PL220739B1 - Pochodne diaminy - Google Patents

Pochodne diaminy

Info

Publication number
PL220739B1
PL220739B1 PL398653A PL39865302A PL220739B1 PL 220739 B1 PL220739 B1 PL 220739B1 PL 398653 A PL398653 A PL 398653A PL 39865302 A PL39865302 A PL 39865302A PL 220739 B1 PL220739 B1 PL 220739B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
added
mixture
compound
solution
reduced pressure
Prior art date
Application number
PL398653A
Other languages
English (en)
Other versions
PL398653A1 (pl
Inventor
Toshiharu Ohta
Satoshi Komoriya
Toshiharu Yoshino
Kouichi Uoto
Yumi Nakamoto
Hiroyuki Naito
Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Hideyuki Kanno
Noriyasu Haginoya
Kenji Yoshikawa
Masatoshi Nagamochi
Syozo Kobayashi
Makoto Ono
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27519131&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL220739(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/JP2002/002683 external-priority patent/WO2003000657A1/ja
Application filed by Daiichi Sankyo Company filed Critical Daiichi Sankyo Company
Publication of PL398653A1 publication Critical patent/PL398653A1/pl
Publication of PL220739B1 publication Critical patent/PL220739B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
DZIEDZINA TECHNIKI
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych diaminy, które stanowią związki pośrednie w syntezie związków hamujących aktywny czynnik X krzepliwości krwi (określany dalej w niniejszym opisie skrótem „FXa”), wykazujących silne działanie hamujące krzepnięcie użytecznych jako antykoagulanty lub środki do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru.
TŁO WYNALAZKU
Stan nadkrzepliwości jest decydującym czynnikiem przy dusznicy bolesnej, zawale mózgu, zatorze mózgu, zawale mięśnia sercowego, zawale płuca, zatorze płucnym, chorobie Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespole rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, tworzeniu się skrzepu po wymianie zastawki, reokluzji po angioplastyce i tworzeniu się skrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego. A zatem istnieje potrzeba opracowania doskonałych antykoagulantów, które mają dobrą skuteczność, długi okres działania, jak również charakteryzują się małym ryzykiem wystąpienia krwotoku i niewielkimi skutkami ubocznymi oraz szybkim początkiem działania z wystarczającymi skutkami nawet przy podawaniu doustnym (Thrombosis Research, Vol. 68, str. 507-512, 1992).
Opierając się na badaniach antykoagulantów prowadzonych pod kątem różnych mechanizmów działania, sugerowano, że obiecującymi antykoagulantami są inhibitory FXa. Układ krzepnięcia krwi obejmuje serie reakcji, w których wytwarza się duża ilość trombiny w wyniku wzmocnienia procesu wieloetapowych reakcji enzymatycznych, w których tworzy się nierozpuszczalna fibryna. W układzie wewnętrznym aktywny czynnik IX aktywuje czynnik X na błonie fosfolipidowej w obecności aktywowanego czynnika VIII i jonów wapniowych w wyniku wieloetapowych reakcji w następstwie aktywacji czynnika kontaktowego. W układzie zewnętrznym aktywny czynnik VII aktywuje czynnik X w obecności czynnika Hagemana (czynnika XII). Bardziej szczegółowo, aktywacja czynnika X w czynnik FXa w układzie krzepnięcia jest kluczową reakcją w tworzeniu się trombiny. Aktywowany czynnik X (FXa) w ograniczonym stopniu rozkłada protrombinę, wytwarzając trombinę w obydwu układach. Ponieważ wytworzona trombina aktywuje czynniki krzepliwości krwi w górnym strumieniu, wytwarzanie trombiny jest bardziej wzmożone. Jak opisano powyżej, z uwagi na fakt, iż układ krzepnięcia w górnym strumieniu FXa dzieli się na układ wewnętrzny i układ zewnętrzny, produkcja FXa nie może być wystarczająco hamowana przez enzymy hamujące w układzie krzepnięcia w górnym strumieniu FXa, co prowadzi do produkcji trombiny. Ponieważ układ krzepnięcia obejmuje reakcje samowzmacniające, bardziej skuteczne hamowanie tego układu można uzyskać poprzez zahamowanie czynnika FXa w górnym strumieniu trombiny niż poprzez zahamowanie trombiny (Thrombosis Research, Vol. 15, str. 617-629, 1979).
Inną doskonałą cechą inhibitorów FXa jest duża różnica pomiędzy dawką skuteczną w modelu zakrzepicy a dawką wydłużającą czas krwawienia w doświadczalnym modelu krwotocznym. W oparciu o wyniki eksperymentalne, uważa się, że inhibitory FXa są antykoagulantami charakteryzującymi się małym ryzykiem wystąpienia krwotoku.
Jako inhibitory FXa opisywano różne związki. Jak wiadomo, antytrombina III i pentasacharydy zależne od antytrombiny III na ogół nie hamują kompleksów czynnika V, które odgrywają zasadniczą rolę w tworzeniu skrzepu w żywym organizmie (Thrombosis Research, Vol. 68, str. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, str. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, the August number, pp. 92-97). Ponadto, nie wykazują one skuteczności przy podawaniu doustnym. Przeciwkrzepliwy peptyd z kleszczy (TAP) (Science, Vol. 248, str. 593-596, 1990) i antystatyna (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, str. 10162-10167, 1988) wyizolowana z roztoczy i pijawek, które są krwiopijcami, również hamują FXa i mają działanie przeciwzakrzepowe w zakrzepicy żylnej i zakrzepicy tętniczej. Jednakże, związki te są peptydami o wysokim ciężarze cząsteczkowym i są niedogodne przy podawaniu doustnym.
Jak opisano powyżej, prowadzi się prace zmierzające do opracowania niezależnych od antytrombiny III inhibitorów FXa o niskim ciężarze cząsteczkowym, które bezpośrednio hamują czynniki krzepnięcia. Prace takie mają na celu opracowanie nie tylko inhibitorów per se, lecz również zaproponowanie szczególnie korzystnych sposobów ich wytwarzania oraz użytecznych w syntezie związków pośrednich.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowego związku pośredniego użytecznego w syntezie związków o niskim ciężarze cząsteczkowym wykazujących silne działanie hamujące FXa i szybkie działanie przeciwzakrzepowe po ich podaniu doustnym.
PL 220 739 B1
UJAWNIENIE WYNALAZKU
Twórcy niniejszego wynalazku prowadzili badania nad syntezą i farmakologicznym działaniem nowych inhibitorów FXa. W wyniku tych badań opracowano nie tylko pochodne diaminy, które wykazują silne działanie hamujące FXa oraz działanie przeciwzakrzepowe, lecz zaproponowano również nowe związki, stanowiące związki pośrednie użyteczne w syntezie takich nowych inhibitorów FXa.
W związku z powyższym wynalazek niniejszy dostarcza związek, którym jest chlorowodorek 12
N1-{(1S,2R,4S}-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamidu przedstawiony następującym wzorem:
Wynalazek niniejszy dotyczy również związku, którym jest N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamid przedstawiony następującym wzorem:
Związki według wynalazku są istotnymi związkami pośrednimi i znajdują zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Związki, w których syntezie można wykorzystać związki według niniejszego wynalazku określone w zastrzeżeniach patentowych, znajdują zastosowanie w farmacji i wykazują działanie hamujące na aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi, znajdują zastosowanie w leczeniu ssaków, łącznie z człowiekiem, jako antykoagulanty czynnika X, jako środki do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru, środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób zakrzepowych oraz jako środki do zapobiegania i/lub leczenia zawału mózgu, zatorowości mózgowej, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, zawału płuca, zatorowości płucnej, choroby Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespołu rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, tworzenia się skrzepu po wymianie zastawki lub stawu, tworzenia się skrzepu i reokluzji po angioplastyce, zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS), tworzeniu się skrzepu podczas krążenia pozaustrojowego lub krzepnięcia krwi podczas pobierania krwi.
Związki farmaceutycznie aktywne, do których wytwarzania stosuje się związki według wynalazku charakteryzuje działanie hamujące na aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi.
P r z y k ł a d y
Niniejszy wynalazek zilustrowano w następujących przykładach obejmujących przykłady przygotowawcze, przykłady praktycznej realizacji wynalazku oraz przykłady porównawcze.
