PL220739B1 - Pochodne diaminy - Google Patents

Pochodne diaminy

Info

Publication number
PL220739B1
PL220739B1 PL398653A PL39865302A PL220739B1 PL 220739 B1 PL220739 B1 PL 220739B1 PL 398653 A PL398653 A PL 398653A PL 39865302 A PL39865302 A PL 39865302A PL 220739 B1 PL220739 B1 PL 220739B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
added
mixture
compound
solution
reduced pressure
Prior art date
Application number
PL398653A
Other languages
English (en)
Other versions
PL398653A1 (pl
Inventor
Toshiharu Ohta
Satoshi Komoriya
Toshiharu Yoshino
Kouichi Uoto
Yumi Nakamoto
Hiroyuki Naito
Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Hideyuki Kanno
Noriyasu Haginoya
Kenji Yoshikawa
Masatoshi Nagamochi
Syozo Kobayashi
Makoto Ono
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27482359&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL220739(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Company filed Critical Daiichi Sankyo Company
Publication of PL398653A1 publication Critical patent/PL398653A1/pl
Publication of PL220739B1 publication Critical patent/PL220739B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
DZIEDZINA TECHNIKI
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych diaminy, które stanowią związki pośrednie w syntezie związków hamujących aktywny czynnik X krzepliwości krwi (określany dalej w niniejszym opisie skrótem „FXa”), wykazujących silne działanie hamujące krzepnięcie użytecznych jako antykoagulanty lub środki do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru.
TŁO WYNALAZKU
Stan nadkrzepliwości jest decydującym czynnikiem przy dusznicy bolesnej, zawale mózgu, zatorze mózgu, zawale mięśnia sercowego, zawale płuca, zatorze płucnym, chorobie Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespole rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, tworzeniu się skrzepu po wymianie zastawki, reokluzji po angioplastyce i tworzeniu się skrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego. A zatem istnieje potrzeba opracowania doskonałych antykoagulantów, które mają dobrą skuteczność, długi okres działania, jak również charakteryzują się małym ryzykiem wystąpienia krwotoku i niewielkimi skutkami ubocznymi oraz szybkim początkiem działania z wystarczającymi skutkami nawet przy podawaniu doustnym (Thrombosis Research, Vol. 68, str. 507-512, 1992).
Opierając się na badaniach antykoagulantów prowadzonych pod kątem różnych mechanizmów działania, sugerowano, że obiecującymi antykoagulantami są inhibitory FXa. Układ krzepnięcia krwi obejmuje serie reakcji, w których wytwarza się duża ilość trombiny w wyniku wzmocnienia procesu wieloetapowych reakcji enzymatycznych, w których tworzy się nierozpuszczalna fibryna. W układzie wewnętrznym aktywny czynnik IX aktywuje czynnik X na błonie fosfolipidowej w obecności aktywowanego czynnika VIII i jonów wapniowych w wyniku wieloetapowych reakcji w następstwie aktywacji czynnika kontaktowego. W układzie zewnętrznym aktywny czynnik VII aktywuje czynnik X w obecności czynnika Hagemana (czynnika XII). Bardziej szczegółowo, aktywacja czynnika X w czynnik FXa w układzie krzepnięcia jest kluczową reakcją w tworzeniu się trombiny. Aktywowany czynnik X (FXa) w ograniczonym stopniu rozkłada protrombinę, wytwarzając trombinę w obydwu układach. Ponieważ wytworzona trombina aktywuje czynniki krzepliwości krwi w górnym strumieniu, wytwarzanie trombiny jest bardziej wzmożone. Jak opisano powyżej, z uwagi na fakt, iż układ krzepnięcia w górnym strumieniu FXa dzieli się na układ wewnętrzny i układ zewnętrzny, produkcja FXa nie może być wystarczająco hamowana przez enzymy hamujące w układzie krzepnięcia w górnym strumieniu FXa, co prowadzi do produkcji trombiny. Ponieważ układ krzepnięcia obejmuje reakcje samowzmacniające, bardziej skuteczne hamowanie tego układu można uzyskać poprzez zahamowanie czynnika FXa w górnym strumieniu trombiny niż poprzez zahamowanie trombiny (Thrombosis Research, Vol. 15, str. 617-629, 1979).
Inną doskonałą cechą inhibitorów FXa jest duża różnica pomiędzy dawką skuteczną w modelu zakrzepicy a dawką wydłużającą czas krwawienia w doświadczalnym modelu krwotocznym. W oparciu o wyniki eksperymentalne, uważa się, że inhibitory FXa są antykoagulantami charakteryzującymi się małym ryzykiem wystąpienia krwotoku.
Jako inhibitory FXa opisywano różne związki. Jak wiadomo, antytrombina III i pentasacharydy zależne od antytrombiny III na ogół nie hamują kompleksów czynnika V, które odgrywają zasadniczą rolę w tworzeniu skrzepu w żywym organizmie (Thrombosis Research, Vol. 68, str. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, str. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, the August number, pp. 92-97). Ponadto, nie wykazują one skuteczności przy podawaniu doustnym. Przeciwkrzepliwy peptyd z kleszczy (TAP) (Science, Vol. 248, str. 593-596, 1990) i antystatyna (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, str. 10162-10167, 1988) wyizolowana z roztoczy i pijawek, które są krwiopijcami, również hamują FXa i mają działanie przeciwzakrzepowe w zakrzepicy żylnej i zakrzepicy tętniczej. Jednakże, związki te są peptydami o wysokim ciężarze cząsteczkowym i są niedogodne przy podawaniu doustnym.
Jak opisano powyżej, prowadzi się prace zmierzające do opracowania niezależnych od antytrombiny III inhibitorów FXa o niskim ciężarze cząsteczkowym, które bezpośrednio hamują czynniki krzepnięcia. Prace takie mają na celu opracowanie nie tylko inhibitorów per se, lecz również zaproponowanie szczególnie korzystnych sposobów ich wytwarzania oraz użytecznych w syntezie związków pośrednich.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowego związku pośredniego użytecznego w syntezie związków o niskim ciężarze cząsteczkowym wykazujących silne działanie hamujące FXa i szybkie działanie przeciwzakrzepowe po ich podaniu doustnym.
PL 220 739 B1
UJAWNIENIE WYNALAZKU
Twórcy niniejszego wynalazku prowadzili badania nad syntezą i farmakologicznym działaniem nowych inhibitorów FXa. W wyniku tych badań opracowano nie tylko pochodne diaminy, które wykazują silne działanie hamujące FXa oraz działanie przeciwzakrzepowe, lecz zaproponowano również nowe związki, stanowiące związki pośrednie użyteczne w syntezie takich nowych inhibitorów FXa.
W związku z powyższym wynalazek niniejszy dostarcza związek, którym jest chlorowodorek 12
N1-{(1S,2R,4S}-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamidu przedstawiony następującym wzorem:
Wynalazek niniejszy dotyczy również związku, którym jest N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamid przedstawiony następującym wzorem:
Związki według wynalazku są istotnymi związkami pośrednimi i znajdują zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Związki, w których syntezie można wykorzystać związki według niniejszego wynalazku określone w zastrzeżeniach patentowych, znajdują zastosowanie w farmacji i wykazują działanie hamujące na aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi, znajdują zastosowanie w leczeniu ssaków, łącznie z człowiekiem, jako antykoagulanty czynnika X, jako środki do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru, środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób zakrzepowych oraz jako środki do zapobiegania i/lub leczenia zawału mózgu, zatorowości mózgowej, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, zawału płuca, zatorowości płucnej, choroby Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespołu rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, tworzenia się skrzepu po wymianie zastawki lub stawu, tworzenia się skrzepu i reokluzji po angioplastyce, zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS), tworzeniu się skrzepu podczas krążenia pozaustrojowego lub krzepnięcia krwi podczas pobierania krwi.
Związki farmaceutycznie aktywne, do których wytwarzania stosuje się związki według wynalazku charakteryzuje działanie hamujące na aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi.
P r z y k ł a d y
Niniejszy wynalazek zilustrowano w następujących przykładach obejmujących przykłady przygotowawcze, przykłady praktycznej realizacji wynalazku oraz przykłady porównawcze.
P r z y k ł a d y
Zakres wynalazku jest określony zastrzeżeniami patentowymi i nie jest definiowany poprzez zamieszczone poniżej jedynie w celach ilustracyjnych przykłady.
P r z y k ł a d y p r z y g o t o w a w c z e
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 1]
5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksylan litu:
PL 220 739 B1
γ- Ν y—COOLi
a) 2-amino-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-5[4H]karboksylan tert-butylu:
O:
1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydon (40,0 g) rozpuszczono w cykloheksanie (80 ml) i do roztworu dodano monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (191 mg) i pirolidyny (17,6 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny z jednoczesnym usuwaniem wody łapaczem Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w metanolu (60 ml) i dodano sproszkowanej siarki (6,42 g). Następnie podczas oziębiania lodem do roztworu powoli wkroplono roztwór cyjanamidu (8,44 g) w metanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (31,0 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41 (9H, s), 2,44 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,57 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,29 (2H, s), 6,79 (2H, s).
