PL81343B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania kwasu 4-chlorowco-5-sulfamoiloantranilowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 4-chlorowco-5-sulfamoiloantranilo- wego o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z sym¬ boli Ri, R2 i R4 oznacza reszte o charakterze alifa¬ tycznym, lub reszte aryloalifatyczna lub reszte ali¬ fatyczna podstawiona jedna grupa heterocykliczna o charakterze aromatycznym, z tym, ze kazdy z symboli R2 i R4 moze równiez oznaczac atom wo¬ doru, a Ri i H2 razem, moga oznaczac jedna dwu- wartosciowa reszte o charakterze alifatycznym, R8 oznacza atom chloru lub bromu, a R5 oznacza re¬ szte aromatyczna lub reszte heterocykliczna o cha¬ rakterze aromatycznym, jak i pochodnych niskoal- kanoilowych lub niskoalkenoilowych, oraz estrów i soli tych zwiazków.Pochodne kwasu 4-chlorowco-5-sulfamoiloantrani- lowego ó niepodstawionej grupie sulfamoilowej lub N-podstawionej reszta alifatyczna sa znane np. z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 058 882, zwiazki te charakteryzuja sie zdolnoscia wywoly¬ wania diurezy jak i usuwania ta droga soli. Nowe pochodne kwasu 4-chlorowco-5-sulfamoiloantranilo- wego wytworzone sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja równiez cenne wlasnosci farmakologiczne, a zwlaszcza zdolnosc wywolywania diurezy o zmiennej zawartosci sodu i chloru w moczu, przy czym odznaczaja sie szybkim dzialaniem i wysoka iloscia wydalanego moczu o malej zawartosci usuwanego potasu. Wymienione wlasciwosci nowych zwiazków stwierdzono w badaniach przeprowadzonych na zwierzetach, ssakach takich, jak np. szczury i psy 10 15 20 25 30 i dlatego tez zwiazki te moga byc stosowane jako srodki moczopedne zmieniajace zawartosc chloru i sodu w wydalanym moczu, jak równiez jako pól¬ produkty do wytwarzania innych, nowych, farma¬ kologicznych zwiazków.Reszta o charakterze alifatycznym stanowi reszte, której atom wegla polaczony z atomem azotu, z którym ta reszta o charakterze alifatycznym jest zwiazana, nie jest czescia ukladu aromatycznego.Taka reszta jest np. reszta alifatyczna, jak reszta weglowodoru alifatycznego i przedstawia np. nizsza grupe alkilowa, jak grupa metylowa lub etylowa lub prosta albo rozgaleziona grupe propylowa, bu- tylowa, penitylowa, heksylowa albo heptylowa, izopropylowa, izobutylowa albo neopentylowa, nizsza grupe alkenylowa, np. grupe winylowa, allilowa, metallilowa lub 2-butenylowa, badz tez nizsza grupe alkinylowa, np. propargilowa.Inna reszta o charakterze alifatycznym jest reszta cykloalifatyczna, przy czym moze to byc jedno- cykliczna lub dwucykliczna, np. reszta weglowodoru cykloalifatycznego, korzystnie zawierajaca 5—7 czlonów pierscienia weglowego i ewentualnie moze byc podstawiona np. do czterema nizszymi grupami alkilowymi. Takimi resztami sa np. reszta cykloal- kilowa, jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklo- pentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, cyklo^ oktylowa, 2_norbornanylowa, 7-norbornanylowa; 1 -dziesiecwodoronaftylowa, 2-dziesiecwodorónafty¬ lowa, lub cykloalkenylowa, jak 1^ lub 2-cyklopen*. tenylowa, 2,4-cyklopentadienylowa, 1-, 2- lub 3-cy- 8134381 ¦ ¦' i :* kloheksenylowa, 2,5-cykloheksadienyIowa lub 5-nor- bornenylowa-2. Wymienione grupy cykloalkilowe i cykloalkenylowe moga byc podstawione, jak juz wspomniano, np. jedna lub dwoma lub trzema gru¬ pami metylowymi.Inna reszta o charakterze alifatycznym jest reszta cykloalifatyczno-alifatyczna, np. reszta weglowodoru cykloalifatyczno-alifatycznego, w którym czesc ali¬ fatyczna stanowi np. nizsza reszta alifatyczna, zwlaszcza metylowa, jak tez etylowa lub prosta albo rozgaleziona reszta propylowa albo butylowa.Takie reszty alifatyczne moga byc podstawione w jakiejkolwiek pozycji nadajacej sie do podstawie¬ nia wyzej wymienionymi resztami cykloalifatycz- nymi, np. reszta cykloalifatycznego weglowodoru, jak wymienione grupy cykloalkilowe lub cykloal¬ kenylowe. Sa to reszty cykloalifatyczno-alifatyczne tego rodzaju jak np. reszta cykloalkilo — nizsze alkilowe lub cykloalkenylp — nizsze alkilowe.• Dwuwartosciowa reszta o charakterze alifatycz¬ nym jest np. dwuwartosciowa reszta alkilowa jak dwuwartosciowa reszta weglowodoru alifatycznego, np. nizsza reszta alkilenowa, jak reszta 1,2-etyle- nowa lub prosta albo rozgaleziona reszta propyle- nowa, butylenowa, pentylenowa, heksylenowa lub heptylenowa, albo nizsza reszta alkenylowa, jak reszta butenylenowa-1,4, 2-pentenylenowa-l,5, 3- -heksenylenowa-1,6 lub 3-heptenylenowa-2,6.Wspomniane reszty o charakterze alifatycznym moga byc podstawione i/albo ich lancuch weglowy moze byc przerwany heteroatomem np. tlenem, siar¬ ka i/albo azotem ewentualnie podstawionym np. nizszym alkilem. Podstawnikami sa np. grupy funk¬ cyjne, jak grupy wolne lub funkcyjnie przemie¬ nione, np. zestryfikowane lub zeteryfikowane gru¬ py hydroksylowe, merkapto, jak atomy chlorowca, np. atom fluoru, chloru, bromu albo jodu, nizsze grupy alkoksylowe, np. grupa metoksylowa, eto- ksylowa, n-propyloksylowa, izopropyloksylowa, n- -'butyloksylowa lub izobutyloksylowa, nizsze grupy chlorowcoalkoksylowe, nizsze alkilomerkapto, np. grupy metylomerkapto albo etylomerkapto, nizsze grupy chlorowcoalkilomerkapto, albo grupy hydro¬ ksylowe lub merkapto zestryfikowane nizszymi kwasami alkanokarbóksylowymi, np. kwasem octo¬ wym, propionowym, maslowym lub piwalinowym, jak tez nizszymi kwasami alkenokarboksylowymi, np, kwasem akrylowym lub metakrylowym, lub kwasami R6 — benzoesowymi, nizszymi Re — fe- nyloalkenokarboksylowymi, w których R6 stanowi atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza alkoksylowa, nizsza grupe alkilomerkapto, trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa lub nizsza dwualkiloaminowa, np. dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa, np. zestryfikowane kwasem ben¬ zoesowym, fenylooctowym lub cynamonowym. In¬ nymi grupami funkcyjnymi, które stanowia pod¬ stawniki reszt o charakterze alifatycznym sa np. wolne lub funkcyjnie przemienione, jak zestryfi¬ kowane lub zamidowane grupy karboksylowe lub aminowe, korzystnie drugo- lub trzeciorzedowe grupy aminowe.Resztami o charakterze alifatycznym, które za¬ wieraja podstawniki i/lub sa przerwane heteroato¬ mami sa np. reszty alifatyczne, jak reszty weglo- 343 4 wodorów alifatycznych, zwlaszcza nizsze grupy L al¬ kilowe posiadajace podstawniki i/albo przerwane heteroatomami jak nizsze grupy chlorowcoalkilowe, np, 2-chloroetylowa, 2-bromoetylowa, 3,3-dwuflu- 5 oropropylowa lub 4-chlorobutylowa, nizsze grupy alkoksyalkilowe np. 2-etoksyetylowa, 3-metoksypro- pylowa, nizsze grupy alkilomerkaptoalkilowe, np. 2-etylomerkaptoetylowa, nizsze grupy chlorowcoal- koksyalkilowe, np. 2-/2_chloroetoksy/-etylowa, lub 10 2-/2,2-dwuchloroetoksy/-etylowa, nizsze grupy chlo- rowcoalkilomerkaptoalkilpwe, np. 2-/2,2,2-trójfluoro- metylo-merkapto/-etylowa, nizsze grupy karbamoilo- alkilowe albo nizsze, N,N-dwualkilokarbamoiloalki- lowe, np. grupa karbamoilometylowa, N,N-dwume- 13 tylokarbamoilometylowa, 2-karbamoiloetylowa, albo 2-N,N-dwumetylokarbamoiloetylowa, nizsze grupy monpalkiloaminoalkilowe, nizsze dwualkiloaminóal- kilowe, lub nizsze alkilenoaminoalkilowe, jak tez nizsze oksaalkilenoaminoalkilowe, nizsze tiaalkile- 2ó noaminoalkilowe lub ewentualnie azapodstawione np. nizsze azaalkilenoaminoalkilowe podstawione przy grupie aza nizsza grupa alkilowa, przy czym atom tlenu, siarki lub azotu oddzielany jest co naj¬ mniej dwoma atomami wegla od grupy aminowej, 25 a wiec np. grupa 2-etyloaminoetylowa, 2-dwume- tyloaminoetylowa, 3-dwuetyloaminopropylowa, 2-pi- rolidynoetylowa, 2-piperydynoetylowa, 2-/4-metylo- piperazyno/-etylowa lub 2-morfolinoetylowa.Innymi resztami o charakterze alifatycznym po- so_ siadajacymi podstawniki i/albo przerwanymi przez heteroatomy sa reszty cykloalifatyczne, jak reszty weglowodorów cykloalifatycznych, zwlaszcza grupy cykloalkilowe lub cykloalkenylowe o korzystnie 5—7 atomach wegla w pierscieniu, zwlaszcza takie, si które przerwane sa heteroatomami, przede wszyst¬ kim atomem tlenu, jak tez ewentualnie podstawione np. nizsza grupa alkilowa. Takimi resztami sa np. 5—7 ^- czlonowe reszty monooksacykloalkilowe lub monooksacykloalkenylowe, jak 2- lub 3-czterowo- 40 dorofurylowa, 2,3-dwuwodoro-2-piranylowa, albo czterowodoro-2-piranylowa.Ponadto resztami o charakterze alifatycznym po¬ siadajacymi podstawniki i/lub porozdzielanymi he¬ teroatomami sa równiez reszty cykloalifatyczno- 45 -alifatyczne, jak reszty weglowodorów cykloalifa- tyczno-alifatycznych, zwlaszcza grupy nizsze cyklo- alkiloalkilowe lub nizsze cykloalkenyloalkilowe o korzystnie 5—7 czlonach w pierscieniu, przy