Pierwszenstwo: 60794 KI. 12 p, 1/30 Opublikowano: 31.VIII.1970 MKP C 07 d, 37/14 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Andrzej Ledóchowski, Wojciech Gruszecki, Barbara Stefanska, Barbara Horowska Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polska) Sposób rozdzielania izomerycznych 1- i 3- podstawionych pochodnych 9-chloroakrydyny i Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzie¬ lania izomerycznych 1- i 3-podstawionych po¬ chodnych 9-chloroakrydyny o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R ozna¬ cza alkil, izoalkil, alkoksyl, chlorowiec, grupe cy- janowa za pomoca pirydyny. 1- i 3-podstawione pochodne 9-chloroakrydyny maja duze znaczenie jako pólprodukty do dalszych syntez. Mozna otrzymac je w syntezie jednozna¬ cznej, lecz wówczas konieczne jest stosowanie trudno dostepnych, a wiec kosztownych substra- tów. Dlatego stosuje sie cyklizacje 3'-podstawio- nych kwasów N-fenyloantranilowych i rozdzial powstajacej mieszaniny izomerycznych 1- i 3- -podstawionych pochodnych 9-chloroakrydyny.Stosowane dotychczas sposoby rozdzielania, omó¬ wione w pracy A. Alberta The Acridines E.Arnolds Ltd. London 1966, takie jak: krystaliza¬ cja frakcyjna z rozpuszczalników niewodnych, krystalizacja frakcyjna z alkoholowych roztworów amoniaku, hydroliza, krystalizacja frakcyjna otrzy¬ manych akrydonów i ich ponowne chlorowanie, frakcyjna hydroliza, sa na ogól bardzo pracochlon¬ ne, malo wydajne i czesto prowadza tylko do otrzymania jednego izomeru w stanie czystym.W sposobie wedlug wynalazku wykorzystuje sie rózne zachowanie sie 1- i 3-podstawionych po¬ chodnych 9-chloroakrydyny w stosunku do pi- # rydyny w okreslonych warunkach prowadzenia procesu. Proces prowadzi sie w takim srodowis- 10 15 25 30 ku i w takich warunkach temperaturowych, w których wylacznie izomer 1- daje polaczenie z pirydyna w postaci zwiazku pirydyniowego, na¬ tomiast izomer 3- nie ulega reakcji.Sposobem wedlug wynalazku mieszanine izo¬ merów ogrzewa sie z pirydyna w czasie od 10 mi¬ nut do 1 godziny, w temperaturze 30—115°C. ozie¬ bia i oddziela trwale polaczenie pirydyniowe izo¬ meru 1-. Czesto dla calkowitego wydzielenia po¬ laczenia pirydyniowego do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie eteru. Uzyskane polaczenie pirydynio¬ we oczyszcza sie przez krystalizacje z rozpuszczal¬ ników i dzialaniem tlenochlorku fosforu przepro¬ wadza sie ponownie w odpowiednia pochodna 9-chloroakrydyny.Natomiast izomer 3- w podanych warunkach reakcji nie tworzy polaczenia z pirydyna i w przypadku jego nierozpuszczalnosci w srodowisku reakcyjnym oddziela sie go przed wytraceniem polaczenia pirydyniowego izomeru 1-, lub gdy jest rozpuszczalny w tym srodowisku, odzyskuje sie go przez zageszczenie roztworu, po uprzednim wydzieleniu polaczenia pirydyniowego izomeru 1-.Dalsza krystalizacja z rozpuszczalników daje czy¬ sta 3-podstawiona pochodna 9-chloroakrydyny.Wydzielone polaczenie pirydyniowe izomeru 1- mozna równiez przeprowadzic w pochodna 9-ami- noakrydyny dzialaniem odpowiedniej aminy.Przyklad I — 5g mieszaniny izomerów 1- i 3-metoksy-9-chloroakrydyny ogrzewa sie z 20 6079460794 ml pirydyny w temperaturze 60°C w ciagu 20 mi¬ nut a nastepnie na cieplo odsacza sie nierozpusz¬ czalny w pirydynie izomer 