 1:20, 1:10, 1:5, dok je ostatak ćelija dodat u četvrtu tacnu. Ćelije se ostave da se regenerišu tokom 24 h pre dodavanja medijuma za selekciju (kompletni medijum sa 600 pg/mL G418). Posle 10 dana tacne se analiziraju na preživele kolonije ćelija. Koriste se tacne sa potpuno izolovanim kolonijama. Izoluju se i testiraju ćelije iz pojedinačnih kolonija. Koriste se ćelije SK-N-MC zato što daju efikasno kuplovanje za inhibiciju adenilat ciklaze. Klonovi koji su dali najsnažniju inhibiciju adenilat ciklaze, kao odgovor na histamin, upotrebljene su u daljem ispitivanju.
Vezivanje [ 3H]- N- metilhistamina
Pelete ćelija od receptora histamina H3, koji izlučuju ćelije SK-N-MC, homogenizuju se u 20 mM TrisHCI/0,5 mM EDTA. Sakupe se bistri slojevi posle rotacije sa 800*g, pa se ponovo centrifugiraju 30 min sa 30.000*g. Pelete se ponovo homogenizuju u 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7,4). Membrane se inkubiraju 45 min, na 25°C, sa 0,8 nM [<3>H]-N-metilhistaminom plus/minus testirano jedinjenje, pa se sakupe brzim filtriranjem kroz filtre od staklenih vlakana GF/C (prethodno tretirane sa 0,3% polietileniminom), pa slede 4 ispiranja sa buferom ohlađenim u ledu. Filtri se osuše, doda 4 mL scintilacionog koktela, pa se zatim broje na brojaču za tečnu scintilaciju. Nespecifično vezivanje se definiše sa 10 pM histaminom. Vrednosti pKjse izračunavaju na osnovu vrednosti za Kdod 800 pM i koncentracije liganda [L] od 800 pM, u skladu sa formulom: Kj= (IC5o)/([L]/(Kd)). Vrednosti Kiegzemplarnih jedinjenja iz ovog pronalaska su navedene u tabeli u nastavku.

Claims (55)

1. Jedinjenje formule (I): gde R<1>je C3.ioalkil, C3.8alkenil, C3.8cikloalkil, (C3^cikloalkil)Ci^alkil, (C3-8Cikloalkil)C3.8alkenil ili (Ci-8alkilkarbonil)Ci-8alkil; n je 1 ili 2; X je O ili S; jedan od R<2>, R<3>i R<4>predstavlja G, a druga dva su nezavisno, vodonik, fluoro, hloro, bromo, nitro, trifluorometil, metil ili Ci.3alkoksi; G je LQ; L je neračvasti -(CH2)m-, gde je m ceo broj od 1 do 7; Q je NR<8>R<9>, gde se R<8>nezavisno bira između vodonik, Ci-ealkiI, C3-6alkenil, 3- do 9-člani karbociklil, 3- do 12-člani heterociklil, fenil, (6- do 9-člani heterociklil)Ci-6alkilen i (fenil)Ci-6alkilen; a R<9>se nezavisno bira između Ci.6alkil, C3-6alkenil, 6- do 9-člani karbociklil, 3- do 12-člani heterociklil, fenil, (6- do 9-člani heterocikliOd-ealkilen i (fenii)Ci.6alkilen; ili Q predstavlja zasićeni 3- do 12-člani, preko N-spojen heterociklil, gde dodatno pored N vezanog azota, ovaj 3- do 12-člani heterociklil može opciono da sadrži još između 1 i 3 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između O, S i NH; gde je Q opciono supstituisan sa 1 -3 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, halo, karboksamid, d-ealkil, 5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil, -N(Ci-6alkil)(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), -NH(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), -0(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), (5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil)Ci.3alkilen, Ci_6alkoksi, (C3.6cikloalkil)-0-, fenil, (fenil)Ci.3alkilen i (fenil)Ci.3alkilen-0-, gde svaka od gornjih heterociklil, fenil i alkil grupa može biti opciono supstituisana sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između trifluorometil, metoksi, halo, nitro, cijano, hidroksi i Ci.3alkil; i gde svaka od gornjih alkil, alkilen, alkenil, heterociklil, cikTbalkil, karbociklil i aril grupa, može biti nezavisno i opciono supstituisana sa između 1 i 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između trifluorometil, metoksi, halo, amino, nitro, hidroksi i Ci.3alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, estar, tautomer, solvat ili amid.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<1>predstavlja C3.ioalkil.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<1>predstavlja C3_5alkil.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<1>predstavlja izopropil.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde je n jednako 1.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde X predstavlja 0.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde jedan od R<3>i R<4>predstavlja G.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<4>predstavlja G.