ES2335584T3 - Piperazinil y diazepanil - benzamidas y benzotioamidas. - Google Patents

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Jill A. Jablonowski
Kiev S. Ly
Chandravadan R. Shah
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde R1 es alquilo C3-C10, alquenilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8, (cicloalquil C3-C8)alquilo C1-C6, (cicloalquil C3-C8)alquenilo C3-C8, o (alquilcarbonil C1-C8)alquilo C1-C8; n es 1 o 2; X es O o S; uno de R2 , R3 y R4 es G y los otros dos son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, metilo, o alcoxi C1-C3; G es LQ; L es -(CH2)m- no ramificado donde m es un número entero de 1 a 7; Q es NR8R9 donde R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C8, carbociclilo de 3 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros)alquileno C1-C6, y (fenil)alquileno C1-C6; y R9 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, carbociclilo de 6 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros)alquileno C1-C6, y (fenil)alquileno C1-C6; o Q es un heterociclilo unido a N de 3 a 12 miembros saturado, donde, además del nitrógeno unido a N, el heterociclilo de 3 a 12 miembros puede contener opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S, y NH: donde Q está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, carboxamida, alquilo C1-C6, heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros, -N(alquil C1-C6) (heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -NH(heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -O(heterociclilo de 5 a 9 o de 6 a 9 miembros), (heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros)alquileno C1-C3, alcoxi C1-C6, (cicloalquil C3-C6)-O-, fenilo, (fenil)alquileno C1-C3, y (fenil)alquilen C1-C3-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, nitro, ciano, hidroxi, y alquilo C1-C3; y donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, heterociclilo, cicloalquilo, carbociclilo, y arilo anteriores puede estar sustituido independientemente y opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, amino, nitro, hidroxi, y alquilo C1-C3; o una de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables.

Description

Piperazinil y diazepanil-benzamida y benzotiomidas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a piperazinil- y diazepanil-benzamidas y benzotioamidas, su síntesis y su uso, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos y afecciones mediadas por el receptor de histamina.
Antecedentes de la invención
La histamina {2-(imidazol-4-il)etilamina} es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de receptores acoplados a proteína G distintos múltiples. Juega un papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediatas y se libera desde los mastocitos después de una interacción antígeno-anticuerpo IgE. Las acciones de la histamina liberada sobre la vasculatura y el sistema de la musculatura lisa justifican los síntomas de la respuesta alérgica. Estas acciones ocurren en el receptor H_{1} (Ash, A.S.F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439) y son bloqueadas por los antihistamínicos clásicos (p. ej. difenhidramina). La histamina también es un regulador importante de la secreción de ácido gástrico a través de su acción sobre las células parietales. Estos efectos de la histamina están mediados a través del receptor H_{2} (Black, J.W.. et al., Nature 1972, 236:385-390) y son bloqueados por los antagonistas del receptor H_{2} (p. ej. cimetidina). El tercer receptor de histamina -H_{3}- fue descrito primero como autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302:832-837) controlando la síntesis y la liberación de histamina. Ha surgido una evidencia reciente que muestra que los receptores H_{3} están localizados también presinápticamente como heterorreceptores sobre neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas, y GABAérgicas (que contienen ácido gamma-aminobutirico). Estos receptores H_{3} se han identificado también recientemente en tejidos periféricos tales como la musculatura lisa vascular. Por consiguiente existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas, antagonistas, y agonistas inversos de histamina H_{3}, (Véanse: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., y Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408:860-864,) Un cuarto receptor de histamina -H_{4}- fue descrito recientemente por Oda, T. et al. (J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36781-36786).
El uso potencial de los agonistas de histamina H_{3} en los trastornos de sueño/vigilia y microdespertar/vigilancia se sugiere basándose en estudios con animales (Lin, J.-S. et al., Brain Res. 1990, 523:325-330; Monti, J.M. et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 205:283-287). También se ha sugerido su uso en el tratamiento de la migraña (McLeod, R.L. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1996, 22:2010) basándose en su capacidad para inhibir la inflamación neurógena. Otras aplicaciones podrían ser un papel protector en la isquemia miocárdica y la hipertensión donde es beneficioso el bloqueo de la liberación de norepinefrina (Imamura, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271(3):1259-1266). Se ha sugerido que los agonistas de histamina H_{3} pueden ser beneficiosos en el asma debido a su capacidad para reducir la neurotransmisión no adrenérgica no colinérgica (NANC) en las vías respiratorias y para reducir el derrame microvascular (Ichinose, M. y Barnes, P.J., Eur. J. Pharmacol. 1989, 174:49-55).
De un modo similar se han propuesto algunas indicaciones para antagonistas y agonistas inversos de histamina H_{3} basándose en experimentos farmacológicos con animales con antagonistas de histamina H_{3} conocidos (p. ej. tioperamida). Estos incluyen demencia, enfermedad de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21:1977), epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234:129-133), narcolepsia, trastornos del comportamiento alimentario (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590:180-186), mareo por movimiento, vértigo, trastornos de hiperactividad por déficit de atención (THDA), aprendizaje y memoria (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19:1813), y esquizofrenia (Schlicker, E. y Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353:2 90-2 94). (Véase también: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5):507-520; y Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45:107-165 y referencias allí citadas). Se informa que los antagonistas de histamina H_{3}, solos o combinados con un antagonista de histamina H_{1}, son útiles para el tratamiento la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores (Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.217.986; 5.352.707 y 5.869.479). Recientemente, se identificó un antagonista de histamina H_{3} (GT-2331) y está siendo desarrollado por Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release Nov. 5, 1998; Bioworld Today, March 2, 1999) para el tratamiento de trastornos del SNC.
Como se ha indicado, la literatura relacionada con los ligandos de histamina H_{3} se ha revisado exhaustivamente ("The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. y Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998). En esta referencia se revisó la química médica de los agonistas y antagonistas de histamina H_{3} (véase Krause, M. et al., y Phillips, J.G. y Ali, S.M., respectivamente). Se observó la importancia de un radical imidazol que contenía sólo una única sustitución en la posición 4 junto con los efectos nocivos de la sustitución adicional sobre la actividad. Concretamente, se informó de que la metilación del anillo de imidazol en cualquiera de las porciones no sustituidas restantes disminuía fuertemente la actividad. Publicaciones adicionales apoyan la hipótesis de que una funcionalidad imidazol es esencial para los ligandos de receptores de histamina H_{3} de alta afinidad (véase Ali, S.M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42:903-909, y Stark, H. et al., y referencias allí citadas). No obstante muchos compuestos que contienen imidazol son sustratos de la histamina metil transferasa, la enzima metabolizadora de histamina principal en seres humanos, lo que conduce al acortamiento de las vidas medias y a una menor biodisponibilidad (véase Rouleau, A. et al., J. Pharmacol. Exp . Ther. 1997, 281 (3) :1085-1094) . Además, los fármacos que contienen imidazol, a través de su interacción con el sistema de la citocromo P450 monooxigenasa, pueden ser dianas de biotransformaciones desfavorables debidas a inducción enzimática o inhibición enzimática (véanse: Kapetanovic, I.M. y Kupferberg, H.J., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5):560-564; Sheets, J.J. y Mason, J.I., Drug Metab. Dispos. 1984, 12 (5):603-60 6; Back, D.J. y Tjia, J.F., Br. J. Pharmacol. 1985, 85:121-126; Lavrijsen, K. et al., Biochem. Pharmacol. 1986, 35(11):1867-1878; Albengres, E. et al., Drug Safety, 1998, 18(2):83-97). La escasa penetración de la barrera hematoencefálica de los ligandos de receptores tempranos de histamina H_{3} se puede asociar también al fragmento de imidazol (Ganellin, C.R. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1998,331:395-404).
Más recientemente, algunas publicaciones han descrito ligandos de histamina H_{3} que no contienen un radical imidazol, por ejemplo: Ganellin. C.R. et al.; Walczynski, K. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1999, 332:389-398; Walczynski, K. et al., Farmaco 1999, 54:684-694; Linney, I.D. et al., J. Med. Chem. 2000, 43:2362-2370; Tozer, M.J. y Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10:1045-1055; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.352.707; Solicitud PCT WO 99/42458, 26 de Agosto de 1999; Solicitud PCT WO 02/076925; y Solicitud de Patente Europea Núm. 0978512, 9 de Febrero de 2000.
Los compuestos de la presente invención no contienen el radical imidazol, y sus desventajas inherentes, y todavía mantienen potencia en el receptor H_{3} humano según se determina mediante la unión al receptor para el receptor de histamina H_{3} humano (véase Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55:1101-1107). El escrutinio utilizando el receptor humano es particularmente importante para la identificación de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades humanas. Los ensayos de unión convencionales se determinan utilizando sinaptosomas de rata (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 2 63(1):304-310), membranas corticales de rata (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38:610-613), y cerebro de cobaya (Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3):979-986). Sólo se han realizado estudios limitados previamente utilizando tejidos humanos pero estos aluden a diferencias significativas en la farmacología de los receptores de roedor y de primate (West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377:233-239).
