PT1043009E - Comprimidos e processo para a produção de comprimidos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPRIMIDOS E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE

COMPRIMIDOS Âmbito técnico A presente invenção refere-se a um processo de produção de comprimidos e a um comprimido, especificamente a um processo de produção de comprimidos em que o material de moldagem adere dificilmente a um punção e a um molde de uma máquina produtora de comprimidos de forma a que esse material possa ser continuamente produzido sob a forma de comprimido durante um longo tempo e que o tempo de desintegração e dureza do comprimido produzido seja o mesmo que o de um comprimido produzido por um processo de lubrificante interno e para um comprimido recém-construido que pode ser produzido por um tal processo. Técnica anterior

Um comprimido é um produto farmacêutico muito útil para transportar e dosear e fácil de ser tomado por uma pessoa idosa ou um paciente porque não flutua na água quando doseado com água. Além disso, tem muitas vantagens, tais como o custo de produção de um comprimido poder ser mantido baixo. Por conseguinte, é uma forma de dosagem de muitos propósitos múltiplos para aplicação interna e aplicação oral.

Este comprimido é geralmente produzido por um processo de compressão.

No entanto, quando um comprimido é produzido por um processo de compressão, têm surgido problemas, por exemplo, 1 a adesão do material de moldagem ao punção e aos moldes da máquina de produção de comprimidos provocando um rangido entre o punção e os moldes, podendo causar aderência, cobertura e laminagem.

De forma a resolver tais problemas, lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco e outros são misturados no material de moldagem a ser produzido além do componente activo e do agente de diluição, e a mistura é comprimida para se obter um comprimido que evite que o material de moldagem a ser produzido sob a forma de comprimido se fixe aos punções e moldes e o rangido entre o punção e o molde possa ser causado para executar uma produção de comprimidos suave, e para impedir mercadorias defeituosas (daqui em diante, este processo de produção de comprimidos é denominado "um processo de lubrificante interno").

Por outro lado, é aconselhável que uma quantidade adequada de lubrificante seja fixada nas superfícies dos punções, dos moldes, e um comprimido de maneira a impedir a aderência do material de moldagem a ser produzido sob a forma de comprimido nos punções e nos moldes da máquina de produção de comprimidos. Não é necessário que o lubrificante esteja contido no comprimido.

Baseado nesta ideia, existe um denominado processo de pulverização externa de comprimido divulgado, por exemplo, em JP-B-41-11273, JP-A-56-14098, e JP-A-7-124231 como uma técnica em que o material de moldagem a ser produzido sob a forma de comprimido é impedido de aderir aos punções e aos moldes da máquina de produção de comprimidos enquanto decorre a produção de comprimidos e o comprimido produzido é impedido de causar aderência, etc. 2 A Fig. 7 mostra esquematicamente os procedimentos do processo de produção de comprimidos anterior divulgado em JP-B-41-11273.

De acordo com este processo, o lubrificante L é pulverizado a partir de um bico 55 de pulverização numa superfície (superfície inferior) 53s de um punção 53 superior e numa superfície (superfície superior) 54s de um punção 54 inferior como é mostrado na Fig. 7 (a). Então, o material m de moldagem é carregado num molde 51 montado numa mesa 52 giratória no procedimento mostrado na Fig. 7 (b) . Além disso, o material m de moldagem é comprimido para produzir um comprimido por meio de um punção 53 superior, cuja superfície (superfície inferior) 53s é aplicada com lubrificante e o punção 4 inferior, cuja superfície (superfície inferior) 54s é aplicada com lubrificante, como é mostrado na Fig. 7(c). A Fig. 8 mostra esquematicamente os procedimentos do processo de produção de comprimidos anterior divulgado em JP-A-56-14098.

De acordo com este processo, o lubrificante L é pulverizado num pulverizador 56 proporcionado por cima de um molde 51 de uma mesa 52 giratória, como é mostrado na Fig. 8(a).

Então, o lubrificante L é colocado numa superfície (superfície superior) 54s de um punção 54 inferior, como é mostrado na Fig. 8 (b). 0 ar comprimido é pulverizado no punção 54 inferior a partir de um bico 58 proporcionado numa câmara 57 de pulverização que é proporcionada separadamente do pulverizador 56. 0 lubrificante L no punção 54 inferior é soprado para ser dispersado, e o lubrificante L dispersado é fixado numa superfície (face interior) 51s do molde 51 e na superfície (superfície inferior) 53s do punção 53 superior, como é mostrado na 3

Fig. 8 (c). Em conformidade, o material de moldagem (não mostrado) é comprimido para produzir um comprimido por meio de um molde 51, do punção 53 superior, e do punção 54 inferior, cuja superfície (face interior) 51s, superfície (superfície inferior) 53s, superfície (superfície superior) 54s são lubrificadas.

No entanto, de acordo com os processos de produção descritos em JP-B-41-11273 e JP-A-56-14098, revelou-se impossível aplicar o lubrificante L de maneira uniforme e estável na superfície (face interior) 51s do molde 51, na superfície (superfície inferior) 53s do punção 53 superior, e na superfície (superfície superior) 54s do punção inferior durante um longo tempo de produção de comprimidos. Por conseguinte, existe o problema de não poderem ser executados como um processo de produção industrial. 0 processo de produção de comprimidos divulgado em JP-A-7-124231 foi proposto pelos presentes inventores de forma a resolver os problemas acima mencionados. A Fig.9 mostra esquematicamente os procedimentos do processo de produção de comprimidos divulgado em JP-A-7-124231.

De acordo com este processo, uma máquina de produção de comprimidos, na qual o meio 67 de geração de uma vibração pulsante de ar é conectado acima do molde 61 antes de um passo de carga de material de moldagem no molde 51 e uma câmara 58 de pulverização tendo um bico 59 de pulverização para pulverizar o lubrificante L.

Então, quando o molde 51, o punção 53 superior, e o punção 54 inferior chegam a um lugar onde a câmara 58 de pulverização é proporcionada por rodar a mesa 52 giratória, o ar de vibração pulsante é gerado na câmara 58 de pulverização através do meio 67 de geração do ar de vibração pulsante, e o lubrificante L é pulverizado a 4 partir do bico 59 de pulverização de maneira a fixar-se na superfície (face interior) 51s do molde 51, na superfície (superfície inferior) 53s do punção 53 superior, e na superfície (superfície superior) 54s do punção 54 inferior, como é mostrado na Fig.9(a).

Como é mostrado na Fig.9(b), o material de moldagem é carregado no molde 51.

Daí em diante, o material de moldagem m é comprimido para produzir um comprimido por meio de um punção 53 superior e de um punção 54 inferior dos quais as superfícies (superfície 53s inferior e superfície 54s superior) são lubrificadas.

De acordo com o processo de produção divulgado em JP-A-7-124231, o lubrificante L pode ser aplicado de maneira uniforme e estável nos moldes 51 e nos punções 53, 54 através da vibração de ar pulsante num passo de aplicação do lubrificante L de maneira que o material m seja impedido de colar nos punções 53, 54 e no molde 51 e o material possa ser continuamente produzido sob a forma de comprimidos de maneira suave e estável durante um longo tempo, comparado com os processos de produção divulgados em JP-B-41-11273 e JP-A-56-14098.