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde L predstavlja neračvasti -(CH2)m-, gde je m ceo broj od 1 do 4.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde L predstavlja -CH2-.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde L predstavlja -CH2CH2-.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde Q predstavlja zasićeni, heterociklil koji sadrži azot vezan preko N.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se Q bira između supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinil, diazepanil, azepanil, dekahidroizohindin-2-il, piperazinil, pirolinil, pirolidinil, tiomorfolinil ili morfolinil.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde Q predstavlja nesupstituisani piperidinil, diazepanil, azepanil, dekahidroizohinolin-2-il, piperazinil, pirolinil, pirolidinil, tiomorfolinil ili morfolinil.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 14, gde Q predstavlja nesupstituisani diazepanil, azepanil, morfolinil, dekahidroizohinolin-2-il, piperidinil ili pirolidinil.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se Q bira između N-(Ci_6alkil)piperazinil, N-fenil-piperazinil, 1,3,8-triazaspiro[4.5]decil i 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]decil.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde Q predstavlja monovalentni radikal amina koji se bira između aziridina, 1,4,7-trioksa-10-aza-ciklododekana, tiazolidina, 1 -fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-ona, piperidin-3-karboksilna kiselina dietilamida, 1,2,3,4,5,6-heksahidro-[2,3']bipiridinila, 4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina, 2-piperazin-1-il-pirimidina, piperidin-4-karboksilna kiselina amida, metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina, [2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-metil-amina, tiomorfolinila, alil-ciklopentil-amina, [2-(1H-indol-3-il)-etil]-metil-amina, 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 2-(piperidin-4-iloksi)-pirimidina, piperidin-4-il-piridin-2-il-amina, fenilamina, piridin-2-ilamina.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se Q bira između diazepanil, azepanil, morfolinil, piperidinil i pirolidinil, opciono supstituisanih sa između 1 i 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi, halo, karboksamid, Ci.6alkil, 5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil, -N(Ci-6alkil)(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), -NH(5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklil), -0(5- do 9-člani ili 6-do 9-člani heterociklil), (5- do 9-člani ili 6- do 9-člani heterociklii)Ci-3alkilen, Ci-6alkoksi, (C3.6cikloalkil)-0-, fenil, (fenilK^alkilen i (fenil)Ci.3alkilen-0-, gde svaka od gornjih heterociklil, fenil i alkil grupa može biti opciono supstituisana sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između trifluorometil, metoksi, halo, nitro, cijano, hidroksi i Ci.3alkil.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 12, gde je Q supstituisano sa supstituentom koji sadrži 5- do 9-članu heterociklil grupu, koja se bira između: piridil, pirimidil, furil, tiofuril, imidazolil, (imidazolil)Ci.6alkilen, oksazolil, tiazolil, 2,3-dihidro-indolil, benzimidazolil, 2-oksobenzimidazolil, (tetrazolil)Ci^alkilen, tetrazolil, (triazolil)C-i.6alkilen, triazolil, (pirolil)Ci-6alkilen, pirolidinil i pirolil.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 19, gde Q predstavlja piperidinil.
21. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<8>predstavlja vodonik.
22. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<9>predstavlja Ci.6alkil.
23. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<9>predstavlja nesupstituisani ili supstituisani fenil.
24. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<8>i R<9>predstavljaju, nezavisno, Ci.6alkil.
25. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<8>i R<9>predstavljaju metil.
26. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<8>i R<9>predstavljaju etil.
27. Jedinjenje prema Zahtevu 21, gde se R<9>bira između fenil ili 5- do 9-člani aromatični heterociklil, gde su pomenuti fenil ili aromatični heterociklil opciono supstituisani sa 1-3 supstituenta koji se biraju između metoksi, hidroksi, halo, nitro, cijano, trifluorometil i Ci-3alkil.