Los autores de la presente invención describen ahora una serie de piperazinil y diazepanil benzamidas y benzotioamidas con la capacidad de modular la actividad del receptor de histamina, específicamente del receptor H_{3}, sin los problemas inherentes asociados a la presencia de un radical imidazolilo.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a piperazinil- y diazepanil-benzamidas y benzotioamidas farmacéuticamente activas. También se describen los métodos para elaborarlas, y los métodos para utilizarlas. La invención caracteriza compuestos de fórmula (I):
1
donde
R^{1} es alquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (cicloalquil C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{8})alquenilo C_{3}-C_{8}, o (alquilcarbonil C_{1}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{8};
n es 1 o 2;
X es O o S;
uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es G y los otros dos son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, metilo, o alcoxi C_{1}-C_{3};
G es LQ;
L es -(CH_{2})_{m}- no ramificado donde m es un número entero de 1 a 7 (preferiblemente m es de 1 a 4, más preferiblemente m es 1);
Q es NR^{8}R^{9} donde R^{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, carbociclilo de 3 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros (preferiblemente heterociclilo de 5 a 9 o de 5 a 8 miembros), fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}; y R^{9} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, carbociclilo de 6 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros (preferiblemente heterociclilo de 5 a 9 o de 5 a 8 miembros), fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros) alquileno C_{1}-C_{6}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}; o
Q es un heterociclilo unido a N de 3 a 12 miembros saturado, donde, además del nitrógeno unido a N, el heterociclilo de 3 a 12 miembros puede contener opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S, y NH;
donde Q está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros, -N(alquil C_{1}-C_{6}) (heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -NH(heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -O(heterociclilo de 5 a 9 o de 6 a 9 miembros), (heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, y (fenil)alquilen C_{1}-C_{3}-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, nitro, ciano, hidroxi, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, heterociclilo, cicloalquilo, carbociclilo, y arilo anteriores puede estar sustituido independientemente y opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, amino, nitro, hidroxi, y alquilo C_{1}-C_{3};
o una de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables.
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La invención también caracteriza una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable; y métodos para preparar o formular tales composiciones. Una composición de la invención puede incluir adicionalmente más de un compuesto de la invención, o una terapia combinada (formulación combinada o combinación de agentes activos formulados de diferente manera).
La invención también proporciona el uso de los compuestos de la invención para la preparación de medicamentos para tratar ciertas afecciones y enfermedades, cada uno de cuyos métodos incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz (o eficaz en conjunto) de un compuesto o composición de la invención a un sujeto que necesite tal tratamiento. Los compuestos descritos son útiles en métodos para tratar o prevenir trastornos neurológicos incluyendo trastornos de sueño/vigilia y microdespertar/vigilancia (p. ej. insomnio y desfase horario), trastornos de hiperactividad por déficit de atención (THDA), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurógena, demencia, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, trastornos del comportamiento alimentario, obesidad, mareo por movimiento, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor de histamina H_{3} tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, asma, prurito, congestión nasal y rinitis alérgica en un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, la invención caracteriza métodos para prevenir, inhibir el progreso de, o tratar la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica.
En otra realización más, los compuestos descritos se pueden utilizar en un método de terapia combinada incluyendo la administración de una dosis eficaz en conjunto de un antagonista de H_{3} y la administración de una dosis eficaz en conjunto de un antagonista de histamina H_{1}, tal como loratadina (CLARITINE®), desloratadina (CLARINEX®), fexofenadina (ALLEGRA®) y cetirizina (ZIRTEC®), para el tratamiento de la rinitis alérgica, la congestión nasal, y la congestión alérgica.
En otra realización más, los compuestos descritos se pueden utilizar en un método de terapia combinada, incluyendo la administración de una dosis eficaz en conjunto de un antagonista de H_{3} y la administración de una dosis eficaz en conjunto de un bloqueador de la reabsorción de neurotransmisores, tal como un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (ISRS) o un inhibidor no selectivo de la reabsorción de serotonina, dopamina o norepinefrina, incluyendo fluoxetina (PROZAC®), sertralina (ZOLOFT®), paroxetina (PAXIL®) y amitriptilina, para el tratamiento de la depresión, los trastornos del estado de ánimo o la esquizofrenia.
Las características y ventajas adicionales de la invención resultaran evidentes de la descripción detallada y los ejemplos siguientes, y de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fenilpiperidina útiles para el tratamiento de trastornos y afecciones modulados por un receptor de histamina.
A. Términos
Algunos términos se definen más abajo y mediante su uso a lo largo de esta descripción.
Según se utiliza en la presente memoria, "C_{a}-C_{b}" (donde a y b son números enteros) hace referencia a un radical que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C_{1}-C_{3} indica un radical que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono.
Según se utiliza en la presente memoria, "halo" o "halógeno" significará radicales monovalentes de cloro, bromo, flúor y yodo.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo", ya se utilice solo o como parte de un grupo sustituyente, incluirá cadenas carbonadas saturadas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A no ser que se indique lo contrario, "inferior" cuando se utiliza con alquilo significa una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono. "Alquileno" hace referencia a un grupo hidrocarbilo bivalente, tal como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-) o propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), y etcétera.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "alquenilo" significará un grupo alquileno con al menos dos átomos de hidrógeno remplazados por un enlace pi para formar un enlace doble carbono-carbono, tal como propenilo, butenilo, pentenilo, y etcétera. Cuando el grupo alquenilo es R^{8} o R^{9}, el radical abierto (punto de anclaje al resto de la molécula) está en un carbono sp^{3}, según se ilustra mediante alilo, y el doble enlace o los dobles enlaces son por lo tanto al menos alfa (si no beta, gamma, etc.) con respecto al radical abierto.
Según se utiliza en la presente memoria, "alquilideno" hace referencia a un radical hidrocarbonado divalente ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado o insaturado obtenido mediante eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino de origen. El centro del radical divalente forma un enlace doble con un átomo sencillo en el resto de la molécula. Los radicales alquilideno típicos incluyen, pero no están limitados a, etanilideno; propilidenos tales como propan-1-ilideno, propan-2-ilideno, ciclopropan-1-ilideno; butilidenos tales como butan-1-ilideno, butan-2-ilideno, 2-metil-propan-1-ilideno, ciclobutan-1-ilideno; y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "alcoxi" indicará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "cicloalquilo" indicará una estructura anular carbocíclica monocíclica saturada de tres a ocho miembros. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "cicloalquenilo" indicará una estructura anular carbocíclica, monocíclica, parcialmente insaturada de tres a ocho miembros, donde la estructura anular contiene al menos un enlace doble. Los ejemplos adecuados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohex-1,3-dienilo y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "arilo" hará referencia a grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo, y similares. Los radicales divalentes incluyen fenileno (-C_{6}H_{4}-) que es preferiblemente fen-1,4-diilo, pero puede ser también fen-1,3-diilo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo, y similares. Los ejemplos de los grupos aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, y fenilpropilo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "carbociclilo" significará cualquier grupo cíclico que consiste en 3-12 átomos de carbono, y preferiblemente 6-9 átomos de carbono, en el anillo o los anillos del esqueleto, si el carbociclo es un grupo bicíclico o tricíclico fusionado o espiro. Un carbociclo puede ser saturado, insaturado, parcialmente insaturado, o aromático. Los ejemplos incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo; los ejemplos específicos incluyen fenilo, bencilo, indanilo, y bifenilo. Un carbociclo puede tener sustituyentes que no son carbono o hidrógeno, tales como hidroxi, halo, halometilo, y etcétera como se estipula en otra parte en la presente memoria.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, los términos "heterocíclico", "heterociclilo" y "heterociclo" indicarán cualquier estructura anular de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros monocíclica, de nueve o diez miembros bicíclica, o de trece o catorce miembros tricíclica que contenga al menos un radical heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en NH, O, SO, SO_{2}, (C=O), y S, y preferiblemente NH, O, o S, opcionalmente que contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales en cada anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo contiene entre 1 y 3 o entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. A no ser que se especifique lo contrario, un heterociclilo puede ser saturado, parcialmente insaturado, aromático o parcialmente aromático. El grupo heterociclilo se puede
anclar a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado la creación de una estructura estable.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos pueden incluir pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, 4-piperidinilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, 1,3-dixolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, azetidinilo y similares.
Por ejemplo, cuando Q es un heterociclilo unido a N de 3 a 12 miembros saturado, Q necesariamente contiene al menos un nitrógeno, y los átomos de carbono adoptan hibridación sp^{3}. Cuando Q es un heterociclilo bicíclico fusionado, los átomos de carbono del anillo unidos a L adoptan hibridación sp^{3}, siempre que el anillo adyacente (y los átomos de carbono comunes) pueda ser sp^{2}, tal como un indanilo cuando uno de los átomos de carbono ha sido remplazado por nitrógeno.
En general, los heterociclilos bicíclicos ilustrativos incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-oxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo{2,3-c}piridinilo, furo{3,1-b}piridinilo), o furo{2,3-b}piridinilo), dihidro-isoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), tetrahidroiso-quinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isoindolilo, tetrahidroindazolilo (tal como 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo), isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo,
2
y similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos ilustrativos incluyen acridinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, carbozolilo, perminidinilo, fenantrolinilo, carbolinilo, naftotienilo, tiantrenilo, y similares.
Los grupos heterociclilo preferidos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, acridinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, azetidinilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,3,4-trihidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo,
3
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "heterociclil-alquilo" o "heterociclil-alquileno" indicará cualquier grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo, donde el grupo heterociclil-alquilo está unido a través de la porción alquílica a la parte central de la molécula. Los ejemplos adecuados de los grupos heterociclil-alquilo incluyen, pero no están limitados a piperidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, pirrolilbutilo, piperidinilisobutilo, piridilmetilo, pirimidiletilo, y similares.
Cuando un grupo concreto está "sustituido" (p. ej., alquilo, alquileno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo), este grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de sustituyentes.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser fácilmente sintetizados mediante mecanismos conocidos en la técnica así como mediante los métodos expuestos en la presente memoria.
