PL238101B1 - (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania - Google Patents
(+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania Download PDFInfo
- Publication number
- PL238101B1 PL238101B1 PL429345(22)20190321A PL42934519A PL238101B1 PL 238101 B1 PL238101 B1 PL 238101B1 PL 42934519 A PL42934519 A PL 42934519A PL 238101 B1 PL238101 B1 PL 238101B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- iodoethyl
- oxabicyclo
- nonan
- rel
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- CZLBIUWPNOXWTQ-UHFFFAOYSA-N CC=C1CCCCC1CC(O)=O Chemical compound CC=C1CCCCC1CC(O)=O CZLBIUWPNOXWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000005657 iodolactonization reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N nonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(C)=O VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003479 Claisen-Ireland rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest związek o nazwie(+)-rel-(1R,6R,1'R)-1-(1'-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2, przedstawionym na rysunku. Zgłoszenie obejmuje także sposób otrzymywania (+)-rel-(1R,6R,1'R)-1-(1'jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu, polegającym na tym, że kwas (+)-(2'etylideno-cykloheksylo)octowy o wzorze 1 poddaje się reakcji jodolaktonizacji, w której otrzymuje się (+)-rel-(1R,6R,1'R)-1-(1'-jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.
Description
Przedmiotem wynalazku jest optycznie czynny lakton (+)-rel-(1R ,6 R ,1 ’ R)-1-(1’-jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób jego otrzymywania ze znanego optycznie czynnego kwasu (+)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowego o wzorze 1.
(+)-rel-(1R,6R,1'R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on wykazuje aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec linii psiej białaczki B-komórkowej (GL-1) oraz (CLB70). Wynalazek może znaleźć zastosowanie w farmacji jako składniki leków antynowotworowych.
Kwas (+)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowy o wzorze 1 znany jest w literaturze (Di Liu, Xiaoming Yu. Ireland-Claisen rearrangement of secondary acetate revisited: inevitable C-silylation circumvented by one-pot application of excessive LDA/TMSCI and TBAF. Tetrahedron Letters, 2012, 53, 2177-2180).
Nie jest znany optycznie czynny (+)- rel-(1R ,6 R ,1’ R)-1-(1’-jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on.
Istotą wynalazku jest optycznie czynny (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-jodoetylo)-9-oksabicyklo-[4.3.0]nonan-8-on.
Istotą jest także sposób otrzymywania (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-jodoetylo)-9-oksabicyklo-[4.3.0]nonan-8-onu, polegający na tym, że kwas (+)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowy poddaje się reakcji jodolaktonizacji za pomocą roztworu jodu w jodku potasu, reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym eteru dietylowego i 0,5 molowego roztworu NaHCO3, w wyniku reakcji otrzymuje się (+)-rel-(1R ,6 R ,1 ’ R)-1-(1-jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie, z bardzo wysokim nadmiarem enancjomerycznym (ee>99%), optycznie czynnego (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1'-jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu o wzorze 2, wykazującego aktywność antyproliferacyjną in vitro.
Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładzie wykonania.
Znany kwas (+)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowy o wzorze 1 (0,25 g, 1,5 mmol) umieszcza się w kolbie okrągłodennej, rozpuszcza w 20 cm3 eteru dietylowego, a następnie dodaje 20 cm3 0,5 molowego roztworu NaHCO3. Całość miesza się przez jedną godzinę na mieszadle magnetycznym, następnie powoli wkrapla 7 cm3 wodnego roztworu I2 (0,7 g) w KI (1,4 g). Przebieg reakcji kontroluje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej przy zastosowaniu eluentu mieszaniny heksan : aceton w stosunku objętościowym 4:1. Po całkowitym przereagowaniu substratu mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozdzielacza, przemywa wodnym roztworem Na2S2O3 i rozdziela warstwy. Warstwę wodną przemywa się eterem dietylowym (dwukrotnie po 20 cm3). Połączone warstwy organiczne suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, przesącza a po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się jodolakton, który następnie oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym jako eluent stosując mieszaninę heksan : aceton w stosunku objętościowym 20:1. Otrzymuje się 0,28 g (64% wydajności teoretycznej) (+) - rel-(1R ,6 R ,1’ R )-1-(1’-jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu o wzorze 2.
