PL232523B1 - Mono-chloro pochodne 9,10-antrachinonu i piperazyny - Google Patents
Mono-chloro pochodne 9,10-antrachinonu i piperazynyInfo
- Publication number
- PL232523B1 PL232523B1 PL408240A PL40824014A PL232523B1 PL 232523 B1 PL232523 B1 PL 232523B1 PL 408240 A PL408240 A PL 408240A PL 40824014 A PL40824014 A PL 40824014A PL 232523 B1 PL232523 B1 PL 232523B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- anthraquinone
- chloro
- mono
- derivatives
- obtaining
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- 150000004058 9,10-anthraquinones Chemical class 0.000 title abstract description 6
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940076442 9,10-anthraquinone Drugs 0.000 claims abstract description 8
- ZUVCNLFSYZOYKN-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC=C11)C(C(N2CCNCC2)=CC=C2Cl)=C2C1=O Chemical group O=C(C1=CC=CC=C11)C(C(N2CCNCC2)=CC=C2Cl)=C2C1=O ZUVCNLFSYZOYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 1-chloro-5- (piperazin-1-yl) -9, 10-anthraquinone Chemical compound 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 3
- CAHGWVAXFJXDNI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloroanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2Cl CAHGWVAXFJXDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 abstract description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 abstract 1
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MQIUMARJCOGCIM-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloroanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl MQIUMARJCOGCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQNYYXVDQUKIU-UHFFFAOYSA-N 1,8-dichloroanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl VBQNYYXVDQUKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCJQSFSGAZAPQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl BOCJQSFSGAZAPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical group 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są mono - chloro pochodne 9,10-antrachinonu zawierające układy piperazynowe i sposób otrzymywania nowych pochodnych 9,10-antrachinonu zawierających układy piperazynowe. Wynalazek dotyczy grupy nowych antybiotyków cytostatycznych hamujących podział komórek. Mono - chloro pochodna 9,10-antrachinonu charakteryzuje się tym, że stanowi ją 1-chloro-4-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon w którym R1 = Cl, R2 = H, R3 = H o wzorze ogólnym 1. Sposób otrzymywania mono - chloro pochodnej 9,10-antrachinonu polega charakteryzuje się tym, że wykorzystuje się jako substrat wyjściowy 1,4-dichloro-9,10-antrachinon, na którym przeprowadza się reakcję w środowisku toluenu, lub w środowisku izopropanolu lub w środowisku etanolu, ogrzewając mieszaninę reakcyjną do temperatury 100°C przez czas około 24 godziny, po upływie którego otrzymane po reakcji związki przemywa się wodą technologiczną chemicznie i bakteriologicznie unieczynnioną. Otrzymaną warstwę organiczną suszy się w bezwodnym MgSO4, po czym tak otrzymany surowy półprodukt izoluje się na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ chlorek metylenu i metanol w stosunku (5:0,1), uzyskując w wyniku mono - chloro pochodną 9,10-antrachinonu z wydajnością około 80%.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są mono-chloro pochodne 9,10-antrachinonu i piperazyny. Wynalazek dotyczy grupy nowych antybiotyków cytostatycznych hamujących podział komórek.
Choroby nowotworowe stały się główną przyczyną umieralności, szczególnie w XXI wieku głównie dlatego, że są one bardzo trudne do zdiagnozowania i wyleczenia.
Znane związki posiadające w swej strukturze szkielet 9,10-antrachinonu zaliczane są do najliczniejszej grupy antybiotyków nazywanych antracyklinami, bądź antybiotykami antrachinonowymi. Wśród stosowanych pochodnych antrachinonów można wyróżnić antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna, aklarubicyna, mitoksantron i ich syntetyczne pochodne). Związki te stosowane są głównie jako leki w terapii leczenia ostrych białaczek, chłoniaków i różnych guzów litych, w tym raka piersi, płuc, tarczycy, jajnika oraz raka tkanek miękkich (Zejc A., Gorczyca M., Chemia leków, PZWL, Warszawa , 1999).
Antybiotyki antracyklinowe są najliczniejszą grupą antybiotyków cytostatycznych hamujących podział komórek stosowanych najczęściej w terapii przeciwnowotworowej.
W znanej literaturze zaproponowano kilka różnych mechanizmów wyjaśniających biologiczne działanie tych antybiotyków. Pierwszy z nich oparty jest na interkalacji, czyli wtłaczaniu chemioterapeutyku pomiędzy dwie sąsiadujące ze sobą pary zasad w DNA.