En la nomenclatura convencional utilizada a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenil(alquil)-amido (alquilo)" hace referencia a un grupo de fórmula
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4 
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El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico, que incluye la prevención, inhibición del comienzo, o el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria, particularmente en los Esquemas y los Ejemplos, son las siguientes:
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5 
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B. Compuestos
La invención caracteriza compuestos de fórmula (I):
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6 
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donde
R^{1} es alquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (cicloalquil C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{8})alquenilo C_{3}-C_{8}, o (alquilcarbonil C_{1}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{8};
n es 1 o 2;
X es O o S;
uno de R^{2} , R^{3} y R^{4} es G y los otros dos son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, metilo, o alcoxi C_{1}-C_{3};
G es LQ;
L es -(CH_{2})_{m}- no ramificado donde m es un número entero de 1 a 7;
Q es NR^{8}R^{9} donde R^{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, carbociclilo de 3 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros (preferiblemente heterociclilo de 5 a 9 o de 5 a 8 miembros), fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}; y R^{9} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, carbociclilo de 6 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros (preferiblemente heterociclilo de 5 a 9 o de 5 a 8 miembros), fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}; o
Q es un heterociclilo unido a N de 3 a 12 miembros saturado, donde, además del nitrógeno unido a N, el heterociclilo de 3 a 12 miembros puede contener opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S, y NH;
donde Q está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros, -N(alquil C_{1}-C_{6}) (heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -NH(heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -O(heterociclilo de 5 a 9 o de 6 a 9 miembros), (heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, y (fenil)alquilen C_{1}-C_{3}-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, nitro, ciano, hidroxi, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, heterociclilo, cicloalquilo, carbociclilo, y arilo anteriores puede estar sustituido independientemente y opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, amino, nitro, hidroxilo, y alquilo C_{1}-C_{3};
o una de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen aquellos donde:
(a)
n es 1;
(b)
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10} (preferiblemente ramificado);
(c)
R^{1} es alquilo C_{3}-C_{5} ramificado;
(d)
uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es G; (preferiblemente uno de R^{3} y R^{4} es G)
(e)
R^{4} es G;
(f)
L es -(CH_{2})_{m}- no ramificado, donde m es un número entero de 1 a 4;
(g)
L es -CH_{2}-;
(h)
Q es un heterociclilo que contiene nitrógeno unido mediante N saturado;
(i)
Q es piperidinilo, diazepanilo, azepanilo, decahidroisoquinolin-2-ilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, o morfolinilo sustituidos o no sustituidos;
(j)
Q es diazepanilo, azepanilo, morfolinilo, decahidroisoquinolin-2-ilo, piperidinilo, o pirrolidinilo no sustituidos;
(k)
Q sustituidos se seleccionan entre N-(alquil C_{1}-C_{6})piperazinilo, N-fenil-piperazinilo, 1,3,8-triaza-espiro{4,5}decilo, y 1,4-dioxa-8-aza-espiro{4,5}decilo;
(l)
Q es un radical monovalente de una amina seleccionada entre aziridina, 1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano, tiazolidina, 1-fenil-1,3,8-triaza-espiro{4,5}decan-4-ona, dietilamiduro de ácido piperidino-3-carboxílico, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-{2,3'}bipiridinilo, 4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina, 2-piperazin-1-il-pirimidina, amiduro de ácido piperidino-4-carboxílico, metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina, {2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil}-metil-amina, tiomorfolinilo, alil-ciclopentil-amina, {2-(1H-indol-3-il)-etil}-metil-amina, 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 2-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina, piperidin-4-il-piridin-2-il-amina, fenilamina, y piridin-2-ilamina;
(m)
Q se selecciona entre diazepanilo, azepanilo, morfolinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, sustituidos opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros, -N(alquil C_{1}-C_{6}) (heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -NH(heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -O(heterociclilo de 5 a 9 o de 6 a 9 miembros), (heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, y (fenil)alquilen C_{1}-C_{3}-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, nitro, ciano, hidroxi, y alquilo C_{1}-C_{3};
(n)
Q está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros seleccionado entre: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{6}, pirrolidinilo, y pirrolilo;
(o)
Q es piperidinilo;
(p)
R^{8} es hidrógeno;
(q)
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6};
(r)
R^{9} es fenilo no sustituido o sustituido;
(s)
R^{8} y R^{9} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6};
(t)
R^{8} y R^{9} son metilo;
(u)
R^{8} y R^{9} son etilo;
(v)
R^{9} se selecciona entre fenilo o heterociclilo aromático de 5-9 miembros, donde dicho fenilo o heterociclilo aromático está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, hidroxi, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, y alquilo C_{1}-C_{3};
(w)
R^{9} se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{6}, pirrolidinilo, y pirrolilo sustituidos o no sustituidos;
(x)
R^{9} es piridilo sustituido o no sustituido;
(y)
X es O; y
(z)
combinaciones de los (a) a (z) anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos de la invención incluyen:
(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;
(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxietilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;
{4-(1-Metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona; y
Dihidrocloruro de {4-{(5-cloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los ejemplos preferidos incluyen:
(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona; y
Dihidrocloruro de {4-{(5-cloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los ejemplos más preferidos incluyen:
(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
\global\parskip0.930000\baselineskip
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; y
{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona.
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Los compuestos de los ejemplos incluso más preferidos incluyen:
Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona; y
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona.
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Los compuestos de los ejemplos incluso aún más preferidos incluyen:
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona; y
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
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La invención también contempla compuestos marcados isotópicamente para que sean detectables mediante tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT) útiles para estudiar trastornos mediados por H_{3}.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Además, los compuestos de la invención se pueden modificar utilizando grupos protectores. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
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Grupos protectores de hidroxilo
La protección para el grupo hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, y éteres silílicos.
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Ésteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres metílicos sustituidos incluyen metiloximetílico, metiltiometílico, t-butiltiometílico, (fenildimetilsilil)metoximetílico, benciloximetílico, p-metoxibenciloximetílico, (4-metoxifenoxi)metílico, guayacolmetílico, t-butoximetílico, 4-penteniloximetílico, siloximetílico, 2-metoxietoximetílico, 2,2,2-tricloroetoximetílico, bis(2-cloroetoxi)metílico, 2-(trimetilsilil)etoximetílico, tetrahidropiranílico, 3-bromotetrahidropiranílico, tetrahidrotiopiranílico, 1-metoxiciclohexílico, 4-metoxitetrahidropiranílico, 4-metoxitetrahidrotio-piranílico, 4-metoxitetrahidrotiopiranílico S,S-dioxido, 1-{(2-cloro-4-metil)fenil}-4-metoxipiperidin-4-ílico, 1,4-dioxan-2-ílico, tetrahidrofuranoílico, tetrahidro-tiofuranoílico y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofurano-2-ílico.
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Ésteres Etílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres etílicos sustituidos incluyen 1-etoxietílico, 1-(2-cloroetoxi)etílico, 1-metil-1-metoxietílico, 1-metil-1-bencílicoxietílico, 1-metil-1-bencílicoxi-2-fluoroetílico, 2,2,2-tricloro-etílico, 2-trimetilsililetílico, 2-(fenilselenil)etílico, t-butílico, alílico, p-clorofenílico, p-metoxifenílico, 2,4-dinitrofenílico, y bencílico.
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Éteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres bencílicos sustituidos incluyen p-metoxibencílico, 3,4-dimetoxibencílico, o-nitrobencílico, p-nitrobencílico, p-halobencílico, 2,6-diclorobencílico, p-cianobencílico, p-fenilbencílico, 2- y 4-picolílico, 3-metil-2-picolílico N-oxido, difenilmetílico, p,p'-dinitrobenzhidrílico, 5-dibenzosuberílico, trifenilmetílico, \alpha-naftil-difenilmetílico, p-metoxifenildifenilmetílico, di(p-metoxifenil)fenilmetílico, tri(p-metoxifenil)metílico, 4-(4'-bromofenacílicoxi)fenildifenilmetílico, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metílico, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metílico, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metílico, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metílico, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetílico, 9-antrílico, 9-(9-fenil)xantenílico, 9-(9-fenil-10-oxo)antrílico, 1,3-benzoditiolan-2-ílico, y benzisotiazolílico S,S-dioxido.
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Éteres Silílicos
Los ejemplos de los éteres silílicos incluyen trimetilsilílico, trietilsilílico, triisopropilsilílico, dimetilisopropilsilílico, dietilisopropilsilílico, dimetilhexilsilílico, t-butildimetilsilílico, t-butildifenilsilílico, tribencilsilílico, tri-p-xililsilí-
lico, trifenilsilílico, difenilmetilsilílico, y t-butilmetoxifenilsilílico.
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Ésteres
Además de los éteres, un grupo hidroxilo se puede en forma de un éster. Los ejemplos de los ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato,metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4, 4-(etileneditio)-pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
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Carbonatos
Los ejemplos de los carbonatos incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo, y ditiocarbonato de metilo.
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Escisión Asistida
Los ejemplos de la escisión asistida incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(di-
bromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo carbonato, 4-(metiltiometoxi)-butirato, y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
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Ésteres Diversos
Los ejemplos de los ésteres diversos incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetil-propil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
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Sulfonatos
Los ejemplos de los sulfonatos incluyen sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato.
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Protección de 1,2- y 1,3-dioles Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos incluyen metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetónido (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno, y 2-nitrobencilideno.
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Ortoésteres Cíclicos
Los ejemplos de los ortoésteres cíclicos incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilideno, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetil-amino)etilideno, derivado de \alpha-(N,N-dimetil-amino)bencilideno, y 2-oxaciclopentilideno.
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Derivados de Sililo
Los ejemplos de los derivados de sililo incluyen el grupo di-t-butilsilileno, y derivado de 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
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Grupos protectores de amino
La protección para el grupo amino incluye carbamatos, amidas, y grupos protectores de -NH especiales.
Los ejemplos de los carbamatos incluyen carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados de tipo urea, y carbamatos diversos.