P r z y k ł a d y
Zakres wynalazku jest określony zastrzeżeniami patentowymi i nie jest definiowany poprzez zamieszczone poniżej jedynie w celach ilustracyjnych przykłady.
P r z y k ł a d y p r z y g o t o w a w c z e
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 1]
5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksylan litu:
PL 220 739 B1
γ- Ν y—COOLi
a) 2-amino-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-5[4H]karboksylan tert-butylu:
O:
1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydon (40,0 g) rozpuszczono w cykloheksanie (80 ml) i do roztworu dodano monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (191 mg) i pirolidyny (17,6 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny z jednoczesnym usuwaniem wody łapaczem Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w metanolu (60 ml) i dodano sproszkowanej siarki (6,42 g). Następnie podczas oziębiania lodem do roztworu powoli wkroplono roztwór cyjanamidu (8,44 g) w metanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (31,0 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41 (9H, s), 2,44 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,57 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,29 (2H, s), 6,79 (2H, s).
MS (El) m/z: 255 (M+).
b) 2-bromo-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-5[4H]karboksylan tert-butylu:
Bromek miedzi (II) (1,05 g) zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) i podczas oziębiania lodem dodano azotynu tert-butylu (0,696 ml) i związku (1,00 g) otrzymanego w etapie a, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 40°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan = 1:5) i otrzymano związek tytułowy (568 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,85 (2H, szer. s), 3,72 (2H, szer. s), 4,56 (2H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 319 (M+H)+.
c) Trifluorooctan 2-bromo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyny:
HN
Związek (890 mg) otrzymany w etapie b rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), do roztworu dodano kwasu trifluorooctowego (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 sekund. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano eteru dietylowego. Wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (867 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,98 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,35 (2H, s), 9,53 (2H, szer. s). MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
d) 2-bromo-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyna:
PL 220 739 B1
W celu uzyskania roztworu związek (422 mg) otrzymany w etapie c zawieszono w chlorku metylenu (10 ml) i do roztworu dodano trietyloaminy (0,356 ml). Następnie do roztworu kolejno dodano kwasu octowego (0,216 ml), wodnego roztworu formaldehydu (35% roztwór, 0,202 ml) i triacetoksyborowodorku sodu (428 mg) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie, w celu oddzielenia cieczy, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml), chlorku metylenu (100 ml) i 3N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3 ml). Po wysuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem sodu rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 100:3) i otrzymano związek tytułowy (286 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,49 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, t, J=1,8 Hz).
MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+.
Otrzymany jak opisano powyżej związek (531 mg) rozpuszczono w absolutnym eterze dietylowym (20 ml), w temperaturze -78°C wkroplono n-butylitu (1,54 N roztwór w heksanie, 1,63 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut podczas oziębiania lodem.
W temperaturze -78°C przez mieszaninę przez 10 minut przepuszczano ditlenek węgla, a następnie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (523 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,64-2,85 (4H, m), 3,54 (2H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 2] (1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
a) (1R*,2R*)-2-aminocyklopentylokarbaminian tert-butylu:
(±)-trans-1 ,2-cyklopentanodiaminę (WO98/30574) (692 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), do którego dodano trietyloaminy (1,1 ml) i 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitrylu (493 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Następnie dodano jeszcze 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitrylu (493 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Dla oddzielenia warstwy organicznej do mieszaniny reakcyjnej dodano wody. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 9:1) otrzymano związek tytułowy (395 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25-1,40 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,59-1,77 (2H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 2,98 (1H, q, J=7,2 Hz), 3,48-3,53 (1H, m), 4,49 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+.
b) (1R*,2R*)-2-aminocykloheksylokarbaminian tert-butylu:
PL 220 739 B1
Związek niniejszy otrzymano z (±)-trans-1,2-cykloheksanodiaminy w sposób podobny do opisanego w etapie a) temp. topn. 79-81.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,05-1,34 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,68-1,75 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,32 (1H, dt, J=10,3, 3,9 Hz), 3,08-3,20 (1H, m), 4,50 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+.
c) Następnie, do roztworu związku otrzymanego w etapie b) (3,00 g) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (2,88 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (2,08 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (2,95 g). Mieszaninę mieszano przez 3 dni, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano chlorku metylenu (30 ml), nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (150 ml) i wody (150 ml). Bezbarwne osady zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (5,21 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10-1,45 (4H, m), 1,21 (9H, s), 1,68 (2H, d, J=8,1 Hz), 1,86 (2H, t, J=16,2 Hz), 3,22-3,42 (1H, m), 3,69 (1H, szer. s), 6,66 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (1H, s) 7,15 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,73 (1H, szer, s).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 3]
Chlorowodorek N-[(1R*,2R*)-2-aminocykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 2 (5,18 g) w chlorku metylenu (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (100 ml). Całość mieszano przez 2 dni, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanej pozostałości dodano eteru dietylowego (300 ml) i wytrącony bezbarwny osad zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (4,30 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20-1,36 (2H, m), 1,36-1,50 (2H, m), 1,60 (2H, szer. s), 1,90 (1H, d, J=13,0 Hz), 2,07 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,06 (1H, szer. s), 3,83-3,96 (1H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,73 (1H, s), 8,00 (3H, szer. s), 8,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 4] (1R*,3R*,6S*)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan etylu:
(1R*,4R*,5R*)- 4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, str. 8687) (14,3 g) rozpuszczono w etanolu (130 ml), podczas oziębiania lodem dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (34,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. RozPL 220 739 B1 puszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie do pozostałości dodano wody, całość ekstrahowano chlorkiem metylu i ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu = 83:17) i otrzymano związek tytułowy (6,54 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t,J=7,1 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,08-2,28 (4H, m), 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 5] (1R*,3S*,4S*)-3-azydo-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 4 (13,6 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml), w temperaturze pokojowej kolejno dodano chlorku amonu (6,45 g) i azydku sodu (7,8 g), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 12 godzin. Rozpuszczalnik zatężono do około 1/3 objętości, pozostałość rozcieńczono wodą i octanem etylu i całość mieszano przez 3 minuty. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu : heksan = 1:4) i otrzymano związek tytułowy (15,8 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,37-1,67 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,04-2,18 (2H, m), 2,32-2,43 (1H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 6] (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]]-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 5 (100 mg) i diwęglan di-tert-butylu (133 mg) rozpuszczono w octanie etylu (12 ml) i dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 3:1) i otrzymano związek tytułowy (145 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,38-1,57 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,29-2,39 (2H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 3,25-3,66 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,53 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 7] (1R*,3S*,4R*)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu i (1R*,3S*,-4S*)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
PL 220 739 B1
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 6 (16 g) i trietyloaminę (38 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml), roztwór oziębiono do temperatury -78°C i w tej samej temperaturze wkroplono chlorek metanosulfonylu (13 ml). Całość mieszano w tej samej temperaturze przez 15 minut, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 30 minut, a następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 0,1N kwasu solnego, a następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylu, otrzymaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[(metanosulfonylo)oksy]cykloheksanokarboksylan etylu.
Otrzymany produkt rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) i w temperaturze pokojowej dodano azydku sodu (18 g). Mieszaninę ogrzano do temperatury 75°C i mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik zatężono do około 1/3 objętości, pozostałość rozcieńczono wodą i octanem etylu, po czym całość mieszano przez 3 minuty. Uzyskaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu : heksan = 1:4) i otrzymano związki tytułowe, postać [(1R*,3S*,4R*) (6,74 g) i postać (1R*,3S*,4S*) (1,32 g)].
postać (1R*,3S*,4R*):
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,38-2,33 (6H, m), 2,57-2,68 (1H, m), 3,77-4,20 (4H, m), 4,63 (1H, szer. s).
postać (1R*,3S*,4S*):
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J=7,1Hz), 1,46 (9H, s), 1,53-2,30 (6H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 3,423,72 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,67 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 8] (1R*,3S*,4R*)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
(1R*,3S*,4R*)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu (5,4 g) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 7 rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, etanolu (10 ml) i octanu etylu (10 ml), dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (4,7 g).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 9] (1 R*,3S*,4R*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan etylu:
PL 220 739 B1
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 8 (4,62 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml), w temperaturze pokojowej dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (3,63 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (2,43 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (3,45 g) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Dodano 0,1N kwasu solnego i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku metylenu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu : heksan = 2:3) i otrzymano związek tytułowy (5,3 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 1,35-2,46 (7H, m), 3,91-4,02 (1H, m), 4,10-4,22 (2H, m), 4,79 (1H, szer. s), 6,79 (1H, s), 7,18-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,00 (1H, szer. s), 9,13 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 10] (1S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan etylu:
(1S,4S,5S)-4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, str. 8687) (89,3 g) zawieszono w etanolu (810 ml), dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (213 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, całość ekstrahowano chlorkiem metylenu i ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu = 17:3) i otrzymano związek tytułowy (41,3 g).