Dane fizyczne i spektroskopowe otrzymanego (+)-rel-(1R ,6 R ,1’ R)-1-(1 ’-jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu są następujące: białe kryształy, t.t.=104-107°C; [a]o25 = +56,49 (c = 0,6, CH3CI, ee > 99%); 1H NMR (600 MHz, CDCb) δ: 1.26 (ddt, 1H, J = 14.6, 10.1, 5.0 Hz, jeden z CH2-5), 1.35 (dddt, 1H, J = 14.0, 10.6, 7.7, 3.7 Hz, jeden z CH2-4), 1.46 (m, 1H, jeden z CH2-3), 1.62 (m, 2H, jeden z CH2-3 i jeden z CH2-4), 1.81 (m, 1H, jeden z CH2-5), 1.94 (d, 3H, J = 7.0, CH3-11), 2.01 (dt, 1H, J = 14.8, 4.4 Hz, jeden z CH2-2), 2.13 (ddd, 1H, J = 14.8, 11.5, 4.7 Hz, jeden z CH2-2), 2.25 (dd, 1H, J = 17.5, 3.0 Hz, jeden z CH2-7), 2.78 (dd, 1H, J = 17.4, 7.8 Hz, jeden z CH2-7), 2.84 (ddt, 1H, J = 8.6, 6.1, 3.0 Hz, H-6), 4.36 (q, 1H, J = 7.0 Hz, H-10); 13C NMR (600 MHz, CDCb) δ: 20.2 (C-3), 21.02 (C-4), 22.77 (C-11), 28.01 (C-2), 28.74 C-5), 33.01 (C-10), 36.57 (C-7), 37.79 (C-6), 87.8 (C-1), 175.9 (C-8).
W celu określenia aktywności związku będącego przedmiotem wynalazku, zbadano jego aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec linii psiej białaczki B-komórkowej (GL-1) oraz (CLB70). Tabela 1 przedstawia wyniki testów biologicznych in vitro dla otrzymanego laktonu w stosunku do wybranych linii komórek nowotworowych. Testy przeprowadzono według metody opisanej w literaturze (Ferrari M., Fornasiero M. C., Isetta A.M. MTT colorimetric assay for testing macrophage cytotoxic activity in vitro. Journal of Immunological Methods, 1990, 131, 165-172).
PL238 101 Β1
Tabela 1
| (+)-jodolakton (Wzór 1) | IC50 [pg/mL] ± SD | |
| Linia CLB70 | GL-1 | |
| 19,93 ±0,07 | 14,53 + 2,38 | |
| Etopozyd | 14,31 ±2,83 | 4,4 ±1,14 |
IC50 - stężenie związku, które hamuje aktywność metaboliczną 50% komórek
SD - odchylenie standardowe
Etopozyd - kontrola, lek należący do cytostatyków
Została również określona cytotoksyczność związku będącego przedmiotem wynalazku, względem krwinek czerwonych na podstawie jego aktywności hemolitycznej, według metody opisanej w literaturze (W. Gładkowski, A. Włoch, A. Pawlak, A. Sysak, A. Białońska, M. Mazur, P. Mituła, G. Maciejewska, B. Obmińska-Mrukowicz, H. Kleszczyńska. Preparation of enantiomeric 3-(2’,5'-dimethylphenyl) bromolactones, their antiproliferative activity and effect on biological membranes. Molecules, 2018, 23, 3035). Badania wykazały, że związek ten nie indukuje hemolizy erytrocytów, zatem nie działa toksycznie względem tych komórek.
Ze względu na fakt, iż pierwszym miejscem kontaktu związku biologicznie czynnego z organizmem jest błona biologiczna, zbadano również interakcje uzyskanego związku z błonami biologicznymi, w szczególności z błonami erytrocytów. Wyniki przeprowadzonych testów wykazały, że powoduje on nieznaczne zmiany w obszarze hydrofitowym dwuwarstwy lipidowej, nie ma natomiast wpływu na obszar hydrofobowy błony.
Claims (2)
1. (+)-re/-(1 R,6R,1’R)-1 ’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2.