MS (El) m/z: 255 (M+).
b) 2-bromo-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-5[4H]karboksylan tert-butylu:
Bromek miedzi (II) (1,05 g) zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) i podczas oziębiania lodem dodano azotynu tert-butylu (0,696 ml) i związku (1,00 g) otrzymanego w etapie a, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 40°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan = 1:5) i otrzymano związek tytułowy (568 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,85 (2H, szer. s), 3,72 (2H, szer. s), 4,56 (2H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 319 (M+H)+.
c) Trifluorooctan 2-bromo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyny:
HN
Związek (890 mg) otrzymany w etapie b rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), do roztworu dodano kwasu trifluorooctowego (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 sekund. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano eteru dietylowego. Wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (867 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,98 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,35 (2H, s), 9,53 (2H, szer. s). MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
d) 2-bromo-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyna:
PL 220 739 B1
W celu uzyskania roztworu związek (422 mg) otrzymany w etapie c zawieszono w chlorku metylenu (10 ml) i do roztworu dodano trietyloaminy (0,356 ml). Następnie do roztworu kolejno dodano kwasu octowego (0,216 ml), wodnego roztworu formaldehydu (35% roztwór, 0,202 ml) i triacetoksyborowodorku sodu (428 mg) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie, w celu oddzielenia cieczy, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml), chlorku metylenu (100 ml) i 3N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3 ml). Po wysuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem sodu rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 100:3) i otrzymano związek tytułowy (286 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,49 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, t, J=1,8 Hz).
MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+.
Otrzymany jak opisano powyżej związek (531 mg) rozpuszczono w absolutnym eterze dietylowym (20 ml), w temperaturze -78°C wkroplono n-butylitu (1,54 N roztwór w heksanie, 1,63 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut podczas oziębiania lodem.
W temperaturze -78°C przez mieszaninę przez 10 minut przepuszczano ditlenek węgla, a następnie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (523 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,64-2,85 (4H, m), 3,54 (2H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 2] (1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
a) (1R*,2R*)-2-aminocyklopentylokarbaminian tert-butylu:
(±)-trans-1 ,2-cyklopentanodiaminę (WO98/30574) (692 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), do którego dodano trietyloaminy (1,1 ml) i 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitrylu (493 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Następnie dodano jeszcze 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitrylu (493 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Dla oddzielenia warstwy organicznej do mieszaniny reakcyjnej dodano wody. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 9:1) otrzymano związek tytułowy (395 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25-1,40 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,59-1,77 (2H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 2,98 (1H, q, J=7,2 Hz), 3,48-3,53 (1H, m), 4,49 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+.
b) (1R*,2R*)-2-aminocykloheksylokarbaminian tert-butylu:
PL 220 739 B1
Związek niniejszy otrzymano z (±)-trans-1,2-cykloheksanodiaminy w sposób podobny do opisanego w etapie a) temp. topn. 79-81.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,05-1,34 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,68-1,75 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,32 (1H, dt, J=10,3, 3,9 Hz), 3,08-3,20 (1H, m), 4,50 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+.
c) Następnie, do roztworu związku otrzymanego w etapie b) (3,00 g) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (2,88 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (2,08 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (2,95 g). Mieszaninę mieszano przez 3 dni, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano chlorku metylenu (30 ml), nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (150 ml) i wody (150 ml). Bezbarwne osady zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (5,21 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10-1,45 (4H, m), 1,21 (9H, s), 1,68 (2H, d, J=8,1 Hz), 1,86 (2H, t, J=16,2 Hz), 3,22-3,42 (1H, m), 3,69 (1H, szer. s), 6,66 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (1H, s) 7,15 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,73 (1H, szer, s).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 3]
Chlorowodorek N-[(1R*,2R*)-2-aminocykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 2 (5,18 g) w chlorku metylenu (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (100 ml). Całość mieszano przez 2 dni, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanej pozostałości dodano eteru dietylowego (300 ml) i wytrącony bezbarwny osad zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (4,30 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20-1,36 (2H, m), 1,36-1,50 (2H, m), 1,60 (2H, szer. s), 1,90 (1H, d, J=13,0 Hz), 2,07 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,06 (1H, szer. s), 3,83-3,96 (1H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,73 (1H, s), 8,00 (3H, szer. s), 8,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 4] (1R*,3R*,6S*)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan etylu:
(1R*,4R*,5R*)- 4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, str. 8687) (14,3 g) rozpuszczono w etanolu (130 ml), podczas oziębiania lodem dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (34,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. RozPL 220 739 B1 puszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie do pozostałości dodano wody, całość ekstrahowano chlorkiem metylu i ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu = 83:17) i otrzymano związek tytułowy (6,54 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t,J=7,1 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,08-2,28 (4H, m), 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 5] (1R*,3S*,4S*)-3-azydo-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 4 (13,6 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml), w temperaturze pokojowej kolejno dodano chlorku amonu (6,45 g) i azydku sodu (7,8 g), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 12 godzin. Rozpuszczalnik zatężono do około 1/3 objętości, pozostałość rozcieńczono wodą i octanem etylu i całość mieszano przez 3 minuty. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu : heksan = 1:4) i otrzymano związek tytułowy (15,8 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,37-1,67 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,04-2,18 (2H, m), 2,32-2,43 (1H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 6] (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]]-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 5 (100 mg) i diwęglan di-tert-butylu (133 mg) rozpuszczono w octanie etylu (12 ml) i dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 3:1) i otrzymano związek tytułowy (145 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,38-1,57 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,29-2,39 (2H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 3,25-3,66 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,53 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 7] (1R*,3S*,4R*)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu i (1R*,3S*,-4S*)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
PL 220 739 B1
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 6 (16 g) i trietyloaminę (38 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml), roztwór oziębiono do temperatury -78°C i w tej samej temperaturze wkroplono chlorek metanosulfonylu (13 ml). Całość mieszano w tej samej temperaturze przez 15 minut, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 30 minut, a następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 0,1N kwasu solnego, a następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylu, otrzymaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[(metanosulfonylo)oksy]cykloheksanokarboksylan etylu.
Otrzymany produkt rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) i w temperaturze pokojowej dodano azydku sodu (18 g). Mieszaninę ogrzano do temperatury 75°C i mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik zatężono do około 1/3 objętości, pozostałość rozcieńczono wodą i octanem etylu, po czym całość mieszano przez 3 minuty. Uzyskaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu : heksan = 1:4) i otrzymano związki tytułowe, postać [(1R*,3S*,4R*) (6,74 g) i postać (1R*,3S*,4S*) (1,32 g)].
postać (1R*,3S*,4R*):
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,38-2,33 (6H, m), 2,57-2,68 (1H, m), 3,77-4,20 (4H, m), 4,63 (1H, szer. s).
postać (1R*,3S*,4S*):
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J=7,1Hz), 1,46 (9H, s), 1,53-2,30 (6H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 3,423,72 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,67 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 8] (1R*,3S*,4R*)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
(1R*,3S*,4R*)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu (5,4 g) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 7 rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, etanolu (10 ml) i octanu etylu (10 ml), dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (4,7 g).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 9] (1 R*,3S*,4R*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan etylu:
PL 220 739 B1
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 8 (4,62 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml), w temperaturze pokojowej dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (3,63 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (2,43 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (3,45 g) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Dodano 0,1N kwasu solnego i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku metylenu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu : heksan = 2:3) i otrzymano związek tytułowy (5,3 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 1,35-2,46 (7H, m), 3,91-4,02 (1H, m), 4,10-4,22 (2H, m), 4,79 (1H, szer. s), 6,79 (1H, s), 7,18-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,00 (1H, szer. s), 9,13 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 10] (1S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan etylu:
(1S,4S,5S)-4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, str. 8687) (89,3 g) zawieszono w etanolu (810 ml), dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (213 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, całość ekstrahowano chlorkiem metylenu i ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu = 17:3) i otrzymano związek tytułowy (41,3 g).
[a]D 25 = -58° (C = 1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 11] (1S,3R,4R)-3-azydo-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 10 (41 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (300 ml), w temperaturze pokojowej kolejno dodano chlorku amonu (19,3 g) i azydku sodu (23,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 76°C przez 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono i przesączony wcześniej produkt połączono z pozostałością. W celu rozpuszczenia produktu dodano wody i roztwór ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (51,5 g).
[a]D 25 = +8° (C = 1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 12] (1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 11 (51,2 g) i diwęglan di-tert-butylu (68,1 g) rozpuszczono w octanie etylu (1000 ml), dodano 5% palladu na węglu (5,0 g) i mieszani2 nę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 7 kg/cm2. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 4:1 3:1) i po dodaniu heksanu w celu zestalenia otrzymano związek tytułowy (46,9 g),
[a]D 25 = +250 (C = 1,0 chloroform).
PL 220 739 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 13] (1S,3R,4S)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu i (1S,3R,4R)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 12 (53,5 g) i trietyloaminę (130 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (500 ml) i w ciągu 20 minut podczas oziębiania w temperaturze -10°C do -15°C wkroplono chlorek metanosulfonylu (42 ml). Całość mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C, wkroplono 0,5N kwas solny (800 ml) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy (1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[(metylosulfonylo)oksy]cykloheksanokarboksylan etylu.
Surowy produkt otrzymany w powyższym etapie rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (335 ml), dodano azydku sodu (60,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 67°C do 75°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono przez oddestylowanie 250 ml rozpuszczalnika, produkt wychwycono na filtrze, dodano do pozostałości i zebrany produkt rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu : heksan =1:4) i otrzymano związki tytułowe, postać [(1S,3R,4S) (18,4 g) i postać (1S,3R,4R) (3,3 g)].
postać (1S,3R,4S): [[a]D25 = +62° (C = 1,0, chloroform). postać (1S,3R,4R): [a]D25 = -19° (C = 1,0, chloroform).