[a]D 25 = -58° (C = 1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 11] (1S,3R,4R)-3-azydo-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 10 (41 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (300 ml), w temperaturze pokojowej kolejno dodano chlorku amonu (19,3 g) i azydku sodu (23,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 76°C przez 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono i przesączony wcześniej produkt połączono z pozostałością. W celu rozpuszczenia produktu dodano wody i roztwór ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (51,5 g).
[a]D 25 = +8° (C = 1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 12] (1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 11 (51,2 g) i diwęglan di-tert-butylu (68,1 g) rozpuszczono w octanie etylu (1000 ml), dodano 5% palladu na węglu (5,0 g) i mieszani2 nę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 7 kg/cm2. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 4:1 3:1) i po dodaniu heksanu w celu zestalenia otrzymano związek tytułowy (46,9 g),
[a]D 25 = +250 (C = 1,0 chloroform).
PL 220 739 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 13] (1S,3R,4S)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu i (1S,3R,4R)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 12 (53,5 g) i trietyloaminę (130 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (500 ml) i w ciągu 20 minut podczas oziębiania w temperaturze -10°C do -15°C wkroplono chlorek metanosulfonylu (42 ml). Całość mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C, wkroplono 0,5N kwas solny (800 ml) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy (1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[(metylosulfonylo)oksy]cykloheksanokarboksylan etylu.
Surowy produkt otrzymany w powyższym etapie rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (335 ml), dodano azydku sodu (60,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 67°C do 75°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono przez oddestylowanie 250 ml rozpuszczalnika, produkt wychwycono na filtrze, dodano do pozostałości i zebrany produkt rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu : heksan =1:4) i otrzymano związki tytułowe, postać [(1S,3R,4S) (18,4 g) i postać (1S,3R,4R) (3,3 g)].
postać (1S,3R,4S): [[a]D25 = +62° (C = 1,0, chloroform). postać (1S,3R,4R): [a]D25 = -19° (C = 1,0, chloroform).
(P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 14] (1S,3R,4S)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 13 (4,0 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, etanolu (150 ml) i octanu etylu (150 ml), dodano 5% palladu na węglu (0,5 g) i mie2 szaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin w atmosferze wodoru (5 kg/cm2). Substancję nierozpuszczoną usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (4,2 g).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 15] (1S,3R,4S)-4-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 14 (3,10 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml) i dodano nasyconego wodnego roztworu (50 ml) wodorowęglanu sodu. Do mieszaniny reakcyjnej podczas oziębiania lodem wkroplono chlorek benzyloksykarbonylu (1,71 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu (200 ml) i wody (200 ml). Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (3,24 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,29-1,44 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,51-1,64 (1H, m), 1,72-2,10 (4H, m), 2,27-2,43 (1H, m), 3,60-3,73 (1H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62 (1H, szer. s), 5,01-5,13 (2H, m), 5,26 (1H, szer. s), 7,27-7,38 (5H, m).
PL 220 739 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 16]
Kwas (1S,3R,4S)-4-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylowy:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 15 (620 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i dodano wodnego roztworu monohydratu wodorotlenku litu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze monohydratu wodorotlenku litu (217 mg), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie zobojętniono 1N kwasem solnym i ekstrahowano chlorkiem metylenu.
Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (600 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,22-2,20 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,45 (1H, szer. s), 3,60-3,80 (1H, br), 4,09 (1H, szer. s), 4,66 (1H, szer. s), 5,00-5,20 (2H, m), 5,26 (1H, szer. s), 7,20-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 17] (1S,2R,4S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian benzylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 16 (600 mg) i chlorowodorek dimetyloam i ny (240 mg) zawieszono w chlorku metylenu (50 ml) i do zawiesiny dodano tetrahydrofuranu w ilości wystarczającej, aby uzyskać roztwór. Do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,41 ml), chlorowodorku
1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (422 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (338 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze chlorowodorku dimetyloaminy (480 mg) i trietyloaminy (0,82 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 18 godzin. W celu oddzielenia warstwy organicznej mieszaninę reakcyjną przelano do wody. Warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol : chlorek metylenu = 3:47 2:23) i otrzymano związek tytułowy (620 mg).
PL 220 739 B1 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,20-1,50 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,50-2,10 (4H, m), 2,60 (1H, szer. t, J=11,6 Hz), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,70 (1H, szer. s), 4,14 (1H, szer. s), 4,65 (1H, szer. s), 5,00-5,30 (3H, m), 7,26-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z = 420 (M+H)+
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 18] (1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 17 (190 g) w metanolu (8000 ml) dodano 10% palladu na węglu (57 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny pod ciśnieniem wodoru (7 atmosfer). Katalizator usunięto przez odsączenie, a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluenu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano heksanu (2500 ml), w wyniku czego zestalił się produkt. Produkt ten zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (121 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,77 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,20-2,35 (1H, szer.), 2,63-2,74 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,11 (2H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 4,88-5,00 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 19] (4S)-4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1-propenylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Mieszaninę złożoną z (4R)-4-formylo-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu tert-butylu (11,7 g), (karboetoksymetyleno)trifenylofosforanu (20,7 g) i toluenu (100 ml) ogrzewano i mieszano w temperaturze pokojowej 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu =8:1) i otrzymano związek tytułowy (17 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,43-1,56 (15H, m), 3,80 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J=9,0, 6,6 Hz), 4,11-4,23 (2H, m), 4,30-4,61 (1H, m), 5,83-6,02 (1H, m), 6,74-6,89 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 20] (4S)-4-[1-(benzyloamino)-3-etoksy-3-oksopropylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
PL 220 739 B1
Mieszaninę związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 19 (22,2 g), benzyloaminy (16 g) i etanolu (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu = 8:1) i otrzymano związek tytułowy (26 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,42-1,63 (15H, m), 2,24-2,33 (0,5H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,63-2,74 (0,5H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, s), 3,89-4,00 (1H, m), 4,03-4,22 (4H, m), 7,23-7,45 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 21] (4S)-4-(1-amino-3-etoksy-3-oksopropylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 20 (13,6 g) w etanolu (200 ml) dodano 10% palladu na węglu (10 g) i mieszaninę mieszano przez 2 dni w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez przesączenie przez wkładkę Celite, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (10,5 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (1,5H, t, J=6,6 Hz), 1,20 (1,5H, t, J=6,6 Hz), 1,32-1,50 (15H, m), 2,63-2,81 (2H, m), 3,22-3,34 (2H, m), 3,93 (1H, dd, J=10,0, 6,8 Hz), 4,08 (2H, q, J=6,6 Hz), 4,20-4,30 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 22] (4S)-4-(1-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-etoksy-3-okso-propylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 21 (3,0 g) zawieszono w 9% wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (56 ml) i do zawiesiny podczas oziębiania lodem wkroplono roztwór N-(benzyloksykarbonyloksy)sukcynimidu (2,3 g) w dioksanie (12 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny i temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą, 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform) i otrzymano związek tytułowy (3,8 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,48 (9H, s), 1,56 (6H, s), 2,40-2,51 (2H, m) 2,63--2,70 (2H, m), 3,92-4,04 (1H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,14-4,22 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,30-7,43 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 23] (3S,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-hydroksywalerianian etylu (mniej polarny związek) i (3R,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-hydroksywalerianian (wysoce polarny związek):
PL 220 739 B1
mniej polarny związek + wysoce polarny związek
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 22 (30 g) w chlorku metylenu (100 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono kwas trifluorooctowy (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 dni i temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml). Następnie do roztworu tego podczas oziębiania lodem wkroplono kolejno trietyloaminę (20 ml) i roztwór diwęglanu di-tert-butylu (19 g) w chlorku metylenu (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny, a temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 2:1) i otrzymano tytułowy mniej polarny związek (7,6 g) i tytułowy wysoce polarny związek (10 g).