2. Sposób otrzymywania (+)-re/-(1R,6R,1’R)-1-(1’-jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu, znamienny tym, że kwas (+)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowy o wzorze 1 poddaje się reakcji jodolaktonizacji za pomocą roztworu jodu w jodku potasu, przy czym reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym eteru dietylowego i, 0,5 molowego roztworu NaHCOs, w wyniku której otrzymuje się (+)-re/-(1 R,6R,TR)-1-(1 ’-jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429345(22)20190321A PL238101B1 (pl) | 2019-03-21 | 2019-03-21 | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429345(22)20190321A PL238101B1 (pl) | 2019-03-21 | 2019-03-21 | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429345A1 PL429345A1 (pl) | 2020-10-05 |
| PL238101B1 true PL238101B1 (pl) | 2021-07-05 |
Family
ID=72669265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429345(22)20190321A PL238101B1 (pl) | 2019-03-21 | 2019-03-21 | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL238101B1 (pl) |
-
2019
- 2019-03-21 PL PL429345(22)20190321A patent/PL238101B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL429345A1 (pl) | 2020-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Santos et al. | Anti-parasitic guanidine and pyrimidine alkaloids from the marine sponge Monanchora arbuscula | |
| Datta et al. | A sole multi-analyte receptor responds with three distinct fluorescence signals: traffic signal like sensing of Al 3+, Zn 2+ and F− | |
| JP4981067B2 (ja) | 新規のｅｎｔ−カウレン型ジテルペン化合物及びその誘導体、その調製方法及び用途 | |
| CN102603561B (zh) | 脱氢枞胺衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Millot et al. | Cytotoxic constituents of the lichen Diploicia canescens | |
| Treiber et al. | Dual agents: fungal macrocidins and synthetic analogues with herbicidal and antibiofilm activities | |
| CN101497618A (zh) | 4’-去甲脱氧鬼臼毒素芳香酸酯、取代苯磺酸酯及醚类衍生物及在制备植物源杀虫剂中的应用 | |
| PL238101B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL239567B1 (pl) | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób otrzymywania (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-jodoetylo)- -9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu | |
| PL238104B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Chloroetylo)-9--oksabicyklo[4.3.0]nonan- 8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| PL238102B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL238103B1 (pl) | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Chloroetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0.]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| Morishita et al. | The Asymmetric total synthesis and configuration confirmation of aplysiaenal and nhatrangin A, truncated derivatives of aplysiatoxin and oscillatoxin | |
| PL238079B1 (pl) | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| Manner et al. | Spiro-bicyclo [2.2. 2] octane derivatives as paclitaxel mimetics. Synthesis and toxicity evaluation in breast cancer cell lines | |
| Li et al. | Synthesis and insecticidal activity of novel camptothecin derivatives containing analogs of chrysanthemic acid moieties | |
| Seitkalieva et al. | Stearin as a Starting Material for the Synthesis of Biologically Active Ionic Liquids | |
| CN102775417B (zh) | 血根碱醇化物及其制备方法和在植物杀菌剂药物中的应用 | |
| Benksim et al. | Synthesis of N-glycoside compounds from phthalimide and 5-nitrobenzimidazole via 1, 2-O-sulfinyl derivatives and in vitro cytotoxic activity | |
| Maryono et al. | Usnic acid derivate from Usnea sp. and bioactivity against arthemia salina leach | |
| Trifonov et al. | New Derivatives of Coumarin-3-carboxylic Acid Containing a Furopyridine Fragment: Synthesis and Some Properties | |
| PL221299B1 (pl) | Cis-(4R,5R,6S)-5-(1-jodoetylo)-4-(4'-izopropylofenylo)-dihydrofuran-2-on i trans-(4R,5S,6R)-5-(1-jodoetylo)-4-(4'-izopropylofenylo)-dihydrofuran-2-on oraz sposób ich jednoczesnego otrzymywania | |
| PL231187B1 (pl) | Trans-(4R,5S,6R)-4-(benzo[d][1’,3’]-dioksol-5’-ylo)-5-(1-jodoetylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL236838B1 (pl) | trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| CN118852108B (zh) | 一种用于检测有机磷农药敌敌畏和敌百虫的新型樟脑基荧光探针及其制备方法与应用 |