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Carbamatos
Los ejemplos de los carbamatos de metilo y etilo incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-{9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)}metilo, y 4-metoxifenacilo.
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Etilo Sustituido
Los ejemplos de los carbamatos de etilo sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
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Escisión Asistida
Los ejemplos de la escisión asistida incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, {2-(1,3-ditianil)}metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-benzisoxazolilmetilo, y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
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Escisión Fotolítica
Los ejemplos de la escisión fotolítica incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, y fenil(o-nitrofenil)metilo.
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Derivados de Tipo Urea
Los ejemplos de los derivados de tipo urea incluyen derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfo-
nilaminocarbonilo, y N'-fenilaminotio-carbonilo.
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Carbamatos Diversos
Los ejemplos de los carbamatos diversos incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanoilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.
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Los ejemplos de las amidas incluyen:
Amidas
N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo.
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Escisión Asistida
N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)-acetilo, N-3-(p-hi-
droxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)-propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazo-
fenoxi)-propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo, y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
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Derivados Imida Cíclicos
N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 5-sustituido-1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, 5-sustituido-1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, y 1-sustituido-3,5-dinitro-4-piridonilo.
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Grupos protectores de NH especiales
Los ejemplos de los grupos protectores de NH especiales incluyen:
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N-Alquil- y N-Aril-Aminas
N-metilo, N-alilo, N-{2-(trimetilsilil)etoxi}metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-4-metoxibencilo, N-di(4-metoxifenil)-metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo, y N'-oxido de N-2-picolilamina.
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Derivados Imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-{(2-piridil)mesitil}metile-
no, y N-(N',N'-dimetilaminometileno).
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Protección para el grupo carbonilo Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de los acetales y cetales acíclicos incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y diacetilo.
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Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-dioxanos, 5-metileno-1,3-dioxano, 5,5-dibromo-1,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, 4-bromometil-1,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-1,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano, O,O'-fenilendioxi y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
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Ditio Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de los ditio acetales y cetales acíclicos incluyen S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibencilo y S,S'-diacetilo.
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Ditio Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los ditio acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepina.
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Monotio Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de los monotio acetales y cetales acíclicos incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo o -S-fenilo y O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
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Monotio Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los monotio acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-oxatiolanos.
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Derivados diversos Cianhidrinas O-Sustituidas
Los ejemplos de las cianhidrinas O-sustituidas incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, O-1-etoxietilo y O-tetrahidropi-
ranilo.
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Hidrazonas Sustituidas
Los ejemplos de las hidrazonas sustituidas incluyen N,N-dimetilo y 2,4-dinitrofenilo.
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Derivados Oxima
Los ejemplos de los derivados oxima incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
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Iminas Derivados de Metileno Sustituidos, Derivados Cíclicos
Los ejemplos de los derivados de metileno sustituidos y derivados cíclicos incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles, N,N'-dimetil-imidazolidinas, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles, aductos de dietilamina, y complejo de metilaluminio-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido) (MAD).
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Monoprotección de compuestos dicarbonílicos Protección Selectiva de \alpha- y \beta-Dicetonas
Los ejemplos de la protección selectiva de \alpha- y \beta-dicetonas incluyen enaminas, acetatos enólicos, éteres enólicos, metilo, etilo, i-butilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metil-1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, bencilo, S-butilo, y trimetilsililo.
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Cetales Cíclicos, Monotio y Ditio Cetales
Los ejemplos de los cetales cíclicos, monotio y ditio cetales incluyen derivados de bismetilendioxi y derivados de tetrametilbismetilendioxi.
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Protección para el grupo carboxilo Ésteres Ésteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres metílicos sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, metoxietoxi-metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofe-
nacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo.
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Ésteres Etílicos 2-Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres etílicos 2-sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, \omega-cloroalquilo, 2-(trime-
tilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil) etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo,2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
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Ésteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres bencílicos sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo; p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfi-
nil)-bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
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Ésteres silílicos
Los ejemplos de los ésteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
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Ésteres activados
Los ejemplos de los ésteres activados incluyen tioles.
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Derivados Diversos
Los ejemplos de los derivados diversos incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, ortoésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto(III).
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Ésteres estannílicos
Los ejemplos de los ésteres estannílicos incluyen trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
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Amidas e hidrazidas Amidas
Los ejemplos de las amidas incluyen N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitro-
anilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, y p-P-bencenosulfonamidas.
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Hidrazidas
Los ejemplos de las hidrazidas incluyen N-fenilo y N,N'-diisopropilo.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en la sección siguiente.
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C. Síntesis
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos orgánicos sintéticos tradicionales y métodos de química de matrices o combinatorios, como se muestra en el Esquema 1 de más abajo y en los Ejemplos 1-72. Un experto normal en la técnica estará al tanto de las variaciones y adaptaciones de los esquemas y los ejemplos proporcionados para obtener los compuestos de la invención.
Un experto en la técnica advertirá que la síntesis de los compuestos de la presente invención se puede efectuar adquiriendo los compuestos intermedios o intermedios protegidos descritos en cualquiera de los Esquemas descritos en la presente memoria. A lo largo de los esquemas cuando la funcionalidad reaccionante se localiza en R^{4}, un experto en la técnica advertirá que la elección de R^{4} es sólo ilustrativa y que la funcionalidad reaccionante también podría estar localizada en R^{3} o R^{2}.
Un experto en la técnica advertirá adicionalmente que durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos esbozados en el Esquema 1. Un experto en la técnica advertirá que la localización de una funcionalidad formilo en R^{4} tiene sólo fines ilustrativos y que el grupo formilo se puede localizar también en R^{2} o R^{3}.
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Esquema 1
7
Un compuesto de fórmula (XIII) se prepara como se ha esbozado en el Esquema 1 a partir de un compuesto de fórmula (V), en la que el grupo M^{1} representa un grupo protector de nitrógeno. Un experto en la técnica será capaz de seleccionar un grupo protector que sea compatible con las transformaciones del Esquema 1. En una realización particularmente preferida, el grupo M^{1} es terc-butil-carbamoilo. Un compuesto de fórmula (VI) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (V) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un aldehído o cetona en condiciones de aminación reductiva en presencia de un reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o fenilsilano en un disolvente tal como THF, DCE, DCM, metanol, etanol, o éter a una temperatura entre 0 y 80ºC. Un experto en la técnica advertirá que el uso de un promotor o catalizador con carácter ácido tal como complejos organometálicos o ácidos carboxílicos puede incrementar la velocidad de reacción y/o reducir la formación de subproductos. En una realización particularmente preferida, un compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un aldehído o cetona, ácido acético, y triacetoxiborohidruro de sodio en DCE a temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (VII) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (VI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un reactivo capaz de eliminar el grupo protector M^{1} en condiciones de desprotección del nitrógeno. En una realización preferida un compuesto de fórmula (VI), en el que el grupo protector M^{1} es terc-butilcarbamoilo, se hace reaccionar con un ácido tal como cloruro hidrógeno anhidro en un disolvente tal como dioxano o éter a temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (IX) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en condiciones de formación de amidas. En una realización preferida, un compuesto de fórmula (VII), o bien en forma de base libre o en forma de una sal de ácido mineral, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de un agente deshidratante y una base en un disolvente a una temperatura entre 0ºC y 60ºC. En una realización particularmente preferida, se utiliza un compuesto de fórmula (VII) en forma de sal hidrocloruro, el agente deshidratante es hidrocloruro de 1-{3-(dimetilamino)propil}-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y la base es N-metilmorfolina. Un compuesto de fórmula (XIII) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de un agente reductor en condiciones de aminación reductivas, como se ha esbozado en la etapa A. Un compuesto de fórmula (X) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VIII) en condiciones de formación de amidas como se ha esbozado en la etapa C. Un compuesto de fórmula (XII) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI) en condiciones de aminación reductiva, como se ha descrito en la etapa A. Un compuesto de fórmula (XIV) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un reactivo capaz de eliminar el grupo protector M^{1} en condiciones de desprotección del nitrógeno, como se ha esbozado en la etapa B. Un compuesto de fórmula (XIII) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con un aldehído o cetona en condiciones de aminación reductiva como se ha esbozado en la etapa A. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar también convenientemente utilizando otros varios intermedios químicos. Por ejemplo, se podría acceder a variantes del aldehído (VIII) o la amida (IX) desde un haluro de arilo correspondiente, tal como un bromuro de arilo, a través de un acoplamiento mediado por paladio con un equivalente de formilo, carbonilo, o nitrilo.
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D. Formulación, Administración, y Terapia
Los compuestos descritos, solos o combinados (con, por ejemplo, un antagonista del receptor de histamina H_{1}), son útiles para tratar o prevenir trastornos neurológicos incluyendo trastornos de sueño/vigilia y microdespertar/vigilancia (p. ej. insomnio y desfase horario), trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurógena, demencia, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, trastornos de comportamiento alimentario, obesidad, mareo por movimiento, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor de histamina H_{3} tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, asma, prurito, congestión nasal y rinitis alérgica en a sujeto que lo necesite.
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1. Formulación y Administración
Los compuestos o composiciones de la invención se pueden formular y administrar a un sujeto mediante cualquier ruta de administración convencional, incluyendo, pero no limitada a, administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad de compuesto que es eficaz para tratar cada afección puede variar, y puede ser determinada por un experto normal en la técnica.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, no obstante, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario.