No entanto, de acordo com os processos em JP-B-41-11273, JP-A-56-14098, e JP-A-7-124231, uma vez que o lubrificante L não é incluído num comprimido, houve problemas em que as características diferiram tanto que o tempo de desintegração se tornou rápido e a dureza se tornou elevada e a velocidade de absorção do componente activo pelo corpo mudou. A presente invenção é proposta para resolver os problemas acima mencionados. 0 objecto da invenção é proporcionar um processo para produzir comprimidos em que o material de moldagem não cause aderência e assim com os 5 punções e os moldes da máquina de produção de comprimidos, a produção de comprimidos pode ser continuamente executada de maneira estável durante um longo tempo, pode ser executada como um processo de produção de comprimidos industrial, e as propriedades do comprimido produzido, tais como tempo de desintegração e dureza e velocidade de absorção do componente activo pelo corpo, não diferem das de um comprimido produzido por um processo de lubrificante interno normal. Um outro objecto da presente invenção é proporcionar um comprimido construído de forma diferente produzido de acordo com este processo de produção de comprimidos. JP-A-07041406 divulga um processo para produzir comprimidos agro-quimicos, em que, pelo menos, um dos componentes seleccionados entre talco, cálcio esteárico, magnésio esteárico, ácido esteárico, amido roxo de dente de cão, e dióxido de titânio é aplicado na superfície do molde e/ou do punção da máquina de produção de comprimidos.

Sumário da Invenção

De acordo com o processo de produção de comprimidos descrito na reivindicação 1, um comprimido incluindo componente activo, agente diluente e lubrificante é produzido por meio de uma máquina de produção de comprimidos provida de punções e moldes, incluindo os passos de: preparação de material de moldagem incluindo componente activo, agente diluente, e uma parte de lubrificante; aplicação da maior parte da quantidade remanescente do lubrificante numa superfície do punção e numa superfície do molde; e produção sob a forma de comprimido do material de moldagem por meio dos punções em cujas superfícies o lubrificante é aplicado e do molde em cuja superfície o lubrificante é aplicado. 6 0 termo "agente diluente" nesta especificação significa aditivo medicinal, excluindo lubrificante. Nomeadamente significa que o termo "agente diluente" pode incluir um excipiente utilizado para dar forma a um comprimido (formação), um suplemento, por exemplo, um agente solubilizante, um solubilizador, um agente químico de estabilização do pH, um agente de endurecimento, um aglutinante e outros que não são lubrificantes, um adjuvante, tal como, um anti-oxidante, um conservante, um aroma, um agente adoçante, um substância colorante, e outros, se necessário.

Diversos tipos de lubrificante podem ser utilizados para o processo de produção de comprimidos, da presente invenção. 0 lubrificante não está específicamente limitado, por exemplo, existe o sal metálico do ácido esteárico (estearato de magnésio, estearato de cálcio, etc.), ácido esteárico, sulfato lauril· de sódio, magnésio lauril de sódio, goma arábica em pó, cera de carnaúba, ácido silícico anidro, óxido de magnésio, hidrato de ácido silícico, ácido bórico, sal de sódio de ácido gordo, leucina, e etc., que têm sido frequentemente utilizados. Um deles pode ser utilizado isolado ou podem ser combinados mais de dois.

De acordo com o processo de produção de comprimidos da presente invenção, a quantidade de lubrificante utilizada por comprimido é, de um modo preferido, ajustada de maneira a ser quase igual à quantidade de lubrificante utilizada no processo de lubrificante interno.

Nesta especificação, o termo "punções" significa geralmente um par de um punção superior e de um punção inferior e "superfícies de punção" significa uma superfície de um punção superior e uma superfície de um punção inferior quando punção significa um par de um punção superior e de um punção inferior. 7

Também, o termo "superfície de molde" nesta especificação significa uma face circunferencial interior de um molde por cima de uma superfície superior de um punção inferior quando o punção inferior está inserido numa posição pré-determinada no molde.

Os meios para aplicar a quantidade restante de lubrificante nas superfícies de punção e superfícies de molde não são particularmente limitados. Os meios divulgados em JP-B-41-11273, JP-B-48-20103, JP-A-56-14098, JP-A-59-205970, JP-A-4-295366, e JP-A-7-124231 podem ser utilizados. 0 processo descrito na reivindicação 2 sugere em concreto umo passo preferida para aplicar a maior parte da quantidade restante de lubrificante nas superfícies de punção e na superfície de molde.

De acordo com o processo de produção de comprimidos na reivindicação 2, o passo de aplicação da maior parte da quantidade restante de lubrificante nas superfícies de punção e na superfície de molde é proporcionado com um passo de armazenamento dos punções e do molde numa câmara de pulverização, e uma passo de pulverização da maior parte da quantidade restante de lubrificante dispersando ao mesmo tempo no ar na câmara de pulverização.

Quanto ao tamanho da câmara de pulverização, é quase o mesmo que ou um pouco maior que o diâmetro do molde e também tem uma altura para armazenar, pelo menos, a superfície inferior do punção superior colocado por acima do molde. 0 ar utilizado para pulverizar lubrificante na câmara de pulverização pode ser um ar de pressão constante ou um ar de vibração pulsante. 8

De acordo com o processo, tal como apresentado na reivindicação 3, o passo de pulverização da maior parte da quantidade restante de lubrificante na câmara de pulverização é um passo de pulverização da maior parte da quantidade de lubrificante restante enquanto dispersando em ar de pressão fixa. 0 termo "ar de pressão constante" nesta especificação significa ar cuja pressão dificilmente se altera.

De acordo com o processo tal como representado na reivindicação 4, o passo de pulverização da maior parte da quantidade restante de lubrificante na . câmara de pulverização é um passo de pulverização da maior parte da quantidade de lubrificante enquanto dispersando em ar de vibração pulsante positiva. "Ar de vibração pulsante" nesta especificação significa ar cuja pressão muda com o tempo. "Pressão positiva" nesta especificação significa que a pressão na câmara de pulverização é maior do que a da atmosfera no seu exterior. "Ar de vibração pulsante positiva" utilizado nesta invenção inclui tanto vibração de ar pulsante positiva, cujos pico e vale são positivos, como vibração de ar pulsante positiva, cujos pico e vale são a pressão atmosférica.

De acordo com o processo tal como está apresentado na reivindicação 5, o passo de aplicação da maior parte da quantidade restante de lubrificante nas superfícies de punção e na superfície de molde consiste nos passos de: armazenamento dos punções e do molde na câmara de pulverização e pulverização da maior parte da quantidade restante de lubrificante na câmara de pulverização, e aplicação do lubrificante nas superfícies de punção e na 9 superfície de molde gerando ao mesmo tempo ar de vibração pulsante na câmara de pulverização.

Qualquer ar de vibração pulsante tendo vários períodos e intensidades pode ser utilizado se puder garantidamente difundir partículas de lubrificante pulverizadas na câmara de pulverização através da geração de vibração de ar em torno da mesma independentemente da pressão do ar ser positiva ou negativa. 0 termo "pressão negativa" nesta especificação significa que a pressão na câmara de pulverização é menor que a pressão atmosférica no seu exterior. "Ar de vibração pulsante negativa" utilizado nesta invenção inclui tanto o ar de vibração pulsante cujo pico e vale são negativos e ar de vibração pulsante cujo pico é a pressão atmosférica e cujo vale é negativo.

Como esse ar de vibração pulsante varia dependendo do tamanho e da forma dos punções e dos moldes da máquina de produção de comprimidos, do tamanho e forma da câmara de pulverização, do processo de fixação dos meios de pulverização, da propriedade do componente actívo, etc., não pode ser definido de maneira geral, sendo assim definido com base em experiências. 0 termo "a quantidade total de lubrificante utilizada para um comprimido" nesta especificação significa a quantidade (peso) de lubrificante utilizado para um comprimido incluída no material de moldagem utilizado quando um comprimido é produzido de acordo com o processo de lubrificante interno.

Quando a maior parte da quantidade restante de lubrificante a ser pulverizada na câmara de pulverização excede em 40% o peso da quantidade total de lubrificante utilizada para um comprimido, é reduzido o fenómeno em que 10 o material de moldagem se fixa nos punções e no molde para causar aderência no comprimido produzido.

No entanto, isso não é desejável porque o estado e a característica dinâmica, por exemplo, a absorção e outras do comprimido produzido, diferem das de um comprimido produzido de acordo com um processo de lubrificante interno.