(P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 14] (1S,3R,4S)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 13 (4,0 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, etanolu (150 ml) i octanu etylu (150 ml), dodano 5% palladu na węglu (0,5 g) i mie2 szaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin w atmosferze wodoru (5 kg/cm2). Substancję nierozpuszczoną usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (4,2 g).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 15] (1S,3R,4S)-4-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 14 (3,10 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml) i dodano nasyconego wodnego roztworu (50 ml) wodorowęglanu sodu. Do mieszaniny reakcyjnej podczas oziębiania lodem wkroplono chlorek benzyloksykarbonylu (1,71 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu (200 ml) i wody (200 ml). Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (3,24 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,29-1,44 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,51-1,64 (1H, m), 1,72-2,10 (4H, m), 2,27-2,43 (1H, m), 3,60-3,73 (1H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62 (1H, szer. s), 5,01-5,13 (2H, m), 5,26 (1H, szer. s), 7,27-7,38 (5H, m).
PL 220 739 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 16]
Kwas (1S,3R,4S)-4-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylowy:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 15 (620 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i dodano wodnego roztworu monohydratu wodorotlenku litu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze monohydratu wodorotlenku litu (217 mg), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie zobojętniono 1N kwasem solnym i ekstrahowano chlorkiem metylenu.
Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (600 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,22-2,20 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,45 (1H, szer. s), 3,60-3,80 (1H, br), 4,09 (1H, szer. s), 4,66 (1H, szer. s), 5,00-5,20 (2H, m), 5,26 (1H, szer. s), 7,20-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 17] (1S,2R,4S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian benzylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 16 (600 mg) i chlorowodorek dimetyloam i ny (240 mg) zawieszono w chlorku metylenu (50 ml) i do zawiesiny dodano tetrahydrofuranu w ilości wystarczającej, aby uzyskać roztwór. Do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,41 ml), chlorowodorku
1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (422 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (338 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze chlorowodorku dimetyloaminy (480 mg) i trietyloaminy (0,82 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 18 godzin. W celu oddzielenia warstwy organicznej mieszaninę reakcyjną przelano do wody. Warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol : chlorek metylenu = 3:47 2:23) i otrzymano związek tytułowy (620 mg).
PL 220 739 B1 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,20-1,50 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,50-2,10 (4H, m), 2,60 (1H, szer. t, J=11,6 Hz), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,70 (1H, szer. s), 4,14 (1H, szer. s), 4,65 (1H, szer. s), 5,00-5,30 (3H, m), 7,26-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z = 420 (M+H)+
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 18] (1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 17 (190 g) w metanolu (8000 ml) dodano 10% palladu na węglu (57 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny pod ciśnieniem wodoru (7 atmosfer). Katalizator usunięto przez odsączenie, a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluenu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano heksanu (2500 ml), w wyniku czego zestalił się produkt. Produkt ten zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (121 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,77 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,20-2,35 (1H, szer.), 2,63-2,74 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,11 (2H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 4,88-5,00 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 19] (4S)-4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1-propenylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Mieszaninę złożoną z (4R)-4-formylo-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu tert-butylu (11,7 g), (karboetoksymetyleno)trifenylofosforanu (20,7 g) i toluenu (100 ml) ogrzewano i mieszano w temperaturze pokojowej 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu =8:1) i otrzymano związek tytułowy (17 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,43-1,56 (15H, m), 3,80 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J=9,0, 6,6 Hz), 4,11-4,23 (2H, m), 4,30-4,61 (1H, m), 5,83-6,02 (1H, m), 6,74-6,89 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 20] (4S)-4-[1-(benzyloamino)-3-etoksy-3-oksopropylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
PL 220 739 B1
Mieszaninę związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 19 (22,2 g), benzyloaminy (16 g) i etanolu (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu = 8:1) i otrzymano związek tytułowy (26 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,42-1,63 (15H, m), 2,24-2,33 (0,5H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,63-2,74 (0,5H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, s), 3,89-4,00 (1H, m), 4,03-4,22 (4H, m), 7,23-7,45 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 21] (4S)-4-(1-amino-3-etoksy-3-oksopropylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 20 (13,6 g) w etanolu (200 ml) dodano 10% palladu na węglu (10 g) i mieszaninę mieszano przez 2 dni w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez przesączenie przez wkładkę Celite, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (10,5 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (1,5H, t, J=6,6 Hz), 1,20 (1,5H, t, J=6,6 Hz), 1,32-1,50 (15H, m), 2,63-2,81 (2H, m), 3,22-3,34 (2H, m), 3,93 (1H, dd, J=10,0, 6,8 Hz), 4,08 (2H, q, J=6,6 Hz), 4,20-4,30 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 22] (4S)-4-(1-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-etoksy-3-okso-propylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 21 (3,0 g) zawieszono w 9% wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (56 ml) i do zawiesiny podczas oziębiania lodem wkroplono roztwór N-(benzyloksykarbonyloksy)sukcynimidu (2,3 g) w dioksanie (12 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny i temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą, 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform) i otrzymano związek tytułowy (3,8 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,48 (9H, s), 1,56 (6H, s), 2,40-2,51 (2H, m) 2,63--2,70 (2H, m), 3,92-4,04 (1H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,14-4,22 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,30-7,43 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 23] (3S,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-hydroksywalerianian etylu (mniej polarny związek) i (3R,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-hydroksywalerianian (wysoce polarny związek):
PL 220 739 B1
mniej polarny związek + wysoce polarny związek
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 22 (30 g) w chlorku metylenu (100 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono kwas trifluorooctowy (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 dni i temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml). Następnie do roztworu tego podczas oziębiania lodem wkroplono kolejno trietyloaminę (20 ml) i roztwór diwęglanu di-tert-butylu (19 g) w chlorku metylenu (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny, a temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 2:1) i otrzymano tytułowy mniej polarny związek (7,6 g) i tytułowy wysoce polarny związek (10 g).
Mniej polarny związek:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,42 (9H, s), 2,63 (2H, d, J=4,4 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 3,50 (1H, t, J=9,7 Hz), 3,65 (1H, t, J=9,7 Hz), 3,75 (1H, d, J=11,7 Hz),3,90-4,00 (1H, m), 4,03-4,23 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,13-5,25 (1H, m), 5,79-6,02 (1H, m), 7,32-7,41 (5H, m).
Wysoce polarny związek:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,41 (9H, s), 2,50-2,70 (2H, m), 3,20-3,31 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 3,56-3,70 (1H, m), 3,74-3,78 (1H, m), 4,00-4,19 (2H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,78-4,89 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,56-5,67 (1H, m), 7,31-7,40 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 24] (3R)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-oksowalerianian etylu:
Do mieszaniny rozpuszczalników zawierającej związek (3R,4S) (wysoce polarny związek) wytworzony w przykładzie przygotowawczym 23 (0,5 g), sulfotlenek dimetylu (6,8 ml) i trietyloaminę (2,6 ml), stopniowo dodawano kompleksu tritlenek siarki-pirydyna (1,5 g) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 3:1) i otrzymano związek tytułowy (0,51 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,44 (9H, s), 2,51-2,70 (2H, m), 4,01-4,23 (2H, m), 4,45-4,67 (1H, m), 5,00-5,23 (2H, s), 5,24-5,42 (1H, m), 7,23-7,43 (5H, m), 9,63 (0,5H, s), 9,67 (0,5H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 25]
2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan litu:
PL 220 739 B1
Do zawiesiny 2-amino-5-chloropirydyny (100 g) i wodorowęglanu sodu (78,4 g) w tetrahydrofuranie (2000 ml) w temp. 0°C wkroplono chlorooksooctan metylu (78,7 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę eteru dietylowego (2000 ml), chlorku amonu (62,4 g) i wody i oddzielono część ciekłą. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu (162 g).
Do roztworu tego estru (160 g) w tetrahydrofuranie (1800 ml) dodano wody (450 ml) i wodorotlenku litu (18,2 g).
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanej pozostałości dodano heksanu (3000 ml) i całość mieszano przez 3 godziny. Substancje stałe zebrano przez odsączenie i wysuszono. Do substancji stałych (190 g) dodano acetonitrylu (1000 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Wytworzone substancje stałe zebrano przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym (500 ml), a następnie wysuszono i otrzymano związek tytułowy (158 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,92 (1H, dd, J=9,1, 2,7 Hz), 8,13 (1H, dd, J=9,1, 0,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,7, 0,5 Hz), 10,19 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 26] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 18 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 25 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 9.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25-1,55 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 2,56-2,74 (1H, szer.), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,70-4,85 (0,7H, szer.), 5,70-6,00 (0,3H, szer.), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,75-8,00 (1H, szer.), 8,16 (1H, szer. d, J=8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 27]
2-(4-chloroanilino)-2-oksooctan etylu:
Do roztworu 4-chloroaniliny (1,16 g) w chlorku metylenu (26 ml) dodano kolejno trietyloaminy (1,52 ml) i chlorooksooctanu etylu (1,11 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymaną warstwę organiczną przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano heksanu w celu wytrącenia kryształów, które zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (1,89 g).
PL 220 739 B1 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,86 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 28]
2-(4-bromoanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-bromoaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,98 (3H, s), 7,49 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,85 (1H, szer. s). MS (FAB)m/z : 258 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 29]
2-[(4-chloro-3-metylanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-3-metyloaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,39 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,33 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J=12,5, 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,81 (1H, szer. s).