28. Jedinjenje prema Zahtevu 27, gde se R<9>bira između supstiuisanog ili nesupstituisanog fenil, piridil, pirimidil, furil, tiofuril, imidazolil, (imidazolil)Ci.6alkilen, -oksazolil, tiazolil, 2,3-dihidro-indolil, benzimidazolil, 2-oksobenzimidazolil, (tetrazolil)Ci-galkilen, tetrazolil, (tetrazolil)Ci.6alkilen, triazolil, (pirolil)Ci-6alkilen, pirolidinil i pirolil.
29. Jedinjenje prema Zahtevu 28, gde R<9>predstavlja fenil.
30. Jedinjenje prema Zahtevu 28, gde R<9>predstavlja supstituisani ili nesupstituisani piridil.
31. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde su R<1>je C3-i0alkil; X je O; R<4>je G; L je -CH2-; i Q je zasićeni heterociklil koji sadrži azot vezan preko N.
32. Jedinjenje prema Zahtevu 31, gde je R<1>račvast.
33. Jedinjenje prema Zahtevu 31 gde R<1>predstavlja C3.5alkil.
34. Jedinjenje prema Zahtevu 31, gde R<1>predstavlja izopropil.
35. Jedinjenje prema Zahtevu 31, gde se Q bira između supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinil, diazepanil, azepanil, dekahidroizohinolin-2-il, piperazinil, pirolinil, pirolidinil, tiomorfolinil ili morfolinil.
36. Jedinjenje prema Zahtevu 31, gde Q predstavlja nesupstituisani azepanil, diazepanil, morfolinil, dekahidroizohinolin-2-il, piperidinil ili pirolidinil.
37. Jedinjenje prema Zahtevu 1, što se bira iz grupe koju čine: (4-{[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1 -ilmetil-fenil)-[4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il]-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-[4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-{4-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-cikloheksil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-dietilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-[4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il]-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoksi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)- metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-izopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-rrietanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-% (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(4-trifluorometil-piridin-2H'lamino)-metil]-fenil}- metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil]-fenil}- metanon dihidrohlorid; '<*>(4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenil}- metanon dihidrohlorid; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/(-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/(-butil-piperazin-1-il)-[4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanon dihidrohlorid; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid;
[4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il]-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon dihidrohlorid; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-iI]-[4-(3-trifuorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]- metanon dihidrohlorid; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-[4-(dekahidro-izohinolin-2-ilmetil)-fenil]-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-{4-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-fenil}- metanon dihidrohlorid; [4-(1-metil-heptil)-piperazin-1-il]-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; [4-(1-metil-heptil)-piperazin-1-il]-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-rrietanon; [4-(benzilamino-metil)-fenil]-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; [4-(benzilamino-metil)-fenil]-[4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il]-metanon; i {4-[(5-hloro-piridin-2H'lamino)-metil]-fenil}-(4H'zopropil-piperazin-lH'l)-metanon dihidrohlorid.
38. Jedinjenje prema Zahtevu 1, što se bira iz grupe koju čine: (4-{[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-[4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-butil-piperazin-1^ll)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; ~ (4-butil-piperazin-1-il)-[4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanon; (4-cikloheksil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-dietilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-[4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoksi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)- metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-lH'l)-[4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-izopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-rnetanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanon; (4-izopropil-piperazin-lH'l)-{4-[(2-metoksi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil]-fenil}- metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(6-trifluorometi1-piridin-3-ilamino)-m metanon dihidrohlorid; (4-se^-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-se^-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-sefc-butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-lH'l)-[4-(3-trifluorome dihidrohlorid; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-moifolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-rrietanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-[4-(3-trifuorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]- metanon dihidrohlorid; [4-(1-etil-propi1)-piperazin-1-il]-[4-(dekahidro-izohinolin-2-ilmetil)-fenil]-metanon; [4-(benzilamino-metil)-fenil]-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; [4-(benzilamino-metil)-fenil]-[4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-metanon; i {4-[(5-hloro-piridin-2-ilamino)-metil]-fenil}-(4-izopropil-piperazin-1-il)-rnetanon dihidrohlorid.