Interkalacja w helisę DNA może spowodować jej wydłużenie lub pęknięcie oraz zmianę właściwości biochemicznych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania zdolności do replikacji i transkrypcji (Gieseler F., Biersack H., Brieden T., Manderscheid J., Nubler V., Annals of Hematology, 1994, 69, 13-17).
Antybiotyki antracyklinowe są również inhibitorami topoizomerazy I i II. Topoizomerazy I i II są grupą homodimerycznych enzymów chromosomalnych odgrywających zasadniczą rolę w utrzymaniu fizjologicznej funkcji DNA. Enzymy te katalizują proces relaksacji cząsteczek DNA z chromosomów przez spowodowanie okresowo powtarzających się tzw. pęknięć, przerw w jednej lub dwóch niciach DNA, co ma wpływ na prawidłowy proces replikacji i transkrypcji (Omyła-Staszewska J., Deptała A., Współczesna onkologia, 2003, 7, 45-53).
Dodatkowo związki te związane z błoną komórkową mogą mieć istotny wpływ na płynność błon komórkowych, transport jonów, a także zakłócają równowagę procesów biochemicznych w komórce. Właściwości redoks antybiotyków antracyklinowych mogą doprowadzić do wytworzenia wolnych rodników lub rodników hydroksylowych, które powodują uszkodzenie DNA, co w konsekwencji prowadzi do zablokowania procesu transkrypcji (Frederick C. A., Williams L. D., Ughetto G., Marel G. A., Boom J. H., Rich A., Wang A. H., Biochemistry, 1990, 29, 2538-2549).
Znane i opisane rozwiązania środków o aktywności przeciwnowotworowej i sposobów ich otrzymywania wykazują liczne wady.
Wadą antybiotyków antracyklinowych jest ich kardiotoksyczność oraz rozwój oporności w komórkach nowotworowych występująca obok innych działań niepożądanych. Zaburzenia w krążeniu przypisuje się produktom powstającym podczas biotransformacji antracyklin, szczególnie przy redukcji ugrupowań chinonowych do hydrochinonowych. Powstające rodniki tlenowe oraz rodniki hydroksylowe powodują tworzenie struktur nadtlenkowych w lipidach, a ich stopniowy rozkład prowadzi do związków działających uszkadzająco na mięsień sercowy.
Dlatego też, oczywistą potrzebą współczesnej medycyny jest poszukiwanie nowych związków, potencjalnych chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.
Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowych środków o aktywności przeciwnowotworowej nowego sposobu ich otrzymywania na bazie pochodnych 9,10-antrachinonu.
Wynalezione nowe mono-chloro pochodne 9,10-antrachinonu stanowią serię nowych związków chemicznych, nowymi metodami ich otrzymywania oraz nowymi ich właściwościami cytostatycznymi.
Wynalazek opiera się na przyłączeniu fragmentu piperazyny w pierścień 9,10-antrachinonu i w zależności od podstawienia cząsteczka 9,10-antrachinonu zawiera jeden atom chloro i jeden pierścień piperazyny znajdujący się w różnym położeniu w szkielecie 9,10-antrachinonu.
Według wynalazku związkami będącymi podstawą są:
1-chloro-4-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon (związek 1),
1-chloro-5-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon (związek 2) i
1-chloro-8-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon (związek 3). Wszystkie pochodne charakteryzują się zróżnicowaną aktywnością przeciwnowotworową.
PL 232 523 Β1
Η
R3 = Cl, R2 = H, R3=H - (Związek 1) R3 = H, R2 = Cl, R3 = H - (Związek 2) Ri = H, R2 = H, R3 = CI -(Związek3)
Wszystkie wynalezione związki chemiczne scharakteryzowano technikami spektroskopowymi i masowymi. Poniżej przedstawiono analizy masowe MALDI, IR oraz HPLC.
Dla wszystkich związków wykonano analizy wykorzystując zestaw analityczny HPLC firmy Schimadzu używając kolumny (firmy Phenomenex Luna C18, 150x4,6 mm, o średnicy ziaren sorbentu 3 μίτι i wielkości porów 100A), stosując przepływ 1,2 ml/min w gradiencie rozpuszczalników (A = H2O + 0,1% TFA, B = ACN + 0,1% TFA) przy długości fali 254 nm.
Związek (1) 1-chloro-4-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon:
MALDI-TOF MS: m/z 326,2 [M+H]+, (MW = 325,79).