MS(ESI) m/z : 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 30]
2-(2,4-difluoroanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2,4-difluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s), 6,87-7,00 (2H, m), 8,29-8,38 (1H, m), 8,93 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z; 215 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 31]
2-(3,4-difluoroanilino)-2-oksooctan:
Związek tytułowy otrzymano z 3,4-difluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,98 (3H, s), 7,10-7,28 (2H, m), 7,67-7,78 (1H, m), 8,83 (1H, szer. s).
PL 220 739 B1
MS (ESI) m/z: 215 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 32] 2-okso-2-(pirydyn-4-yloamino)octan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-aminopirydyny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s), 7,58 (2H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 8,60 (2H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 9,04 (1H, szer, s).
MS (ESI) m/z; 181 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 33]
2-[(5-bromopirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2-amino-5-bromopirydyny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s), 7,87 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,38 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 259 M+.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 34]
2-(4-chloro-2-metyloanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-2-metylaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,31 (3H, s), 3,39 (3H, s), 7,15-7,30 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,77 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z; 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 35]
2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-2-fluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s), 7,15-7,24 (2H, m), 8,33 (1H, t, J=8,4 Hz), 9,05 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 36]
2-[(6-chloropirydyn-3-ylo)amino]-2-oksooctan etylu:
PL 220 739 B1
5-Amino-2-chloropirydynę (386 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml), dodano 2-etoksy-2-oksooctanu potasu (469 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (863 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (203 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 2:1) i otrzymano pozostałość (200 mg) zawierającą związek tytułowy.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,03 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 37]
Kwas (1S)-3-cyklohekseno-1-karboksylowy:
COOH
Sól (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy (J. Am. Chem. Soc., Vol. 100, str. 5199-5203, 1378) (35,0 g) z kwasem (1S)-3-cyklohekseno-1-karboksylowym rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu (1,6 l) i 2N kwasu solnego (1,6 l). Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Otrzymane warstwy organiczne połączono i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (2 x 300 ml) i warstwę organiczną odrzucono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (200 ml) i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml). Wszystkie warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (48,3 g).
[a]D 25 = -104° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,66-1,77 (1H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,20-2,38 (2H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 5,65-5,75 (2H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 38] (1S,4S,5S)-4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on:
Do mieszaniny związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 37 (48,0 g), chlorku metylenu (580 ml), jodku potasu (82,1 g), wodorowęglanu sodu (42,0 g) i wody (530 ml) w temperaturze wewnętrznej 5°C, dodano jodu (125,4 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N wodnego roztworu tiosiarczanu sodu (800 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (1 l, 500 ml). Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (300 ml), wodą (500 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (300 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto heksanem a następnie wysuszono i otrzymano związek tytułowy (89,5 g).
PL 220 739 B1
Temp. topn. 130-131°C [a]D 25 = -41° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,78-1,96 (2H, m), 2,12 (1H, dd, J=16,5 Hz, 5,2 Hz), 2,35-2,50 (2H, m), 2,65-2,70 (1H, m), 2,80 (1H, d, J=12,2 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 4,77-4,87 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 39] (1S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan etylu:
Do zawiesiny związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 38 (89,3 g) w etanolu (810 ml) dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (213 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w łaźni ogrzewającej o temperaturze 35°C, do otrzymanego oleju dodano wody (500 ml) i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu (500 ml i 300 ml). Ekstrakt przemyto wodą (300 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 85:15) i otrzymano związek tytułowy (41,3 g).
[a]D 25 = -58° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,08-2,28 (4H, m), 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,2 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 40] (1S,3R,4R)-3-azydo-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Mieszaninę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 39 (41,0 g), N,N-dimetyloformamidu (300 ml), chlorku amonu (19,3 g) i azydku sodu (23,5 g) mieszano w temperaturze 76°C przez 13 godzin. Nierozpuszczalną substancję usunięto przez przesączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem bez zestalania i do pozostałości dodano usunięty uprzednio produkt, po czym mieszaninę rozpuszczono w wodzie (500 ml). Roztwór ekstrahowano octanem etylu (500 ml i 300 ml), ekstrakt przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono, uzyskując związek tytułowy (51,5 g).
[a]25D = +8° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,37-1,64 (3H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,04-2,16 (1H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 2,44 (1H, szer. s), 2,68-2,78 (1H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 41] (1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
PL 220 739 B1
Mieszaninę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 40 (51,2 g), di węglanu di-tert-butylu (68,1 g), 5% palladu na węglu (5,0 g) i octanie etylu (1000 ml) mieszano przez noc 2 w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru (7 kg/cm2). Olej otrzymany po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej i zatężeniu przesączu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 4:1 3:1). Oczyszczony produkt krystalizowano z heksanu i otrzymano związek tytułowy (46,9 g). Dodatkowo, roztwór macierzysty oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform : metanol = 100:1) i otrzymano związek tytułowy (6,74 g).
[a]25D = +25° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,38-1,57 (3H,m), 1,45 (9H, s), 1,86-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 3,34 (1H, szer. s), 3,39-3,48 (1H, m), 3,53-3,64 (1H, m), 4,10-4,24 (2H, m), 4,54 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 42] (1S,3R,4S)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Do roztworu zawierającego związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 41 (53,5 g), chlorek metylenu (500 ml) i trietyloaminę (130 ml) w ciągu 20 minut w temperaturze -10°C do -15°C wkroplono chlorek metanosulfonylu (42 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin i mieszano przez 2 godziny. W celu zakwaszenia do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C wkroplono 0,5N kwas solny (800 ml) i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu (500 ml i 300 ml). Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymane kryształy rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (335 ml), dodano azydku sodu (60,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 67°C do 75°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oddestylowano 250 ml rozpuszczalnika. Pozostałość połączono z produktem usuniętym uprzednio po przesączeniu i mieszaninę rozpuszczono w wodzie (500 ml). Roztwór ekstrahowano octanem etylu (1 l i 300 ml), ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (400 ml i 200 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Tak otrzymane kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 4:1) i otrzymano związek tytułowy (18,4 g).
[a]D25 = +62° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,35-2,00 (15H, s), 2,60-2,68 (1H, m), 3,80-3,96 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,61 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 43]
Kwas (1S,3R,4S)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylowy:
PL 220 739 B1
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 42 (1,0 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano wodorotlenku litu (102 mg) 1 wody (5 ml). Całość mieszano przez 17 godzin, po czym dodano jeszcze wodorotlenku litu (50 mg) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwasu solnego (6,3 ml) i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (980 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30-2,20 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,70-2,80 (1H, m), 3,94 (2H, szer. s), 4,73 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 44] (1 R,2S,5S)-2-azydo-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 43 (4,77 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml), do którego dodano chlorowodorku dimetyloaminy (3,26 g), chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (4,60 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (3,24 g) i N-metylomorfoliny (8,09 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol : chlorek metylenu = 1:50) i otrzymano związek tytułowy (4,90 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30-1,90 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,97-2,18 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,68-3,80 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,55-4,75 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 45]
N-{(1R,2S,5S)-2-azydo-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamid:
PL 220 739 B1
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 44 (9,13 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml), dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 minutę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (200 ml). Do roztworu dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (7,75 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (4,47 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (11,2 g) i trietyloaminy (2,02 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano jeszcze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (2,38 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (5,60 g) i mieszaninę mieszano przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol =47:3) i otrzymano związek tytułowy (7,38 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,72-1,97 (4H, m), 2,10-2,27 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,77-3,05 (11H, m), 3,68 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,74 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,86-3,93 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=7,6 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 46]
N-[(1R*,2S*)-2-aminocyklopropylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
Do roztworu chlorowodorku cis-1,2-cyklopropanodiaminy (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, str.
4723-4732) (405 mg) i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (546 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (377 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (642 mg) i diizopropyloetyloaminy (1,95 ml) i mieszaninę mieszano przez 50 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano chlorku metylenu (50 ml) i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (200 ml) i wytrąconą bezbarwną substancję stałą zebrano przez odsączenie. Przesącz ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymane warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 100:7 10:1) i otrzymano związek tytułowy (110 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,44 (1H, dd, J=10,7, 4,4 Hz), 1,11 (1H, dd, J=14,0, 7,4 Hz), 2,63-2,70 (1H, m), 3,07-3,16 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,97 (1H, szer. s), 7,23 (1H, dd, J=8,9, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,60 (1H, s), 9,32 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 250 (M+H)+.
PL 220 739 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 47]
N-[(1R*,2S*)-2-aminocyklobutylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano z chlorowodorku cis-1,2-cyklobutanodiaminy (J. Am. Chem. Soc., 1942, Vol. 64, str. 2696-2700) w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 46.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-2,20 (4H, m), 3,52-3,62 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,77 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
Przykłady praktycznej realizacji wynalazku
[P r z y k ł a d 1]
N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamid:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 45 (9,0 g) w metanolu (300 ml) dodano 10% palladu na węglu (6,0 g) i mieszaninę energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 11 godzin pod ciśnieniem wodoru 4 atm. Katalizator usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (7,67 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,42-1,54 (1H, m), 1,66-1,89 (5H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,68-3,05 (6H, m), 2,92 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,10-3,18 (1H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,21-4,28 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=6,1 Hz).
[P r z y k ł a d 2] - Przykład wykonania związku według wynalazku
Chlorowodorek N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 26 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 3.