Quando a maior parte da quantidade restante de lubrificante a ser pulverizado na câmara de pulverização é menor que 0,01 da percentagem de peso da quantidade total de lubrificante utilizada para um comprimido, isso não é desejável porque se dá um fenómeno em que o material de moldagem adere aos punções e ao molde para causar aderência no comprimido produzido a uma frequência similar à de um processo de lubrificante interno.

Quando o rácio de lubrificante está dentro da faixa definida pelas reivindicações, as propriedades, tais como o tempo de desintegração, a dureza e o estado de absorção dinâmica do comprimido produzido, não se alteram quando comparadas com as de um comprimido produzido de acordo com um processo de lubrificante interno. O comprimido descrito na reivindicação 7 define a construção de um comprimido produzido de acordo com os processos descritos nas reivindicações 1-6.

De acordo com o processo de lubrificante interno anterior, quando o lubrificante é adicionado ao material de moldagem a ser misturado, o lubrificante é aplicado de forma quase uniforme em e num comprimido produzido de acordo com o processo.

Por outro lado, de acordo com o anterior processo de pulverização exterior de lubrificante, o lubrificante não é adicionado ao material de moldagem e é aplicado nas 11 superfícies de punção e numa superfície de molde. Um comprimido produzido por este processo não inclui lubrificante no seu interior e pelo menos uma parte do lubrificante aplicado nas superfícies de punção e numa superfície de molde na altura da produção de comprimidos é agregada apenas por pressão à superfície do comprimido.

Como o comprimido descrito nas reivindicações inclui nele o lubrificante, as características de desintegração e elução são similares às de um comprimido produzido pelo processo de lubrificante interno anterior.

Por conseguinte, o comprimido descrito nas reivindicações pode efectivamente evitar problemas de produção de comprimidos (tais como aderência) porque propriedades físicas tais como o tempo de desintegração e dureza e estado de absorção dinâmica num corpo de um comprimido produzido não mudam em comparação com um comprimido produzido por um processo de lubrificante interno e também a densidade do lubrificante da superfície do comprimido produzido é alta.

Breve Descrição dos Desenhos A Fig. 1 mostra uma construção esquemática de uma parte substancial de uma forma de realização de uma máquina de produção de comprimidos utilizada para o processo de produção de comprimidos de acordo com a presente invenção. A Fig. 2 é um corte esquemático de uma parte substancial da máquina de produção de comprimidos mostrada na Fig. 1. A Fig. 3 é um corte que mostra esquematicamente uma parte substancial ampliada da máquina de produção de comprimidos mostrada na Fig. 1. A Fig. 3 (a) mostra a 12 construção de uma câmara de pulverização e a Fig. 3 (b) explana um meio de geração de ar de vibração pulsante. A Fig. 4 mostra uma forma de realização de um meio de geração de ar de vibração pulsante. A Fig. 4 (a) e a Fig. 4 (b) explicam um exemplo de um ar de vibração pulsante negativa, respectivamente. A Fig. 5 é uma vista em corte de uma parte substancial ampliada de outra máquina de produção de comprimidos preferida para o processo de produção de comprimidos da presente invenção. A Fig. 5(a) explana a construção de uma câmara de pulverização e a Fig. 5 (b) explana a construção de meios de geração de ar de vibração pulsante utilizados na máquina de produção de comprimidos. A Fig. 6 mostra um exemplo de ar de vibração pulsante. A Fig. 6 (a) e a Fig. 6(b) explanam um exemplo de ar de vibração pulsante positiva, respectivamente. A Fig. 7 mostra esquematicamente operações do processo anterior de produção de comprimidos divulgado em JP-B-41-1273. A Fig. 8 mostra esquematicamente operações do processo anterior de produção de comprimidos divulgado em JP-A-56-14098. A Fig. 9 mostra esquematicamente operações do processo anterior de produção de comprimidos divulgado em JP-A-7-124231.

Divulgação da Invenção

Agora o processo de produção de comprimidos de acordo com a presente invenção será pormenorizada a seguir com referência aos desenhos anexos. 13 A Fig. 1 mostra uma construção esquemática ampliando uma parte em torno de uma mesa giratória de uma máquina de produção de comprimidos do tipo rotativo utilizada para executar a presente invenção. A Fig. 2 é um corte esquemático onde uma parte da Fig. 1 em torno da mesa giratória é ampliada.

Como é mostrado na Fig. 1 e na Fig. 2, a máquina de produção de comprimidos (máquina de produção de comprimidos do tipo giratório) A consiste numa mesa 2 giratória provida de rotação tendo moldes 1 plurais, ... punções 3 plurais na direcção circunferencial, ... e punções 4 inferiores plurais, ... proporcionados de forma a corresponder a cada molde 1, ... . Uma câmara 8 de pulverização é proporcionada em Pl que fica antes de um ponto P2 onde o material de moldagem é carregado no molde 1. Meios 7A de geração de ar de vibração pulsante são ligados à câmara 8 de pulverização e um bico 9A de pulverização para pulverizar o lubrificante L é proporcionado na câmara 8 de pulverização.

Os punções 3 superiores e os punções 4 inferiores rodam em conjunto com ã mesa 2 giratória ao mesmo tempo que se movem para cima e para baixo por meio de um excêntrico 40 e de um sulco 41 de excêntrico e os punções 3, 4 são desenhados para comprimir o material m de moldagem carregado nos moldes 1. A câmara 8 de pulverização é proporcionada de forma a rodear a partir de uma extremidade le superior circunferencial do molde 1 para uma superfície 3s inferior do punção 3 superior colocado por cima, como se mostra na Fig. 1 e na Fig. 2. Além disso, a câmara 8 de pulverização é provida de uma abertura 8a na sua parte superior e o punção 3 superior é desenhado para ser inserido numa parte pré-determinada na câmara 8 de pulverização através da abertura 8a. 14

Na posição em que a câmara 8 de pulverização é proporcionada, a câmara é desenhada de forma a que o punção 4 inferior desça no molde 1 tanto quanto possível e, de um modo preferido, o punção 4 inferior se torne o ponto mais baixo de apoio.

Nesta forma de realização, uma fonte 10 de ar tal como um cilindro cheio de ar comprimido é ligado ao bico 9a de pulverização e o lubrificante L é pulverizado a partir do bico 9A de pulverização juntamente com o ar comprimido por meio do ar gerado a partir da fonte 10 de ar.

Na Fig. 2 o elemento indicado pelo número 5 é uma conduta de alimentação de material, o elemento indicado pelo número 6 mostra uma base de alimentação, e o elemento indicado pelo número 6s é um raspador. De acordo com esta máquina A de produção de comprimidos (máquina de produção de comprimidos do tipo giratório), o material m de moldagem é carregado no molde 1 por meio de uma conduta 5 de alimentação de material e da base 6 de alimentação quando o molde 1 está posicionado no ponto P2 para carregar o material m de moldagem juntamente com a rotação da mesa 2 giratória e o material de moldagem extra é raspado pelo raspador 6s.

Na Fig. 2, os elementos mostrados como Ra, Rb indicam um cilindro para controlar a pressão principal, respectivamente, e os elementos mostrados como Rc, Rd são cilindros para controlar a pressão auxiliar.

De acordo com a máquina A de produção de comprimidos (máquina de produção de comprimidos do tipo rotativo), a altura dos punções 3 ... superiores, e os punções 4 ... inferiores ligados aos cilindros Ra - Rd são cuidadosamente controlados através do controlo da altura destes cilindros Ra-Rd. 15

Um bico que consiga pulverizar um lubrificante L desejado na câmara 8 de pulverização fornecendo pressão atmosférica pode ser utilizado como bico 9A de pulverização. Por exemplo, bicos do tipo cartucho, bicos do tipo tanque de pressão, ou bicos do tipo mini alimentador podem ser utilizados. 0 lubrificante L não está particularmente limitado se for um lubrificante conhecido. Por exemplo, existem sais metálicos do ácido esteárico, tais como, estearato de magnésio e estearato de cálcio, sulfato lauril de sódio, talco, e outros. Os tipos de lubrificante L são seleccionados adequadamente de acordo com o material m de moldagem.