Mniej polarny związek:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,42 (9H, s), 2,63 (2H, d, J=4,4 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 3,50 (1H, t, J=9,7 Hz), 3,65 (1H, t, J=9,7 Hz), 3,75 (1H, d, J=11,7 Hz),3,90-4,00 (1H, m), 4,03-4,23 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,13-5,25 (1H, m), 5,79-6,02 (1H, m), 7,32-7,41 (5H, m).
Wysoce polarny związek:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,41 (9H, s), 2,50-2,70 (2H, m), 3,20-3,31 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 3,56-3,70 (1H, m), 3,74-3,78 (1H, m), 4,00-4,19 (2H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,78-4,89 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,56-5,67 (1H, m), 7,31-7,40 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 24] (3R)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-oksowalerianian etylu:
Do mieszaniny rozpuszczalników zawierającej związek (3R,4S) (wysoce polarny związek) wytworzony w przykładzie przygotowawczym 23 (0,5 g), sulfotlenek dimetylu (6,8 ml) i trietyloaminę (2,6 ml), stopniowo dodawano kompleksu tritlenek siarki-pirydyna (1,5 g) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 3:1) i otrzymano związek tytułowy (0,51 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,44 (9H, s), 2,51-2,70 (2H, m), 4,01-4,23 (2H, m), 4,45-4,67 (1H, m), 5,00-5,23 (2H, s), 5,24-5,42 (1H, m), 7,23-7,43 (5H, m), 9,63 (0,5H, s), 9,67 (0,5H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 25]
2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan litu:
PL 220 739 B1
Do zawiesiny 2-amino-5-chloropirydyny (100 g) i wodorowęglanu sodu (78,4 g) w tetrahydrofuranie (2000 ml) w temp. 0°C wkroplono chlorooksooctan metylu (78,7 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę eteru dietylowego (2000 ml), chlorku amonu (62,4 g) i wody i oddzielono część ciekłą. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu (162 g).
Do roztworu tego estru (160 g) w tetrahydrofuranie (1800 ml) dodano wody (450 ml) i wodorotlenku litu (18,2 g).
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanej pozostałości dodano heksanu (3000 ml) i całość mieszano przez 3 godziny. Substancje stałe zebrano przez odsączenie i wysuszono. Do substancji stałych (190 g) dodano acetonitrylu (1000 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Wytworzone substancje stałe zebrano przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym (500 ml), a następnie wysuszono i otrzymano związek tytułowy (158 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,92 (1H, dd, J=9,1, 2,7 Hz), 8,13 (1H, dd, J=9,1, 0,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,7, 0,5 Hz), 10,19 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 26] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 18 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 25 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 9.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25-1,55 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 2,56-2,74 (1H, szer.), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,70-4,85 (0,7H, szer.), 5,70-6,00 (0,3H, szer.), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,75-8,00 (1H, szer.), 8,16 (1H, szer. d, J=8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 27]
2-(4-chloroanilino)-2-oksooctan etylu:
Do roztworu 4-chloroaniliny (1,16 g) w chlorku metylenu (26 ml) dodano kolejno trietyloaminy (1,52 ml) i chlorooksooctanu etylu (1,11 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymaną warstwę organiczną przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano heksanu w celu wytrącenia kryształów, które zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (1,89 g).
PL 220 739 B1 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,86 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 28]
2-(4-bromoanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-bromoaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,98 (3H, s), 7,49 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,85 (1H, szer. s). MS (FAB)m/z : 258 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 29]
2-[(4-chloro-3-metylanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-3-metyloaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,39 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,33 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J=12,5, 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,81 (1H, szer. s).
MS(ESI) m/z : 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 30]
2-(2,4-difluoroanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2,4-difluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s), 6,87-7,00 (2H, m), 8,29-8,38 (1H, m), 8,93 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z; 215 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 31]
2-(3,4-difluoroanilino)-2-oksooctan:
Związek tytułowy otrzymano z 3,4-difluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,98 (3H, s), 7,10-7,28 (2H, m), 7,67-7,78 (1H, m), 8,83 (1H, szer. s).
PL 220 739 B1
MS (ESI) m/z: 215 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 32] 2-okso-2-(pirydyn-4-yloamino)octan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-aminopirydyny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s), 7,58 (2H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 8,60 (2H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 9,04 (1H, szer, s).
MS (ESI) m/z; 181 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 33]
2-[(5-bromopirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2-amino-5-bromopirydyny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s), 7,87 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,38 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 259 M+.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 34]
2-(4-chloro-2-metyloanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-2-metylaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,31 (3H, s), 3,39 (3H, s), 7,15-7,30 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,77 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z; 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 35]
2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-2-fluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 27.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s), 7,15-7,24 (2H, m), 8,33 (1H, t, J=8,4 Hz), 9,05 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 36]
2-[(6-chloropirydyn-3-ylo)amino]-2-oksooctan etylu:
PL 220 739 B1
5-Amino-2-chloropirydynę (386 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml), dodano 2-etoksy-2-oksooctanu potasu (469 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (863 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (203 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 2:1) i otrzymano pozostałość (200 mg) zawierającą związek tytułowy.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,03 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 37]
Kwas (1S)-3-cyklohekseno-1-karboksylowy:
COOH
Sól (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy (J. Am. Chem. Soc., Vol. 100, str. 5199-5203, 1378) (35,0 g) z kwasem (1S)-3-cyklohekseno-1-karboksylowym rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu (1,6 l) i 2N kwasu solnego (1,6 l). Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Otrzymane warstwy organiczne połączono i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (2 x 300 ml) i warstwę organiczną odrzucono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (200 ml) i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml). Wszystkie warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (48,3 g).
[a]D 25 = -104° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,66-1,77 (1H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,20-2,38 (2H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 5,65-5,75 (2H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 38] (1S,4S,5S)-4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on:
Do mieszaniny związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 37 (48,0 g), chlorku metylenu (580 ml), jodku potasu (82,1 g), wodorowęglanu sodu (42,0 g) i wody (530 ml) w temperaturze wewnętrznej 5°C, dodano jodu (125,4 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N wodnego roztworu tiosiarczanu sodu (800 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (1 l, 500 ml). Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (300 ml), wodą (500 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (300 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto heksanem a następnie wysuszono i otrzymano związek tytułowy (89,5 g).
PL 220 739 B1
Temp. topn. 130-131°C [a]D 25 = -41° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,78-1,96 (2H, m), 2,12 (1H, dd, J=16,5 Hz, 5,2 Hz), 2,35-2,50 (2H, m), 2,65-2,70 (1H, m), 2,80 (1H, d, J=12,2 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 4,77-4,87 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 39] (1S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan etylu:
Do zawiesiny związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 38 (89,3 g) w etanolu (810 ml) dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (213 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w łaźni ogrzewającej o temperaturze 35°C, do otrzymanego oleju dodano wody (500 ml) i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu (500 ml i 300 ml). Ekstrakt przemyto wodą (300 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 85:15) i otrzymano związek tytułowy (41,3 g).
[a]D 25 = -58° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,08-2,28 (4H, m), 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,2 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 40] (1S,3R,4R)-3-azydo-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Mieszaninę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 39 (41,0 g), N,N-dimetyloformamidu (300 ml), chlorku amonu (19,3 g) i azydku sodu (23,5 g) mieszano w temperaturze 76°C przez 13 godzin. Nierozpuszczalną substancję usunięto przez przesączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem bez zestalania i do pozostałości dodano usunięty uprzednio produkt, po czym mieszaninę rozpuszczono w wodzie (500 ml). Roztwór ekstrahowano octanem etylu (500 ml i 300 ml), ekstrakt przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono, uzyskując związek tytułowy (51,5 g).
[a]25D = +8° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,37-1,64 (3H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,04-2,16 (1H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 2,44 (1H, szer. s), 2,68-2,78 (1H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 41] (1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
PL 220 739 B1
Mieszaninę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 40 (51,2 g), di węglanu di-tert-butylu (68,1 g), 5% palladu na węglu (5,0 g) i octanie etylu (1000 ml) mieszano przez noc 2 w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru (7 kg/cm2). Olej otrzymany po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej i zatężeniu przesączu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 4:1 3:1). Oczyszczony produkt krystalizowano z heksanu i otrzymano związek tytułowy (46,9 g). Dodatkowo, roztwór macierzysty oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform : metanol = 100:1) i otrzymano związek tytułowy (6,74 g).