De este modo, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Además de las sales, la invención proporciona los ésteres, y las amidas de los compuestos descritos.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y sus mezclas están abarcados en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como formas polimorfas y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente agentes farmacéuticos adicionales tales como antagonistas de H_{1} o SSRI. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como píldoras, comprimidos, cápsulas oblongas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y liberación sostenida), polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles (incluyendo jarabes y emulsiones), aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la he composición se puede presentar en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparación de depósito para su inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, p. ej. ingredientes para la formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej. agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se hace referencia a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo está dispersado uniformemente por toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de pre-formulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes que contiene de 5 a aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo de la presente invención. Los ejemplos incluyen 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, etcétera. Los comprimidos o píldoras de las composiciones descritas se pueden revestir o componer de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que aporte la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interno y de dosificación externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pese intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede utilizar una variedad de sustancias para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales sustancias varios ácidos poliméricos con sustancias tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas a las que se pueden incorporar los compuestos y composiciones de la presente invención para su administración oralmente o mediante inyectables incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de la sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-1-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos se pueden resolver también mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Para administrarlos en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para su administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
El compuesto de la presente invención se puede administrar también en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención se pueden liberar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales en forma de portadores individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar también a polímeros solubles en forma de portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con restos palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles de bloques entrecruzados o anfipáticos.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera tratamiento.
La dosis diaria de los productos puede variar a lo largo de un amplio intervalo de 1 a 1.000 mg por ser humano adulto por día. Para su administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se vaya a tratar. Una cantidad eficaz de fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de pero corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la enfermedad. Además, factores asociados al paciente concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, dará como resultado la necesidad del ajuste de las dosificaciones.
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2. Terapia Combinada
Los compuestos descritos son útiles combinados con otros agentes terapéuticos, incluyendo antagonistas de receptores H_{1}, antagonistas de receptores H_{2}, y moduladores de neurotransmisores tales como SSRI e inhibidores de la reabsorción de serotonina no selectivos (NSSRI).
En la técnica se conocen los métodos para determinar las dosis eficaces para los fines terapéuticos y profilácticos de las composiciones farmacéuticas descrita o las combinaciones de fármacos descritas, se formulen o no en la misma composición. Para fines terapéuticos, el término "cantidad eficaz en conjunto" según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado. Para fines profilácticos (es decir, inhibición del comienzo o progreso de un trastorno), el término "cantidad eficaz en conjunto" hace referencia a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que inhibe en un sujeto el comienzo o el progreso de un trastorno que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico, el retraso de cuyo trastorno está mediado, al menos en parte, por la modulación de uno o más receptores de histaminas. Así, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra en una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz; (b) al menos un fármaco de la combinación se administra en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra sola, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra combinado con el segundo fármaco o fármacos adicionales de acuerdo con la invención; o (c) ambos fármacos se administran en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administran solos, es terapéutica o profiláctica cuando se administran juntos. Análogamente son posibles combinaciones de tres o más fármacos. Los métodos de terapia combinada incluyen la administración simultánea de una formulación sencilla que contiene todos los agentes activos; esencialmente la administración contemporánea de más de una formulación; y la administración de dos o más agentes activos formulados separadamente.
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E. Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Sólo están destinados a sugerir un método para poner en práctica la invención. Los expertos en la técnica pueden encontrar otros métodos para poner en práctica la invención, que les resultarán obvios.
Los Ejemplos 1 a 19 ilustran los intermedios utilizados en los ejemplos subsiguientes.
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Protocolo para la HPLC de Fase Inversa Preparativa Gilson®
Columna: YMC-Pack ODS-A, 5 \mum, 75x30 mm Velocidad de Flujo: 25 mUmin
Detección: \lambda = 220 & 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0,05%)
8 
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Protocolo para la HPLC (Fase Inversa) Hewlett Packard Serie 1100
Columna: Agilent ZORBAX® Bonus RP, 5 \mum, 4,6x250 mm Velocidad de flujo: 1 mL/min
Detección: \lambda = 220 & 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, a ácido trifluoroacético)
9
Los espectros de masas se obtuvieron en un MSD Agilent serie 1100 utilizando ionización por electropulverización (ESI) en modo positivo o negativo según se indica.
La cromatografía en capa fina se realizó utilizando gel de sílice Merck 60 F_{254} 2,5 cm x 7,5 cm de 250 \mum o placas de gel de sílice pre-revestidas de 5,0 cm x 10,0 cm de 250 \mum. Las cromatografía en capa fina preparativa se realizó utilizando placas pre-revestidas de 0,5 mm de gel de sílice EM Science 60 F_{254} de 20 cm x 20 cm con una zona de concentración de 20 cm x 4 cm.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de RMN H^{1} de más abajo es: desplazamiento químico en ppm campo bajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
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Ejemplo 1
10
Éster terc-butilico de ácido 4-sec-butil-piperazino-1-carboxilico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido piperazino-1-carboxílico (7,00 g), 3-pentanona (3,89 g), ácido acético glacial (2,22 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (11,95 g) en diclorometano (DCM, 200 mL) se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofocó con NaOH acuoso 1 N (80 mL) y se agitó durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se añadió agua adicional (100 mL), y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 100 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (6,28 g).
Los productos del Ejemplo 2 al Ejemplo 5 se prepararon análogamente al procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el compuesto carbonílico y la amina especificados.
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Ejemplo 2
11
Éster terc-butilico de ácido 4-(1-etil-propil)-piperazino-1-carboxilico
Preparado a partir de 3-pentanona y éster terc-butílico de ácido piperazino-1-carboxílico.
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Ejemplo 3
12
Éster terc-butílico de ácido 4-butil-piperazino-1-carboxílico
Preparado a partir de butanal y éster terc-butílico de ácido piperazino-1-carboxílico.
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Ejemplo 4
13
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-metil-heptil)-piperazino-1-carboxílico
Preparado a partir de 2-octanona y éster terc-butílico de ácido piperazino-1-carboxílico.
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Ejemplo 5
14
Éster terc-butílico de ácido 4-isopropil-piperazino-1-carboxílico
Preparado a partir de acetona y éster terc-butílico de ácido piperazino-1-carboxílico.
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Ejemplo 6 
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15 
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Dihidrocloruro de 1-sec-butil-piperazina
A una solución del producto del Ejemplo 1 (6,28 g) en metanol (120 mL) a 5ºC se le añadió HCl 4 M en dioxano (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Al cabo de 24 h, el disolvente se evaporó a vacío. Se añadió éter etílico y se evaporó hasta sequedad a vacío (2 x 100 mL) . El sólido de color blanco resultante se secó a vacío durante 24 h proporcionando el compuesto del título en forma de su sal hidrocloruro (4,93 g) en forma de un sólido de color blanco.
Los productos del Ejemplo 7 al Ejemplo 10 se prepararon de una manera análoga al procedimiento del Ejemplo 6 a partir del terc-butilcarbamato especificado.
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Ejemplo 7 
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16 
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Dihidrocloruro de 1-(1-etil-propil)-piperazina
Preparado a partir del producto del Ejemplo 2.
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Ejemplo 8 
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17 
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Dihidrocloruro 1-butil-piperazina
Preparado a partir del producto del Ejemplo 3.
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Ejemplo 9 
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18 
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Dihidrocloruro 1-(1-metil-heptil)-piperazina
Preparado a partir del producto del Ejemplo 4.
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Ejemplo 10
19
Dihidrocloruro 1-isopropil-piperazina
Preparado a partir del producto del Ejemplo 5.
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Ejemplo 11
20
4-(4-sec-Butil-piperazino-1-carbonil)-benzaldehído
El producto del Ejemplo 6 (3,2 g) y ácido 4-formilbenzoico (2,102 g) se suspendieron en DCM (130 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrocloruro de 1-{3-(dimetilamino)propil}-3-etilcarbodiimida (3,96 g), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3,06 g) y N-metilmorfolina (9,432 g) sucesivamente a la suspensión anterior. La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 24 h. Se añadió DCM (100 mL) , la mezcla resultante se lavó con una solución acuosa de NaOH al 10% (2 x 50 mL) y agua (2 x 100 mL) , y la fase orgánica separada se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (3,75 g). La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (amoníaco metanólico/DCM 2 M al 2-5%) proporcionó el compuesto del título (2,75 g).
Los productos del Ejemplo 12 al Ejemplo 18 se prepararon de una manera análoga al procedimiento del Ejemplo 11 utilizando los derivados de piperazina y ácidos carboxílicos especificados.
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Ejemplo 12
21
4-{4-(1-Etil-propil)-piperazino-1-carbonil}-benzaldehído
Preparado a partir del producto del Ejemplo 7 y ácido 4-formilbenzoico.
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Ejemplo 13
22
4-(4-Butil-piperazino-1-carbonil)-benzaldehído
Preparado a partir del producto del Ejemplo 8 y ácido 4-formilbenzoico acid.
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Ejemplo 14 
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23
4-{4-(1-Metil-heptil)-piperazino-1-carbonil}-benzaldehído
Preparado a partir del producto del Ejemplo 9 y ácido 4-formilbenzoico.
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Ejemplo 15 
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24
4-(4-Isopropil-piperazino-1-carbonil)-benzaldehído
Preparado a partir del producto del Ejemplo 10 y ácido 4-formilbenzoico.
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Ejemplo 16 
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25
4-(4-Metil-piperazino-1-carbonil)-benzaldehído
Preparado a partir de N-metilpiperazina y ácido 4-formilbenzoico.
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Ejemplo 17 
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26
3-(4-Metil-piperazino-1-carbonil)-benzaldehído
Preparado a partir de N-metilpiperazina y ácido 4-formilbenzoico.
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Ejemplo 18 
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27
3-(4-Isopropil-piperazino-1-carbonil)-benzaldehído
Preparado a partir del producto del Ejemplo 10 y ácido 3-formilbenzoico.