PL 220 739 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-1,51 (1H, m), 1,65-1,85 (3H, m), 1,92-2,09 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,20-3,32 (1H, m), 3,55-4,40 (2H, szer.), 8,02 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,15-8,40 (3H, szer.), 8,45 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 10,33 (1H,s).
Przykłady zastosowania związków według wynalazku
[P r z y k ł a d 3]
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklobutylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 47 (117 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 1 (136 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (255 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (90 mg) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem stosując pompę próżniową, do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i część ciekłą oddzielono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol : chlorek metylenu = 7:93). Do uzyskanego związku w celu zakwaszenia dodano octanu etylu i 1N roztworu kwasu solnego w etanolu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Ponownie dodano octanu etylu, wytworzony osad zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (56 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,35 (4H, m), 2,88 (3H, m), 3,10 (2H, szer. s), 3,20-3,75 (3H, m), 4,20-4,85 (3H, m), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,85 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,85-11,20 (1H, szer.), 11,81 (1H,s).
MS (PAB) m/z: 444 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 4]
Chlorowodorek N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 27 (288 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (8,0 ml), dodano kolejno wodorotlenku litu (46 mg) i wody (1,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy produkt, 2-(4-chloroanilino)-2-oksooctan litu (292 mg), w postaci bezbarwnej substancji stałej. Ten surowy produkt i związek wytworzony w Przykładzie 1 rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml), a następnie dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (164 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (251 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 64,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu, po czym otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozoPL 220 739 B1 stałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu :
metanol = 47:3). Otrzymane bladożółte substancje stale rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,52 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (245 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 7,40 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=7,1 Hz), 9,00-9,10 (1H, szer.), 10,81 (1H, s), 11,45-11,75 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 5]
Chlorowodorek N1-(4-bromofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,-6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 28 (152 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5,0 ml), kolejno dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1,20 ml) i metanolu (5,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu (10 ml) i 1N kwasu solnego. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy produkt, kwas 2-(4-bromoanilino)-2-oksooctowy (280 mg) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Otrzymany surowy produkt i związek wytworzony w Przykładzie 1 (280 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml), dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (90 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (226 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 97:3). Tak wytworzone bladożółte substancje stałe rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (191 μ!) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączen ie i otrzymano związek tytułowy (103 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,84-2,98 (7H, m), 3,18 (2H, szer. s), 3,39-3,72 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,20-4,80 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,97-9,09 (1H, m), 10,82 (1H, s), 11,11 (1H, szer. s),
MS (FAB) m/z: 591 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 6]
Chlorowodorek N1-(4-chloro-2-metylofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
PL 220 739 B1
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 28, przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (7H, m), 3,31 (2H, szer. s), 3,40-3,70 (2H, szer.), 3,95-4,05 (1H, m), 4-35-4,70 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,76 (1H, d, J=6,6 Hz), 9,00-9,15 (1H, szer.), 10,19 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 7]
Chlorowodorek N1-(4-chloro-3-metylofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 29, przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,47-1,53 (1H, m), 1,68-1,80 (3H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,95 (6H, s), 3,17-3,19 (3H, m), 3,40-3,80 (1H, m), 3,93-4,02 (1H, m), 4,44-4,56 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 8,75 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,96 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,69 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 8]
Chlorowodorek N1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 36, przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1,
PL 220 739 B1 a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40-1,55 (1H, m), 1,58-1,80 (3H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,30-4,80 (3H, m), 7,29 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J=10,3, 2,0 Hz), 7,61 (1H, t, J=8,4 Hz), 8,72 (1H, d, J=6,8 Hz), 9,00-9,20 (1H, szer.), 10,38 (1H, s), 11,20-11,45 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 9]
N1-(3,4-dichlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
3,4-dichloroanilinę (1,62 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml), podczas oziębiania lodem kolejno dodano trietyloaminy (1,67 ml) i chlorooksooctanu metylu (1,01 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i chlorku metylenu. Uzyskaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w etanolu (50 ml), kolejno dodano wody (25 ml) i monohydratu wodorotlenku litu (629 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12,5 godziny. Dodano jeszcze monohydratu wodorotlenku litu (629 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5,5 godziny. W celu zestalenia, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i eteru di etylowego i oddzielono część ciekłą. W celu zakwaszenia do otrzymanej warstwy wodnej dodano kwasu solnego. Wytworzone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano surowy produkt, kwas 2-(3,4-dichloroanilino)-2-oksooctowy (1,62 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej. Otrzymany surowy produkt (191 mg) i związek wytworzony w Przykładzie 1 rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (110 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetyl-aminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (157 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 67 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i octanu etylu, część ciekłą oddzielono i otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano 3 razy chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol =95:5) i otrzymano związek tytułowy (154 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,77-1,88 (1H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 2,05-2,10 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,77-2,99 (6H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,68 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,74 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,08-4,13 (1H, m), 4,69-4,72 (1H, m), 7,40 (2H, s), 7,41 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,7 Hz), 9,27 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 10]
N1-(2,4-difluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
PL 220 739 B1
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 30, a następnie przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4, 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,55-1,62 (1H, m), 1,67-1,98 (2H, m), 2,01-2,18 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,773,00 (4H, m), 2,95 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,65-3,78 (2H, m), 4,06-4,15 (1H, m), 4,66-4,73 (1H, m), 6,856,94 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,22-8,29 (1H, m), 9,36 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d 11]
N1-(3,4-difluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 31, a następnie przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,56-1,73 (1H, m), 1,77-1,39 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,75-3,00 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,64-3,79 (2H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 4,68-4,75 (1H, m), 7,09-7,21 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, ddd, J=12,0, 7,1, 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,22 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d 12] 1
Chlorowodorek N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydro2 tiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-(pirydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 32, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-2,10 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,927 (3H, s), 2,933 (3H, s), 3,05-4,20 (8H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 8,27 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,67 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,71 (2H, d, J=6,8 Hz), 9,10-9,30 (1H, szer.), 11,81 (1H, s).
PL 220 739 B1
MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 14]
Chlorowodorek N1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 33, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,61-1,81 (3H, m), 1,98-2,15 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,89-3,01 (4H, m), 3,18 (2H, szer. s), 3,50 (2H, szer. s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,35-4,62 (3H, m), 7,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,12 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,70 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,18 (1H, d, J=7,5 Hz), 10,25 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 15]
Chlorowodorek N1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 37 (200 mg), w postaci surowego produktu, rozpuszczono w metanolu (10 ml), roztwór ogrzano do temperatury 50°C, dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3 ml) i całość mieszano przez 5 minut. W celu doprowadzenia pH do wartości słabo kwaśnej do mieszaniny dodano 1N kwasu solnego. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość zawierającą kwas 2-[(2-chloropirydyn-5-ylo)amino]-2-oksooctowy. Otrzymaną pozostałość i związek wytworzony w Przykładzie 1 (250 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (328 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (46 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 47:3) i otrzymano wolną zasadę związku tytułowego w postaci bladożółtej substancji stałej. Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (862 μθ i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano małą ilość metanolu, a następnie podczas oddziaływania ultradźwiękami wkroplono octan etylu i eter dietylowy i wytworzony osad zebrano przez odsączenie. Produkt ten przemyto eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (229 mg).
PL 220 739 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46-1,75 (4H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,92-2,95 (7H, m), 3,12-3,53 (3H, m), 3,70 (1H, szer. s), 3,99-4,06 (1H, m), 4,44 (2H, szer. s), 4,69, 4,73 (1H, każdy s), 7,53 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,23-8,25 (1H, m), 8,72-8,77 (1H, m), 8,85 (1H, s), 9,07, 9,16 (1H, każdy d, J=8,1 Hz), 11,09 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,78 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 16]
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-[({[(4-chlorofenylo)sulfonylo]amino}karbonylo)amino]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie 1 (328,0 mg) w chlorku metylenu (10 ml) dodano izocyjanianu 4-chlorofenylosulfonylu (148 μΐ) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 9:1). Tak wytworzony produkt rozpuszczono w etanolu (2 ml) i chlorku metylenu (2 ml), dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zestalono eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (104,3 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25-1,45 (1H, m), 1,45-1,80 (5H, m), 2,76 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,00-3,80 (6H, m), 4,35-4,85 (3H, m), 6,53 (1H, szer. s), 7,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,50-8,82 (1H, m), 10,64 (1H, szer. s), 11,10-11,80 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 583 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 17]
N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 2 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 1 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,60-1,98 (3H, m), 2,00-2,16 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,78-2,90 (3H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,69 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,75 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,66-4,72 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=8,8, 0,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J=8,8, 0,6 Hz), 8,30 (1H, dd, J=2,4, 0,6 Hz), 9,72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
Przykłady badania aktywności związków uzyskanych z zastosowaniem związków według wynalazku
[P r z y k ł a d b a d a n i a 1]
Oznaczenie działania hamującego ludzki FXa (wartość IC50) dla związków, do których syntezy wykorzystano związki według wynalazku:
Do studzienek 96-studzienkowej mikropłytki wprowadzono odpowiednio 5% roztwory w DMSO (10 μθ każdego badanego związku, których stężenia odpowiednio stopniowo regulowano, bufor Tris
PL 220 739 B1 (100 mM Tris, 200 mM chlorku potasu, 0,2% BSA, pH 7,4) (40 μθ i 0,0625 U/ml ludzkiego FXa (Enzyme Research Laboratories, Inc., rozpuszczonego i rozcieńczonego buforem Tris (10 μθ, a następnie dodano 750 μM wodnego roztworu (40 μθ S-2222 (Chromogenix Co,). Oznaczano absorbancję przy długości fali 405 nm przez 10 minut w temperaturze pokojowej, aby zaobserwować czy nastąpił jej wzrost (AOD/min). W badaniu kontrolnym zamiast badanego związku stosowano bufor Tris.