IR (KBr) (cm1): 3430, 2912, 2750, 2700, 1674, 1650, 1441, 1432, 1323, 1311, 1260, 1240, 1204, 1178, 1166, 1144, 930, 809, 704
RP-HPLC: Rt = 7,149 gradient 0-100% (A - B) w 15 min
Związek (2) 1-chloro-5-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon:
MALDI-TOF MS: m/z 326,1 [M+H]+, (MW = 325,79).
IR (KBr) (cm1): 3429, 2914, 2754, 2706, 1671, 1649, 1443, 1430, 1323, 1312, 1258, 1240, 1204, 1177, 1166, 1144, 930, 810, 707.
RP-HPLC: Rt = 8,717 gradient 0-100% (A - B) w 10 min
Związek (3) 1-chloro-8-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon:
MALDI-TOF MS: m/z 327,1 [M+H]+, (MW = 326,78).
IR (KBr) (cm1): 3428, 2922, 2850, 2814, 1669, 1580, 1472, 1446, 1428, 1366, 1310, 1234, 1199, 1173, 1131, 1086, 1057, 1008, 938, 838, 787, 737, 721.
RP-HPLC: Rt = 10,489 gradient 0-100% (A - B) w 15 min
Poszukując możliwości zwiększenia aktywności przeciwnowotworowej pochodnych 9,10-antrachinonu zsyntezowano, a następnie przebadano szereg jego pochodnych, które charakteryzowały się wysoką aktywnością przeciwnowotworową z zachowaniem niskiej toksyczności na różnych poziomach.
Procedura otrzymywania mono-chloro pochodnych 9,10-antrachinonu podstawionych fragmentem piperazyn-1-ylowym w pozycjach 4, 5, 8 jest zbliżona do siebie. Związki (związek 1), (związek 2), (związek 3) zawierają w swojej strukturze pierścień piperazyny podstawiony w pozycjach 4; 5; i 8 szkieletu 9,10-antrachinonu i atom chloru odpowiednio w pozycji 1. Obecność atomu chloru w pochodnych (związek 1), (związek 2), (związek 3) wpływa na zróżnicowanie aktywności przeciwnowotworowej otrzymanych związków, co stanowi również przedmiot wynalazku.
Otrzymywanie związku 1 polega na wykorzystaniu 1,4-dichloro-9,10-antrachinonu oraz piperazyny jako substratów do syntez chemicznych. Reakcję przeprowadza się zazwyczaj w toluenie. Związek 1 można też otrzymać stosując jako środowisko reakcji izopropanol bądź też etanol, ogrzewając mieszaninę reakcyjną do temperatury 100°C. Związek 2 1-chloro-5-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon można otrzymać wykorzystując do syntezy 1,5-dichloro-9,10-antrachinon i piperazynę jako substratów. Natomiast związek 3 1-chloro-8-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon można otrzymać stosując jako substrat piperazynę i 1,8-dichloro-9,10-antrachinon.
Wynalezione związki po reakcji przemywa się wodą, warstwę organiczną suszy się bezwodnym MgSCU, po czym izoluje się na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ chlorek metylenu i metanol, ze wzrastającym gradientem metanolu, uzyskując produkt z wydajnością sięgająca 80% lub wyższą.
Wszystkie wynalezione związki chemiczne wykazują aktywność cytostatyczną wobec następujących linii komórek nowotworowych: ostrej białaczki promielocytarnej ludzkiej HL-60, ostrej białaczki promielocytarnej ludzkiej opornej na mitoksantron HL-60/MX2, ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego LoVo, ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego opornego na doksorubicynę LoVo/DX.
PL 232 523 Β1
Wszystkie wynalezione pochodne 9,10-antrachinonu zostały przebadane pod kątem aktywności cytostatycznej również wobec komórek prawidłowych morfologicznie, gdzie do badań zostały użyte komórki prawidłowe mysich fibroblastów BALB/3T3.
Aktywność cytotoksyczną testowanych związków wobec komórek linii HL-60 oraz HL-60/MX2 oceniono przy użyciu testu MIT mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli in vitro (Marcinkowska et al., J. Steroid Biochem. Mol. 67:71-78, 1998). Natomiast w przypadku komórek linii B16, Hs 294T, LoVo, LoVo/DX oraz Balb/3T3 do oceny aktywności cytostatycznej testowanych związków użyto testu SRB mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli in vitro (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112, 1990). W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano co najmniej trzy razy. Dla każdego z badanych związków zostało wyznaczone stężenie związku powodujące zahamowanie proliferacji komórek w 50% (IC50).