czym heteroatom stanowi w pierwszym rzedzie atom tle- 50 nu, przy czym te reszty moga byc podstawione ewentualnie np. nizszymi grupami alkilowymi. Ta¬ kimi resztami sa np. nizsza reszta monóoksacyklo- alkiloalkilowa lub monooksaalkenyloalkilowa ko¬ rzystnie o 5—7 czlonach w pierscieniu np. grupa 55 2-CHterowodorofurfurylowa, 2-metylo-2-czterowodo- rofurfurylowa, 2,3-dwuwodoro-2-piranylometylowa lub 2-czterowodoropiranylometylowa.Dwuwartosciowymi resztami o charakterze ali¬ fatycznym, które .moga byc przerwane przez he- 60 teroatomy moga byc np. dwuwartosciowe reszty alifatyczne, jak dwuwartosciowe reszty weglowodo¬ rów alifatycznych, w których atomy wegla moga; byc przerwane przez tlen, siarke i/lub azot podsta¬ wiony ewentualnie np. przez nizsza grupe alkilowa. es Takimi resztami sa np. nizsze reszty monooksaalki-5 81343 6 lenowe, monotiaalkilenowe lub nizsze reszty azaal- kilenowe ewentualnie podstawione przy azocie nizsza grupa alkilowa, przy czym heteroatomy jak tlen, siarka i azot oddzielone sa co najmniej dwoma atomami wegla od atomu azotu, z którym ta dwu- wartosciowa reszta jest polaczona, np. grupa 3-oksa- -1,5-pentylenowa, 3-tia-l,5jpentylenowa, 3-aza-l,5- -pentylenowa, 3-etylo-3-aza-l,5-pentylenowa lub 3- -aza-1,6-heksylenowa.W wyzej podanych resztach o charakterze alifa¬ tycznym wystepujace heteroatomy sa oddzielone korzystnie co najmniej dwoma atomami wegla od atomu azotu, z którym te reszty jak podstawniki sa polaczone.W resztach aralifatycznych czesc alifatyczna sta¬ nowia np. reszty weglowodorów alifatycznych jak nizsze grupy alkilowe lub alkenylowe, które ko¬ rzystnie zawieraja do czterech atomów wegla, zwlaszcza grupa metylowa. Razem z czescia aro¬ matyczna tworza te reszty przede wszystkim niz¬ sze grupy aryloalkilowe albo aryloalkenylowe, w których reszta arylowa moze byc jednocykliczna lub dwucykliczna, jak np. grupa benzylowa, 1-fe- nyloetylowa, 2-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, 2-fenylo-2-propylowa, 4-fenylobutylowa, 2-fenylo- -2-butylowa, jak tez styrylowa lub cynamylowa.Reszta arylowa we wspomnianych wyzej grupach aralifatycznych moze byc podstawiona ewentualnie jedna lub wiecej takimi samymi lub rozmaitymi podstawnikami, jak nizsze grupy alkilowe, np. te wyzej wymienione, wolne lub funkcyjnie zmienio¬ ne np. zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe lub merkapto jak nizsze grupy alko- ksylowe, np. wyzej wymienione, nizsze alkileno- dwuoksylowe np. metylenodwuoksylowa, 1,1-etyle- nodwuoksylowa lub 1,2-etylenodwuoksylowa, nizsze grupy alkilomerkapto, np. te wyzej wymienione lub atomy chlorowców, np. te wyzej wymienione, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowa grupa aminowa, zwlaszcza nizsza dwualkiloaminowa, np. te wyzej wymienione albo acyloaminowa, w której acyl stanowi reszte acylowa wyzej wymienionych kwasów, jak nizsza reszta al- kanoilowa, nizsza alkenoilowa, ale takze Rc — benzoilowa, nizsza R« —¦ fenyloalkanoilowa lub R«— fenyloalkenoilowa, w których R« ma wyzej podane znaczenie, grupa sulfamoilowa, karbamoiiowa, cyja¬ nowa lub aromatyczne grupy zwlaszcza monocyklo7 arylowa np. fenylowa, które ewentualnie moga za¬ wierac wyzej „wymienione podstawniki. Wyrózniaja¬ cymi sie resztami aromatycznymi w grupach arali¬ fatycznych sa grupy R« — fenylowe, w których R« ma wyzej podane znaczenie.Reszta aralifatyczna w czesci aromatycznej, zwlaszcza w czesci aromatycznej dwupierscieniowej lub trójpierscieniowej moze byc czesciowo nasycona i polaczona z atomem azotu poprzez swa nasycona czesc alifatyczna. Takimi resztami sa np. 1-indany- lowa, 2-indanylowa, 1,2,3,4-czterowodoro-l-naftylor wa, l,2,3,4-czterowodoro-2-naftylowa albo 9-fluore- nylowa, jak tez 2-indolinylowa. .W reszcie alifatycznej podstawionej grupa hetero¬ cykliczna o charakterze aromatycznym czesc alifa¬ tyczna stanowi korzystnie reszta weglowodoru ali¬ fatycznego jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza alkenylowa zawierajaca zwlaszcza do 4 atomów wegla, korzystnie grupa metylowa. Heterocykliczny¬ mi grupami o charakterze aromatycznym sg reszty 8 jedno- lub dwupierscieniowe a zwlaszcza jedno- oksaeykliczne, jednoazacykliczne lul? jednotia- cykliczne o charakterze aromatycznym. Razem z czescia alifatyczna tworza one np. grupy jedno- pierscieniowe lub dwupierscieniowe nizsze jedno- 10 oksacykloalkilowe, jednotiacykloalkilowe hib jedno- azacykloalkilowe lub jednopierscieniowe albo dwu¬ pierscieniowe grupy nizsze jednooksacykloalkeny- lowe, jednoazacykloalkenylowe, jednotiacykloalke- nylowe. - i» Heterocykliczne grupy bedace podstawnikami reszt alifatycznych moga byc ewentualnie podsta¬ wione w taki sam sposób jak wyzej wymienione grupy aromatyczne: stanowia one np. grupe piry- dylowa, jak 2-, 3- lub 4-pirydylowa, furylowa, jak 20 2- lub 3-furylowa albo tienylowa jak 2- lub 3-tie- nylowa, ale równiez izoksazolilowa, jak 5-izoksazo- lilowa, oksazolilowa, jak 2-oksazolilowa, tiazolilowa, jak 2-tiazolilowa, tianaftylowa, jak 6-tianaftylowa lub 2,3-dwuwodoro-6-tianaftenylowa lub benzimi- 25 dazolilowa, jak 2-benzimidazolilowa.Ponadto czesc grup heterocyklicznych zwlaszcza policyklicznych moze byc nasycona, przy czym taka grupa moze byc przylaczana nasycona czescia o ali¬ fatycznym charakterze i tak stanowi reszte aliifa- M tyczna podstawiona grupa heterocykliczna o cha¬ rakterze aromatycznym.Aromatyczna reszta Rg przedstawia korzystnie grupe arylowa jedno- lub dwucykliczna, np. jedna z wyzej wymienionych reszt, podczas gdy grupa 35 heterocykliczna R$ o charakterze aromatycznym stanowi jedna z wyzej wymienionych, jedno- lub dwupierscieniowych grup o charakterze aromatycz¬ nym zwlaszcza monooksacyklicznych, monotiacyfc*- licznych lub monoazacyklicznych, jak reszty wyzej wspomniane. Rc jest zwlaszcza reszta R«-fenylowa, przy czym Rf ma wyzej podane znaczenie.Pochodnymi acylowymi zwiazków wedlug wy¬ nalazku sa zwlaszcza takie, które zawieraja reszty 45 acylowe nizszych kwasów alkanokarboksylowych, np. kwasu octowego, propionowego, maslowego lub piwalinowego, jak równiez nizszych kwasów alke- nokarboksylowych np. kwasu akrylowego, meta¬ krylowego. Acylowymi pochodnymi sa równiez acy- lowe pochodne pierwszorzedowych lub drugorzedo- wyeh grup aminowych.Okreslenie „niski" lub „nizsze" uzyte w odnie¬ sieniu do organicznych grup, reszt lub zwiazków, jesli nie podano inaczej, oznacza grupy, reszty lub K zwiazki korzystnie o 7 atomach wegla, a zwlaszcza o nie wiecej jak 4 atomach wegla.Szczególnie cenne, zwlaszcza ze wzgledu na wlas¬ ciwosci farmakologiczne, przede wszystkim dziala¬ nie moczopedne i zmieniajace zawartosc chloru M i sodu w moczu sa zwiazki o wzorze 2, w którym R'4 oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkenylowa, grupe cykloalkilowa lub cykloalkenylowa o 5-^7 atomach wegla w pierscieniu, nizsza grupe cyklo- alkiloalkilowa lub cykloalkenyloalkilowa o 5—7 0 atomach wegla w pierscieniu i 1^4 atomach wegla81343 7 W lancuchu, nizsza grupe /R'6-fenylo/-alkilowa, w której R'6 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa, alkoksylowa, alkilomerkapto, grupe trójflu- orometylowa lub nizsza dwualkiloaminowa, albo atom chlorowca, a nizsza reszta alkilowa polaczona z grupa R'e-fenylowa zawiera 1—4 atomów wegla w lancuchu, nizsza grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla w lancuchu jest podstawiona jednopierscieniowa reszta R^-monooksacykliczna o charakterze aromatycznym, jednopierscieniowa re¬ szta R^-monotiacykliczna o charakterze aroma¬ tycznym lub jednopierscieniowa reszta R"6-mono- azacykliczna o charakterze aromatycznym, przy czym R"6 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; ponadto B.\ oznacza nizsza grupe fluoro- alkilowa, chloroaSkilowa, nizsza grupe alkoksy- alkilowa lub alkilomerkaptoalkilowa, fluoroal- koksyalkilowa, chloroalkoksyalkilowa, fluoroalki- lpmerkaptoalkilowa lub chloroalkilomerkaptoal- kilowa, nizsza grupe dwualkiloaminoalkilowa lub alkilenoaminoalkilowa, jak tez nizsza mono- oksacykloalkiloalkilowa, w której reszta oksacyklo- alkilowa zawiera 5—7 czlonów pierscienia a nizsza reszta alkilowa 1—4 atomów wegla w lancuchu, R'2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, jak tez nizsza /RVfenylo/-alkilowa, w której nizsza reszta alkilowa zwiazana z grupa R'6-fenylowa za¬ wiera 1.