Seguidamente, será explicado o processo de produção de comprimidos em que o material de moldagem dificilmente adere aos punções e aos moldes da máquina de produção de comprimidos, o material de moldagem pode ser continuamente produzido sob a forma de comprimidos durante um longo tempo, e o tempo de desintegração e a dureza do comprimido produzido não mudam.

Em primeiro lugar, é medida a quantidade Wa total de lubrificante L utilizada incluída num comprimido produzido de acordo com o processo de lubrificante interno que já obteve uma licença (por exemplo licença de fabricação pelo "Department of Health and Human Services and Food and Drug Administration").

Então é determinado o rácio da quantidade Wc de lubrificante L contido no material m de moldagem e a quantidade We de lubrificante L pulverizado nas superfícies 3s, 4s dos punções e na superfície (face interior) ls do molde 1. A quantidade We de lubrificante L para pulverizar as superfícies 3s, 4s dos punções 3, 4 e a superfície (face 16 interior) ls do molde 1 é, de um modo preferido, ajustada de maneira que a soma da quantidade Wc de lubrificante L contida no material m de moldagem e a quantidade We de lubrificante L pulverizado nas superfícies 3s, 4s, e ls seja igual ou um pouco maior que a quantidade Wa total de lubrificante L contida por comprimido produzido por um processo de lubrificante interno (Wa £ Wc + We), antecipando a quantidade de lubrificante L que não é aplicada nas superfícies 3s, 4s e ls na câmara 8 de pulverização e a quantidade de lubrificante L que resta nas superfícies 3s, 4s, ls sem serem agregada por pressão a um comprimido produzido durante a sua produção.

De facto, a quantidade de lubrificante L pulverizado na câmara 8 de pulverização varia, o lubrificante L é aplicado nas superfícies 3s, 4s dos punções 3,4, a superfície (face interior) ls do molde 1, e o material de moldagem é produzido sob a forma de comprimido por meio dos punções 3, 4 e molde 1 lubrificados. A quantidade de lubrificante L agregada por pressão num comprimido produzido a partir das superfícies 3s, 4s, ls lubrificadas é medida e a quantidade de lubrificante L que não é aplicada nas superfícies 3s, 4s, Is na câmara 8 de pulverização é ajustada.

Para variar a quantidade de lubrificante L pulverizada na câmara 8 de pulverização, a quantidade de fluxo de ar comprimido gerada a partir da fonte 10 de ar e a condição de operação dos meios 7A de geração de ar de vibração pulsante podem variar.

Neste processo de produção de comprimidos, a quantidade Wa total de lubrificante L é, de um modo preferido, maior ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 5% do peso total de um comprimido. 17 É devido a isso que, de acordo com o processo de lubrificante interno, o lubrificante L é geralmente misturado no material de moldagem de forma a ser maior ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 5% do peso total de um comprimido. O rácio da quantidade Wc de lubrificante L contida num comprimido e a quantidade We aplicada nas superfícies 3s, 4s dos punções 3, 4 e na superfície (face interior) ls do molde 1 é, de um modo preferido, ajustado de forma que a quantidade Wc de lubrificante L contida no material m de moldagem é maior ou igual a 60% do peso e menor ou igual a 99,99% do peso total de lubrificante L utilizado para um comprimido e a quantidade We de lubrificante L pulverizado na câmara 8 de pulverização é, de um modo preferido, maior ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 40% do peso da quantidade Wa total de lubrificante L utilizada num comprimido.

Além disso, o rácio da quantidade Wc de lubrificante L contida no comprimido e a quantidade We aplicada nas superfícies 3s, 4s dos punções 3, 4 e na superfície (face interior) ls do molde 1 é, de um modo mais preferido, ajustado de forma que a quantidade Wc de lubrificante L contida no material m de moldagem é maior ou igual a 80% do peso e menor ou igual a 99, 99% do peso total de lubrificante L utilizado para um comprimido e a quantidade We de lubrificante L pulverizado na câmara 8 de pulverização é, de um modo preferido, maior ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 20% do peso da quantidade Wa total de lubrificante L utilizada num comprimido. A seguir, apenas a quantidade Wc de lubrificante L contida no material m de moldagem é misturada no material m.

Depois da preparação acima mencionada estar terminada, a mesa 2 giratória roda a uma velocidade determinada. 18 A seguir, quando o molde 1 é posicionado no ponto PI onde a câmara 8 de pulverização é proporcionada acompanhada com a rotação da mesa 2 giratória, os meios 7A de geração de ar de vibração pulsante são accionados para gerar ar de vibração pulsante na câmara 8 de pulverização, o lubrificante L é aplicado na superfície (face interior) ls do molde 1, a superfície (superfície inferior) 3s do punção 3 superior, e a superfície (superfície superior) 4s do punção 4 inferior através da pulverização de lubrificante L a partir do bico 9A de pulverização. 0 material de moldagem (o lubrificante L é misturado nele a um rácio de quantidade Wc por cada comprimido) é carregado no molde 1 em P2 posicionado acompanhando a mesa 2 giratória, e o material extra é raspado. A partir daí, quando o molde 1 carregado com o material m de moldagem (o lubrificante L é misturado nele a um rácio de quantidade Wc por cada comprimido) chega a um ponto P3 para produzir um comprimido através da compressão do material m, o material m é comprimido para produzir um comprimido por meio de um punção 3 superior, a cuja superfície 3s (superfície inferior) se aplica lubrificante L, e de um punção 4 inferior, a cuja superfície 4s (superfície superior) se aplica lubrificante L. Além disso, quando o molde 1 chega ao ponto P4, um comprimido T é descarregado do molde 1. Dessa forma, os comprimidos T ... são sequencial e continuamente produzidos. A Fig. 3 é um corte esquemático ampliado de parte substancial da máquina A de produção de comprimidos. A Fig. 3(a) mostra a construção da câmara 8 de pulverização e a Fig. 3 (b) explica o meio 7A de geração de ar de vibração pulsante. 19

Nesta forma de realização, o meio 7A de geração de ar de vibração pulsante é ligado à câmara 8 de pulverização através de uma conduta 13A como é mostrado na Fig. 3(a).

Na Fig. 3 (b), o número 71 indica um ventilador, o número 72 indica um tubo cilíndrico e o número 73 indica um elemento de válvula proporcionado rotativamente no tubo 72 em torno de um eixo 74 giratório de maneira a dividir o interior do tubo 72 em duas partes. A conduta 13A e uma conduta 14A acopladas ao ventilador 71 são ligadas a uma parte determinada do lado do tubo 72. 0 elemento 73 de válvula é desenhado de forma a poder rodar a uma velocidade rotacional desejada por meios de controlo de rotação de válvula (não mostrados).

Se o ventilador 71 roda a um número de rotações determinado, uma corrente dirigida do tubo 72 para o ventilador 71 é gerada no conduta 14A.

Além disso, o elemento 73 de válvula roda a uma velocidade rotacional determinada, enquanto o ventilador 71 roda a um número de rotações determinado. Quando o elemento 73 de válvula é posicionado como se mostra a linha cheia na Fig. 3(b), a câmara 8 de pulverização e o ventilador 71 estão ligados, e quando o elemento de válvula é posicionado como mostrado a linha tracejada, são desligados pelo elemento 73 de válvula. Por exemplo, o ar de vibração pulsante, cujo pico é a pressão atmosférica e cujo vale é a pressão negativa, como se mostra na Fig. 4 (a) , ou o ar de vibração pulsante, cujo pico e vale são pressão negativa como se mostra na Fig. 4 (b), é gerado na câmara de pulverização.