Procent hamowania (%) obliczono w oparciu o następujące równanie przy końcowym stężeniu związku i końcowym stężeniu buforu kontrolnego, które odpowiednio wykreślono na osi rzędnych i osi odciętych na wykresie funkcji prawdopodobieństwa logarytmicznego i oznaczono medianę dawki hamującej (wartość IC50).
Procent hamowania (%) = [1 - (AOD/min związku) + (AOD/min buforu kontrolnego)] x 100 (Wyniki)
Jak przedstawiono w Tabeli 1, związki, które można otrzymać na drodze syntezy wykorzystującej związki według wynalazku wykazują silne działanie hamujące FXa.
T a b e l a 1
Związek Działanie hamujące ludzki FXa (IC50) : nM Związek Działanie hamujące ludzki FXa (IC50): nM
Przykład 4 1, 2 Przykład 14 1,5
[P r z y k ł a d b a d a n i a 2]
Oznaczenia aktywności przeciwko FXa w osoczu szczura po podaniu doustnym:
(A) Podawanie i pobieranie krwi:
Roztwór związku (1 mg/ml) otrzymano przez rozpuszczenie lub zawieszenie badanego związku (10 mg) w 0,5% roztworze metylocelulozy (MC) i podawano doustnie szczurom (10 ml/kg). Po 0,5, 1, 2 i 4 godzinach po podaniu leku pobierano krew (0,5 ml) przez żyłę jarzmową stosując strzykawkę, do której wprowadzono 3,13% (wag./obj.) wodnego roztworu (50 μθ dihydratu cytrynianu trisodu (ilość pobranej krwi: 0,45 ml). W kontrolnej grupie szczurów krew pobierano po podaniu 0,5% roztworu MC. W celu oddzielenia osocza każdą próbkę krwi wirowano przy 1500 x g przez 10 minut w temperaturze 4°C i osocze przechowywano w temperaturze -40°C, aż do oznaczenia aktywności przeciwko FXa w następnym badaniu.
(B) Oznaczanie aktywności hamującej FXa w osoczu:
Do oznaczenia aktywności przeciwko FXa w osoczu jako substrat stosowano 5-2222, Zmieszano bufor Tris (100 mM Tris, 200 mM chlorku potasu, 0,2% BSA, pH 7,4) (5456 pi), ludzki FXa (2,5 U/ml, 44 pl) i wodą (550 μΐ). Otrzymany roztwór zawierający ludzki FXa stosowano w następującym badaniu.
Do studzienek 96-studzienkowej mikropłytki wprowadzono osocze krwi szczura (5 μθ otrzymane w etapie (A), a następnie mierzono absorbancję przy długości fali 405 nm w temperaturze pokojowej, stosując spektrofotometr SPECTRAmax 340 lub 190 (Molecular Devices Co., U.S.A.), bezpośrednio po kolejnym dodaniu opisanego powyżej roztworu FXa (55 μθ i 750 μM wodnego roztworu (40 μθ S-2222, oznaczając szybkość reakcji (AOD/min).
Aktywność przeciwko FXa, tj. procent hamowania (%), obliczono zgodnie z następującym równaniem:
Procent hamowania (%) = [1 - (AOD/min próbki) + (średnia wartość AOD/min w grupie kontrolnej)] x 100 (Wyniki)
Związki opisane w przykładach 4 oraz 14 wykazały silną aktywność hamującą FXa, rzędu 62 do 96%, przy doustnej dawce 10 mg/kg.
ZASTOSOWANIE W PRZEMYŚLE
Pochodne cyklicznej diaminy, otrzymane na drodze syntezy z wykorzystaniem związków według wynalazku wykazują silne działanie hamujące na aktywne czynniki X krzepliwości krwi i są użyteczne jako leki, inhibitory aktywnego czynnika X krzepliwości krwi, antykoagulanty, środki do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru, środki do zapobiegania i/lub leczenia zawału mózgu, zatoru mózgowego, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, zawału płuc, zatorowości płucnej, choroby Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowe32
PL 220 739 B1 go, tworzenia się skrzepu po wymianie zastawki, reokluzji po angioplastyce, zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zespołu wielonarządowej niewydolności (MOBS), tworzenia się skrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego lub tworzenia się skrzepliny podczas pobierania krwi.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe 1
    1. Związek, którym jest chlorowodorek N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]2 cykloheksylo}-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamidu przedstawiony następującym wzorem:
  2. 2. Związek, którym jest N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamid przedstawiony następującym wzorem:
PL398653A 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy PL220739B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001187105 2001-06-20
JP2001243046 2001-08-09
JP2001311808 2001-10-09
JP2001398708 2001-12-28
PCT/JP2002/002683 WO2003000657A1 (en) 2001-06-20 2002-03-20 Diamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL398653A1 PL398653A1 (pl) 2012-07-16
PL220739B1 true PL220739B1 (pl) 2015-12-31

Family

ID=27482359

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398653A PL220739B1 (pl) 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy
PL367532A PL214669B1 (pl) 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367532A PL214669B1 (pl) 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (7) US7365205B2 (pl)
EP (2) EP1405852B9 (pl)
JP (1) JP4944759B2 (pl)
CN (1) CN1826333B (pl)
AR (1) AR036102A1 (pl)
AU (1) AU2002346300C1 (pl)
BE (1) BE2015C046I2 (pl)
BR (1) BRPI0210541B8 (pl)
CY (2) CY1113054T1 (pl)
DK (1) DK1405852T3 (pl)
ES (1) ES2389027T3 (pl)
FR (1) FR15C0068I2 (pl)
IL (1) IL159438A (pl)
LU (1) LU92835I2 (pl)
MY (1) MY153231A (pl)
NL (1) NL300760I2 (pl)
NO (2) NO332919B1 (pl)
PL (2) PL220739B1 (pl)
PT (1) PT1405852E (pl)
TW (1) TWI298066B (pl)
WO (1) WO2003000657A1 (pl)
ZA (1) ZA200309866B (pl)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290136B (en) * 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
CN100545160C (zh) * 2001-08-09 2009-09-30 第一制药株式会社 二胺衍生物
MXPA05006989A (es) * 2002-12-25 2005-09-22 Daiichi Seiyaku Co Derivados de diamina.
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1670739A4 (en) * 2003-10-08 2007-08-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC DIAMINES AND DERIVATIVES AS FACTOR XA INHIBITORS
CA2773066A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing thiazole derivative
CN1922149A (zh) * 2003-12-29 2007-02-28 塞普拉科公司 吡咯和吡唑daao抑制剂
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006012227A2 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006002361A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006002349A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
KR20070050076A (ko) * 2004-08-10 2007-05-14 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
US7499687B2 (en) * 2004-11-09 2009-03-03 Theta Microelectronics, Inc. Wireless transmitter DC offset recalibration
US8110581B2 (en) 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
MX2007005820A (es) * 2004-11-18 2007-07-18 Incyte Corp Inhibidores de deshidrogenasa esteroide hidroxilo 11-beta tipo 1 y metodos de uso de los mismos.