—4 atomów wegla w lancuchu, R'4 przede wszystkim oznacza atom wodoru, jak tez nizsza grupe alkilowa lub /R^-fenyloZ-alkilowa, w której nizsza reszta alkilowa zlaczona z grupa R'6-fenylo- wa zawiera 1—4 atomów wegla w lancuchu, zas R'5 oznacza grupe R'6-fenylowa, jednopierscieniowa grupe R^-monooksacykliczna o charakterze aro¬ matycznym, jednopierscieniowa grupe R"6-monotia- cykliczna o charakterze aromatycznym, lub jedno¬ pierscieniowa grupe R"6-monoazacykliczna o cha¬ rakterze aromatycznym, lub ich nizsze pochodne alkanoilowe, zwlaszcza takie w których R'2 stanowi nizsza reszte alkanoilowa oraz sole, jak sole nada¬ jace sie do stosowania farmaceutycznego, sole nie¬ toksyczne np. sole metali alkalicznych, ziem alka¬ licznych lub sole amonowe tych zwiazków.Szczególnie cenne z uwagi na ich farmakologiczne dzialanie, zwlaszcza moczopedne i zmieniajace za¬ wartosc chloru i sodu w moczu sa zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R'i stanowi reszte benzy¬ lowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa, furfurylo- wa, tenylowa, 2-furylo-2-etylowa, 2-tenylo-2-etylo- wa, 2-czterowodorofurfurylowa, 2-metylo-2-cztero- wodorofurfurylowa lub 2,3-dwuwodoro-2^piranylo- metylowa, R'2 oznacza atom wodoru, grupe metylo¬ wa lub benzylowa, R'4 przedstawia atom wodoru lub grupe metylowa a R's grupe fenylowa, metylofeny- lowa, metoksyfenylowa, fluorofenylowa, chlorofeny- lowa, trójfluorometylofenylowa, nitrofenylowa, ami- nofenylowa, dwufenylilowa lub tianaftylowa, jak tez 2,3-dwuwodorotianaftylowa, badz nizsze pochod¬ ne alkanoilowe tych zwiazków lub sole, zwlaszcza sole farmakologicznie dozwolone, nietoksyczne, np. sole metali alkalicznych, ziem alkalicznych albo amonowe obydwu powyzszych grup tych zwiazków.Szczególnie wybitne, farmakologiczne dzialanie zwlaszcza moczopedne i regulujace zawartosc chlo¬ ru i sodu w moczu wykazuja kwas 4-chloro-N- 8 -furfurylo-5-fenylo-sulfamoiloantranilowy i kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-metoksy«ehylo-sulfa- moilo/-antranilowy i sole tych kwasów, zwlaszcza sole sodowe, przy czym zwiazki te podawane per os zwierzetom doswiadczalnym, ha przyklad psom, w dawkach dziennych okolo 0,0002-0,002 g/kg wy¬ kazuja wyjatkowe dzialanie moczopedne, reguluja¬ ce zawartosc chloru i sodu w moczu.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowy kwas 4-chlorowco-5-sulfamoiloantiranilowy, jesli zwiazek o wzorze 3, w którym R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie fluoru lub chloru, lub pochodna zwiazku o wzorze 3, taka jak ester, amid, hydrazyd lub sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rj i R? maja wyzej podane znaczenie, albo zwiazek o wzorze 3, w którym, R* R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza pierwszorze- dowa grupe aminowa lub ester, amid, hydrazyd albo sól wymienionego zwiazku o wzorze 3 poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze RjOH, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, zwlaszcza takim jak ester kwasu chlorowcowodoro- wego lub organiczne kwasu sulfonowego, albo 25 zwiazek o wzorze 3, w którym Rj, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe imino- wa stanowiaca reszte zasady Schiffa, w sklad której wchodzi podstawnik oznaczony wyzej symbolem Ru lufo ester, amid, hydrazyd albo sól tego zwiazku poddaje sie redukcji katalitycznie uaktywnionym wodorem lub wodorem in statu nascendi i pod¬ stawnik oznaczony wyzej symbolem X przeprowa¬ dza w grupe iminowa o wzorze Ri—NH—, w któ¬ rym Rt ma wyzej podane znaczenie i zwiazek o Jg wzorze 1 otrzymany ewentualnie w postaci amidu lub hydrazydu ewentualnie poddaje sie hydrolizie za pomoca zasady i przeprowadza w wolny kwas lub otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R« i/lub R4 oznaczaja atomy wodoru, a Ri, R8 i R5 ^ maja wyzej podane znaczenie ewentualnie poddaje sie acylowaniu, za pomoca reaktywnej, funkcjonal¬ nej pochodnej niskiego kwasu alkanowego lub alke- nowego zwlaszcza w postaci halogenku kwasowego lub bezwodnika i/lub otrzymany ester albo pochod- 45 na acyiowa ewentualnie poddaje sie hydrolizie za pomoca alkalicznego srodka hydrolizujacego i/lub otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowa¬ dza sie w jego sól lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwiazek lub w inna sól. w Estry substancji wyjsciowych moga byc np. ta¬ kimi samymi jak ester produktu koncowego. Sub- % stancje wyjsciowe w postaci amidów lub hydrazy¬ dów moga nie byc podstawione przy azocie, albo na przyklad moga byc podstawione jedna lub wie- w loma resztami o charakterze alifatycznym, aralifa- tycznymi lub aromatycznymi resztami, jak na przy¬ klad wyzej wymienione.Reszta X w pierwszym wariancie sposobu we¬ dlug wynalazku jest korzystnie atomem chlorow- go ca, zwlaszcza atomem fluoru lub chloru, natomiast w drugim wariancie moze nia byc równiez pier- wszorzedowa grupa aminowa, podczas gdy w trze¬ cim wariancie reszta ta mole byc grupa iminowa reszty zasady Schiffa zdolna do przeprowadzenia w w reszte iminowa NH—R^ w której R* ma wyzej81343 podane znaczenie. Zwiazek wyjsciowy, w którym X oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji z amina o wzorze 4, w którym RL i R2 maja wyzej podane znaczenie, podczas gdy substancje wyjscio¬ wa, w której X oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Rt—OH, np. z estrem kwasu ha- logenowodorowego, jak chlorowodorowego, bromo- wodorowego, jodowodorowego lub estrem organicz¬ nego kwasu sulfonowego, ^ jak metanosulfonowego, etanosulfonowego, benzenosulfonowego lub p-to- luenosulfonowego. Substancje wyjsciowa, w której X stanowi reszte grupy iminowej zasady Schiffa, przeprowadza sie w zadany zwiazek za pomoca re¬ akcji, np. przez traktowanie katalitycznie uaktyw¬ nionym wodorem lub wodorem in statu nascendi.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie ewentualnie w obecnosci rozcienczalników che¬ micznie obojetnych wobec reagentów, charakteryzu¬ jacych sie zdolnoscia ich rozpuszczania i/lub ewen¬ tualnie w obecnosci katalizatorów lub srodków kon- densujacych i jesli jest potrzebne, w atmosferze gazu obojetnego, np. azotu, podczas chlodzenia lub w podwyzszonej temperaturze i/lub pod zwiekszo¬ nym cisnieniem.W reakcji wedlug pierwszego wariantu w celu zobojetnienia powstajacego kwasu, korzystnie sto¬ suje sie amine w nadmiarze. W przypadku gdy sto¬ sowane sa równowazne ilosci moze byc konieczna obecnosc dodatkowego srodka kondensujacego, ta¬ kiego jak zasada organiczna lub nieorganiczna np. weglan metalu alkalicznego lub wodoroweglan me¬ talu alkalicznego, lub trzeciorzedowa zasada zawie¬ rajaca azot, jak nizsza trójalkiloamina, N,N-dwual- kiloanilina lub pirydyna.Otrzymany amid lub hydrazyd przeprowadza sie w wolne kwasy jak podano np. przez hydrolize w znany sposób, jak traktowanie zasada przyklado¬ wo wodnym roztworem wodorotlenku metalu al- 10 kalicznego lub metalu ziem alkalicznych, jak tez czwartorzedowym wodorotlenkiem amoniowym.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc przeksztalcane w ramach definicji 5 okreslonych ogólnym wzorem 1. Tak wiec np. zwiazki w których R2 i/lub R4 oznaczaja atom wo¬ doru moga byc poddawane reakcji z reaktywnym estrem alkoholu, w którym reszta organiczna jest zgodna z jedna z grup R2 i R4 odpowiadajacym or¬ lo ganicznym resztom R2 wzglednie R4 i np. z kwasem chlorowcowodorowym lub organicznym kwasem sul¬ fonowym. Otrzymane zwiazki z grupa hydroksylo¬ wa lub pierwszorzedowa albo drugorzedowa grupa aminowa moga byc acylowane np. za po- 15 moca reaktywnej funkcyjnej pochodnej odpo¬ wiedniego kwasu, takiego jak halogenek lub bez¬ wodnik kwasu, np. chlorek tionylu, chlorek acety¬ lu lub bezwodnik octowy. Pochodna acylowa lub ester moze byc zhydrolizowana np. przez trakto- 20 wanie kwasnym lub alkalicznym srodkiem hydroli- zujacym, podczas gdy ester mozna w znany sposób przeestr/fikowac zas kwasy zestryfikowac.Sposród nowych zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku szczególnie cenne sa 25 zwiazki, jak kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-fenylosul- famoiloantranilowy wytwarzany przez poddanie re¬ akcji kwasu 2,4-dwuchloro-5-fenylosulfamoiloben- zoesowego, z furfuryloamina w obecnosci 2-etoksy- etanolu lub przez alkaliczna hydrolize N-fenylo- so amidu Kwasu 4-chloro-N-furfurylo-5-fenylosulfa- moiloantranilowego, jak i kwas N-benzylo-4- -chloro-5-fenylosulfamoiloantranilowy otrzymywany zwlaszcza przez poddanie reakcji kwasu 2,4-dwu- chloro-5-fenylosulfamoilowego, z benzyloamina w 35 obecnosci 2-etoksyetanolu lub przez alkaliczna hy¬ drolize N-fenyloamidu kwasu 4-chloro-N-benzylo- 5-fenylosulfamoiloantranilowego, oraz zwiazki wy¬ mienione w kolumnie I nizej podanej tablicy uzy¬ skiwane przez poddanie reakcji kwasu wymienio- Tablica II III Kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-metylo- fenylosulfamoilo/-antranilowy Kwas 4-chloro-N-furfuryio-5-/-4-metoksy fenylosulfamoilo/-antranilowy Kwas 4-chloro-5-/4-fluorofenylosul- famoilo/-N-furfuryloantranilowy Kwas 4-chloro-5-/2-chlorofenylosul- famoilo/-N-furfuryloantranilowy