Aqui "pressão negativa" significa que a pressão na câmara 8 de pulverização é menor que a pressão no exterior da câmara 8 (pressão atmosférica). 20

Quando o lubrificante L é pulverizado a partir do bico 9A pulverizador enquanto o ar de vibração pulsante mostrado na Fig. 4 (a) ou Fig. 4 (b) é gerado, o lubrificante L pulverizado é difundido por meio de um ar de vibração pulsante negativa. 0 lubrificante L extra na câmara 8 de pulverização é destinado a ser descarregado da câmara 8 por meio de um ar de vibração pulsante negativa.

Como resultado, o lubrificante L pode ser uniformemente aplicado na superfície ls (face interior) do molde 1, na superfície 3s (superfície inferior) do punção 3 superior e na superfície 4s (superfície superior) do punção 4 inferior que são proporcionadas para o molde 1 contido na câmara 8 de pulverização.

Além disso, uma vez que o lubrificante L pode ser uniformemente aplicado na superfície ls (face interior) do molde 1, na superfície 3s (superfície inferior) do punção 3 superior e na superfície 4s (superfície superior) do punção 4 inferior, mesmo que a quantidade de lubrificante L pulverizada na câmara 8 de . pulverização seja apenas insignificante, o material m de moldagem pode ser impedido de causar aderência nos moldes 1 e nos punções 3, 4 superior e inferior da máquina A de produção de comprimidos, independentemente dos tipos de componente activo, agente diluente e lubrificante L. Consequentemente, a quantidade de lubrificante L pulverizada utilizada para uma produção de comprimido pode ser notavelmente reduzida.

De acordo com uma experiência, quando a maior parte da quantidade We restante para pulverizar na câmara 8 de pulverização foi ajustada de forma a que a quantidade de lubrificante L ligada a um comprimido produzido excedesse 20% do peso total de lubrificante utilizado para um comprimido, a frequência em que o material de moldagem (o 21 lubrificante L é misturado nele a um rácio de quantidade Wc por comprimido) aderia aos punções 3, 4 e ao molde 1 foi reduzida enquanto a compressão e aderência de comprimidos produzidos foi causada. No entanto, achou-se que era indesejável que a propriedade física e o estado dinâmico, por exemplo, a absorção de comprimidos produzidos, fosse diferente da de um comprimido produzido por um processo de lubrificante interno.

Ainda de acordo com a experiência, quando a quantidade We restante para pulverizar na câmara 8 de pulverização e ajustada de forma a que a quantidade de lubrificante L ligada a um comprimido produzido fosse menor que 0,01% do peso total de lubrificante utilizado para um comprimido, achou-se que a frequência em que o material de moldagem (o lubrificante L é misturado nele a um rácio de quantidade Wc por comprimido) aderia aos punções 3, 4 e ao molde 1 enquanto a compressão e aderência de comprimidos foi provocada era a mesma que a de um processo de lubrificante interno.

De acordo com o comprimido produzido pelo processo de produção acima mencionado, pelo menos uma parte do lubrificante L aplicado nas superfícies 3s, 4s dos punções 3, 4 e na superfície ls (face interior) do molde 1 enquanto a produção de comprimidos é agregada por pressão à superfície do comprimido.

Ou seja, o comprimido produzido de acordo com o processo acima mencionado inclui o lubrificante L no seu interior e, pelo menos, uma parte da quantidade agregada de lubrificante L aplicada nas superfícies 3s, 4s, ls é adicionada. 0 comprimido é construído com uma camada que inclui lubrificante, cuja quantidade por unidade de volume é maior que o lubrificante incluído no comprimido. 22

Em conformidade, este comprimido tem uma construção diferente da do comprimido em que o lubrificante L é adicionado no material m de moldagem misturado equitativamente, e submetido a pressão de maneira que o lubrificante fique uniformemente contido no ou sobre o comprimido de acordo com o processo de lubrificante interno anterior.

Além disso, tem uma construção diferente da do comprimido em que o lubrificante não está incluído no material m de moldagem e é aplicado nas superfícies 53s, 54s dos punções 53, 54 e na superfície 51s do molde 51 de forma que o comprimido não inclua lubrificante no seu interior e apenas uma parte do lubrificante aplicado nos punções e moldes seja a eles agregado por pressão de acordo com o processo de pulverização de lubrificante externa anterior.

Uma vez que o comprimido inclui lubrificante L, a sua característica de desintegração e a sua característica de elução são aproximadas às de um comprimido produzido de acordo com o processo de lubrificante interno anterior.

Além disso, como apenas uma pequena quantidade de lubrificante L é fixada na superfície do comprimido, as suas características de desintegração e de elução são aproximadas às de um comprimido produzido de acordo com o processo de lubrificante interno anterior.

Por conseguinte, quando este comprimido é comparado ao comprimido produzido de acordo com o processo de lubrificante interno anterior, propriedades tais como o tempo de desintegração e dureza do comprimido e estado de absorção dinâmica no corpo não mudam. 0 elemento indicado pelo número de referência 15A na Fig. 3(a) é um compartimento para o lubrificante L em pó. 23

Nesta forma de realização, o ar de vibração pulsante negativa, mostrado na Fig. 4(a) ou Fig. 4(b), é gerado na câmara 8 de pulverização, no entanto esta invenção não está limitada a este tipo de ar. A Fig. 5 é uma vista em corte de uma parte substancial ampliada de uma outra máquina de produção de comprimidos preferida do processo de produção de comprimidos da presente invenção. A Fig. 5(a) explica a construção da câmara 8 de pulverização e a Fig. 5(b) explica a construção do meio 7(b) de geração de ar de vibração pulsante utilizado na máquina de produção de comprimidos. A máquina B de produção de comprimidos (máquina de produção de comprimidos do tipo giratório) tem a mesma construção que uma máquina A de produção de comprimidos (máquina de produção de comprimidos do tipo giratório) da Fig. 1, e por isso aos mesmos elementos são atribuídos os mesmos números e as suas explicações são omitidas.

De acordo com a máquina B de produção de comprimidos (máquina de produção de comprimidos do tipo giratório), o meio 7B de geração de ar de vibração pulsante está ligado à câmara 8 de pulverização por uma conduta 13B.

Na Fig. 5(b), o número 71 indica um ventilador, o 72 indica um tubo cilíndrico, e o 73 indica um elemento de válvula proporcionado de forma rotativa no tubo 72 em torno de um eixo 74 rotativo de maneira a dividir o interior do tubo 72 em duas partes. A conduta 13B e a conduta 14B acopladas ao ventilador 71 estão ligadas numa parte determinada do lado do tubo 72. 0 elemento de válvula 73 é concebido para ser rodado a uma velocidade rotacional desejada por um meio de controlo de rotação de válvula (não mostrado). 24

Se o ventilador 71 rodar a um número de rotações determinado, a direcção normal do tubo 72 para o conduta 71 é gerada na conduta 14B.

Também, o elemento de válvula 73 roda a uma velocidade rotacional determinada enquanto o ventilador 71 roda a um número de rotações determinado. Quando o elemento 73 de válvula é posicionado como mostrado a linha cheia na Fig. 5(b), a câmara 8 de pulverização e o ventilador 71 estão ligados, e quando o elemento de válvula 78 é posicionado como se mostrado a linha tracejada, são desligados pelo o elemento 73 de válvula. Por exemplo, o ar de vibração pulsante, cujo pico é a pressão positiva e cujo vale é a pressão atmosférica, como mostrado na Fig. 6 (a), ou o ar de vibração pulsante, cujo pico e vale são a pressão positiva, como mostrado na Fig. 6 (b), é gerado na câmara 8 de pulverização.

Aqui "pressão positiva" significa que a pressão na câmara 8 de pulverização é mais elevada que a pressão do exterior da câmara 8 (pressão atmosférica).

Um bico 9B pulverizador está ligado na extremidade da ponta da conduta 13B.

Um alimentador 15B é ligado a meio da conduta 13B (entre o bico 9B pulverizador e os meios 7B de geração de ar de vibração pulsante). 0 lubrificante L em pó é armazenado no alimentador 15B.