[a]25D = +25° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,38-1,57 (3H,m), 1,45 (9H, s), 1,86-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 3,34 (1H, szer. s), 3,39-3,48 (1H, m), 3,53-3,64 (1H, m), 4,10-4,24 (2H, m), 4,54 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 42] (1S,3R,4S)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Do roztworu zawierającego związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 41 (53,5 g), chlorek metylenu (500 ml) i trietyloaminę (130 ml) w ciągu 20 minut w temperaturze -10°C do -15°C wkroplono chlorek metanosulfonylu (42 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin i mieszano przez 2 godziny. W celu zakwaszenia do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C wkroplono 0,5N kwas solny (800 ml) i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu (500 ml i 300 ml). Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymane kryształy rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (335 ml), dodano azydku sodu (60,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 67°C do 75°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oddestylowano 250 ml rozpuszczalnika. Pozostałość połączono z produktem usuniętym uprzednio po przesączeniu i mieszaninę rozpuszczono w wodzie (500 ml). Roztwór ekstrahowano octanem etylu (1 l i 300 ml), ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (400 ml i 200 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Tak otrzymane kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 4:1) i otrzymano związek tytułowy (18,4 g).
[a]D25 = +62° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,35-2,00 (15H, s), 2,60-2,68 (1H, m), 3,80-3,96 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,61 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 43]
Kwas (1S,3R,4S)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylowy:
PL 220 739 B1
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 42 (1,0 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano wodorotlenku litu (102 mg) 1 wody (5 ml). Całość mieszano przez 17 godzin, po czym dodano jeszcze wodorotlenku litu (50 mg) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwasu solnego (6,3 ml) i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (980 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30-2,20 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,70-2,80 (1H, m), 3,94 (2H, szer. s), 4,73 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 44] (1 R,2S,5S)-2-azydo-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 43 (4,77 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml), do którego dodano chlorowodorku dimetyloaminy (3,26 g), chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (4,60 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (3,24 g) i N-metylomorfoliny (8,09 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol : chlorek metylenu = 1:50) i otrzymano związek tytułowy (4,90 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30-1,90 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,97-2,18 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,68-3,80 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,55-4,75 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 45]
N-{(1R,2S,5S)-2-azydo-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamid:
PL 220 739 B1
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 44 (9,13 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml), dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 minutę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (200 ml). Do roztworu dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (7,75 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (4,47 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (11,2 g) i trietyloaminy (2,02 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano jeszcze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (2,38 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (5,60 g) i mieszaninę mieszano przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol =47:3) i otrzymano związek tytułowy (7,38 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,72-1,97 (4H, m), 2,10-2,27 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,77-3,05 (11H, m), 3,68 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,74 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,86-3,93 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=7,6 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 46]
N-[(1R*,2S*)-2-aminocyklopropylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
Do roztworu chlorowodorku cis-1,2-cyklopropanodiaminy (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, str.
4723-4732) (405 mg) i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (546 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (377 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (642 mg) i diizopropyloetyloaminy (1,95 ml) i mieszaninę mieszano przez 50 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano chlorku metylenu (50 ml) i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (200 ml) i wytrąconą bezbarwną substancję stałą zebrano przez odsączenie. Przesącz ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymane warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 100:7 10:1) i otrzymano związek tytułowy (110 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,44 (1H, dd, J=10,7, 4,4 Hz), 1,11 (1H, dd, J=14,0, 7,4 Hz), 2,63-2,70 (1H, m), 3,07-3,16 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,97 (1H, szer. s), 7,23 (1H, dd, J=8,9, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,60 (1H, s), 9,32 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 250 (M+H)+.
PL 220 739 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 47]
N-[(1R*,2S*)-2-aminocyklobutylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano z chlorowodorku cis-1,2-cyklobutanodiaminy (J. Am. Chem. Soc., 1942, Vol. 64, str. 2696-2700) w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 46.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-2,20 (4H, m), 3,52-3,62 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,77 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
Przykłady praktycznej realizacji wynalazku
[P r z y k ł a d 1]
N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamid:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 45 (9,0 g) w metanolu (300 ml) dodano 10% palladu na węglu (6,0 g) i mieszaninę energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 11 godzin pod ciśnieniem wodoru 4 atm. Katalizator usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (7,67 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,42-1,54 (1H, m), 1,66-1,89 (5H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,68-3,05 (6H, m), 2,92 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,10-3,18 (1H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,21-4,28 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=6,1 Hz).
[P r z y k ł a d 2] - Przykład wykonania związku według wynalazku
Chlorowodorek N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 26 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 3.
PL 220 739 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-1,51 (1H, m), 1,65-1,85 (3H, m), 1,92-2,09 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,20-3,32 (1H, m), 3,55-4,40 (2H, szer.), 8,02 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,15-8,40 (3H, szer.), 8,45 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 10,33 (1H,s).
Przykłady zastosowania związków według wynalazku
[P r z y k ł a d 3]
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklobutylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 47 (117 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 1 (136 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (255 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (90 mg) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem stosując pompę próżniową, do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i część ciekłą oddzielono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol : chlorek metylenu = 7:93). Do uzyskanego związku w celu zakwaszenia dodano octanu etylu i 1N roztworu kwasu solnego w etanolu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Ponownie dodano octanu etylu, wytworzony osad zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (56 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,35 (4H, m), 2,88 (3H, m), 3,10 (2H, szer. s), 3,20-3,75 (3H, m), 4,20-4,85 (3H, m), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,85 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,85-11,20 (1H, szer.), 11,81 (1H,s).
MS (PAB) m/z: 444 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 4]
Chlorowodorek N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 27 (288 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (8,0 ml), dodano kolejno wodorotlenku litu (46 mg) i wody (1,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy produkt, 2-(4-chloroanilino)-2-oksooctan litu (292 mg), w postaci bezbarwnej substancji stałej. Ten surowy produkt i związek wytworzony w Przykładzie 1 rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml), a następnie dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (164 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (251 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 64,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu, po czym otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozoPL 220 739 B1 stałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu :
metanol = 47:3). Otrzymane bladożółte substancje stale rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,52 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (245 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 7,40 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=7,1 Hz), 9,00-9,10 (1H, szer.), 10,81 (1H, s), 11,45-11,75 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 5]
Chlorowodorek N1-(4-bromofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,-6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 28 (152 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5,0 ml), kolejno dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1,20 ml) i metanolu (5,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu (10 ml) i 1N kwasu solnego. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy produkt, kwas 2-(4-bromoanilino)-2-oksooctowy (280 mg) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Otrzymany surowy produkt i związek wytworzony w Przykładzie 1 (280 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml), dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (90 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (226 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 97:3). Tak wytworzone bladożółte substancje stałe rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (191 μ!) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączen ie i otrzymano związek tytułowy (103 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,84-2,98 (7H, m), 3,18 (2H, szer. s), 3,39-3,72 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,20-4,80 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,97-9,09 (1H, m), 10,82 (1H, s), 11,11 (1H, szer. s),
MS (FAB) m/z: 591 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 6]
Chlorowodorek N1-(4-chloro-2-metylofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
PL 220 739 B1
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 28, przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (7H, m), 3,31 (2H, szer. s), 3,40-3,70 (2H, szer.), 3,95-4,05 (1H, m), 4-35-4,70 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,76 (1H, d, J=6,6 Hz), 9,00-9,15 (1H, szer.), 10,19 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 7]
Chlorowodorek N1-(4-chloro-3-metylofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 29, przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,47-1,53 (1H, m), 1,68-1,80 (3H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,95 (6H, s), 3,17-3,19 (3H, m), 3,40-3,80 (1H, m), 3,93-4,02 (1H, m), 4,44-4,56 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 8,75 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,96 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,69 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 8]
Chlorowodorek N1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 36, przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1,
PL 220 739 B1 a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40-1,55 (1H, m), 1,58-1,80 (3H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,30-4,80 (3H, m), 7,29 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J=10,3, 2,0 Hz), 7,61 (1H, t, J=8,4 Hz), 8,72 (1H, d, J=6,8 Hz), 9,00-9,20 (1H, szer.), 10,38 (1H, s), 11,20-11,45 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 9]
N1-(3,4-dichlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
3,4-dichloroanilinę (1,62 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml), podczas oziębiania lodem kolejno dodano trietyloaminy (1,67 ml) i chlorooksooctanu metylu (1,01 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i chlorku metylenu. Uzyskaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w etanolu (50 ml), kolejno dodano wody (25 ml) i monohydratu wodorotlenku litu (629 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12,5 godziny. Dodano jeszcze monohydratu wodorotlenku litu (629 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5,5 godziny. W celu zestalenia, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i eteru di etylowego i oddzielono część ciekłą. W celu zakwaszenia do otrzymanej warstwy wodnej dodano kwasu solnego. Wytworzone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano surowy produkt, kwas 2-(3,4-dichloroanilino)-2-oksooctowy (1,62 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej. Otrzymany surowy produkt (191 mg) i związek wytworzony w Przykładzie 1 rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (110 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetyl-aminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (157 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 67 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i octanu etylu, część ciekłą oddzielono i otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano 3 razy chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol =95:5) i otrzymano związek tytułowy (154 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,77-1,88 (1H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 2,05-2,10 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,77-2,99 (6H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,68 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,74 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,08-4,13 (1H, m), 4,69-4,72 (1H, m), 7,40 (2H, s), 7,41 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,7 Hz), 9,27 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 10]
N1-(2,4-difluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
PL 220 739 B1
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 30, a następnie przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4, 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,55-1,62 (1H, m), 1,67-1,98 (2H, m), 2,01-2,18 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,773,00 (4H, m), 2,95 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,65-3,78 (2H, m), 4,06-4,15 (1H, m), 4,66-4,73 (1H, m), 6,856,94 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,22-8,29 (1H, m), 9,36 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d 11]
N1-(3,4-difluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 31, a następnie przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,56-1,73 (1H, m), 1,77-1,39 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,75-3,00 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,64-3,79 (2H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 4,68-4,75 (1H, m), 7,09-7,21 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, ddd, J=12,0, 7,1, 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,22 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d 12] 1
Chlorowodorek N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydro2 tiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-(pirydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 32, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-2,10 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,927 (3H, s), 2,933 (3H, s), 3,05-4,20 (8H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 8,27 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,67 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,71 (2H, d, J=6,8 Hz), 9,10-9,30 (1H, szer.), 11,81 (1H, s).