Kwas 4-chloro-5-/3-chlorofenylosul- famoilo/-N-furfuryloantranilowy Kwas 4-chloro-5-/4-chlorofenylosul- famoilO(/-N-furfuryloantranilowy Kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/3-trój- fluorometylofenylosulfamoilo/- -antrariilowy Kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-trój- fluórometylófenylosiilfamoilo/- -antranilowy Kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-nitró- fenylosulfamoilo/-antranilOwy Kwas 5-/2-dwufenylosulfamoilo/-4- chloro-N-furfuryloantrariilowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-metylofenylo- sulfaiiioiloZ-benzoesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-metoksyfenylo- sulfainoilo/-benzoesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-fluorofenylo- sulfamoilo/-benzoesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-/2-chlorofenylo- sulfamoilo/-benzoesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-/3-chlorofenylo- sulfamoilo/-benzoesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-chlorofenylo- sulfamoilo/-benzoesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-/3-trójfluoro- metylofeinylosulfamoilo/-benzcjesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-trójfluoro- metylofenylosulfamoilo/-benzoesowy Kwas 2,4-dwuchlOro-5-/4-nitrofenylo- sulfamoilo/-benzoesowy Kwas 5H/!2-dwufenylo9ulfamoilo/-2,4- -dwuchlorobenzoesowy furfuryloamina81 343 ii 12 I Kwas 5-/4-acetyloaminofenylosulfa- moilo/-4-chloro-N-furfuryloantranilowy Kwas 5-/4-aminofenylosulfamoilo/- -4-chloro-N-furfuryloantranilowy Kwas 4-chloro-5-fenylosulfamoilo- -N-/2-tetrahydrofurfurylo/-antranilowy Kwas 4-chloro-N-/2-metylo-2-tetra- hydrofurylo/-5-fenylosulfamoilo- antranilowy Kwas 4-chloro-N-/2,3-dwuwodoro- -2-piranylometoksy/-5-fenylosulfamoilo- antranilowy i Kwas N-benzylo-4-chloro-5-/2,3-dwu- wodoro-6-tionaftenylosulfamoilo/- -antranilowy II Kwas 5-/4-acetyloaminofenylosulfa- moilo/-2,4-dwuchlorobenzoesowy Chlorowodorek kwasu 5-/4-aminqfe- nylosulfamoilo/-2,4-dwuchlorobenzo- esowego Kwas 2,4-dwuchloro-5-fenylosulfamoilo- benzoesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-fenylosulfamoilo- benzoesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-feriylosulfamoifo- benzoesowy Kwas 2,4-dwuchloro-5-/2,3-dwuwodoro- -6-tionaftenylosulfamoilo/-benzoesowy III 2-tetrahydro- furfuryloamina 2-metylo-2-tetra- hydrofurfurylo- amina 2,3-dwuwodoro-2- -piranylometylo- amina benzyloamina 11 nego w kolumnie II tej tablicy z amina wymienio¬ na w kolumnie III, w obecnosci 2-metoksy-etanolu.Jako substancje wyjsciowa o wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znacze¬ nie korzystnie stosuje sie ester niskoalkilowy lub aryloniskoalkilowy lub ewentualnie N-podstawiony amid lub hydrazyd tego kwasu. 2-chlorowcopo- chodna kwasu benzoesowego o wzorze 3, korzyst¬ nie poddaje sie reakcji z nadmiarem aminy o wzo¬ rze 4, w którym H1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc otrzymane w postaci wolnej lub jako sole, w zaleznosci od warunków reakcji. Jako sole odpowiednie sa sole farmakologicznie dozwolone, jak sole wolnych kwasów z organicznymi lub nie¬ organicznymi zasadami, zwlaszcza sole metali al¬ kalicznych lub ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe albo amonowe, z amoniakiem lub aminami, np. o wzorze Ri—NH—R2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie. Odpowiednimi aminami sa np. nizsze jedno-, dwu-, lub trójalkiloaminy, jedno-, dwu-, trójcykloalkiloaminy, nizsze jedno-, dwu- lub trój- cykloalkiloaminy, jedno-, dwu- lub trójaralkiloami- ny, aminy mieszane lub trzeciorzedowe zasady azo¬ towe o charakterze aromatycznym jak pirydyna, kolidyna lub lutydyna. Otrzymywane zwiazki z grupami zasadowymi moga tworzyc równiez sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza sole addycyjne, farmakologicznie dozwolone, jak sole z kwasami nieorganicznymi, jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub nadchlorowy lub z kwasami organicznymi, alifatycznymi lub aroma¬ tycznymi, karboksylowymi lub sulfonowymi jak kwa~ mrówkowy, octowy, propionowy, bursztyno¬ wy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytry¬ nowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogrono- wy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, embonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etano- sulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfono- wy, chlorówcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sujlfanilpwy lub N-cykloheksy- losulfonowy, jak tez jmetianina, tryptofan, lizyna, arginina albo kwas askorbinowy. ; Ze wzgledu na scisla zaleznosc pomiedzy nowymi 20 25 12 zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie takie jak „wolny zwiazek" obejmuje równiez sole tych zwiazków.Jest równiez oczywiste, ze w7ynalazek obejmuje te wszystkie warianty, wedlug których jako pro¬ dukt wyjsciowy stosuje sie produkt posredni otrzy¬ many w jakimkolwiek etapie sposobu, albo wedlug klórych produkt wyjsciowy tworzy sie w warun¬ kach reakcji lub stosuje sie w postaci pochodnej jak np. soli.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwlasz¬ cza takie substancje wyjsciowe, które prowadza do zwiazków opisanych uprzednio jako szczególnie cenne. Substancje wyjsciowe sa nowe i stanowia równiez przedmiot niniejszego wynalazku. Produkty te wytwarza sie np. przez poddanie reakcji kwasu 2,4-dwuhalogenobenzoesowego lub jego funkcyjnej pochodnej, z kwasem chlorosulfonowym, i nastepne traktowanie tak otrzymanego kwasu 5-chlorosul- fonylo-2,4-dwuhalogenobenzoesowego lub jego funk¬ cyjnej pochodnej amina o wzorze R4—NH—R5, przy c;ym otrzymuje sie substancje wyjsciowa o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca albo funk¬ cyjna pochodna tego zwiazku. Ten ostatni, np. ester, halogenek, amid lub hydrazyd mozna wytworzyc w many sposób wychodzac z odpowiedniego kwasu o wzorze 3. Kwas 2,4-dwuchlorowco-5-sulfamoiioben- zoesowy moze byc przeksztalcony za pomoca amo¬ niaku w odpowiedni zwiazek wyjsciowy, w którym X oznacza grupe aminowa. Przez traktowanie zw\klym aldehydem lub ketonem mozna utworzyc ze zwiazku aminowego substancje wyjsciowa, w której X oznacza grupe iminowa.Zwiazki otrzymywane wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych, odpowiednich dla ludzi lub zwierzat. Prepar raty te zawieraja substancje czynna razem ze sta¬ lymi lub cieklymi nosnikami stosowanymi w far¬ macji, które nadaja sie zwlaszcza do podawania droga dojelitowa np. doustnie, jak tez pozajelitowe Nosnikami sa zwlaszcza substancje obojetne wobec farmakologicznie aktywnych zwiazków, jak np. woda, zelatyna, cukier, jak cukier mlekowy, glu¬ koza lub sacharoza, skrobia, jak skrobia kukury¬ dziana, pszeniczna lub ryzowa, kwas stearowy lub 65 jego sole jak stearynian magnezu lub wapnia, talk;, 40 45 50 55 6013 81343 14 o*eje lub tluszcze roslinne, guma, kwas alginowy, alkohol benzylowy, glikole, jak glikol polietylenowy lub polipropylenowy, lub jakiekolwiek inne znane nosniki. Preparaty moga wystepowac w formie stalej, np. jako tabletki, drazetki lub kapsulki, albo w formie cieklej, jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Preparaty te moga byc sterylizowane i/lub moga zawierac substancje pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace albo emul¬ gujace, roztwarzajace, sole do regulowania cisnie¬ nia osmotycznego i/lub bufory, jak tez inne sub¬ stancje czynne farmakologicznie i cenne te¬ rapeutycznie. Farmaceutyczne preparaty wytwarza sie w znany sposób; jak zwykle zawieraja one okolo 0,1—75% korzystnie jednak 1—50°/o substan¬ cji aktywnej.Tabletki zawierajace 0,05 g substancji czynnej moga byc otrzymane nastepujaco.Sklad (dla 10 000 tabletek) 4-chloro-N-furfurylo-5-fenylo- sulfamoiloantranilan sodowy 500 g cukier mlekowy 1706 g skrobia kukurydziana 90 g glikol polietylenowy6000 90 g talk (w proszku) 90 g stearynian magnezu " 24 g oczyszczonawoda q.s.Skladniki w postaci proszku przesiewa sie przez sito (oczka o srednicy 0,6 mm). Sól sodowa kwasu • 4-chloro-N-furfurylo-5-sulfamoiloantranilowego, laktoze, talk, stearynian magnezu i polowe skrobi kukurydzianej wymieszano w zwyklym mieszalniku.Druga polowe skrobi kukurydzianej zawieszono w 45 ml wody i zawiesine dodano do wrzacego roz¬ tworu glikolu polietylenowego w 180 ml wody.Mieszanine proszków zadano otrzymana pasta i zgranulowano, przy czym, jesli potrzeba, dodano niewielka ilosc wody. Granulat suszono w ciagu 16 godzin w temperaturze 35°, nastepnie rozdrobnio¬ no na sicie o srednicy oczek 1,2 mm i poddano obróbce*w celu otrzymania tabletek, przy czym sto¬ sowano wklesly stempel o srednicy 7,1 mm.