Quando o ar de vibração pulsante positiva mostrado na Fig. 6(a) ou Fig. 6(b) é gerado na conduta 13B, o lubrificante L em pó é descarregado a partir do alimentador 15 para a conduta 13B, misturado com ar de vibração pulsante positiva na conduta 13B, difundido nesta, transportado para o bico 9B pulverizador pneumaticamente, 25 então o lubrificante L é pulverizado do bico 9B com ar de vibração pulsante positiva na câmara 8 de pulverização. 0 lubrificante pulverizado na câmara 8 de pulverização é difundido por ar de vibração pulsante positiva e uniformemente aplicado na superfície Is (face interior) do molde 1, na superfície 3s (superfície inferior) do punção 3 superior, e na superfície 4s (superfície superior) do punção 4 inferior, onde os punções 3, 4 são proporcionados correspondendo ao molde 1 e todos eles contidas na câmara 8 de pulverização.

Como um meio 17 de sucção de ar, por exemplo, um ventilador é conectado à câmara 8 de pulverização via uma conduta 16, o lubrificante L extra pode ser descarregado a partir da câmara 8 de pulverização quando o meio 17 de sucção de ar é accionado.

Como resultado, o lubrificante pode ser uniformemente aplicado na superfície ls (face interior) do molde 1, na superfície 3s (superfície inferior) do punção 3 superior, e na superfície 4s (superfície superior) do punção 4 inferior.

Além disso, uma vez que o lubrificante pode ser uniformemente aplicado nas superfícies ls, 3s, 4s, mesmo que a quantidade de lubrificante pulverizado seja extremamente pequena, o material m de moldagem pode ser impedido de colar no molde 1, no punção 3 superior, e no punção 4 inferior da máquina B de produção de comprimidos, independentemente dos tipos de componente activo, de agente diluente, e de lubrificante L. Como resultado, a quantidade de lubrificante pulverizado para uma produção de um comprimido pode ser significativamente reduzida. 0 elemento mostrado como 20 na Fig. 5 indica um meio de fornecimento de ar comprimido para ajustar a quantidade de lubrificante L em pó fornecido à conduta 13B a partir do alimentador 15B. 26

Quando a máquina B de produção de comprimidos é utilizada, uma quantidade adequada de lubrificante L pode ser uniformemente pulverizada na superfície Is (face interior) do molde 1, na superfície 3s (superfície inferior) do punção 3 superior, e na superfície 4s (superfície superior) do punção 4 inferior como no caso em que a máquina A de produção de comprimidos mostrada na Fig. 1 é utilizada. 0 ar de vibração pulsante a ser fornecido na câmara 8 de pulverização na presente invenção pode ser positivo ou negativo como atrás é mencionado.

De seguida, a presente invenção será explicada com base em dados experimentais concretos. (Experiência 1)

De acordo com um processo normal de granulação de base fluida, glibusole e manitol foram misturados a um rácio de 7/3, álcool de polivinilo foi pulverizado, tendo o grânulo um tamanho de partícula determinado e a distribuição do tamanho de partícula determinado foi manufacturado, e o grânulo obtido foi calibrado por meio de uma rede No. 28.

Então, foram adicionados 0.97% de peso de estearató de magnésio (pó, produto da Farmacopeia Japonesa) ao grânulo como lubrificante L, foram bem misturados por um misturador do tipo V, e produzido um comprimido de 200 mg a uma velocidade de rotação de uma mesa giratória de 30 vezes por minuto por meio de uma máquina A de produção de comprimidos com um conjunto de punções e moldes de 8 mm de diâmetro.

Quando da produção de comprimidos, foram utilizados os punções 3, 4 e o molde 1, em cujas superfícies 3s, 4s, ls (face interior) foi aplicado estearató de magnésio (pó, produto da Farmacopeia Japonesa). 27

Para aplicar estearato de magnésio (pó, produto da Farmacopeia Japonesa) nas superfícies 3s, 4s, Is, a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização foi ajustada de forma que a percentagem de peso do lubrificante L incluída num comprimido produzido foi 0,03% do peso da quantidade total do comprimido.

Foi utilizado como granulador de base fluida WSG-tipo 15 de Glatt Co., Ltd. e utilizado HATA HT-X20 de Hata Seisakusho Co., Ltd. como corpo principal da máquina de produção de comprimidos. O ar de vibração pulsante que foi sempre negativo e a frequência foi de 10Hz, como mostrado na Fig. 4 (b), foi utilizado na experiência 1. No entanto, essas condições não constituem limites. (Comparação 1)

Foi adicionado estearato de magnésio ao grânulo produzido tal como na experiência 1 como lubrificante L de tal forma que a quantidade de estearato de magnésio se tornou 1,0% do peso total de um comprimido. Foram todos misturados por um misturador do tipo V, e foram comprimidos para produzir um comprimido de 200 mg a uma velocidade de rotação de uma mesa giratória de 30 vezes por minuto por meio de uma máquina A de produção de comprimidos com um conjunto de punções e moldes de 8 mm de diâmetro.

Foi utilizada HATA HT-X20 por Hata Seisakusho Co., Ltd. como máquina de produção de comprimidos.

Para cada experiência 1 e comparação 1, a máquina de produção de comprimidos funcionou continuamente durante 5 horas e o comprimido produzido foi classificado de acordo com o tempo. O tempo de aderência foi medido pela regularidade da superfície do comprimido produzido. 28 0 resultado é mostrado numa tabela 1:

Tabela 1

Pressão de Tempo de compressão Dureza (kg) aderência (ton/cm2) (tempo) Experiência 1 1 6 Mais que 5 Comparação 1 1 6 1 A partir da tabela 1, concluiu-se que a aderência não tinha ocorrido após 5 horas na experiência 1, no entanto a aderência tinha ocorrido após 1 hora e comprimidos cuja aparência foi danificada foram produzidos na comparação 1.

Concluiu-se também a partir da tabela 1 que o comprimido produzido de acordo com a presente invenção tinha a mesma dureza que um comprimido produzido pelo processo de lubrificante interno anterior quando o material era comprimido a uma mesma pressão de fabricação.

Além disso, o teste de desintegração (Farmacopeia Japonesa, processo de teste geral) e o teste de dissolução (Farmacopeia Japonesa, processo de teste geral) foram executados para os comprimidos produzidos pela experiência 1 e pela comparação 1. Ambos os comprimidos tinham uma velocidade de desintegração similar e mostraram uma curva de eluçâo similar. Em conformidade, concluiu-se que se o comprimido produzido de acordo com a presente invenção fosse tomado, o comprimido mostrava um nivel de sangue e uma biodisponibilidade similares às de um comprimido produzido de acordo com o processo de lubrificante interno anterior. 29 (Experiência 2)

Foram misturados 8000g de ácido ascórbico, 3200g de lactose (DMV Co., Ltd.), 1440g de amido de milho por um granulador de base fluida (Glatt Co., Ltd. WSG-tipo 15), granulados durante pulverização de 1600g de 10W/W% de álcool de polivinilo parcialmente saponificado (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. Gohsenol EG-05), e secos.

Então, o grânulo obtido foi calibrado por uma rede No.28.

Foram adicionados 0,4% de peso de estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.) ao grânulo então obtido e foram misturados durante três minutos por um misturador do tipo V. Δ mistura assim obtida foi continuamente trabalhada pela máquina A de produção de comprimidos (HATA HT-X20 de Hata Seisakusho Co., Ltd.) mostrada na Fig. 1 com um conjunto de punções e moldes de 8 mm de diâmetro a uma velocidade de rotação de uma mesa giratória de 30 vezes por minuto de forma a produzir um comprimido de 200 mg.

Para a fabricação dos comprimidos, foram utilizados os punções 3, 4 a cujas superfícies 3s, 4s foi aplicado estearato de magnésio e o molde 1 a cuja superfície Is (face interior) foi aplicado estearato de magnésio.