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Ejemplo 19 
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28
(4-Bromo-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona
A una solución de ácido 4-bromobenzoico (500 mg) y el producto del Ejemplo 7 (710 mg) en DCM (20 mL) se le añadió hidrocloruro de 1-{3-(dimetilamino)propil}-3-etilcarbodiimida (713 mg) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (570 mg), y N-metilmorfolina (1,64 mL). Al cabo de 16 h la mezcla de reacción se trató con NaOH 1 N (25 mL) y se extrajo con DCM (3 x 75 mL). Las capas orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron, y se cromatografiaron sobre gel de sílice (amoníaco metanólico/DCM 2 M al 1-3%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco-amarillo (630 mg).
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Ejemplo 20 
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29
{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona
A una solución del producto del Ejemplo 12 (150 mg) y bencilamina (0,062 mL) en DCM (5 mL) se le añadió ácido acético (0,03 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (165 mg). Al cabo de 16 h la reacción se trató con NaOH 1 N (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron, y se cromatografiaron (amoníaco metanólico-DCM 2 M al 2-3%) para producir el compuesto del título en forma de un aceite (150 mg).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,34 (m, 8H), 7,29-7,26 (m, 1H), 3,85 (d, J = 9,1 Hz, 4H), 3,75 (s ancho, 2H), 3,40 (s ancho, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H), 2,21-2,18 (m, 1 H), 1,67 (s, 1 H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 2H), 0,92-0,89 (m, 6H).
Los productos del Ejemplo 21 al Ejemplo 42 se prepararon análogamente al procedimiento del Ejemplo 20 utilizando los compuestos carbonílicos y las aminas especificados.
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Ejemplo 21 
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30
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 12 y azepina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,39-7,33 (m, 4H) , 3,74 (s ancho, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,40 (s ancho, 2H), 2,62-2,46 (m, 8H), 2,21-2,17 (m, 1 H), 1,62 (s ancho, 8H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,34-1,27 (m, 2H), 0,92-0,89 (m, 6H).
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Ejemplo 22 
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31
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 12 y decahidroisoquinolina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,73 (s ancho, 2H), 3,52-3,39 (m, 4H), 2,59-2,45 (m, 6H), 2,20-2,17 (m, 2H), 1,70-1,29 (m, 17H), 0,92-0,88 (m, 6H).
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Ejemplo 23 
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32
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 11 y azepina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,35 (dd, J = 9,1, 8,1 Hz, 4H), 3,76 (s ancho, 2H), 3,63 (s, 2H) , 3,42 (s ancho, 2H), 2,68-2,32 (m, 9H), 1,69-1,47 (m, 9H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6, 3H), 0,89 (t, J = 7,3, 3H).
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Ejemplo 24 
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33 
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(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 11 e hidrocloruro de dimetilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,38-7,29 (m, 4H), 3,75 (s ancho, 2H), 3,42 (s ancho, 4H), 2,66-2,30 (m, 5H), 2,22 (s, 6H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,34-1,20 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 0,92-0,88 (m, 3H).
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Ejemplo 25 
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34 
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(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 11 y pirrolidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7, 38-7 , 29 (m, 4H) , 3,74 (s ancho, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,40 (s ancho, 2H), 2,64-2,34 (m, 9H), 1,81-1,70 (m, 4H), 1,59-1,45 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 0,91-0,88 (m, 3H).
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Ejemplo 26 
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35 
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{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 12 y pirrolidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,41-7,35 (m, 4H), 3,73-3,70 (m, 4H), 3,38 (s ancho, 2H), 2,59-2,45 (m, 8H), 2,20-2,17 (m, 1 H) , 1,83 (s ancho, 4H), 1, 49-1, 27 (m, 4H), 0,92-0,88 (m, 6H).
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Ejemplo 27 
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36 
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{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 12 y piperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,34 (m, 4H), 3,74 (s ancho, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,39 (s ancho, 2H), 2,59-2,42 (m, 8H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,62-1,60 (m, 4H), 1,50-1,41 (m, 4H), 1,43-1,27 (m, 2H), 0,92-0,88 (m, 6H).
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Ejemplo 28 
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37 
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(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 11 y piperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36-7,30 (m, 4H), 3,75 (s ancho, 2H), 3,50-3,32 (m, 4H), 2,55-2,24 (m, 9H), 1,60-1,48 (m, 5H), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92-0,88 (m, 3H).
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Ejemplo 29 
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38 
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(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 11 y anilina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,43-7,32 (m, 4H), 7,15 (tt, J = 7,4, 5,4 Hz, 2H), 6,74-6,66 (m, 1 H), 6,59 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,2 (s ancho, 1 H), 3,76 (s ancho, 2H), 3,41 (s ancho, 2H), 2,66-2,27 (m, 5H), 1,62-1,45 (m, 1H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 30 
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39 
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(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 13 e hidrocloruro de dimetilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,41-7,31 (m, 4H) , 3,79 (s ancho, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,5 (s ancho, 2H), 2,37-2,34 (m, 3H), 2,24 (s ancho, 4H), 1,65 (s ancho, 4H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1, 39-1, 26 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
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Ejemplo 31 
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40 
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(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 13 y 4-trifluorometilfenilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,45-7,32 (m, 6H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,79 (s ancho, 2H), 3,43 (s ancho, 2H), 2,60-2,30 (m, 6H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
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Ejemplo 32 
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41 
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{4-(1-Metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 14 y morfolina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,39-7,35 (m, 4H), 3,76 (s ancho, 2H), 3, 68-3, 66 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,46 (s ancho, 2H), 2,64-2,45 (m, 10H), 1,51-1,47 (m, 1 H), 1,30-1,26 (m, 10H), 1,02 (m, 3H), 0,90-0,87 (m, 3H).
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Ejemplo 33 
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42
{4-(1-Metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 14 y piperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7, 42-7 , 35 (m, 4H) , 3,77 (s ancho, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,42 (s ancho, 2H), 2,60-2,47 (m, 10H), 1,65 (s ancho, 4H), 1, 50-1, 46 (m, 1 H), 1,33-1,28 (m, 10H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90-0,87 (m, 3H).
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Ejemplo 34 
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43
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 15 y 4-trifluorometilanilina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,41-7,36 (m, 6H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,56-4,54 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (s ancho, 2H), 3,48 (s ancho, 2H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 4H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
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Ejemplo 35 
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44
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 15 y el producto del Ejemplo 10.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37 (m, 4H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,44 (s ancho, 2H), 2,76-2,45 (m, 14H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
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Ejemplo 36 
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45
(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 13 y 3-trifluorometilpiperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,74-7,47 (m, 4H), 4,96-4,74 (m, 5H), 4,46-4,26 (m, 2H), 4,00-3,38 (m, 5H), 2,97-2,69 (m, 6H), 2,04-1,58 (m, 4H), 1,16-0,9 (m, 6H).
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Ejemplo 37 
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46
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 13 y morfolina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,35-7,31 (m, 4H), 3,79 (s ancho, 2H), 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,41 (s ancho, 2H), 2,48 (s ancho, 2H), 2,44-2,40, (m, 4H), 2,33 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
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Ejemplo 38 
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47
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 18 y morfolina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7, 39-7 , 28 (m, 4H), 3,79 (s ancho, 2H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,42 (s ancho, 2H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,60 (s ancho, 2H), 2,46-2,44 (m, 6H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 39 
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48 
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(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 18 y piperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37 (m, 3H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,79 (s ancho, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,42 (s ancho, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,69 (s ancho, 2H), 2,45 (s ancho, 2H), 2,37 (s ancho, 2H), 1,59-1,54 (m, 4H), 1,44-1,42 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 40 
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49 
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(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 15 y morfolina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36 (s, 4H) , 3,79 (s ancho, 2H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,44 (s ancho, 2H), 2,76-1,69 (m, 1H), 2,59 (s ancho, 2H), 2,44 (t, J = 4,4 Hz, 6H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 41 
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50 
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(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 15 y piperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,35 (s, 4H), 3,79 (s ancho, 2H), 3,48 (s ancho, 2H), 3,45 (s ancho, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,59 (s ancho, 2H), 2,45 (s ancho, 2H), 2,38 (s ancho, 4H), 1,60-1,55 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
\newpage
Ejemplo 43
(No parte de la invención)
51
Dihidrocloruro de (4-metil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
A una solución del producto del Ejemplo 16 (60 mg) y morfolina (0,025 mL) en DCM (5 mL) se le añadieron ácido acético (0,015 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (83 mg). Al cabo de 16 h la reacción se trató con NaOH 1 N (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a presión reducida, y se cromatografiaron sobre gel de sílice (amoníaco metanólico/DCM 2 M al 4%) para producir la base libre producto. Esta sustancia se convirtió en el dihidrocloruro utilizando metanol y HCl 2 M en éter para formar un sólido de color blanco (35 mg).
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H) , 4, 07-4, 03 (m, 2H), 3,88-3,86 (m, 1H), 3,80 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,62-3,39 (m, 6H), 3,27-3,17 (m, 5H), 2,96 (s, 3H).
Los productos del Ejemplo 44 al Ejemplo 62 se prepararon de una manera análoga al procedimiento del Ejemplo 43 utilizando los compuestos carbonílicos y las aminas especificados.
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Ejemplo 44
52
Dihidrocloruro de (4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y 4-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,08-8,06 (m, 1H), 7,58-7,45 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 4,76-4,70 (m, 2H), 3,58 (s ancho, 6H), 3,25-3,23 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 7H).
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Ejemplo 45
53
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 12 y anilina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}): 7, 76-7, 63 (m, 4H), 7,53-7,41 (tt, J = 7,3, 6,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,66 (s ancho, 2H), 4,47 (s ancho, 1 H), 4,05 (s ancho, 2H), 3,70 (s ancho, 2H), 2,90 (s ancho, 2H), 2,76 (s ancho, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 6H).