39. Jedinjenje prema Zahtevu 1, što se bira iz grupe koju čine: (4-{[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-m (4-azepan-1 -ilmetil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1 -il)-metanon dihidrohlorid; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/(-butil-piperazin-1-il)-metanon; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-[4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-metanon; (4-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-cikloheksil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-dietilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; (4-dimetilaminometil-fenil)-[4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoksi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)- metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1 -il)-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4H'zopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2H'laminometil)-fenil]-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoksi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/<-butil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-pipen'din-lH'lmetil-fenil)-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-[4-(3-trifuorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]- metanon dihidrohlorid; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-[4-(dekahidro-izohinolin-2-ilmetil)-fenil]-metanon; [4-(benzilamino-metil)-fenil]-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon dihidrohlorid; i [4-(benzilamino-metil)-fenil]-[4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-metanon.
40. Jedinjenje prema Zahtevu 1, što se bira iz grupe koju čine: (4-azepan-1 -ilmetil-fenil)-(4-izopropil-piperazin-1 -il)-metanon dihidrohlorid; (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/c-butil-piperazin-1-il)-metanon; (4-cikloheksil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; (4-izopropil-piperazin-1-il)-[4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanon dihidrohlorid; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/c-butil-piperazin-1-il)-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid;
[4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il]-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanon; i [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon.
41. Jeđtnjenje prema Zahtevu 1, što se bira iz grupe koju čtne: (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-se/f-butil-piperazin-1-il)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se^-butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-metanon; (4-izopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon; (4-se/f-butil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid; i [4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid.
42. Farmaceutska kompozicija, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv dodatak.
43. Jedinjenje prema Zahtevu 1, što je izotopski obeleženo, tako da se može detektovati pomoću PET ili SPECT.
44. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 41 u proizvodnji leka za lečenje subjekta kome je potrebna inhibicija aktivnosti receptora histamina H3.
45. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 41 u proizvodnji leka za lečenje subjekta sa bolešću ili stanjem modulisanim aktivnošću receptora histamina H3.
46. Upotreba prema Zahtevu 45, naznačen time, što se pomenuta bolest ili stanje biraju iz grupe koju čine poremećaji spavanja/budnosti, poremećaji seksualnog nadražaja/uzdržavanja, migrena, astma, demencija, kognitivna disfunkcija, neurogena inflamacija, blaga kognitivna neusaglašenost (pre-demencija), Alzheimer-ova bolest, epilepsija, narkolepsija, poremećaji u ishrani, gojaznost, bolest kretanja, vertigo, poremećaji smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti, poremećaji u učenju, poremećaji u memorisanju, šizofrenija, zloupotreba supstanci, bipolarni poremećaji, manični poremećaji i depresija, curenje iz nosa, svrab, alergijski rinitis i alergijski odgovor gornjih disajnih putever
47. Upotreba prema zahtevu 45, što se pomenuto lečnje sastoji od (a) ordiniranje subjektu jedinjenja koje je antagonist receptora histamina Hi, i (b) ordiniranje tom subjektu jedinjenja prema Zahtevu 1.
48. Upotreba prema Zahtevu 47, gde su antagonist receptora histamina Hii jedinjenje prema Zahtevu 1 prisutni u istom obliku za doziranje.
49. Upotreba prema zahtevu 45, gde pomenuto lečenje obuhvata (a) ordiniranje subjektu jedinjenja koje je antagonist receptora histamina H2, i (b) ordiniranje subjektu jedinjenja prema Zahtevu 1.
50. Upotreba prema Zahtevu 39, gde su antagonist receptora histamina H2i jedinjenje prema Zahtevu 1 prisutni u istom obliku za doziranje.
51. Upotreba prema zahtevu 45, gde pomenuti poremećaj ili stanje je izabrano iz grupe koju čine poremećaji spavanja/budnosti, narkolepsija i poremećaji seksualnog nadražaja/uzdržavanja.
52. Upotreba prema zahtevu 45, gde je pomenuti poremećaj poremećaj smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD)
53. Upotreba prema zahtevu 45, gde pomenuta bolest ili stanje su izabrani iz grupe koju čine demencija, blaga kognitivna neusaglašenost (predemencija), kognitivna disfunkcija, šizofrenija, depresija, manični poremećaji, bipolarni poremećaji i poremećaji učenja i memorisanja.