BRPI0607758A2 (pt) * 2005-02-18 2010-03-23 Arpida Ag processos para a fabricaÇço do composto e para a reduÇço do composto, e, composto
BRPI0609419A2 (pt) 2005-03-31 2010-03-30 Daiichi Sankyo Co Ltd derivados de tiamina
CA2614282A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
US7825155B2 (en) 2005-09-14 2010-11-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Oxindole derivative as feeding control agent
US8686189B2 (en) * 2005-09-16 2014-04-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Optically active diamine derivative and process for producing the same
EP1931652A2 (en) * 2005-09-21 2008-06-18 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2006322060A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
EP1976513B1 (en) 2006-01-06 2016-08-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
KR101381768B1 (ko) * 2006-01-06 2014-04-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
KR20080091503A (ko) * 2006-01-31 2008-10-13 인사이트 코포레이션 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
US20070213311A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Yun-Long Li Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
PT2816024T (pt) 2006-03-31 2017-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Aminas quirais
US20070293529A1 (en) * 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
WO2007137066A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
EP2044055A4 (en) * 2006-07-21 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical amide compounds
EP2062878A4 (en) 2006-08-30 2010-09-08 Shionogi & Co HYDRAZINE AMIDE DERIVATIVE
JP2010516697A (ja) * 2007-01-18 2010-05-20 セプラコール インク． Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
ES2644803T5 (es) * 2007-03-29 2024-02-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Composición farmacéutica
WO2008151156A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Sepracor Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
WO2009045761A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Absolute Science, Inc. Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases
GB0721333D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
US20100120740A1 (en) * 2008-08-07 2010-05-13 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US9776963B2 (en) 2008-11-10 2017-10-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule CD4 mimetics and uses thereof
CN102317248A (zh) * 2008-12-12 2012-01-11 第一三共株式会社 光学活性羧酸的生产方法
CN102256984B (zh) 2008-12-17 2014-09-03 第一三共株式会社 制备二胺衍生物的方法
JPWO2010082531A1 (ja) * 2009-01-13 2012-07-05 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
EP2407457B1 (en) * 2009-03-10 2015-04-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing diamine derivative
JP5652879B2 (ja) 2009-03-13 2015-01-14 第一三共株式会社 光学活性なジアミン誘導体の製造方法
WO2010131663A1 (ja) * 2009-05-15 2010-11-18 第一三共株式会社 オキサミド誘導体
KR20120037396A (ko) 2009-06-18 2012-04-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 용출성이 개선된 의약 조성물
FR2948372B1 (fr) 2009-07-21 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20110034434A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
ES2706880T3 (es) 2010-02-22 2019-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral
TW201132646A (en) * 2010-02-22 2011-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Oral solid extended release dosage form
TW201200165A (en) 2010-02-22 2012-01-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Oral solid extended release dosage form
KR101792299B1 (ko) 2010-03-19 2017-10-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항응고제의 용출 개선 방법
CN102791719B (zh) 2010-03-19 2015-07-29 第一三共株式会社 二胺衍生物的晶体及其制备方法
WO2011149110A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism
CN103080078B (zh) 2010-07-02 2015-02-11 第一三共株式会社 光学活性二胺衍生物盐的制备方法
HUP1000598A2 (en) 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
CN103619883A (zh) 2011-01-19 2014-03-05 拜耳知识产权有限责任公司 凝血因子抑制剂的结合蛋白
US9977846B2 (en) 2011-07-08 2018-05-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Product quality control method
KR101940840B1 (ko) 2011-08-10 2019-01-21 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디아민 유도체 함유 의약 조성물
CN103333091A (zh) * 2011-12-08 2013-10-02 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
CN102516249A (zh) * 2011-12-08 2012-06-27 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
US20130158069A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Preventive and/or therapeutic agent for thromboembolism in thromboembolism patient with severe renal impairment
CN102659757B (zh) * 2012-04-24 2013-11-06 南京药石药物研发有限公司 一种合成5-氯-3-噻吩甲醛的中间体及其制备方法
RU2665372C2 (ru) 2012-09-03 2018-08-29 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пероральная фармацевтическая композиция замедленного высвобождения, содержащая гидрохлорид гидроморфона
WO2014037900A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Novartis Ag Indole carboxamide derivatives and uses thereof
BR112015011574A2 (pt) 2012-11-23 2017-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd processo para produzir um composto
CA2907243C (en) 2013-03-15 2021-12-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor
JP6576325B2 (ja) 2013-03-15 2019-09-18 セルジーン シーエーアール エルエルシー ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
JPWO2014157612A1 (ja) * 2013-03-29 2017-02-16 第一三共株式会社 （１ｓ，４ｓ，５ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの製造方法
TWI602803B (zh) 2013-03-29 2017-10-21 第一三共股份有限公司 光學活性二胺衍生物之製造方法
EP3038620A1 (en) 2013-08-29 2016-07-06 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Agent for the treatment and prevention of cancer
CN106459087B (zh) 2014-02-18 2019-04-09 第一三共株式会社 活化的凝血因子X (FXa)抑制剂的制备方法
EP3125939A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Use of a factor xa inhibitor for treating and preventing bleeding events and related disorders in patients having sensitivity to vitamin k antagonists used as anticoagulants
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US9975848B2 (en) 2014-08-13 2018-05-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of HIV-1 entry and methods of use thereof
CN104529729B (zh) * 2014-12-31 2016-03-30 浙江永太科技股份有限公司 一种2-氟-3-氯苯甲醛的制备方法
TWI571460B (zh) 2016-03-14 2017-02-21 中化合成生技股份有限公司 二胺衍生物之製造方法
WO2018011823A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Mylan Laboratories Limited Salt of amine-protected (1s,2r,4s)-1,2-amino-n,n-dimethylcyclohexane-4-carboxamide
WO2018069769A1 (en) 2016-10-13 2018-04-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition for inhibiting neointima formation of blood vessel
EP3318568A1 (en) 2016-11-04 2018-05-09 Esteve Química, S.A. Preparation process of edoxaban tosylate monohydrate
US10301322B2 (en) 2016-12-27 2019-05-28 Apotex Inc. Processes for the preparation of edoxaban and intermediates thereof
CN110770224B (zh) 2017-03-10 2022-11-18 罗格斯新泽西州立大学 作为外排泵抑制剂的吲哚衍生物
ES2722854B2 (es) 2018-02-14 2019-12-20 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-oxoacetil)amino)-5-(dimetilcarbamoil) ciclohexil)carbamato de terc-butilo
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
TWI826474B (zh) 2018-06-27 2023-12-21 日商第一三共股份有限公司 包含二胺衍生物之顆粒劑、以及其用途及製造方法
BR112021004656A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. conjugado fármaco-ligante de análogo exatecano, método para preparar o mesmo e aplicação do mesmo
MY209065A (en) 2018-09-30 2025-06-18 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd Anti-b7h3 antibody-exatecan analog conjugate and medicinal use thereof
CN111138357B (zh) * 2018-11-06 2022-11-04 天津药物研究院有限公司 2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109836360B (zh) * 2019-03-19 2021-08-13 南京恩泰医药科技有限公司 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物
CN109942600B (zh) * 2019-04-15 2021-08-20 内蒙古京东药业有限公司 一种依度沙班的制备方法
EP3744320A1 (en) 2019-05-29 2020-12-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban
WO2021001728A1 (en) * 2019-07-04 2021-01-07 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of edoxaban
WO2021005081A1 (de) 2019-07-10 2021-01-14 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-1,3-thiazolidin-4-onen
KR102480897B1 (ko) * 2019-09-09 2022-12-23 주식회사 종근당 디아민 유도체의 제조방법
KR102333564B1 (ko) 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
AU2020402006A1 (en) 2019-12-12 2022-07-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Anti-claudin antibody-drug conjugate and pharmaceutical use thereof
EP3838267A1 (en) 2019-12-19 2021-06-23 Biohorm, S.L. Edoxaban tablets
TWI891714B (zh) 2020-01-22 2025-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 抗trop-2抗體-依喜替康類似物偶聯物及其醫藥用途
JP7730836B2 (ja) 2020-03-25 2025-08-28 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 抗体薬物複合体の調製方法
US20230140397A1 (en) 2020-03-25 2023-05-04 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Anti-psma antibody-exatecan analogue conjugate and medical use thereof
WO2021190581A1 (zh) 2020-03-25 2021-09-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含抗体药物偶联物的药物组合物及其用途
WO2021249228A1 (zh) 2020-06-08 2021-12-16 四川百利药业有限责任公司 一种带有高稳定性亲水连接单元的喜树碱类药物及其偶联物
CN111606827B (zh) * 2020-06-23 2022-10-25 内蒙古京东药业有限公司 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
KR102908792B1 (ko) 2020-12-18 2026-01-07 엠에프씨 주식회사 디아민 유도체의 제조방법
WO2022129535A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Krka, D.D., Novo Mesto Edoxaban formulation containing no sugar alcohols
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors
CA3237844A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Systimmune, Inc. Bispecific antibody-camptothecin drug conjugate and pharmaceutical use thereof
CN116178251A (zh) * 2021-11-26 2023-05-30 上海汇伦医药股份有限公司 一种依度沙班中间体的制备方法
AU2022402061A1 (en) 2021-12-03 2024-07-11 Systimmune, Inc. Anti-human trop2 antibody-camptothecin drug conjugate and medical use thereof
CN114456194B (zh) 2021-12-14 2023-07-07 浙江九洲药业股份有限公司 甲苯磺酸艾多沙班的中间体及其制备方法
CN115583900A (zh) * 2022-04-29 2023-01-10 张邦成都生物医药科技有限公司 一种高纯度依度沙班中间体的制备方法
WO2023223346A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of edoxaban intermediate
CN117752813A (zh) 2022-09-26 2024-03-26 成都百利多特生物药业有限责任公司 抗cd33抗体和抗cd33抗体-药物偶联物及其用途
CN115594613B (zh) * 2022-10-31 2024-04-19 上海柏狮生物科技有限公司 依度沙班中间体及其制备方法
CN115724792A (zh) * 2022-11-24 2023-03-03 上海柏狮生物科技有限公司 一种依度沙班关键中间体及其合成方法
CN118146145A (zh) 2022-12-05 2024-06-07 浙江华海药业股份有限公司 一种艾多沙班及其中间体的制备方法
NL2036011B1 (en) 2023-10-12 2025-04-30 Synapse Res Institute Molecules for reversing anti-coagulant activity of direct oral anticoagulants

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3376268A (en) * 1964-02-26 1968-04-02 Monsanto Co Amide-heterocyclic polymers
WO1986007257A2 (en) 1985-06-07 1986-12-18 The Upjohn Company Antiarrhythmic use for aminocycloalkylamides
WO1992004017A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-19 The Upjohn Company Cis-n-(2-aminocyclohexyl)benzamide and their enantiomers as anticonvulsants
IL100576A (en) 1991-01-18 1995-11-27 Eli Lilley And Company Cephalosporin antibiotics
AU2913292A (en) 1991-11-14 1993-06-15 Bernard Derek Frutin A pressurised container
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
WO1994020062A2 (en) 1993-03-03 1994-09-15 Eli Lilly And Company Balanoids as protein kinase c inhibitors
US5594004A (en) 1993-03-17 1997-01-14 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compound with platelet aggregation inhibitor activity
KR970001164B1 (ko) 1993-06-09 1997-01-29 한국과학기술연구원 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
AU7862794A (en) 1993-10-19 1995-05-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2,3-diaminopropionic acid derivative
TW270114B (pl) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5525042A (en) 1993-11-08 1996-06-11 Clearline Systems, Inc. Liquid pump with compressed gas motive fluid
US5849736A (en) 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
WO1995032965A1 (en) 1994-06-01 1995-12-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Oxadiazole derivative and medicinal composition thereof
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2217351C (en) 1995-04-07 2003-03-18 Schering Corporation Carbonyl-piperazinyl and piperidinyl compounds which inhibit farnesyl protein transferase
ZA963391B (en) 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5726126A (en) 1995-06-02 1998-03-10 American Cyanamid Company 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
US5741819A (en) 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
DE19536783A1 (de) * 1995-09-21 1997-03-27 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle Nicotinamid-Chelatbildner vom Typ N¶2¶S¶2¶ für radioaktive Isotope
US5852045A (en) 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6274715B1 (en) 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
NZ332173A (en) 1996-04-17 2000-06-23 Du Pont Pharm Co N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
US5668159A (en) 1996-05-08 1997-09-16 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists
US6093718A (en) 1996-08-14 2000-07-25 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
AU5999698A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
IT1291823B1 (it) 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
WO1998054164A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6313151B1 (en) 1997-06-26 2001-11-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6525042B1 (en) 1997-09-30 2003-02-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
US6130349A (en) 1997-12-19 2000-10-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catalytic compositions and methods for asymmetric allylic alkylation
EP0937723A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0937711A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE19814801A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-07 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen
GB9807104D0 (en) 1998-04-02 1998-06-03 Chirotech Technology Ltd The preparation of phosphine ligands
CN1297442A (zh) * 1998-04-21 2001-05-30 杜邦药品公司 用作抗癌剂和抗增殖剂的5－氨基茚并[1,2－c]吡唑－4－酮类化合物
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
AU754453B2 (en) 1998-05-02 2002-11-14 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives which inhibit factor Xa
GB9809350D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Novel salt
CA2329770A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Ian Campbell Lennon The preparation of arylphosphines
JP2000086659A (ja) 1998-07-14 2000-03-28 Takeda Chem Ind Ltd オクタヒドロピリド［１，２―ａ］ピラジン誘導体
TW434207B (en) 1998-07-24 2001-05-16 Everlight Chem Ind Corp Chiral ligand and method for preparing cyanohydrins from aldehydes
US6303625B1 (en) 1998-07-27 2001-10-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
CA2340100A1 (en) 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
ES2196917T3 (es) 1998-12-23 2003-12-16 Lilly Co Eli Amidas heteroaromaticas como inhibidores del factor xa`.