Z przeprowadzonych badań wynika, że wynaleziona seria związków wykazuje wysoką aktywność antyproliferacyjną, żaden z testowanych związków nie wykazuje lekooporności. Ponadto, wszystkie związki wykazują stosunkowo niską toksyczność wobec komórek prawidłowych mysich fibroblastów BALB/3T3, a jednocześnie dość silnie działają w stosunku do badanych linii komórkowych.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentowe1. Mono-chloro pochodna 9,10-antrachinonu w postaci: 1-chloro-4-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, 1-chloro-5-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, 1-chloro-8-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu o wzorze ogólnym:(1) Ri=CI, R2 = H, R3 = H lub (2) R1 = H, R2 = Cl, R3 = H lub (3) R1 = H, R2 = H, R3 = CI.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408240A PL232523B1 (pl) | 2014-05-19 | 2014-05-19 | Mono-chloro pochodne 9,10-antrachinonu i piperazyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408240A PL232523B1 (pl) | 2014-05-19 | 2014-05-19 | Mono-chloro pochodne 9,10-antrachinonu i piperazyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408240A1 PL408240A1 (pl) | 2015-11-23 |
| PL232523B1 true PL232523B1 (pl) | 2019-06-28 |
Family
ID=54543825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL408240A PL232523B1 (pl) | 2014-05-19 | 2014-05-19 | Mono-chloro pochodne 9,10-antrachinonu i piperazyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL232523B1 (pl) |
-
2014
- 2014-05-19 PL PL408240A patent/PL232523B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL408240A1 (pl) | 2015-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2533710T3 (es) | Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina | |
| EP3464308B1 (en) | 8-chloroadenosine phosphoramidate derivatives for use in the treatment of cancer | |
| JP6646668B2 (ja) | 抗がん性化合物としての新規な２’および／または５’アミノ酸エステルホスホロアミダート３’−デオキシアデノシン誘導体 | |
| CN113939285B (zh) | Pin1活性的调节剂及其用途 | |
| Tang et al. | Novel cytisine derivatives exert anti-liver fibrosis effect via PI3K/Akt/Smad pathway | |
| Niedziałkowski et al. | Synthesis and electrochemical, spectral, and biological evaluation of novel 9, 10-anthraquinone derivatives containing piperidine unit as potent antiproliferative agents | |
| Ottria et al. | N6-Alkyladenosines: Synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity | |
| Xu et al. | In pursuit of feedback activation: New insights into redox-responsive hydropersulfide prodrug combating oxidative stress | |
| Gonzalez-Sabin et al. | Exploring novel opportunities for aureolic acids as anticancer drugs | |
| CA2749051A1 (en) | Methods for identifying patients who will respond well to cancer treatment | |
| Borowa-Mazgaj et al. | The overexpression of CPR and P450 3A4 in pancreatic cancer cells changes the metabolic profile and increases the cytotoxicity and pro-apoptotic activity of acridine antitumor agent, C-1748 | |
| PL232522B1 (pl) | Piperydynowe pochodne 9,10-antrachinonu | |
| PL235255B1 (pl) | Nowe analogi 9,10-antrachinonu zawierające piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi oraz sposób ich otrzymywania | |
| PL232524B1 (pl) | Nowe pochodne 9,10-antrachinonu zawierające układy piperazynowe | |
| Antoszczak et al. | Differences in Antiproliferative Activity Between Salinomycin-AZT Conjugates Obtained via ‘Click’and Esterification Reactions | |
| Champeil et al. | Synthesis of Mitomycin C and Decarbamoylmitomycin C N2 deoxyguanosine-adducts | |
| PL233199B1 (pl) | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasami | |
| CN112262005B (zh) | 制备纯化的原子量子簇的方法 | |
| Naumczuk et al. | Regioselective alkylation reaction of the 2′-deoxyctidine with 9-aminomethyl derivatives of SN38 | |
| PL233143B1 (pl) | Pochodna 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowana aminokwasem | |
| Kuo | Integrative Analyses of Transcriptome, Methylome, and Metabolome in Skin Cancer: Effect of Phytochemicals and Their Derivatives on Regulatory Network | |
| PL233200B1 (pl) | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane zasadowymi aminokwasami | |
| Shen et al. | A tunable stimuli-responsive module based on an α-hydroxymethyl-α, β-unsaturated carbonyl scaffold | |
| Shaul et al. | Exploring the effects of glycosylation and etherification of the side chains of the anticancer drug mitoxantrone | |
| JP2022530141A (ja) | シチジン誘導体およびシチジン誘導体の製造方法 |