PL 220 739 B1
MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 14]
Chlorowodorek N1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 33, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie 1, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,61-1,81 (3H, m), 1,98-2,15 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,89-3,01 (4H, m), 3,18 (2H, szer. s), 3,50 (2H, szer. s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,35-4,62 (3H, m), 7,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,12 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,70 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,18 (1H, d, J=7,5 Hz), 10,25 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 15]
Chlorowodorek N1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 37 (200 mg), w postaci surowego produktu, rozpuszczono w metanolu (10 ml), roztwór ogrzano do temperatury 50°C, dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3 ml) i całość mieszano przez 5 minut. W celu doprowadzenia pH do wartości słabo kwaśnej do mieszaniny dodano 1N kwasu solnego. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość zawierającą kwas 2-[(2-chloropirydyn-5-ylo)amino]-2-oksooctowy. Otrzymaną pozostałość i związek wytworzony w Przykładzie 1 (250 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (328 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (46 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 47:3) i otrzymano wolną zasadę związku tytułowego w postaci bladożółtej substancji stałej. Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (862 μθ i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano małą ilość metanolu, a następnie podczas oddziaływania ultradźwiękami wkroplono octan etylu i eter dietylowy i wytworzony osad zebrano przez odsączenie. Produkt ten przemyto eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (229 mg).
PL 220 739 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46-1,75 (4H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,92-2,95 (7H, m), 3,12-3,53 (3H, m), 3,70 (1H, szer. s), 3,99-4,06 (1H, m), 4,44 (2H, szer. s), 4,69, 4,73 (1H, każdy s), 7,53 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,23-8,25 (1H, m), 8,72-8,77 (1H, m), 8,85 (1H, s), 9,07, 9,16 (1H, każdy d, J=8,1 Hz), 11,09 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,78 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 16]
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-[({[(4-chlorofenylo)sulfonylo]amino}karbonylo)amino]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie 1 (328,0 mg) w chlorku metylenu (10 ml) dodano izocyjanianu 4-chlorofenylosulfonylu (148 μΐ) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : metanol = 9:1). Tak wytworzony produkt rozpuszczono w etanolu (2 ml) i chlorku metylenu (2 ml), dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zestalono eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (104,3 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25-1,45 (1H, m), 1,45-1,80 (5H, m), 2,76 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,00-3,80 (6H, m), 4,35-4,85 (3H, m), 6,53 (1H, szer. s), 7,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,50-8,82 (1H, m), 10,64 (1H, szer. s), 11,10-11,80 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 583 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 17]
N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 2 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 1 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,60-1,98 (3H, m), 2,00-2,16 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,78-2,90 (3H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,69 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,75 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,66-4,72 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=8,8, 0,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J=8,8, 0,6 Hz), 8,30 (1H, dd, J=2,4, 0,6 Hz), 9,72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
Przykłady badania aktywności związków uzyskanych z zastosowaniem związków według wynalazku
[P r z y k ł a d b a d a n i a 1]
Oznaczenie działania hamującego ludzki FXa (wartość IC50) dla związków, do których syntezy wykorzystano związki według wynalazku:
Do studzienek 96-studzienkowej mikropłytki wprowadzono odpowiednio 5% roztwory w DMSO (10 μθ każdego badanego związku, których stężenia odpowiednio stopniowo regulowano, bufor Tris
PL 220 739 B1 (100 mM Tris, 200 mM chlorku potasu, 0,2% BSA, pH 7,4) (40 μθ i 0,0625 U/ml ludzkiego FXa (Enzyme Research Laboratories, Inc., rozpuszczonego i rozcieńczonego buforem Tris (10 μθ, a następnie dodano 750 μM wodnego roztworu (40 μθ S-2222 (Chromogenix Co,). Oznaczano absorbancję przy długości fali 405 nm przez 10 minut w temperaturze pokojowej, aby zaobserwować czy nastąpił jej wzrost (AOD/min). W badaniu kontrolnym zamiast badanego związku stosowano bufor Tris.
Procent hamowania (%) obliczono w oparciu o następujące równanie przy końcowym stężeniu związku i końcowym stężeniu buforu kontrolnego, które odpowiednio wykreślono na osi rzędnych i osi odciętych na wykresie funkcji prawdopodobieństwa logarytmicznego i oznaczono medianę dawki hamującej (wartość IC50).
Procent hamowania (%) = [1 - (AOD/min związku) + (AOD/min buforu kontrolnego)] x 100 (Wyniki)
Jak przedstawiono w Tabeli 1, związki, które można otrzymać na drodze syntezy wykorzystującej związki według wynalazku wykazują silne działanie hamujące FXa.
T a b e l a 1
Związek Działanie hamujące ludzki FXa (IC50) : nM Związek Działanie hamujące ludzki FXa (IC50): nM
Przykład 4 1, 2 Przykład 14 1,5
[P r z y k ł a d b a d a n i a 2]
Oznaczenia aktywności przeciwko FXa w osoczu szczura po podaniu doustnym:
(A) Podawanie i pobieranie krwi:
Roztwór związku (1 mg/ml) otrzymano przez rozpuszczenie lub zawieszenie badanego związku (10 mg) w 0,5% roztworze metylocelulozy (MC) i podawano doustnie szczurom (10 ml/kg). Po 0,5, 1, 2 i 4 godzinach po podaniu leku pobierano krew (0,5 ml) przez żyłę jarzmową stosując strzykawkę, do której wprowadzono 3,13% (wag./obj.) wodnego roztworu (50 μθ dihydratu cytrynianu trisodu (ilość pobranej krwi: 0,45 ml). W kontrolnej grupie szczurów krew pobierano po podaniu 0,5% roztworu MC. W celu oddzielenia osocza każdą próbkę krwi wirowano przy 1500 x g przez 10 minut w temperaturze 4°C i osocze przechowywano w temperaturze -40°C, aż do oznaczenia aktywności przeciwko FXa w następnym badaniu.