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja, ale nie ograniczaja nizej podane przyklady, w tetórych tem¬ peratury podano w stopniach Celsius'a.Przyklad I. Mieszanine 2,4 g kwasu 2,4-dwu- chloro-5-fenylosulfamoilobenzoesowego, 10 ml 2- etoksyetanolu i 2,7 g furfuryloaminy w atmosferze azotu, utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury pokojowej wlano mieszanine do 50 ml 2-n kwasu solnego, zdekantowano ustala ciecz a pozostalosc rozpuszczono w 50 ml 2 n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego; roztwór przemyto dwukrotnie eterem i zakwaszono kwasem solnym.Otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano z etanolu; kwas 4-chlóro-N-furfurylo-5-fenylosulfa- moiloantranilówy o wzorze 5 topi sie w tempera¬ turze 210—212° (z rozkladem). Jesli w tym przy¬ kladzie furfuryloamine zastapi sie odpowiednia iloscia benzyloaminy, to otrzymuje sie kwas N-ben- zylo-4-chloro-5-fenylosulfamoilóantramilowy ó wzo¬ rze 6, który po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu topi sie w temperaturze 226—228°.Zastosowana powyzej substancja wyjsciowa moze byc otrzymana nastepujaco: podczas mieszania w temperaturze pokojowej 250 g kwasu chlbrosulfo- nowego zadano porcjami 50 g kwasu 2,4-dwuchló- robenzoesowego. Otrzymany roztwór ogrzano do 5 temperatury okolo 180° i mieszano w tej tempera¬ turze w ciagu 3 godzin, nastepnie ochlodzono do temperatury pokojowej i wylano na lód. Wodna mieszanine przesaczono, pozostalosc przemyto woda i rozpuszczono w 400 ml octanu etylu. Roztwór wy- io suszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc za¬ dano heksanem, przy czym otrzymano kwas 5-chlo- ro-sulfonylo-2,4-dwuchlorobenzoesowy.Mieszanine 5,8 g kwasu 5-chlorosulfonylo-2,4- -dwuchlorobenzoesowego, 7,5 g aniliny i 50 ml octa- 15 nu etylu mieszano w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze pokojowej, nastepnie przesaczono. Pozostalosc przemyto octanem etylu a przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozprowadzo¬ no w 2 n kwasie solnym, wodny roztwór zdekanto- 20 wano a pozostalosc roztworzono w 10Ó ml 10°/# wodnego roztworu weglanu potasu i przesaczono, przy czym otrzymano pozostalosc A. Przesacz prze¬ myto eterem i warstwe wodna zakwaszono kwasem solnym. Osad odsaczono, przemyto woda i prze * 25 krystalizowano, z wodnego etanolu, otrzymujac kwas 2,4-dwuchloro-5-fenylosulfamoilobenzoesowy o tem¬ peraturze topnienia 211—213°C. Pozostalosc A prze^ krystalizowano z wodnego etanolu uzyskujac N-fe- hyloamid kwasu 2,4^dwuchloro-5-fenylosulfamoilo- 30 benzoesowego o temperaturze topnienia 173—175°C.Przyklad II. Mieszanine 3 g N-fenyloamidu kwasu 4-chloro-N-furfurylo-5-fenylosulfamoiloan- tranilowego, 30 ml 2 n roztworu wodnego wodoro¬ tlenku sodowego, 10 ml wody i 10 ml 2-metoksy- 35 etanolu utrzymywano w atmosferze azotu, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin w atmosferze, a nastepnie w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, po czym mieszanine poreak¬ cyjna wlano do 60 ml 2 n kwasu solnego. Otrzy- 40 many osad odsaczono, przemyto woda i rozpuszczo¬ no w 35 ml 10%-wego roztworu wodnego weglanu potasu. ?Roztwór przemyto octanem etylu, wodna warstwe oddzielono i zakwaszono kwasem solnym.Otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano z 45 wodnego etanolu, przy czym otrzymano kwas 4-chlo- ro-N-furfurylo-5-fenylosulfamoiloantranilowy o temperaturze topnienia 212—214° (z rozkladem).Produkt ten jest identyczny ze zwiazkiem otrzy¬ manym wedlug przykladu I. 59 Produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco': mieszanine 6 g N-fenyloamidu kwasu 2,4-dwuchlo- ro-5-fenylosulfamoilobenzoestiwego, 5,6 g furfury- loaminy i 20 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia ipod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin 55 w atmosferze azotu i w ciagu 16 godzin pozosta¬ wiono w temperaturze pokojowej a nastepnie zala¬ no 100 ml 2 ii kwasu solnego. Otrzymany osad od¬ saczono, pozostalosc po saczeniu rozpuszczono w eterze i ten organiczny roztwór przemyto 0,5 n *° kwasem solnym, 10°/o-wym roztworem weglanu po¬ tasu i woda, wysuszono, przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem/Otrzymano N-ferlylo- amid kwasti 4-chloro-N-furfuryló-5-fenylosulfamo- ilóaniranilowego, który topi sie w temperaturze15 81343 16 Przyklad III. Mieszanine 3,1 g kwasu 2,4- -dwuchloro-5-/4-metylofenylosulfamoil©/-benzoeso¬ wego, 3,4 g furfilryloaminy i 10 ml 2-metoksyeta- nolu utrzymywano w atmosferze azotu, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej za¬ dano 2 n kwasem solnym, a otrzymany osad od¬ dzielono i rozpuszczono w 2 n roztworze wodnym wodorotlenku sodowego. Roztwór przemyto eterem, oddzielono warstwe wodna i zakwaszono kwasem solnym, osad odsaczono i przekrystalizowano z wod¬ nego etanolu. Otrzymany kwas 4-chloro-N-furfury- lo-5-/4-metylof enylosulfamoilo/-antranilowy, o wzo¬ rze 7, topi sie w temperaturze 218—220°.Substancje wyjsciowa otrzymano jak nastepuje: roztwór i),8 g kwasu 2,4-dwuchloro-5-chlorosulfony- lobenzoesowego w 50 ml octanu etylu, mieszajac zadano 8,6 g p-toluidyny a nastepnie 100 ml octanu etylu i mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin a nastep¬ nie ochlodzono i przesaczono. Pozostalosc po sacze¬ niu przemyto octanem etylu, przesacz odparowa¬ no pod oonizonym cisnieniem a pozostalosc potrak¬ towano 10 ml stezonego kwasu solnego, i ekstra¬ howano octanem etylu. Warstwe organiczna oddzie¬ lono i ekstrahowano 10°/o-wym roztworem wodnym weglanu potasu. Wodny roztwór zakwaszono kwa¬ sem solnym a osad przesaczono, przemyto woda i przekrystalizowano z wodnego etanolu. Tak otrzy¬ many kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-metylofenylosulfa- moilo/-benzoesowy topi sie w temperaturze 202— —204°.W analogiczny sposób mozna wytworzyc nizej wymienione zwiazki, jesli jako produkt wyjsciowy stosuje sie równowazne ilosci odpowiednich pro¬ duktów wyjsciowych: kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-metoksyfenylosul- famoiloZ-antranilowy o temperaturze topnienia 208—209° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z etanolu; jako substancja wyjsciowa zastosowany zostal kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-metoksyfenylosul- famoilo/-benzoesowy o temperaturze topnienia po przekrystalizowaniu z metanolu 224—226°, kwas 4 -chloro-5-/4-fluoroifenylosulfamoilo/-N-fur- furyloantranilowy o temperaturze topnienia 207— —208° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu; jako substancje wyjsciowa zastosowano kwas 2,4-dwucliloro-5-/4-fluorofenylosulfamoilo/-benzo- esowy topiacy sie po przekrystalizowaniu z etanolu w temperaturze 231—233°, kwas 4-chloro-5-/2-chlorofenylosulfamoilo/-N-fur- furyloantianilowy o temperaturze topnienia 201— —203° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu; jako substancje wyjsciowa zastosowano kwas 2,4-dwuchloro-5-/2-chlorofenylosulfamoilo/-benzo- esowy topiacy sie po przekrystalizowaniu z etanolu w temperaturze 168—170°, kwas 4-chloro-5-/3-chlorofenylosulfamoilo/-N-fur- furyloantranilowy o temperaturze topnienia 216— —218° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu; jako substancje wyjsciowa zastosowano kwas 2,4-dwuchloro-5-/3-chlorofenylosulfamoilo/-benzo- esowy topiacy sie po przekrystalizowaniu z etanolu w temperaturze 190—192°, kwas 4-chloro-5-/4-chlorofenylosulfamoilo/-N-fur- furyloantranilowy o temperaturze topnienia 218— —220° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu; jako substancje wyjsciowa zastosowano kwas 5 2,4-dwuchloro-5-/4-chlorofenylosulfamoilo/-N-fur- furylobenzoesowy topiacy sie po przekrystalizowa¬ niu z etanolu w temperaturze 238—240°, kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/3-trójfluorometylo- fenylosulfamoilo/-antranilowy o temperaturze top- ia nienia 230—232° (z rozkladem), po przekrystalizo¬ waniu z etanolu; jako substancje wyjsciowa zasto¬ sowano kwas 2,4-dwuchloro-5-/3^trójfluorometylofe- nylosulfanioilo/-benzoesowy topiacy sie po przekry¬ stalizowaniu z etanolu w temperaturze 214—216°, 15 kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-trójfluorometylo- fenylosulfamoilo/-antranilowy o temperaturze top¬ nienia 223° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z etanolu; jako substancje wyjsciowa zastosowano kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-trójfluorometylofenylosul- 20 famoilo/-benzoesowy topiacy sie w temperaturze 238—239° po przekrystalizowaniu z etanolu, kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-nitrofenylosulfa- moilo/-antranilowy o temperaturze topnienia 225° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z etanolu; 25 jako substancje wyjsciowa zastosowano kwas 2,4- -dwuchloro-5-/4-nitrofenylosulfamoilo/-benzoesowy topiacy sie w temperaturze 269—271° po przekry¬ stalizowaniu z etanolu oraz kwas 5-/2-dwufeny- lilosulfamoilo/-4-chloro-N-furfuryloantranilowy o 30 temperaturze topnienia 188—189° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z etanolu; jako substancje wyj¬ sciowa zastosowano kwas 5-/2-dwufenylilosulfa- moilo/-2,4-dwuchlorobenzoesowy topiacy sie po prze¬ krystalizowaniu z etanolu w temperaturze 175—176°. 