Explicado mais concretamente, a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização a ser aplicada nas superfícies 3s, 4s, ls foi ajustada de forma a que a percentagem do peso de lubrificante L contida por comprimido produzido fosse 0,2% do peso total de um comprimido. A mistura foi trabalhada por meio dos punções 3, 4 e do molde 1 a cujas superfícies 30 3s, 4s, ls foi aplicado estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.).

Para determinar a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização, o grânulo sem incluir o estearato de magnésio foi trabalhado através da variação da quantidade de estearato de magnésio para aplicar nas superfícies 3s, 4s, ls através da alteração das condições do estearato de magnésio pulverizado na câmara 8 de pulverização. 0 comprimido assim obtido foi triturado e o estearato de magnésio do comprimido foi medido, e foi escolhida então a situação em que a percentagem de peso do lubrificante L era de 0,1% do peso total de um comprimido.

Na experiência 2, o ar de vibração pulsante que foi sempre negativo e a frequência foi 10Hz, como mostrado na Fig. 4(b), foi o utilizado na experiência 1. No entanto não fica a isso limitado. (Experiência 3)

Foi adicionado 0,3% do peso de estearato de magnésio, como lubrificante L, ao grânulo obtido de acordo com a experiência 2 e foram misturados durante três minutos por um misturador do tipo V. A mistura assim obtida foi trabalhada continuamente pela máquina A de produção de comprimidos (HATA HT-X20 de Hata Seisakusho Co., Ltd.) mostrada na Fig.l com um conjunto de punções e moldes de 8 mm de diâmetro a uma velocidade de rotação de uma mesa giratória a 30 vezes por minuto de forma a produzir um comprimido de 200 mg.

Para a produção do comprimido, foram utilizados os punções 3,4, a cujas superfícies 3s, 4s foi aplicado estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.), e 31 o molde 1 a cuja superfície ls (face interior) foi aplicado estearato de magnésio.

Explicado mais concretamente, a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização aplicada nas superfícies 3s, 4s, ls foi ajustada de forma que a percentagem do peso de lubrificante L contido por comprimido produzido fosse 0,2% do peso total de um comprimido. A mistura foi trabalhada por meio dos punções 3, 4 e do molde 1 a cujas superfícies 3s, 4s ls foi aplicado estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.).

De forma a determinar a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização, o,grânulo sem incluir estearato de magnésio foi trabalhado através da variação da quantidade de estearato de magnésio para aplicar nas superfícies 3s, 4s ls através da alteração das condições do estearato de magnésio pulverizado na câmara 8 de pulverização. O comprimido assim obtido foi triturado e o estearato de magnésio no comprimido foi medido, e foi escolhida então a condição em que a percentagem do peso de lubrificante L era 0,2% do peso total de um comprimido.

Também na experiência 3, o ar de vibração pulsante foi sempre negativo, e a frequência 10Hz, como mostrado na Fig. 4(b), foi utilizasa na experiência 1. No entanto não fica a isso limitada. (Comparação 2)

Foram adicionados 0,2% do peso do estearato de magnésio como lubrificante L ao grânulo obtido de acordo com a experiência 2 e foram misturados durante três minutos por um misturador do tipo V. 32 A mistura assim obtida foi continuamente trabalhada pela máquina A de produção de comprimidos (HATA HT-X20 de Hata Seisakusho Co. Ltd.) mostrada na Fig. 1 com um conjunto de punções e moldes de 8 mm de diâmetro a uma velocidade de rotação de uma mesa giratória de 30 vezes por minuto de forma a produzir um comprimido de 200 mg.

Para a formação do comprimido, foram utilizados os punções 3, 4a cujas superfícies 3s, 4s foi aplicado estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.) e o molde 1 a cuja superfície ls (face interior) foi aplicado estearato de magnésio.

Explicado mais concretamente, a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização a ser aplicada nas superfícies 3s, 4s, ls foi ajustada de forma que a percentagem de peso do lubrificante L contido por comprimido produzido fosse 0,3% do peso total de um comprimido. A mistura foi trabalhada por meio dos punções 3, 4 e do molde 1 a cujas superfícies 3s, 4s ls foi aplicado estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.).

De forma a determinar a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização, o grânulo, sem incluir estearato de magnésio, foi trabalhado através da variação da quantidade de estearato de magnésio a aplicar nas superfícies 3s, 4s ls através da alteração das condições do estearato de magnésio pulverizado na câmara 8 de pulverização. O comprimido então obtido foi triturado e o estearato de magnésio do comprimido foi medido, e foi escolhida então a situação em que a percentagem de peso do lubrificante L era 0,3% do peso total de um comprimido.

Na comparação 2, o ar de vibração pulsante que foi sempre negativo e a frequência foi 10Hz, como mostrado na 33

Fig. 4(b), foi utilizado na experiência 1. No entanto, não fica a isso limitado. 0 estearato de magnésio contido no comprimido produzido pela comparação 2 foi de 0,45% a 0,55% do peso total de um comprimido. (Comparação 3)

Foram adicionados 0,499% do peso do estearato de magnésio como lubrificante L ao grânulo obtido de acordo com a experiência 2 e foram então misturados durante 3 minutos por um misturador do tipo V. A mistura então obtida foi continuamente trabalhada pela máquina A de produção de comprimidos (HATA HT-X20 de Hata Seisakusho Co. Ltd.) mostrada na Fig. 1 com um conjunto de punções e moldes de 8 mm de diâmetro a uma velocidade de rotação de uma mesa giratória de 30 vezes por minuto de forma a produzir um comprimido de 200 mg.

Para a fabricação do comprimido, foram utilizados os punções 3, 4a cujas superfícies 3s, 4s foi aplicado estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.) e o molde 1 a cuja superfície ls (face interior) foi aplicado estearato de magnésio.

Explicado mais concretamente, a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização a ser aplicada nas superfícies 3s, 4s, ls foi ajustada de forma que a percentagem de peso do lubrificante L contido por comprimido produzido fosse 0,3% do peso total de um comprimido. A mistura foi trabalhada por meio dos punções 3, 4 e do molde 1 a cujas superfícies 3s, 4s ls foi aplicado estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.). 34

De forma a determinar a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização, o grânulo, sem incluir estearato de magnésio, foi trabalhado através da variação da quantidade de estearato de magnésio a aplicar nas superfícies 3s, 4s ls através da alteração das condições do estearato de magnésio pulverizado na câmara 8 de pulverização. 0 comprimido então obtido foi estabelecido e o estearato de magnésio no comprimido foi medido, e foi escolhida então a condição em que a percentagem de peso do lubrificante L era 0,001% do peso total de um comprimido.

Na comparação 3, o ar de vibração pulsante foi sempre negativo e foi utilizada a frequência 10Hz como mostrado na Fig. 4 (b) na experiência 1. No entanto não fica a isso limitado. (Comparação 4) Ά comparação 4 mostra um comprimido produzido pelo processo de lubrificante interno anterior.

Foram adicionados 0,50% do peso de estearato de magnésio como lubrificante L ao grânulo obtido de acordo com a experiência 2 e foram então misturados durante 3 minutos por um misturador do tipo V. A mistura então obtida foi continuamente trabalhada por um conjunto de punções e moldes de 8 mm de diâmetro a uma velocidade de rotação de uma mesa giratória de 30 vezes por minuto de forma a produzir um comprimido de 200 mg. (Comparação 5)

Na comparação 5, o lubrificante L não foi incluído no material de moldagem. No exemplo, este material foi continuamente trabalhado pelos punções 3, 4 a cujas superfícies 3s, 4s foi aplicado estearato de magnésio 35 (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.) e pelo molde 1 a cuja superfície ls (face interior) foi aplicado estearato de magnésio.

Isto é, o grânulo obtido de acordo com a experiência 2, na qual o estearato de magnésio não estava incluído, foi continuamente trabalhado pela máquina A de produção de comprimidos (HATA BT-X20 de Hata Seisakusho Co. Ltd.) mostrada na Fíg. 1 com um conjunto de punções e moldes de 8 mm de diâmetro a uma velocidade de rotação de uma mesa giratória de 30 vezes por minuto de forma a produzir um comprimido de 200 mg.