(B) Oznaczanie aktywności hamującej FXa w osoczu:
Do oznaczenia aktywności przeciwko FXa w osoczu jako substrat stosowano 5-2222, Zmieszano bufor Tris (100 mM Tris, 200 mM chlorku potasu, 0,2% BSA, pH 7,4) (5456 pi), ludzki FXa (2,5 U/ml, 44 pl) i wodą (550 μΐ). Otrzymany roztwór zawierający ludzki FXa stosowano w następującym badaniu.
Do studzienek 96-studzienkowej mikropłytki wprowadzono osocze krwi szczura (5 μθ otrzymane w etapie (A), a następnie mierzono absorbancję przy długości fali 405 nm w temperaturze pokojowej, stosując spektrofotometr SPECTRAmax 340 lub 190 (Molecular Devices Co., U.S.A.), bezpośrednio po kolejnym dodaniu opisanego powyżej roztworu FXa (55 μθ i 750 μM wodnego roztworu (40 μθ S-2222, oznaczając szybkość reakcji (AOD/min).
Aktywność przeciwko FXa, tj. procent hamowania (%), obliczono zgodnie z następującym równaniem:
Procent hamowania (%) = [1 - (AOD/min próbki) + (średnia wartość AOD/min w grupie kontrolnej)] x 100 (Wyniki)
Związki opisane w przykładach 4 oraz 14 wykazały silną aktywność hamującą FXa, rzędu 62 do 96%, przy doustnej dawce 10 mg/kg.
ZASTOSOWANIE W PRZEMYŚLE
Pochodne cyklicznej diaminy, otrzymane na drodze syntezy z wykorzystaniem związków według wynalazku wykazują silne działanie hamujące na aktywne czynniki X krzepliwości krwi i są użyteczne jako leki, inhibitory aktywnego czynnika X krzepliwości krwi, antykoagulanty, środki do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru, środki do zapobiegania i/lub leczenia zawału mózgu, zatoru mózgowego, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, zawału płuc, zatorowości płucnej, choroby Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowe32
PL 220 739 B1 go, tworzenia się skrzepu po wymianie zastawki, reokluzji po angioplastyce, zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zespołu wielonarządowej niewydolności (MOBS), tworzenia się skrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego lub tworzenia się skrzepliny podczas pobierania krwi.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe 1
    1. Związek, którym jest chlorowodorek N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]2 cykloheksylo}-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamidu przedstawiony następującym wzorem:
  2. 2. Związek, którym jest N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pirydyno-2-karboksyamid przedstawiony następującym wzorem:
PL398653A 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy PL220739B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001187105 2001-06-20
JP2001243046 2001-08-09
JP2001311808 2001-10-09
JP2001398708 2001-12-28
PCT/JP2002/002683 WO2003000657A1 (en) 2001-06-20 2002-03-20 Diamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL398653A1 PL398653A1 (pl) 2012-07-16
PL220739B1 true PL220739B1 (pl) 2015-12-31

Family

ID=27519131

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398653A PL220739B1 (pl) 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy
PL367532A PL214669B1 (pl) 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367532A PL214669B1 (pl) 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20050245565A1 (pl)
EP (1) EP1405852B9 (pl)
JP (2) JP4128138B2 (pl)
KR (1) KR100863113B1 (pl)
CN (1) CN1826333B (pl)
AU (1) AU2002346300C1 (pl)
BR (1) BRPI0210541B8 (pl)
CA (1) CA2451605C (pl)
DK (1) DK1405852T3 (pl)
ES (1) ES2389027T3 (pl)
IL (2) IL159438A0 (pl)
LU (1) LU92835I2 (pl)
MX (1) MXPA03011951A (pl)
NO (2) NO332919B1 (pl)
PL (2) PL220739B1 (pl)
RU (1) RU2319699C2 (pl)
WO (1) WO2003000680A1 (pl)
ZA (1) ZA200400926B (pl)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6906063B2 (en) * 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
JP4331595B2 (ja) * 2001-08-09 2009-09-16 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
KR20050110612A (ko) * 2002-12-25 2005-11-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7749999B2 (en) 2003-09-11 2010-07-06 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Alpha-ketoamides and derivatives thereof
US7115646B2 (en) * 2003-10-08 2006-10-03 Bristol Myers Squibb, Co. Cyclic diamines and derivatives as factor Xa inhibitors
CN102002059B (zh) 2003-11-12 2012-06-13 第一三共株式会社 噻唑衍生物的制备方法
CN101418004A (zh) * 2003-11-12 2009-04-29 第一三共株式会社 噻唑衍生物的制备方法
JP4564792B2 (ja) * 2004-07-12 2010-10-20 第一三共株式会社 血栓・塞栓の治療剤
JP5557410B2 (ja) * 2004-07-13 2014-07-23 第一三共株式会社 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤
HUE029336T2 (en) 2005-09-16 2017-02-28 Daiichi Sankyo Co Ltd For the preparation of an optically active diamine derivative and process
WO2008026563A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Hydrazine amide derivative
KR101424843B1 (ko) 2007-03-29 2014-08-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 의약 조성물
WO2009045761A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Absolute Science, Inc. Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases
ES2526083T3 (es) 2008-04-24 2015-01-05 F2G Limited Agentes antifúngicos de pirrol
JP5683273B2 (ja) 2008-12-12 2015-03-11 第一三共株式会社 光学活性カルボン酸の製造方法
KR101463653B1 (ko) * 2008-12-17 2014-11-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디아민 유도체의 제조 방법
KR20110104491A (ko) 2008-12-19 2011-09-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 활성화 혈액 응고 제 Ｘ 인자 (ＦＸａ) 저해제
WO2010082531A1 (ja) 2009-01-13 2010-07-22 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
ES2542236T3 (es) 2009-03-10 2015-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un derivado de diamina
EP2407450B1 (en) 2009-03-13 2015-04-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing optically active diamine derivative
EP2444087B1 (en) 2009-06-18 2016-09-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition having improved solubility
WO2011102504A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
JP5870023B2 (ja) 2010-02-22 2016-02-24 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
EP2540294B1 (en) 2010-02-22 2016-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release solid preparation for oral use
ES2601884T3 (es) 2010-03-19 2017-02-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante
JP5692873B2 (ja) * 2010-03-19 2015-04-01 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
WO2011149110A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism
HUE031961T2 (en) 2010-07-02 2017-09-28 Daiichi Sankyo Co Ltd A method for preparing an optically active salt of diamine derivative
BR112013002744B1 (pt) 2010-08-04 2022-01-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Processo para a preparação de um composto através de uma nova reação do tipo sandmeyer usando um composto de radical nitróxido como um catalisador de reação
US20140050743A1 (en) 2011-01-19 2014-02-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
WO2013008733A1 (ja) 2011-07-08 2013-01-17 第一三共株式会社 製品の品質管理方法
JPWO2013022059A1 (ja) 2011-08-10 2015-03-05 第一三共株式会社 ジアミン誘導体含有医薬組成物
CN102516249A (zh) * 2011-12-08 2012-06-27 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
CN103333091A (zh) * 2011-12-08 2013-10-02 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
US20130158069A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Preventive and/or therapeutic agent for thromboembolism in thromboembolism patient with severe renal impairment
CN104768552A (zh) 2012-09-03 2015-07-08 第一三共株式会社 含有盐酸氢吗啡酮的口服持续释放药物组合物
KR20150138214A (ko) 2013-03-29 2015-12-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 (1s,4s,5s)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법
TWI602803B (zh) 2013-03-29 2017-10-21 第一三共股份有限公司 光學活性二胺衍生物之製造方法
WO2015125710A1 (ja) 2014-02-18 2015-08-27 第一三共株式会社 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害薬の製造方法
US10201524B2 (en) 2014-11-21 2019-02-12 F2G Limited Antifungal agents
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
JP6831447B2 (ja) * 2016-07-13 2021-02-17 マイラン ラボラトリーズ リミテッドＭｙｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ アミン保護（１ｓ，２ｒ，４ｓ）−１，２ーアミノ−ｎ，ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドの塩