35 Przyklad IV. Mieszanine 4 g kwasu 5-/4-ace- tyloaminofenylosulfamoilo/-2,4-dwuchlorobenzoeso- wego, 3,9 g furfuryloaminy i 10 ml 2-metoksyeta- nolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a po ochlodzeniu potrak- 40 towano 2 n kwasem solnym. Otrzymany osad od¬ dzielono i rozpuszczono w 2 n wodnym roztworze wodorotlenku sodowego. Roztwór przemyto eterem, warstwe wodna oddzielono i zakwaszono kwasem solnym. Osad przekrystalizowano z wodnego etanolu, 45 przy czym otrzymano kwas 5-/4-acetyloaminofenylo- sulfamoilo/-4-chloro-N-furfuryloantranilowy o wzo¬ rze 8, który topi sie w temperaturze 248° (z roz¬ kladem).Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc naste- 50 pujaco: roztwór 5,8 g kwasu 5-chlorosulfonylo-2,4- -dwuchlorobenzoesowego w 50 ml octanu etylu potraktowano 12 g 4-aminoacetanilidu, nastepnie 50 ml octanu etylu. Mieszanine te mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej ,i ogrzewano 55 we wrzeniu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna a nastepnie ochlodzono do temperatury pokojowej i przesaczono. Pozostalosc (A) przemyto octanem etylu; przesacz odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem a pozostalosc (B) rozcierano woda i 10 ml 60 stezonego kwasu solnego, nastepnie przesaczono, przemyto woda i wysuszono. Polaczone pozostalosci (A) i (B) rozpuszczono w 60 ml 10^/o wodnego roz¬ tworu weglanu potasu, roztwór przemyto eterem i zakwaszono kwasem solnym. Osad odsaczono i prze- 65 myto woda, przy czym otrzymano kwas 5-/4-ace-81 343 17 18 tyloaminofenylosulfamoilo/-2,4-dwuchlorobenzoeso- wy o temperaturze topnienia okolo 150°.Przyklad V. Mieszanine 5,3 g chlorowodorku kwasu 5-/4-aminofenylosulfamoilo/-2,4-dwuchloro- benzoesowego, 5,4 g furfuryloaminy i 15 ml 2-me-r 5 toksyetanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin w atmosferze azotu, po czym odparowano pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc potraktowano 30 ml 2 n kwasu solnego, uzyskany osad odsaczono i w temperaturze 10 pokojowej rozprowadzono w 40 ml wody, po czym ponownie odsaczono, przemyto niewielka iloscia lo¬ dowatej wody i eterem i przekrystalizowano z wod¬ nego etanolu. Tak otrzymany kwas 5-/4-amino- fenyloaulfamoiilo/-4-chloro-N-furfuryloantranilowy 15 o wzorze 9 topi sie w temperaturze okolo 230°.Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc nastepu¬ jaco: mieszanine 7,1 g kwasu 5-/4-acetyloamino- fenylosulfamoilo/-2,4-dwuchlorobenzoesowego i 60 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego 20 utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 90 minut pod chlodnica zwrotna, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej zakwaszono stezonym kwa¬ sem solnym, otrzymany osad odsaczono a pozosta¬ losc po saczeniu rozprowadzono w etanolu i na- 2? stepnie przesaczono. Przez odparowanie pod obnizo¬ nym cisnieniem otrzymano chlorowodorek kwasu 5-/4-aminofenylosulfamoilo/-2,4-dwuchlorobenzo- esowego o temperaturze topnienia 185° (z rozkla¬ dem). 30 Przyklad VI. Mieszanine 6,5 g kwasu 2,4- -dwuchloro-5-fenylosulfamoilobenzoesowego, 8 g 2-czterowodorofurfuryloaminy i 30 ml 2-metoksy¬ etanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4 godzin w atmosferze azotu. 35 Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej calosc wylano, do 180 ml 2 n kwasu solnego, osad odsaczo¬ no i rozdrobniono w mozdzierzu, przemyto woda i wielokrotnie przekrystalizowano z etanolu. Tak otrzymany kwas 4-chloro-5-fenylosulfamoilo-N-/2- 40 -czterowodorofurfurylo/-antranilowy o wzorze 10 topi sie w temperaturze 238—239°.Przyklad VII. Mieszanine 3,5 g kwasu 2,4- -dwuchloro-5-fenylosulfamoilobenzoesowego, 4,6 g 2-metylo-2-czterowodorofurfuryloammy i 10 ml 45 2-metoksyetanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin w atmo¬ sferze azotu, po czym w ciagu 16 godzin mieszano w temperaturze pokojowej a nastepnie wylano do 80 ml 2 n kwasu solnego. Osad oddzielono i raz- 59 puszczono w 2 n wodnym roztworze wodorotlenku sodowego. Roztwór przemyto eterem, odsaczono i zakwaszono stezonym kwasem solnym. Otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano z wodnego etanolu. Tak otrzymany kwas 4-chloro-N-/2-me- 55 tylo-2-czterowodorofurfurylo/-5-fenylosulfamoilo- antranilowy o wzorze 11 topi sie w temperaturze 207^208°.Przyklad VIII. Mieszanine 6,5 g kwasu 2,4- -dwuchloro-5-fenylosulfamoilobenzoesowego, 9,05 g 6p 2,3-dwuwodoro-2-piranylometyloaminy i 30 ml 2-metoksyetanolu utrzymywano w stanie wrzenia poci chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin w atmo¬ sferze azotu, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej i wylano calosc do 180 ml 2 n kwasu 65 solnego, powstaly osad odsaczono, przemyto woda i przekrystalizowano z wodnego etanolu. Tak otrzy¬ many kwas 4-chloro-N-/2,3-dwuwodoro-2-piranylo- metylo/-5-fenylosulfamoiloantranilowy o wzorze 12 topi sie w temperaturze 115—117° (z rozkladem) Przyklad IX. Mieszanine 81,4 g kwasu 4- -chloro-N-furfurylo-5-fenylosulfamoiloantranilowe- go, 110 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 100 ml wody utrzymywano w tempera¬ turze okolo 50—60° az do calkowitego rozpuszczenia.Roztwór przesaczono, przesacz ochlodzono i zaszcze¬ piono kilkoma krysztalami uprzednio przyrzadzonej soli sodowej kwasu 4-chloro-N-furfurylo-5-fenylo- sulfamoiloantranilowego i pozostawiono w chlodzie.Powstaly osad odsaczono, przemyto niewielka iloscia lodowatej wody i rozpuszczono w 100 ml izopropa- nolu w temperaturze 60°. Otrzymany roztwór po¬ woli ochlodzono, a nastepnie utrzymywano w tem¬ peraturze okolo 0—5°C. Osad odsaczono, rozprowa¬ dzono w 75 ml zimnego izopropanolu, ponownie przesaczono i wysuszono. Tak otrzymana sól sodo¬ wa kwasu 4-chloro-N-furfurylo-5-fenylosulfamoilo- antranilowego topi sie w temperaturze 244—246° (z rozkladem).Przyklad X. Mieszanine 2 g kwasu N-ben- zylo-4-chloro-5-fenylosulfamoiloantranilowego, 2 ml bezwodnika octowego i 8 ml pirydyny ogrzewano na lazni parowej w ciagu 1 godziny, nastepnie ochlodzono i wylano do wody. Mieszanine slabo za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym, otrzymany osad odsaczono i rozpuszczono w etanolu. Roztwór zadano woda i kilkoma kroplami kwasu solnego, osad odsaczono i przekrystalizowano z wodnego eta¬ nolu. Otrzymany kwas N-acetylo-N-benzylo-4-chlo- ro-5-/N-acetylo-N-fenylosulfamollo/-antranilowy o wzorze 13 topi sie w temperaturze 206—208°.Przyklad XI. Mieszanine 113,2 g kwasu 2,4- -dwuchloro-5-fenylosulfamoilobenzoesowego, 500 ml 2-metoksyetanolu i 126 g furfuryloaminy ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin w atmosferze azotu. Ochlodzona mieszanine wylano powoli jednoczesnie mieszajac do 2500 ml 2 n kwasu solnego, powstaly osad odsaczono, przemyto woda i rozpuszczono w 1000 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Ciemno zabarwiony roz¬ twór przemyto trzykrotnie po 125 ml chlorku me¬ tylenu. Warstwe wodna zakwaszono ostroznie ste¬ zonym kwasem solnym a powstaly osad odsaczono i rozpuszczono w 1000 ml etanolu. Roztwór alkoho¬ lowy odbarwiono za pomoca wegla aktywnego i odsaczono na goraco. Przesacz zadano 1000 ml go¬ racej wody. Przy ochladzaniu do temperatury 15° wykrystalizowuje kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-fe- nylosulfamoiloantranilowy, który odsaczono i wy¬ suszono. Topi sie on w temperaturze okolo 206°, przy czym temperatura topnienia po dalszym prze- krystalizowaniu przesuwa sie do 208—210°.Substancje wyjsciowa mozna otrzymac nastepuja¬ co: rnieszanine 150 g kwasu 2,4-dwuchlorobenzoeso- wego i 6p0 g l^wasu chlorosulfonowego ogrzewa sie w ciagu 3 gpdzin w temperaturze 150—155°. Na¬ stepnie 223 g kwasu chlorosulfonowego oddestylo- wuje sie pod pbnizpnym cisnieniem a zimna pozo- stalpsc wylewa do mieszaniny 1650 g lodu i 125 ml wody. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa zim-"81-343 19 na woda i rozpuszcza w 800 ml octanu etylu. Roz¬ twór suszy sie i saczy, przesacz rozciencza sie 600 nil octanu etylu a roztwór zawierajacy kwas 2,4-. 7dwuchloro-5-chlorosulfonylobenzoesowy chlodzi sie ha lazni wodnej. Mieszanine 216 g aniliny i 220 ml octanu etylu dodaje sie w taki sposób aby tempe¬ ratura pozostawala ponizej 30°. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 25—30°, nastepnie zadaje sie 4 g wegla aktywnego 1 saczy. Pozostalosc po saczeniu przemywa sie 125 ml octanu etylu, polaczone przesacze przemywa sie poczatkowo 450 ml 3 n kwasu solnego, nastepnie 550 ml wody i wreszcie ekstrahuje sie 700 ml 7°/o wodnego roztworu weglanu sodowego. Alkaliczny ekstrakt wodny oddziela sie i ostroznie zakwasza sie kwasem solnym. Osad odsacza sie i suszy w temperaturze 75° pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymany kwas 2,4-dwuchloro-5-fenylosulfa- moilobenzoesowy topi sie w temperaturze 212—216°.Przyklad XII. Mieszanine 2,9 g kwasu 2,4- -dwuchloro-5-/2,3-dwuwodoro-6-tionaftenylosul- famoilo/-benzoesowego, 1 ml 2-imetoksyetanolu i 0,5 ml ibenzyloaminy ogrzewano w ciagu, 4 godzin w temperaturze 130°, po czym ochlodzono dodano 5 ml 2 n kwasu solnego i 5 ml wody, otrzymany osad odsaczono, przemyto woda i rozprowadzono 2 n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Alkaliczny roztwór przesaczono, przesacz zakwaszo¬ no kwasem solnym a osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Tak otrzymany kwas N-benzy- lo-4-chloro-5-/2,3-dwuwodoro-6-tionaftenylosul- famoiloZ-antranilowy o wzorze 14 topi sie w tempe¬ raturze 150° (z rozkladem).Substancje wyjsciowa otrzymano jak nastepuje: roztwór 1,9 g 6-amino-2,3-dwuwodorotionaitenu w 25 ml octanu etylu i 3 ml pirydyny, mieszajac, za¬ dano powoli 2,9 g kwasu 5-chlorosulfonylo-2,4- -dwuchlorobenzoesowego i mieszano dalej w ciagu 3 godzin w temperaturze pokójowej, nastepnie po¬ zostawiono w spokoju na okres 16 godzin, po czym silnie zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Organiczny ekstrakt przemyto woda, wysuszono i odparowano pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozprowadzono w 1 n wodnym roztworze wodorotlenku sodowego i przesaczono, przesacz za¬ kwaszono a osad odsaczono. Po przekrystalizowaniu z wodnego etanolu, nastepnie, z metanolu otrzyma¬ no kwas 2,4^dwuchloro-5-/2,3-dwuwodoro-6-tionafte- nylosuliamoilo/-benzoesowy.Przyklad XIII. Mieszanine 3,6 g kwasu 2,4- -dwuchIoro-5-/N-metyIo-N-fenylosulfamoilo/-benzo- esowy, 3,9 g furfuryloaminy i 10 ml 2-metoksyeta- «olu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin w atmosferze azotu. Po ochlodzeniu calosc wylano do 50 ml 2 n kwasu sol¬ nego, otrzymany osad odsaczono, przemyto wóda i ogrzewano razem z 50 ml 2 n wodnego roztworu NaOH. Otrzymana zawiesine rozcienczano woda i eterem tak, aby utworzyly sie dwie klarowne war¬ stwy. Warstwe wodna oddzielono, przemyto eterem i zakwaszono kwasem isdlnym. Osad odsaczono i przekrystalizowano z wodnego etanolu. Tak otrzy¬ many kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/N-metylo-N-fe- nylosulfamoilo/-a!ntranil6wy o wzorze 15 topi sie w temperaturze 171—172°. m 20 W podobny sposób mozna otrzymac kwas N-ben- zylo-4-chloro-5-/N-metylo-N-fenylosulfamoilo/- -antranilowy o temperaturze topnienia 164—166°.Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc jak na- 5 stepuje: roztwór 11,6 g kwasu 5-chlorosulfonylo^ -2,4-dwuchlorobenzoesowego w 100 ml octanu etylu powoli zadaje sie 17,1 g N-metyloaniliny i miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej a nastepnie saczy. Przesacz odparowuje sie pod obni^ zonym cisnieniem, a pozostalosc rozprowadza sie w wodzie i .20 ml stezonego kwasu solnego. Miesza^ nine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt orga¬ niczny przemywa sie woda i wytrzasa z 10% wod¬ nym roztworem weglanu potasu. Zasadowa warstwe wodna oddziela sie i zakwasza stezonym kwasem solnym. Osad wytracony odsacza sie i przekrysta- lizowuje z wodnego etanolu, przy czym otrzymuje sie. kwas 2,4-dwuchloro-5-/N-metylo-N-fenylosulfa~ moilo/-benzoesowy o temperaturze topnienia 170— 20 ^171°.¦¦' Przyklad XIV. 3 g kwasu N-benzylo-4-chlo- ro-5-/N-metylo-N-fenylosulfamóilo/-antranilowego, 12 g pirydyny i 3 ml bezwodnika octowego, miesza- 25 jac, ogrzewano na lazni parowej w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine ochlodzono, wylano do 120 ml wody i zakwaszono stezonym kwasem solnym.Otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano z wodnego metanolu uzyskujac kwas N-acetylo-N- 30 -benzylo-4-ehloro-5-/N-metylo-N-fenylosulfamoilo/- -antranilowy który topi sie w temperaturze 176—177° (z rozkladem), produkt okresla wzór 16.Przyklad XV. 6,9 g kwasu 2,4-dwuchloro-5- -fenylosulfamoilobenzoesowego, 20 ml 2-metoksy- 35 etanolu i 9,7 g N^benzylo-N^metyloaminy, miesza¬ jac, .utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, w atmosferze azotu.Po ochlodzeniu wylano calosc do 100 ml 2 n kwasu solnego, osad odsaczono, przemyto woda i roz- 40 puszczono w 2 n roztworze wodnym NaOH. Miesza¬ nine przemyto eterem, warstwe wodna oddziel&no i,zakwaszono stezonym kwasem solnym. Utworzo¬ ny osad odsaczono i przekrystalizowano z wodnego etanolu. Tak otrzymany kwas N-benzylo-4-chloro- 45 -N-metylo-5-fenylosulfamoiloantraniilowy o wzorze 17 topi sie w temperaturze 183—184° (z rozkladem).Przyklad XVI. Mieszanine 3 g kwasu N-ben- zylo-4-'chloro-N-metylo-5-fenylosulfamoiloantrani- g0 lowego, 12 ml pirydyny i 3 ml bezwodnika octowe¬ go, mieszajac, ogrzewano na lazni wodnej w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu calosc wylano do 120 ml wody, mieszanine zakwaszono stezonym kwasem solnym a osad odsaczono. Pozostalosc po saczeniu rozpuszczono w minimalnej ilosci goracego etanolu, roztwór przesaczono i ochlodzono do temperatury pokojowej. Otrzymany osad odsaczono i przemyto wodnym etanolem. Tak otrzymany kwas 5-/N-ace- tyloHN-fenylosulfamoilo/-N-benzylo-4-chloro-N-me- 60 tyloantranilowy o wzorze 18 topi sie w tempera¬ turze 191^192° (z rozkladem).Przyklad XVII. Mieszanine 2,2 g 4-chloro- -5-fenylosulfamoiloantranilanu metylu i 12 ml ben¬ zaldehydu utrzymywano w ciagu 1 godziny w tem- B5 peraturze 200° a nastepnie odparowano pod obni-81 21 zonym cisnieniem. Pozostalosc rozprowadzono w 75 ml octanu etylu i odsaczono. Przesacz, zawiera¬ jacy N-benzylidenoamino-4-chloro-5-fenylosulfa- moiloantranilan metylu, poddano uwadarnianiu w temperaturze pokojowej w obecnosci 0,3 g dwu¬ tlenku platyny az do zwolnienia przyjmowania wo¬ doru (okolo 30 minut). Mieszanine reakcyjna prze¬ saczono, przesacz odparowano pod obnizonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozprowadzono w mieszaninie chloroformu i dwuetyloaminy w stosunku 9:1 i chromatografowano na zelu krzemionkowym. Jako glówny eluat otrzymano bezpostaciowy N-benzylo- -4-chloro-5-fenylosulfamoiloantranilan metylu o wzorze 19, który w widmie podczerwonym wykazuje pasma przy 1750 i 1250 cm—1.Roztwór 1,8 g N-benzylo-4-chloro-5-fenylosulfa- moiloantranilanu metylu w 20 ml metanolu i 10 ml 2 n roztworu wodnego NaOH ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut. Na¬ stepnie zatezono pod obnizonym cisnieniem. Wodny koncentrat rozcienczono woda, przemyto eterem i zakwaszono kwasem solnym. Utworzony osad od¬ saczono i przekrystalizowano z wodnego etanolu.Tak otrzymany kwas N-benzylo-4-chloro-5-fenylo- suliamoiloantranilowy o temperaturze 226—228° jest identyczny z produktem otrzymanym sposobem opisanym w przykladzie I.Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc naste¬ pujaco: mieszanine 1 g kwasu 2,4-dwuchloro-5- -fenylosulfamoilobenzoesowego i 25 ml stezonego wodnego amoniaku ogrzewano w temperaturze 120° w zamknietej rurze w ciagu 4 godzin, a nastepnie odparowano pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc roztworzono w 25 ml nasyconego, bezwodnego roz¬ tworu chlorowodoru w metanolu i mieszanine ogrze¬ wano do lekkiego wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystali¬ zowano z metanolu i otrzymano w ten sposób 4-chloro-5-fenylO'Suliamoiloantranilan metylu o tem¬ peraturze topnienia 183—186°.Przyklad XVIII. Mieszanine 2 g 4-chloro-5- -ienylosuliamoiloantranilanu metylu i 5 ml chlorku benzylu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin a nastepnie odpa¬ rowano pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ tarto z eterem, odsaczono i przemyto eterem. Tak otrzymany N-benzylo-4-chloro-5-fenylosulfamoilo- antranilan metylu zaczyna spiekac sie w tempera¬ turze 185° a topic sie okolo 200°, jest on identyczny ze zwiazkiem opisanym w przykladzie XVII.Mieszanine 1,3 g N-benzylo-4-chloro-5-fenylosul- famoiloantranilanu metylu, 5 ml metanolu, 5 ml wody i 1,5 ml 6 n roztworu wodnego NaOH ogrze¬ wano na lazni wodnej w ciagu 30 minut, a w ciagu godziny pozostawiono w spokoju w temperaturze 25°. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem, koncentrat rozcienczono woda i przemyto eterem.Warstwe wodna przesaczono, przesacz zakwaszono kwasem solnym do pH=5 a osad odsaczono i prze¬ krystalizowano z etanolu. Tak otrzymany kwas N-benzylo-4-chloro-5-fenylosulfamoiloantranilowy topi sie w temperaturze 226° i jest identyczny ze zwiazkiem opisanym w przykladzie I. 343 22 PL PL