3-metoksy-9-chloro- akrydyne. Dalsza krystalizacja z benzenu daje 2,5 g czystej 3-metoksy-9-chloroakrydyny o tem¬ peraturze topnienia 170—171°C. Przesacz pirydy- niowy oziebia sie do temperatury pokojowej, do¬ daje eteru i pozostawia na 24 godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Wydzielone krysztaly polacze¬ nia pirydyniowego l-metoksy-9-chloroakrydyny w ilosci 2 g krystalizuje sie z malej ilosci wody, a nastepnie ogrzewa przez 10 minut z 20 ml tleno¬ chlorku fosforu w temperaturze wrzenia. Po ozie¬ bieniu, mieszanine reakcyjna rozciencza sie z 50 ml chloroformu i alkalizuje amoniakiem z dodat¬ kiem lodu. Warstwe chloroformowa wytrzasa sie kolejno z 5% kwasem solnym, woda i ponownie alkalizuje amoniakiem. Nastepnie roztwór chlo¬ roformowy po osuszeniu nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu, odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a wydzielony osad oczyszcza sie przez krystalizacje z benzenu. Otrzymuje sie 1,8 g 1- -metoksy-9-chloroakrydyny o temperaturze topnie¬ nia 145—146°C.Przyklad II — Ig mieszaniny izomerów 1- i 3-metylo-9-chloroakrydyny miesza sie w tem¬ peraturze 30°C z 10 ml pirydyny w ciagu 30 mi¬ nut a nastepnie odsacza sie nierozpuszczalny w pirydynie izomer 3-metylo-9-chloroakrydyne w ilosci 0,4 g.Przesacz pirydyniowy pozostawia sie na 24 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Wydzielone kry¬ sztaly polaczenia pirydyniowego l-metylo-9-chlo- roakrydyny przemywa sie chloroformem a nastep¬ nie ogrzewa przez 10 minut z 5 ml tlenochlorku fosforu w temperaturze wrzenia.Po wydzieleniu jak w przykladzie I i krystali¬ zacji z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 0,2 g l-metylo-9-chloroakrydyny o temperaturze top¬ nienia 123—124°C.Przyklad III — 7,2 g mieszaniny izomerów 1- i 3-cyjano-9-chloroakrydyny ogrzewa sie z 35 ml pirydyny w ciagu 10 minut w temperaturze 90—100°C. Nastepnie chlodzi sie i przez dodanie eteru wytraca sie calkowicie polaczenie pirydy- niowe izomeru l-cyjano-9-chloroakrydyny z roz¬ tworu. Wydzielony osad przemywa sie chlorofor- 10 15 20 30 35 40 m«m, oczyszcza przez krystalizacje z mieszaniny alkoholu metylowego i eteru i ogrzewa przez 15 minut we wrzeniu z tlenochlorkiem fosforu. Po wydzieleniu jak w przykladzie I i krystalizacji z benzenu otrzymuje sie 2,6 g l-cyjano-9-chloro- akrydyny o temperaturze topnienia 186—187°C.Z przesaczu po odparowaniu pod próznia piry¬ dyny uzyskuje sie 1 g 3-cyjano-9-chloroakrydyny o temperaturze topnienia 199—200°C.Przyklad IV — 15 g mieszaniny izomerów 1- i 3-bromo-9-chloroakrydyny ogrzewa sie z 30 ml pirydyny w ciagu 45 minut w temperaturze 65—70°C. Nastepnie chlodzi sie i przez dodanie eteru wytraca sie calkowicie polaczenie pirydy- niowe izomeru l-bromo-9-chloroakrydyny z roz¬ tworu. Wydzielony osad przemywa sie goracym chloroformem, oczyszcza przez krystalizacje z mieszaniny alkoholu metylowego i eteru i ogrze¬ wa przez 15 minut we wrzeniu z tlenochlorkiem fosforu. Po wydzieleniu jak w przykladzie I i krystalizacji z cykloheksanu otrzymuje sie 3,5 g l-bromo-9-chloroakrydyny o temperaturze topnie¬ nia 139—140°C.Z przesaczu pirydynowego wraz z lugami prze- mywnymi otrzymuje sie zageszczenie pod zmniej¬ szonym cisnieniem 3 g 3-bromo-9-chloroakrydyny " o temperaturze topnienia 169—170°C. PL PL PL