54. Upotreba prema zahtevu 45, gde pomenuta bolest ili stanje je alergijski odgovor gornjih disajnih puteva, svrab, curenje nosa ili alergijski rinitis.
55. Postupak za ispitivanje poremećaja posredovanih receptorom histamina H3, što se sastoji od upotrebe 18F-obeleženog ili<11>C-obeleženog jedinjenja prema Zahtevu 1, kao molekulske probe za tomografiju emisije pozitrona (PET).
YU20050317A 2002-10-23 2003-10-21 Piperazinil i diazapanil benzamidi i benztioamidi RS51681B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42049502P 2002-10-23 2002-10-23
PCT/US2003/033343 WO2004037801A1 (en) 2002-10-23 2003-10-21 Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050317A RS20050317A (sr) 2007-09-21
RS51681B true RS51681B (sr) 2011-10-31

Family

ID=32176579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050317A RS51681B (sr) 2002-10-23 2003-10-21 Piperazinil i diazapanil benzamidi i benztioamidi

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7414047B2 (sr)
EP (1) EP1558595B1 (sr)
JP (1) JP4596918B2 (sr)
KR (1) KR101067732B1 (sr)
CN (1) CN100558718C (sr)
AR (1) AR041697A1 (sr)
AT (1) ATE449766T1 (sr)
AU (1) AU2003301552B2 (sr)
BR (1) BRPI0315644B8 (sr)
CA (1) CA2504269C (sr)
CR (1) CR7807A (sr)
CY (1) CY1109924T1 (sr)
DE (1) DE60330269D1 (sr)
DK (1) DK1558595T3 (sr)
EA (1) EA009860B1 (sr)
EG (1) EG25097A (sr)
ES (1) ES2335584T3 (sr)
HR (1) HRP20050352B1 (sr)
IL (1) IL168207A (sr)
ME (1) ME00334B (sr)
MX (2) MX339074B (sr)
MY (1) MY140886A (sr)
NO (1) NO330741B1 (sr)
NZ (2) NZ539595A (sr)
PL (1) PL215454B1 (sr)
PT (1) PT1558595E (sr)
RS (1) RS51681B (sr)
SI (1) SI1558595T1 (sr)
TW (1) TWI352594B (sr)
UA (1) UA80573C2 (sr)
WO (1) WO2004037801A1 (sr)
ZA (1) ZA200504067B (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1558595T1 (sl) 2002-10-23 2010-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinilni in diazapanilni benzamidi in benztioamidi
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2007531753A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
JP2007531755A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
UA96424C2 (ru) * 2005-09-16 2011-11-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропил амины как модуляторы н3 рецепторов гистамина
PT1951699E (pt) * 2005-10-31 2012-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Processos para a preparação de derivados de ciclopropilamida
US7795426B2 (en) 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
NZ567357A (en) * 2005-10-31 2011-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
CA2629018C (en) * 2005-11-10 2013-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aza-substituted spiro derivative
CA2653940C (en) * 2006-05-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
MX2008016343A (es) 2006-06-23 2009-01-19 Abbott Lab Derivados ciclopropil amina como moduladores del receptro de histamina h3.
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
AU2007265238A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine H3 receptor
MY147320A (en) * 2006-12-14 2012-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
CN101848903A (zh) 2007-09-06 2010-09-29 葛兰素集团有限公司 对组胺h3受体具有亲和性的哌嗪衍生物
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
EA018582B1 (ru) 2007-11-20 2013-09-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения циклоалкилокси- и гетероциклоалкилоксипиридина как модуляторы гистаминового рецептора н
US20100130477A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-27 Astrazeneca Ab Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives
MX349489B (es) * 2009-03-18 2017-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparación de moduladores del receptor h3 de histamina.