KR20180022125A (ko) * 2016-08-23 2018-03-06 동화약품주식회사 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법
EP3318568A1 (en) 2016-11-04 2018-05-09 Esteve Química, S.A. Preparation process of edoxaban tosylate monohydrate
ES2722854B2 (es) 2018-02-14 2019-12-20 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-oxoacetil)amino)-5-(dimetilcarbamoil) ciclohexil)carbamato de terc-butilo
KR102087080B1 (ko) * 2018-06-08 2020-03-10 주식회사 가피바이오 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법
KR102600044B1 (ko) * 2018-08-01 2023-11-08 제이더블유중외제약 주식회사 에독사반 신규 염
CN111138357B (zh) * 2018-11-06 2022-11-04 天津药物研究院有限公司 2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109836360B (zh) * 2019-03-19 2021-08-13 南京恩泰医药科技有限公司 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
EP3744320A1 (en) 2019-05-29 2020-12-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban
KR102480897B1 (ko) 2019-09-09 2022-12-23 주식회사 종근당 디아민 유도체의 제조방법
KR20210050472A (ko) 2019-10-28 2021-05-07 연성정밀화학(주) 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102333564B1 (ko) 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
KR102090912B1 (ko) 2019-12-18 2020-03-18 유니셀랩 주식회사 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법
EP3838267A1 (en) 2019-12-19 2021-06-23 Biohorm, S.L. Edoxaban tablets
KR102513519B1 (ko) 2020-06-08 2023-03-23 주식회사 파마코스텍 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법
CN111606827B (zh) * 2020-06-23 2022-10-25 内蒙古京东药业有限公司 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
KR20220014858A (ko) 2020-07-29 2022-02-07 주식회사 종근당 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법
KR102577696B1 (ko) 2020-11-16 2023-09-14 주식회사 보령 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법
HRP20251634T1 (hr) 2020-12-18 2026-02-13 Krka, D.D., Novo Mesto Formulacija edoksabana koja ne sadrži šećerne alkohole
KR102908792B1 (ko) 2020-12-18 2026-01-07 엠에프씨 주식회사 디아민 유도체의 제조방법
CN114456194B (zh) * 2021-12-14 2023-07-07 浙江九洲药业股份有限公司 甲苯磺酸艾多沙班的中间体及其制备方法
KR102518204B1 (ko) 2022-02-18 2023-04-05 주식회사 엔비피헬스케어 신규한 에독사반 프로필렌글리콜 용매화물
KR20230158354A (ko) 2022-05-11 2023-11-20 엠에프씨 주식회사 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법
IN202221038289A (pl) * 2022-07-04 2024-01-05
CN115594613B (zh) * 2022-10-31 2024-04-19 上海柏狮生物科技有限公司 依度沙班中间体及其制备方法
CN115724792A (zh) * 2022-11-24 2023-03-03 上海柏狮生物科技有限公司 一种依度沙班关键中间体及其合成方法
CN118146145A (zh) 2022-12-05 2024-06-07 浙江华海药业股份有限公司 一种艾多沙班及其中间体的制备方法
WO2024121413A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Synthon B.V. Formulation comprising edoxaban and preparation thereof
WO2024185438A1 (ja) * 2023-03-09 2024-09-12 株式会社カネカ アジド化合物、アミン化合物、及びエドキサバンの製造方法
KR20250049636A (ko) 2023-10-05 2025-04-14 주식회사 파마코스텍 신규한 에독사반 제조방법

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0224566A1 (en) * 1985-06-07 1987-06-10 The Upjohn Company Antiarrhythmic use for aminocycloalkylamides
WO1992004017A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-19 The Upjohn Company Cis-n-(2-aminocyclohexyl)benzamide and their enantiomers as anticonvulsants
IL100576A (en) 1991-01-18 1995-11-27 Eli Lilley And Company Cephalosporin antibiotics
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
JPH09503994A (ja) * 1993-03-03 1997-04-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー バラノイド
KR970001164B1 (ko) 1993-06-09 1997-01-29 한국과학기술연구원 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
TW270114B (pl) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
WO1995032965A1 (en) 1994-06-01 1995-12-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Oxadiazole derivative and medicinal composition thereof
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5726126A (en) 1995-06-02 1998-03-10 American Cyanamid Company 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
DE19536783A1 (de) * 1995-09-21 1997-03-27 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle Nicotinamid-Chelatbildner vom Typ N¶2¶S¶2¶ für radioaktive Isotope
US6274715B1 (en) 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
IT1291823B1 (it) * 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
AU9280698A (en) * 1997-09-30 1999-04-23 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
US6130349A (en) * 1997-12-19 2000-10-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catalytic compositions and methods for asymmetric allylic alkylation
DE19814801A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-07 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen
NZ507567A (en) * 1998-04-21 2003-08-29 Du Pont Pharm Co 5-aminoindeno(1,2-c)pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agents
EP1104754A1 (en) 1998-08-11 2001-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
AU2241400A (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
GB9909592D0 (en) * 1999-04-26 1999-06-23 Chirotech Technology Ltd Process for the preparation of calanolide precursors
EP1185488A1 (fr) * 1999-06-15 2002-03-13 Rhodia Chimie Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6132884A (en) * 2000-01-14 2000-10-17 Ticona Llc Process for producing amorphous anisotrophic melt-forming polymers having a high degree of stretchability and polymers produced by same
TWI290136B (en) * 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
JP4331595B2 (ja) * 2001-08-09 2009-09-16 第一三共株式会社 ジアミン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO20035634D0 (no) 2003-12-17
JP4128138B2 (ja) 2008-07-30
WO2003000680A1 (en) 2003-01-03
DK1405852T3 (da) 2012-08-27
ZA200400926B (en) 2005-02-04
EP1405852A1 (en) 2004-04-07
CA2451605C (en) 2010-08-10
LU92835I2 (fr) 2015-11-23
EP1405852B9 (en) 2013-03-27
RU2004101279A (ru) 2005-06-10
AU2002346300C1 (en) 2014-03-06
CA2451605A1 (en) 2003-01-03
NO20035634L (no) 2004-02-18
ES2389027T3 (es) 2012-10-22
CN1826333B (zh) 2012-12-26
AU2002346300B2 (en) 2007-11-01
NO332919B1 (no) 2013-02-04
BRPI0210541B8 (pt) 2021-05-25
US20050245565A1 (en) 2005-11-03
PL398653A1 (pl) 2012-07-16
IL159438A (en) 2011-09-27
RU2319699C2 (ru) 2008-03-20
IL159438A0 (en) 2004-06-01
PL214669B1 (pl) 2013-08-30
EP1405852A4 (en) 2006-07-26
JP2008143905A (ja) 2008-06-26
KR20040029322A (ko) 2004-04-06
CN1826333A (zh) 2006-08-30
KR100863113B1 (ko) 2008-10-13
MXPA03011951A (es) 2004-03-26
BRPI0210541B1 (pt) 2018-12-04
PL367532A1 (pl) 2005-02-21
EP1405852B1 (en) 2012-08-01
NO2015022I2 (no) 2015-10-12
BR0210541A (pt) 2004-06-22
JP4944759B2 (ja) 2012-06-06
NO2015022I1 (no) 2015-10-19
JPWO2003000680A1 (ja) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL220739B1 (pl) Pochodne diaminy
EP1415992B1 (en) Diamine derivatives
EP1270557B1 (en) Ethylenediamine derivatives
DE69710204T2 (de) Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
JP4053597B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
PT1405852E (pt) Derivados de diamina
CA2511493A1 (en) Diamine derivatives
IE68955B1 (en) Novel fibrinogen receptor antagonists
CA2217682A1 (en) Thrombin inhibitors
JPWO2001074774A1 (ja) エチレンジアミン誘導体
EP0512831A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
JPH07145167A (ja) 置換アゼピノ［２，１−ａ］イソキノリン化合物
WO2002085899A1 (en) Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
US5877313A (en) Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
DE69810513T2 (de) Mimetika von beta-faltblatt und verfahren zur verwendung davon
JP2003183286A (ja) ジアミン誘導体
CN101421242B (zh) 二酰胺衍生物
EP1864982B1 (en) Triamine derivative
AU7463496A (en) Thrombin inhibitors
RU2379288C2 (ru) Новые производные пирролидин-3,4-дикарбоксамида
DE60126046T2 (de) Bizyklische Amino-Pyrazon Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1020467A1 (en) N-acylamino acid amide compounds and intermediates for preparation thereof
DE602004003380T2 (de) 1-phenyl-2-oxo-3-sulfonylamino-pyrrolidine derivate und verwandte verbindungen als faktor xa inhibitoren zur behandlung von akuten gefässerkrankungen
KR100405650B1 (ko) 경구흡수가 뛰어난 펩티드성 트롬빈 억제제
US7718679B2 (en) Heteroaryl carboxamides