Claims (23)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 4-chlorowco-5-sul- famoiloantranilowego o ogólnym wzorze 1, w któ- 5 rym kazdy z symboli Rl9 R2 i R4 oznacza reszte o charakterze alifatycznym, reszte aryloalifatyczna lub reszte alifatyczna podstawiona jedna grupa heterocykliczna o charakterze aromatycznym, z tym, ze kazdy z symboli R2 i R4 moze równiez oznaczac io atom wodoru a Rj i R2 razem moga oznaczac jedna dwuwartosciowa reszte o charakterze alifatycznym, R3 oznacza atom chloru lub bromu, a R5 oznacza reszte aromatyczna lub reszte heterocykliczna o charakterze aromatycznym, znamienny tym, ze 15 zwiazek o wzorze 3, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie fluoru lub chloru lub pochodna zwiazku o wzorze 3, taka jak ester, amid, hydra¬ zyd lub sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o 20 wzorze 4, w którym R± i R2 maja wyzej podane zna- • czenie, albo zwiazek o wzorze 3, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa lub ester, amid, hydrazyd albo sól wymienionego zwiazku o wzorze 25 3, poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem alko¬ holu o wzorze RiCH, w którym Rt ma wyzej po¬ dane znaczenie, zwlaszcza takim jak ester kwasu chlorowcowodorowego lub organicznego kwasu sul¬ fonowego, albo zwiazek o wzorze 3, w którym R3, 30 R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe iminowa stanowiaca reszte zasady Schiffa, w sklad której wchodzi podstawnik oznaczony wy¬ zej symbolem Rt, lub ester, amid, hydrazyd albo sól tego zwiazku poddaje sie redukcji katalitycznie 35 uaktywnionym wodorem lub wodorem in statu nascendl i podstawnik oznaczony wyzej symbolem X, przeprowadza sie w grupe iminowa o wzorze Ri—NH—, w którym Ri ma wyzej podane znacze¬ nie i zwiazek o wzorze 1 otrzymany ewentualnie 40 w postaci amidu lub hydrazydu ewentualnie pod¬ daje sie hydrolizie za pomoca zasady i przeprowa¬ dza w wolny kwas lub otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R2 i/lub R4 oznaczaja atomy wodoru, a Rj, R3 i R5 maja wyzej podane znaczenie ewen- 45 tualnie poddaje sie acylowaniu za pomoca reak¬ tywnej, funkcjonalnej pochodnej niskiego kwasu al- kanowego lub alkenowego zwlaszcza w postaci ha¬ logenku kwasowego lub bezwodnika i/lub otrzy¬ many ester albo pochodna acylowa ewentualnie 50 poddaje sie hydrolizie za pomoca alkalicznego srod¬ ka hydrolizujacego i/lub otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól lub otrzy¬ mana sól przeprowadza w wolny zwiazek lub w inna sól. 55

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-fenylo- sulfamoilobenzoesowy, z furfuryloamina w obec¬ nosci 2-etoksyetanolu i otrzymuje kwas 4-chloro- -N-furfurylo-5-fenylosulfamoiloantranilowy. 60

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie alkalicznej hydrolizie N-fenyloamid kwasu 4-chloro-N-furfurylo-5-fenylosulfamoiloan- tranilowego i uzyskuje kwas 4-chloro-N-furfurylo- -5-fenylo:sulfamoiloantranilowy. 65

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze23 81343 24 poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-fenylosul- famoilobenzoesowy, z benzyloamina w obecnosci 2-etoksyetanolu i otrzymuje kwas N-benzylo-4- -chlorb-5-fenylosulfamoiloantranilowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-me- tylofenylosulfamoilo/-benzoesowy, z furfuryloamina w obecnosci 2-motoksyetanolu i otrzymuje kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-metylofenylosulfamoilo/- -antranilowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloró-5-/4-me- toksyfenylosulfamoilo/-benzoesowy, z furfuryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-metdksyfenylosulfa- moilo/-antranilowy.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-flu- orofenylosulfamoilo/-benzoesowy, z furfuryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas 4-chloro-5-/4-fluorofenylosulfamoilo/-N-furfurylo- antranilowy.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-/2-chloro- fenylosulfamoilo/-benzoesowy, z furfuryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas 4-chloro-5-/2-chlorofenylosulfamoilo/-N-furfurylo- antranilowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-/3-chloro- fenylosulfamoilo/-benzoesowy, z furfuryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas 4-chloro-5-/3-chlorofenylosiulfamoilo/-N-furfurylo- antranilowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-chloro- fenylosulfamoilo/-benzóesowy z furfuryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas 4- -chloro-5-/4-chlorofenylosulfamoilo/-N-furfurylo- antranilowy.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-/3-trój- fluorometylofenylosulfamoilo/-benzoesowy z furfu¬ ryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzy¬ muje kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/3-trójfluorome- tylofenylosulfamoilo/-antranilowy.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-trój- fluorometylófenylosulfamoilo/-ibenzoesowy, z furfu¬ ryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzy¬ muje kwas 4-chloro-N-furfurylo-5-/4-trójfluorome- tylctfenylosulfamoilo/-antranilowy.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-/4-nitro- fenyló'Sulfamoilo/-benzoesowy, z furfuryloamina w obecnosci 2-etoksyetanolu i otrzymuje kwas 4-chlo- ro-N-furfurylo-5-/4-nitrofenylosulfamoilo/-antrani- lowy.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 5-/2-dwufenylosulfamoilo/- 5 -2,4-dwuchlorobenzoesowy, z furfuryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas 5-/2- -dwufenylosulfamoilo/-4-chloro-N-furfuryloantra- nilowy.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 poddaje sie reakcji kwas 5-/4-acetyloaminofenylo- sulfamoilo/-2,4-dwuchlorobenzoesowy, z furfurylo¬ amina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas 5-/4-acetyloaminofenylosulfamoilo/-4-chloro- 16. -N-furfuryloantranilowy. 5

16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji chlorowodorek kwasu 5-/4-ami- hofenylosulfamoilo/-2,4-dwuchlorobenzoesowego, z furfuryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas 5-/4-aminofenylosulfamoilo/-4-chlo- ro-N-furfuryloantranilowy.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-fenylo- sulfamoilobenzoesowy, z 2-tetrahydrofurfuryloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas 4-chloro-5-fenylosulfamoilo-N-/2-tetrahydrofurfu- rylo/-antranilowy.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-fenylo- sulfamoilobenzoesowy, z 2-metylo-2-tetrahydrofur- ,_ furyloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzy- muje kwas 4-chloro-N-/2-metylo-2-tetrahydrofurfu- rylo/-5-fenylosulfamoiloantranilowy.

19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-fenylo- sulfamoilobenzoesowy, z 2,3-dwuwodoro-2-piranylo- metyloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzy¬ muje kwas 4-chloro-N-/2,3-dwuwodoro-2-piranylo- metylo/-5-fenylosulfamoiloantranilowy.

20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2,4-dwuchloro-5-/2,3-dwu- wodoro-6-tionaftenylosulfamoilo/-benzoesowy, z benzyloamina w obecnosci 2-metoksyetanolu i otrzymuje kwas N-benzylo-4-chloro-5-/2,3-dwuwo- doro-6-tionaftenylosulfamoilo/-antranilowy.

21. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 6—21, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa o wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki maja znaczenie jak w 1 zastrz. stosuje sie ester niskoalkilowy lub ary- ldniskoalkilowy.

22. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 6—21, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa o wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki maja znaczenie jak w 1 zastrz., stosuje sie ewentualnie N-podstawiony amid lub hydrazyd.

23. Sposób wedlug zastrz. 1—23, znamienny tym, ' ze 2-chlorowopochodna kwasu benzoesowego o wzo¬ rze 3 poddaje sie reakcji z nadmiarem aminy.81343 R4s :n—o2sx ^ /Cooh R N R, IVzór / R',x R* :n—o2S\ ^ /cooh Cl7 -r; « tVzór 2 R^ Re ms 2°\ COOH X Wzór 3 H—K R, lVzór 5 H N—02S COOH N—CH2 H Wzór 6 H3C' H N—02S^ Ct COOH N—CH, ° Wzór 4 Wzór 781343 CHj-CO-NH H N—02S Cl COOH N—CH2 O H Wzór 8 H2N H N—0,S /COOH cr " xn—ch: o H Wzór 9 H N—02S\ ^ /COOH cr ' xn—ch; ° H Wzór 1081343 ,N— 02SX ^ /COOH bUC OT CK v N N—CH/ O H C/zór // H N-02S Cl COOH n-ch; o H Wzór 12 H3C OC . r t v ¦ N- 02S^ CK A COOH N—CK, CO—CH, Wzór 1381343 H N—02S Cl COOH n—ch: H Wzór U H9<\ NO,S Cl COOH N—CH, ° H H N—02S Cl COOH N—CH2 CH, Wzór 17 H3C—OCn N—02S cr COOH N—CK CH, Wzór 18 Wzór 15 H3C, N—02S CO—CH, Wzor 16 H N—0,S\ ^ /COOCH Cl7 N—CH, H '-) Wzór 19 R5—HN—02S COOH Wzór 20 Bltk 2978/75 r. 105 egz. A4 Cena 10 zl PL PL