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
RU2700595C1 (ru) * 2019-07-30 2019-09-18 Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма" Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
US3886160A (en) * 1972-09-28 1975-05-27 Searle & Co 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas
JPH0641455B2 (ja) * 1984-12-10 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
JP2813747B2 (ja) 1989-05-22 1998-10-22 富士写真フイルム株式会社 画像形成法
US5030644A (en) * 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5492891A (en) 1991-09-05 1996-02-20 Novo Nordisk A/S Method for treatment of patients with chronic liver disease
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5352707A (en) * 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
US5217986A (en) * 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
JPH10511356A (ja) * 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
JPH09294056A (ja) * 1996-04-25 1997-11-11 Mitsubishi Electric Corp 半導体集積回路
JPH1059954A (ja) 1996-08-14 1998-03-03 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
US6596706B1 (en) * 1997-11-07 2003-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0978512A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
AU8112101A (en) 2000-08-08 2002-02-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines
PT1313721E (pt) 2000-08-08 2006-06-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Ariloxialquilaminas nao imidazoles como ligandos de receptor h3
JP2004510712A (ja) 2000-09-22 2004-04-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド オクタヒドロ−インドリジンおよびキノリジンおよびヘキサヒドロ−ピロリジン
CA2441080A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP2005502623A (ja) 2001-07-02 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペラジンおよびジアゼパン
EP1434765B1 (en) 2001-09-14 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines with selective binding to histamine h3-receptor
WO2003024928A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
EP1444219A1 (en) 2001-10-12 2004-08-11 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
PT1451167E (pt) 2001-12-10 2006-07-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Fenilalcinos
WO2003055866A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
DE10201240A1 (de) * 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Ag Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
PL371435A1 (en) 2002-02-01 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
SI1558595T1 (sl) 2002-10-23 2010-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinilni in diazapanilni benzamidi in benztioamidi
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR041697A1 (es) 2005-05-26
EP1558595B1 (en) 2009-11-25
US20080056991A1 (en) 2008-03-06
EA200500528A1 (ru) 2005-10-27
PL215454B1 (pl) 2013-12-31
EA009860B1 (ru) 2008-04-28
NO20052278L (no) 2005-06-06
NO330741B1 (no) 2011-06-27
HK1086827A1 (zh) 2006-09-29
ZA200504067B (en) 2006-08-30
CR7807A (es) 2008-09-10
CY1109924T1 (el) 2014-09-10
IL168207A (en) 2011-07-31
DE60330269D1 (de) 2010-01-07
SI1558595T1 (sl) 2010-03-31
CA2504269A1 (en) 2004-05-06
TWI352594B (en) 2011-11-21
CN1729180A (zh) 2006-02-01
ES2335584T3 (es) 2010-03-30
WO2004037801A1 (en) 2004-05-06
NZ539595A (en) 2008-02-29
MX339074B (es) 2016-05-09
ATE449766T1 (de) 2009-12-15
PT1558595E (pt) 2010-01-15
HRP20050352B1 (hr) 2013-09-30
US20040110746A1 (en) 2004-06-10
EP1558595A1 (en) 2005-08-03
AU2003301552A1 (en) 2004-05-13
BRPI0315644B8 (pt) 2021-05-25
HRP20050352A2 (en) 2006-06-30
KR20050055775A (ko) 2005-06-13
NZ576432A (en) 2010-06-25
CA2504269C (en) 2012-01-17
BRPI0315644B1 (pt) 2018-11-13
EG25097A (en) 2011-08-17
BR0315644A (pt) 2005-08-30
AU2003301552B2 (en) 2010-04-22
CN100558718C (zh) 2009-11-11
RS20050317A (sr) 2007-09-21
DK1558595T3 (da) 2010-03-29
TW200418476A (en) 2004-10-01
JP2006510609A (ja) 2006-03-30
MXPA05004384A (es) 2005-10-18
ME00334B (me) 2011-05-10
JP4596918B2 (ja) 2010-12-15
MY140886A (en) 2010-01-29
PL376324A1 (en) 2005-12-27
KR101067732B1 (ko) 2011-09-28
UA80573C2 (en) 2007-10-10
US7414047B2 (en) 2008-08-19
MEP49508A (en) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080056991A1 (en) Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
CA2419036A1 (en) Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
AU2001281121A1 (en) Non-imidazole aryloxypiperidines as H3 receptor ligands
CA2418369A1 (en) Non-imidazole aryloxyalkylamines as h3 receptor ligands
AU2001284733A1 (en) Non-imidazole aryloxyalkylamines as H3 receptor ligands
WO2002012224A2 (en) Bicyclic compounds as h3 receptor ligands
DE60209794T2 (de) Phenylalkyne
US7446104B2 (en) Phenylalkynes
HK1086827B (en) Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
KR20050086801A (ko) 페닐알킨 유도체의 제조방법