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Ejemplo 46 
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54
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 12 e hidrocloruro de dimetilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,78-7,44 (m, 4H), 4,52 (s ancho, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 3,83-3,58 (m, 2H), 3,23-2,93 (m, 4H), 2,78-2,55 (m, 6H), 2,54-2,35 (m, 2H), 2,00-1,71 (m, 2H), 1,70-1,47 (m, 2H), 1,05-0,77 (m, 6H).
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Ejemplo 47 
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55
Dihidrocloruro de {4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 12 y 4-trifluorometilanilina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,56-7,12 (m, 6H), 6,69-6,49 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,47-4,28 (m, 2H), 3,37-3,03 (m, 8H), 1,97-1,56 (m, 4H), 1,13-0,89 (m, 6H).
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Ejemplo 48 
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56
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 12 y morfolina.
RMN H^{1} (400 MHz, dmso-d_{6}): 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,00-3,67 (m, 10H), 3,52-3,41 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,11-2,99 (m, 3H), 1,97-1,80 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,58 Hz, 6H).
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Ejemplo 49 
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57
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 12 y 3-trifluorometilpiperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,8, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,75-3,41 (m, 8H), 3,20-2,84 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H), 1,12-1,02 (m, 6H).
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Ejemplo 50 
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58
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 11 y 3-trifluorometilpiperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,52-4,40 (m, 2H), 3,75-3,45 (m, 8H), 3,23-2,96 (m, 5H), 2,17-2,00 (m ancho, 2H), 1,97-1,54 (m, 4H), 1,50-1,25 (m, 2H), 1,10-0,98 (m, 3H).
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Ejemplo 51 
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59
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 11 y morfolina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,71-7,62 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,14-3,59 (m, 7H), 3,52-3,11 (m, 10H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,68-1,49 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
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Ejemplo 52 
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60 
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Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y 6-trifluorometil-piridin-3-ilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,18-8,11 (m, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 5H), 4,92-4,89 (m, 2H), 4,58-4,51 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 4H), 3,28-3,21 (m, 2H), 1,40-1,46 (m, 7H).
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Ejemplo 53 
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61 
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Dihidrocloruro de {4-{(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y 5-cloro-piridin-2-ilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 5H), 6,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,05 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,43 (s ancho, 2H), 2,72 (m, 1 H) , 2,58-2,44 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
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Ejemplo 54 
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62 
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Dihidrocloruro de (4-metil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 16 y piperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,68-7,60 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 3,73 (s ancho, 2H), 3, 52-3, 46 (m, 4H), 3,25 (s ancho, 4H), 3,00 (s ancho, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,94-1,82 (m, 5H), 1,53 (s ancho, 1 H).
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Ejemplo 55 
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63 
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Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y 5-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,31 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 4H), 7,24 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,60-3,46 (m, 6H), 3,24-3,21 (m, 2H), 1,41-1,40 (m, 7H).
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Ejemplo 56 
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64 
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Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y 3-trifluorometilpiperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,74-7,64 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 4,52-4,41 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 6H), 3,26-3,13 (m, 4H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,42-1,39 (m, 6H).
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Ejemplo 57 
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65 
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Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y dietilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,70-7,64 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 3,61-3,57 (m, 6H), 3,25-3,22 (m, 6H), 1,42-1,30 (m, 13H).
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Ejemplo 58 
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66
Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y bencilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,67-7,43 (m, 9H), 4,33 (s, 2H) 4,29 (s, 2H), 3,61-3,56 (m, 6H), 3,26-3,22 (m, 2H), 1,42-1,41 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
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Ejemplo 59 
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67
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y anilina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,57-7,54 (m, 7H), 7,47-7,44 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,62-3,52 (m, 6H), 3,25-3,19 (m, 2H), 1,42-1,41 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
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Ejemplo 60 
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68
Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y azepano.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3, 60-3, 43 (m, 8H), 3,23-3,20 (m, 4H), 1,97-1,90 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 4H), 1,42-1,46 (d, J = 6,6 Hz; 7H).
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Ejemplo 61
69
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y pirrolidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H) , 3,61-3,51 (m, 8H), 3,25-3,20 (m, 4H), 2,22-2,18 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
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Ejemplo 62
70
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 e hidrocloruro de dimetilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,66 (s ancho, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,26-3,20 (m, 4H), 2,89 (s ancho, 6H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
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Ejemplo 63
71
Éster terc-butilico de ácido 4-ciclohexil-piperazino-1-carboxilico
Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 a partir de éster terc-butílico de ácido piperazino-1-carboxílico y ciclohexanona.
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Ejemplo 64
72
Dihidrocloruro de 1-ciclohexil-piperazina
Preparado de una manera análoga al Ejemplo 6 a partir del producto del Ejemplo 63.
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Ejemplo 65 
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73 
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4-(4-Ciclohexil-piperazino-1-carbonil)-benzaldehído
Preparado de una manera análoga al Ejemplo 11 a partir del producto del Ejemplo 64.
Los productos del Ejemplo 66 al Ejemplo 72 se prepararon de una manera análoga al procedimiento del Ejemplo 20 a partir de los compuestos carbonílicos y las aminas especificados.
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Ejemplo 66 
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74 
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(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 65 y piperidina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,35 (s, 4H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,44 (s ancho, 2H), 2,64-2,51 (m, 4H), 2,37 (s ancho, 2H), 2,30-2,29 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 7H), 1,45-1,44 (m, 2H), 1,24-1,19 (m, 4H).
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Ejemplo 67 
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75 
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(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 15 y tiomorfolina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,30 (m, 4H), 3,90-3,68 (m ancho, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,49-3,37 (m ancho, 2H), 2,81-2,63 (m, 9H), 2,63-2,52 (m ancho, 2H), 2,51-2,35 (m ancho, 2H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 68
76
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 15 y (2-metoxi-etil)-propilamina.
RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,41-7,34 (m, 4H) , 3,79 (s ancho, 2H), 3,65 (s, 2H) , 3,51-3,46 (m, 4H) , 3,32 (s, 3H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,53 (s ancho, 2H), 2,46-2,43 (m, 4H), 1,67 (s ancho, 1H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,06 (d, J =6,5 Hz, 6H), 868 (t, J=7,3 Hz, 3H).
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Ejemplo 69
77
(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo 15 y (2-metoxi-etil)-etilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,42-7,31 (m, 4H) , 3,79 (s ancho, 2H), 3,70 (s, 2H), 3, 53-3, 45 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,76-2,71 (m, 1 H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,60-2,56 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 1,62 (s ancho, 1H), 1,11-1,01 (m, 8H).
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Ejemplo 70
78
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona
Preparado a partir del producto del Ejemplo 15 y (2-metoxi-etil)-amina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (s ancho, 2H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,42 (s ancho, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,81-2,79 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 1 H), 2,62 (s ancho, 2H), 2,42 (s ancho, 2H), 1,70 (s ancho, 1 H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 71
79
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona
Preparada a partir del producto del Ejemplo de 15 y 2-aminopiridina.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,16-8,10 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 5H), 6,65-6,59 (m, 1H), 6,42-6,36 (m, 1 H), 5,04 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91-3,68 (m ancho, 2H), 3,56-3,36 (m ancho, 2H), 2,80-2,67 (m, 1H), 2, 69-2,54 (m ancho, 2H), 2,53-2,34 (m ancho, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
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Ejemplo 72
80
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona
Preparada a partir del producto de ejemplo 15 y 2-etoxi-1-metiletilamina.
RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,35-7,38 (m, 4H), 3,89 (d, J = 13,3, 1H), 3,82-3,75 (m, 3H), 3,45 (s ancho, 2H), 3,43-3,32 (m, 4H), 3, 28-3, 25 (m, 1 H), 2, 96-2, 92 (m, 1 H), 2,75-2,58 (m, 1 H), 2,65-2,20 (m, 5H), 1,06-1,04 (m, 9H).
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Métodos biológicos In Vitro Transfección de células con receptores de histamina humanos
Una placa de cultivo de tejidos de 10 cm con una monocapa confluente de células SK-N-MC se dividió dos días antes de la transfección. Utilizando una técnica estéril el medio se retiró y las células se despegaron de la placa mediante la adición de tripsina. La quinta parte de las células se colocaron después sobre una nueva placa de 10 cm. Las células se hicieron crecer en una incubadora a 37ºC con 5% de CO_{2} en Medio Esencial Mínimo de Eagle con Suero Bovino Fetal 10%. Al cabo de dos días las células fueron confluentes en aproximadamente 80%. Estas se retiraron de la placa con tripsina y se sedimentaron en una centrífuga clínica. El sedimento se resuspendió después en 400 \muL de medio completo y se transfirió a una cubeta de electroporación con un hueco de 0,4 cm entre los electrodos. Se añadió 1 microgramo de ADNc del receptor H_{3} superenrollado a las células y se mezcló. El voltaje para la electroporación se ajustó a 0,25 kV, la capacitancia se ajustó a 960 \muF. Después de la electroporación las células se diluyeron en 10 mL de medio completo y se cultivaron en placa sobre cuatro placas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia de la electroporación, se cultivaron en placa cuatro concentraciones diferentes de células. Las proporciones utilizadas fueron; 1:20, 1:10, 1:5, añadiéndose el resto de las células a la cuarta placa. Se dejó que las células se recuperaran durante 24 h antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600 \mug/mL de G418). Al cabo de 10 días las placas se analizaron en busca de colonias supervivientes de células. Se utilizaron las placas con colonias bien aisladas. Las células de las colonias individuales se aislaron y se sometieron a ensayo. Se utilizaron las células SK-N-MC puesto que proporcionan un acoplamiento eficaz para la inhibición de la adenilato ciclasa. Los clones que producen la inhibición más robusta de la adenilato ciclasa en respuesta a la histamina se utilizaron para estudios adicionales.