CA2358091A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
ATE272633T1 (de) 1998-12-23 2004-08-15 Lilly Co Eli Aromatische amiden
ATE261941T1 (de) 1998-12-24 2004-04-15 Lilly Co Eli Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
AU2241400A (en) 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
JP4390024B2 (ja) 1999-04-23 2009-12-24 アステラス製薬株式会社 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
GB9909592D0 (en) 1999-04-26 1999-06-23 Chirotech Technology Ltd Process for the preparation of calanolide precursors
EP1185512A2 (en) 1999-05-24 2002-03-13 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6855715B1 (en) 1999-06-14 2005-02-15 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
CA2374553A1 (fr) 1999-06-15 2000-12-21 Rhodia Chimie Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique
GB9914342D0 (en) 1999-06-19 1999-08-18 Zeneca Ltd Compound
JP2001011071A (ja) 1999-06-25 2001-01-16 Mochida Pharmaceut Co Ltd アミノアルキルスルホンアミド誘導体
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
GB9917344D0 (en) 1999-07-24 1999-09-22 Zeneca Ltd Novel salt
HK1050005A1 (zh) 1999-09-13 2003-06-06 三维药物公司 氮杂环烷酮丝氨酸蛋白酶抑制剂
JP2003509412A (ja) 1999-09-17 2003-03-11 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
DE60040676D1 (de) 1999-09-17 2008-12-11 Millennium Pharm Inc BENZAMIDE UND ÄHNLICHE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
WO2001038309A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Cor Therapeutics, Inc. β-AMINO ACID-, ASPARTIC ACID- AND DIAMINOPROPIONIC-BASED INHIBITORS OF FACTOR Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
TWI290136B (en) * 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
AU2001275857A1 (en) 2000-06-29 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Thrombin or factor xa inhibitors
BR0107282A (pt) 2000-09-29 2004-07-06 Cor Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para prevenir ou tratar uma condição em um mamìfero e para inibir a coagulação de amostras biológicas
AU2002214626A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Cor Therapeutics, Inc. Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
US20040082786A1 (en) 2000-09-29 2004-04-29 Bing-Yan Zhu Piperazine based inhibitors of factor xa
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
RU2276137C2 (ru) 2000-11-22 2006-05-10 Астеллас Фарма Инк. Замещенные производные бензола или их соли, фармацевтическая композиция на их основе
US6706712B2 (en) 2000-12-20 2004-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
ATE368643T1 (de) 2001-03-30 2007-08-15 Millennium Pharm Inc Faktor xa benzamidin inhibitoren
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
RU2319699C2 (ru) * 2001-06-20 2008-03-20 Дайити Санкио Компани, Лимитед Производные диаминов
CN100545160C (zh) * 2001-08-09 2009-09-30 第一制药株式会社 二胺衍生物
EP1427415B1 (en) 2001-09-21 2009-08-12 Brystol-Myers Squibb Company Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
KR20050092373A (ko) * 2002-12-24 2005-09-21 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 신규한 에틸렌디아민 유도체
MXPA05006989A (es) * 2002-12-25 2005-09-22 Daiichi Seiyaku Co Derivados de diamina.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200309866B (en) 2005-03-30
PL398653A1 (pl) 2012-07-16
FR15C0068I1 (pl) 2015-12-04
WO2003000657A1 (en) 2003-01-03
CY2015034I1 (el) 2016-04-13
HK1092461A1 (en) 2007-02-09
TWI298066B (en) 2008-06-21
NO332919B1 (no) 2013-02-04
JP2008143905A (ja) 2008-06-26
NO2015022I2 (no) 2015-10-12
PL367532A1 (pl) 2005-02-21
US20050020645A1 (en) 2005-01-27
BRPI0210541B1 (pt) 2018-12-04
EP1405852B9 (en) 2013-03-27
DK1405852T3 (da) 2012-08-27
ES2389027T3 (es) 2012-10-22
US20100093785A1 (en) 2010-04-15
EP2343290A1 (en) 2011-07-13
PT1405852E (pt) 2012-10-30
BR0210541A (pt) 2004-06-22
EP1405852A1 (en) 2004-04-07
BRPI0210541B8 (pt) 2021-05-25
LU92835I2 (fr) 2015-11-23
CN1826333B (zh) 2012-12-26
US20090270446A1 (en) 2009-10-29
PL214669B1 (pl) 2013-08-30
NL300760I2 (en) 2017-07-20
US20080015215A1 (en) 2008-01-17
BE2015C046I2 (pl) 2021-07-19
CN1826333A (zh) 2006-08-30
US20110077266A1 (en) 2011-03-31
NO2015022I1 (no) 2015-10-19
CY1113054T1 (el) 2016-04-13
FR15C0068I2 (fr) 2016-04-22
JP4944759B2 (ja) 2012-06-06
US7365205B2 (en) 2008-04-29
MY153231A (en) 2015-01-29
EP1405852B1 (en) 2012-08-01
CY2015034I2 (el) 2016-04-13
NO20035634D0 (no) 2003-12-17
US20110312990A1 (en) 2011-12-22
NO20035634L (no) 2004-02-18
IL159438A (en) 2011-09-27
EP1405852A4 (en) 2006-07-26
AU2002346300B2 (en) 2007-11-01
US7342014B2 (en) 2008-03-11
AR036102A1 (es) 2004-08-11
US20050119486A1 (en) 2005-06-02
AU2002346300C1 (en) 2014-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1415992B1 (en) Diamine derivatives
ES2389027T3 (es) Derivados de diamina
EP1270557B1 (en) Ethylenediamine derivatives
DE69710204T2 (de) Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
RU2319699C2 (ru) Производные диаминов
JP4053597B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
CA2511493A1 (en) Diamine derivatives
IE68955B1 (en) Novel fibrinogen receptor antagonists
CA2217682A1 (en) Thrombin inhibitors
JPWO2001074774A1 (ja) エチレンジアミン誘導体
EP0512831A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
JPH07145167A (ja) 置換アゼピノ［２，１−ａ］イソキノリン化合物
WO2002085899A1 (en) Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
JP4266092B2 (ja) ジアミン誘導体
US5877313A (en) Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
DE69810513T2 (de) Mimetika von beta-faltblatt und verfahren zur verwendung davon
CN101421242B (zh) 二酰胺衍生物
EP1864982B1 (en) Triamine derivative
EP0858262A1 (en) Thrombin inhibitors
DE60126046T2 (de) Bizyklische Amino-Pyrazon Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
NO338531B1 (no) Pyrrolidin-3,4-dikarboksamidderivater, farmasøytisk preparat omfattende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse som terapeutiske substanser samt anvendelse av slike forbindelser for behandling og eller forebyggelse av sykdommer
EP1020467A1 (en) N-acylamino acid amide compounds and intermediates for preparation thereof
DE602004003380T2 (de) 1-phenyl-2-oxo-3-sulfonylamino-pyrrolidine derivate und verwandte verbindungen als faktor xa inhibitoren zur behandlung von akuten gefässerkrankungen
KR100405650B1 (ko) 경구흡수가 뛰어난 펩티드성 트롬빈 억제제
US7718679B2 (en) Heteroaryl carboxamides