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Unión de N-metilhistamina-{H^{3}}
Los sedimentos celulares de las células SK-N-MC que expresan en receptor de histamina H^{3} se homogeneizaron en Tris-HCl 20 mM/EDTA 0,5 mM. Los sobrenadantes de una centrifugación a 800 g se recogieron, se volvieron a centrifugar a 30.000 g durante 30 min. Los sedimentos se volvieron a homogeneizar en Tris 50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,4). Las membranas se incubaron con N-metilhistamina-{H^{3}} 0,8 nM más/menos los compuestos de ensayo durante 45 min a 25ºC y se cosecharon mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (sometidos a tratamiento previo con polietilenimina al 0,3%) seguido de cuatro lavados con tampón enfriado con hielo. Los filtros se secaron, se añadieron a 4 mL de cóctel de centelleo y después se contaron en un contador de centelleo líquido. La unión no específica se definió con histamina 10 \muM. Los valores de pK_{i} se calcularon basándose en una K_{d} de 800 pM y una concentración de ligando ({L}) de 800 pM de acuerdo con la fórmula:
Ki = (CI_{50})/(1 + ({L}/(K_{d}))
Los valores de K_{i} para los compuestos ilustrativos de la invención se enumeran en la tabla de más abajo:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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F. Otras realizaciones
Las características y ventajas de la invención resultarán evidentes para un experto normal en vista de la discusión, los ejemplos, las realizaciones, y las reivindicaciones referentes a la invención. La invención también contempla variaciones y adaptaciones, basadas en la descripción de la presente memoria concernientes a características y ventajas clave de la invención, y dentro del las capacidades de un experto normal.

Claims (55)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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82 
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donde
R^{1} es alquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (cicloalquil C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{8})alquenilo C_{3}-C_{8}, o (alquilcarbonil C_{1}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{8};
n es 1 o 2;
X es O o S;
uno de R^{2} , R^{3} y R^{4} es G y los otros dos son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, metilo, o alcoxi C_{1}-C_{3};
G es LQ;
L es -(CH_{2})_{m}- no ramificado donde m es un número entero de 1 a 7;
Q es NR^{8}R^{9} donde R^{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{8}, carbociclilo de 3 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}; y R^{9} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, carbociclilo de 6 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}; o
Q es un heterociclilo unido a N de 3 a 12 miembros saturado, donde, además del nitrógeno unido a N, el heterociclilo de 3 a 12 miembros puede contener opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S, y NH:
donde Q está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros, -N(alquil C_{1}-C_{6}) (heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -NH(heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -O(heterociclilo de 5 a 9 o de 6 a 9 miembros), (heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, y (fenil)alquilen C_{1}-C_{3}-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, nitro, ciano, hidroxi, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, heterociclilo, cicloalquilo, carbociclilo, y arilo anteriores puede estar sustituido independientemente y opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, amino, nitro, hidroxi, y alquilo C_{1}-C_{3};
o una de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables.
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2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es alquilo C_{3}-C_{10}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es alquilo C_{3}-C_{5}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es isopropilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 donde n es 1.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es O.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde uno de R^{3} y R^{4} es G.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{4} es G.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L es -(CH_{2})_{m}- no ramificado, donde m es un número entero de 1 a 4.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L es -CH_{2}-.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L es -CH_{2}CH_{2}-.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es un heterociclilo que contiene nitrógeno unido a N saturado.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q se selecciona entre piperidinilo, diazepanilo, azepanilo, decahidroisoquinolin-2-ilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, o morfolinilo sustituido o no sustituido.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es piperidinilo, diazepanilo, azepanilo, decahidro-isoquinolin-2-ilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, o morfolinilo no sustituido.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, donde Q es diazepanilo, azepanilo, morfolinilo, decahidro-isoquinolin-2-ilo, piperidinilo, o pirrolidinilo no sustituido.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q sustituido se selecciona entre N-(alquil C_{1}-C_{6})piperazinilo, N-fenil-piperazinilo, 1,3,8-triaza-espiro{4,5}decilo, y 1,4-dioxa-8-aza-espiro{4,5}decilo.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es un radical monovalente de una amina seleccionada entre aziridina, 1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano, tiazolidina, 1-fenil-1,3,8-triaza-espiro{4,5}decan-4-ona, dietilamiduro de ácido piperidino-3-carboxílico, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-{2,3'}bipiridinilo, 4-(3-trifluoro-metilfenil)-piperazina, 2-piperazin-1-il-pirimidina, amiduro de ácido piperidino-4-carboxílico, metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina, {2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil}-metil-amina, tiomorfolinilo, alilciclopentil-amina, {2-(1H-indol-3-il)-etil}-metil-amina, 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 2-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina, piperidin-4-il-piridin-2-il-amina, fenilamina, piridin-2-ilamina.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q se selecciona entre diazepanilo, azepanilo, morfolinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, sustituido opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros, -N(alquil C_{1}-C_{6})(*heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -NH(heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -O(heterociclil de 5 a 9 o de 6 a 9 miembros), (heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros)alquileno C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, y (fenil)alquilen C_{1}-C_{3}-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, nitro, ciano, hidroxi, y alquilo C_{1}-C_{3}.
19. Un compuesto de la reivindicación 12, donde Q está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo heterociclilo de 5 a 9 miembros seleccionado entre: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)-alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{6}, pirrolidinilo, y pirrolilo.
20. Un compuesto de la reivindicación 19, donde Q es piperidinilo.
21. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{8} es hidrógeno.
22. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{9} es fenilo no sustituido o sustituido.
24. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{8} y R^{9} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}.
25. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{8} y R^{9} son metilo.
26. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{8} y R^{9} son etilo.
27. Un compuesto de la reivindicación 21, donde R^{9} se selecciona entre fenilo o heterociclilo aromático de 5 a 9 miembros, donde dichos fenilo o heterociclilo aromático están sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, hidroxi, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, y alquilo C_{1}-C_{3}.
28. Un compuesto de la reivindicación 27, donde R^{9} se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)-alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{6}, pirrolidinilo, y pirrolilo sustituido o no sustituido.
29. Un compuesto de la reivindicación 28, donde R^{9} es fenilo.
30. Un compuesto de la reivindicación 28, donde R^{9} es piridilo sustituido o no sustituido.
31. Un compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{1} es alquilo C_{3}-C_{10};
X es O;
R^{4} es G;
L es -CH_{2}-; y
Q es un heterociclilo que contiene nitrógeno unido a N saturado.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto de la reivindicación 31, donde R^{1} está ramificado.
33. Un compuesto de la reivindicación 31, donde R^{1} es alquilo C_{3}-C_{5}.
34. Un compuesto de la reivindicación 31, donde R^{1} es isopropilo.
35. Un compuesto de la reivindicación 31, donde Q se selecciona entre piperidinilo, diazepanilo, azepanilo, decahidroisoquinolin-2-ilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, o morfolinilo sustituido o no sustituido.
36. Un compuesto de la reivindicación 31, donde Q es azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, decahidro-isoquinolin-2-ilo, piperidinilo, o pirrolidinilo no sustituido.
37. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;
(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperain-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperain-1-il)-{4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;
{4-(1-Metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona; y
Dihidrocloruro de {4-{(5-cloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.
\newpage
38. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona; y
Dihidrocloruro de {4-{(5-cloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
39. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-Dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; y
{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
40. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona; y
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
41. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona; y
Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
43. Un compuesto de la reivindicación 1 marcado isotópicamente para que sea detectable mediante PET o SPECT.
44. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 para la fabricación de un medicamento para tratar a sujeto que necesite la inhibición de la actividad del receptor de histamina H_{3}.
45. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección modulada por la actividad del receptor de histamina H_{3}.
46. El uso de la reivindicación 45, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos del sueño/vigilia, trastornos de microdespertar/vigilancia, migraña, asma, demencia, disfunción cognitiva, inflamación neurógena, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, trastornos del comportamiento alimentario, obesidad, mareo por movimiento, vértigo, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, trastornos de aprendizaje, trastornos de retención de memoria, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión, congestión nasal, prurito, rinitis alérgica, y respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores.
\global\parskip1.000000\baselineskip
47. El uso de la reivindicación 45, donde dicho tratamiento comprende:
(a) administrar al sujeto un compuesto antagonista del receptor de histamina H_{1}, y
(b) administrar al sujeto un compuesto de la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
48. El uso de la reivindicación 47, donde el antagonista del receptor de histamina H_{1} y el compuesto de la reivindicación 1 están presentes en la misma forma de dosificación.
49. El uso de la reivindicación 45, donde dicho tratamiento comprende:
(a) administrar al sujeto un compuesto antagonista del receptor de histamina H_{2}, y
(b) administrar al sujeto un compuesto de la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
50. El uso de la reivindicación 39, donde el antagonista del receptor de histamina H_{2} y el compuesto de la reivindicación 1 están presentes en la misma forma de dosificación.
51. El uso de la reivindicación 45, donde dicho trastorno o afección se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos del sueño/vigilia, narcolepsia, y trastornos de microdespertar/vigilancia.
52. El uso de la reivindicación 45, donde dicho trastorno es un trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA).
53. El uso de la reivindicación 45, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo leve (predemencia), disfunción cognitiva, esquizofrenia, depresión, trastornos maníacos, trastornos bipolares, y trastornos de aprendizaje y memoria.
54. El uso de la reivindicación 45, donde dicha enfermedad o afección es la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, prurito, congestión nasal, o rinitis alérgica.
55. Un método para estudiar trastornos mediados por el receptor de histamina H_{3}, que comprende utilizar un compuesto marcado con F^{18} o marcado con C^{11} de la reivindicación 1 como sonda molecular de la tomografía de emisión de positrones (PET).
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