Para produzir o comprimido, foram utilizados os punções 3, 4 a cujas superfícies 3s, 4s foi aplicado estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.) e o molde 1 a cuja superfície ls (face interior) foi aplicado estearato de magnésio.

Explicado mais concretamente, a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização a ser aplicada nas superfícies 3s, 4s, ls foi ajustada de forma que a percentagem de peso do lubrificante L contido por comprimido produzido fosse 0,1% do peso total de um comprimido. A mistura foi trabalhada por meio dos punções 3, 4 e do molde 1 a cujas superfícies 3s, 4s Is foi aplicado estearato de magnésio (Sakai Chemical Indutry Co., Ltd.).

De forma a determinar a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização, o grânulo sem incluir estearato de magnésio foi trabalhado através da variação da quantidade de estearato de magnésio a aplicar nas superfícies 3s, 4s ls através da alteração das condições do estearato de magnésio pulverizado na câmara 8 de pulverização. O comprimido então obtido foi triturado e o estearato de magnésio do comprimido foi medido, e então 36 foi escolhida a condição em que a percentagem de peso do lubrificante L era 0,1% do peso total de um comprimido foi.

Na comparação 5, o ar de vibração pulsante foi sempre negativo e foi utilizada a frequência 10Hz como mostrado na Fig. 4 (b) na experiência 1. No entanto não fica a isto limitado. O estearato de magnésio contido no comprimido produzido pela comparação 5 foi de 0,15% a 0,25% do peso total de um comprimido. (Teste de avaliação)

Foram executados os seguintes testes de avaliação para as experiências 2, 3 e comparações 2-5. 1. Observação da Aderência 20 comprimidos foram recolhidos dos comprimidos descarregados da máquina de produção de comprimidos com intervalos de 10 minutos durante 120 minutos desde o inicio da produção de comprimidos, foi executada inspecção visual a olho nu e foi medido o tempo antes da aderência causada desde o inicio da produção. 2. Avaliação pelo Teste de Desintegração

Foi executado o teste de desintegração de acordo com o processo geral de testes: "processo de teste de desintegração" descrito na Farmacopeia Japonesa. Onde foi utilizada água como solução para o teste. 37 3. Avaliagão pelo Teste de Dissolução

De acordo com o processo geral de teste: "processo de dissolução de argila" descrito na Farmacopeia Japonesa, um eixo de um agitador de um processo de teste de argila rodou a 100 rpm tendo sido utilizada uma solução de teste de 900 ml de água. Um comprimido foi lançado na solução de teste e foi medido o tempo até o comprimido estar completamente desintegrado e foi também medida a quantidade dissolvida de ácido ascórbico na solução de teste por cada 10 minutos após o comprimido ter sido lançado na solução de teste.

Os resultados dos testes de avaliação são mostrados na Tabela 2 e na Tabela 3.

Tabela 2 tempo para causar aderência (minuto) Tempo de desintegração (minuto) Quantidade de lubrificante ligada à superfície do comprimido (% de peso/comprim ido) * Quantidade de lubrificante incluída num comprimido (% de peso/ comprimido) Quantidade de lubrificante ligado à superfície do comprimido (¾ de peso/quantid ade total de comprimido) Quantidade de lubrificant e incluída num comprimido (% de peso/quanti dade total de comprimido) * experiência 2 mais que 120 9,2 min 0,1 0,4 20{(0,1/0,5) xlOO) 80((0,4/0,5 )xl00) experiência 3 mais que 120 8,6 min 0,2 0,3 40((0,2/0,5) xlOO) 60 ( (0,3/0,5 )xl00) comparação 2 mais que 120 16,3 min 0,3 0,2 60((0,3/0,5) xlOO) 40((0,2/0,5 )xl00) 38

Comparação 3 30 9,0 min 0, 001 0,499 0,2((0,001/0 ,5}xlOO) 99,8((0,49 /0,51x100) Comparação 4 20 9,1 min 0,5 ' 100((0,5/0 5)xl00) Comparação 5 mais que 120 3,1 min 0,1 Z00 ( (0,1/0,1 )xl00)

Quantidade total de comprimido: cerca de 200 mg *: % do peso do lubrificante incluída no material de moldagem antes da produção do comprimido

Tabela 3 regime de dissolução das drogas experiência 2 experiência 3 comparação 2 comparação 3 comparação 4 comparação 5 10 min. após o principio do teste 31% 27% 3% 32% 29% 83% 20 min, após o princípio do teste 78% 77% 36% 78% 81% m 30 min. após o principio do teste 95% 95% 72% 98% 96% 99% 39

De acordo com o resultado da tabela 2, não foi observada aderência do comprimido produzido depois de 120 minutos a partir do princípio da fabricação do comprimido na experiência 2, na experiência 3, na comparação 2, e na comparação 5. Pelo contrário, na comparação 4 de acordo com o processo de lubrificante interno anterior, concluiu-se que a aderência era causada no comprimido produzido depois de 20 minutos a partir do princípio da fabricação.

Na comparação 3 onde o material foi trabalhado de tal maneira que a quantidade de estearato de magnésio pulverizada na câmara 8 de pulverização a ser aplicada nas superfícies 3s, 4s, ls foi ajustada de tal forma que a percentagem do peso do lubrificante L contida por comprimido fosse 0,001% do peso total de um comprimido, concluiu-se que a aderência ao comprimido produzido foi observada depois de 30 minutos a partir do princípio da fabricação. A partir dos resultados acima mencionados, tornou-se evidente que a quantidade de estearato de magnésio aplicada nas superfícies 3s, 4s dos punções 3, 4 e na superfície ls (face interior) do molde 1 foi, de um modo preferido, 0,01% do peso de forma a impedir a aderência.

Também a partir dos resultados da tabela 2 e da tabela 3, a experiência 2 e a experiência 3 tiveram um padrão de desintegração similar ao da comparação 4.

Ainda a partir dos resultados da tabela 2 e da tabela 3, a experiência 2 teve um padrão de desintegração mais aproximado ao da comparação 4 em relação à experiência 3.

Por outro lado, na comparação 2 o tempo de desintegração foi maior que o da comparação 4 e o padrão de dissolução foi diferente do da comparação 4. 40

Na comparação 5 sem nela incluir estearato de magnésio, o tempo de desintegração foi menor que o da comparação 4 e o padrão de dissolução foi diferente do da comparação 4. A partir dos resultados acima mencionados, tornou-se evidente que o rácio da quantidade Wc de lubrificante L contida num comprimido e a quantidade We aplicada nas superfícies 3s, 4s dos punções 3, 4 e na superfície ls (face interior) do molde 1 foi, de um modo preferido, ajustada de forma que a quantidade Wc de lubrificante L contida no material m de moldagem fosse maior ou igual a 60% do peso e menor ou igual a 99, 99% do peso total do lubrificante L utilizado por comprimido, enquanto que em relação à quantidade We de lubrificante L pulverizada na câmara 8 de pulverização, a quantidade de lubrificante a ser fixada à superfície do comprimido obtido foi, de um modo preferido, ajustada como maior ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 40% do peso total da quantidade Wa de lubrificante L utilizada por comprimido.

Além disso, com maior precisão, conclui-se que o rácio da quantidade Wc de lubrificante L contida num comprimido e a quantidade We aplicada nas superfícies 3s, 4s dos punções 3, 4 e na superfície ls (face interior) do molde 1 foi, de um modo mais preferido, ajustada de forma que a quantidade Wc de lubrificante L contida no material m de moldagem fosse maior ou igual a 60% do peso e menor ou igual a 99,99% do peso total de lubrificante L utilizado por comprimido, enquanto que em relação à quantidade We de lubrificante L pulverizada na câmara 8 de pulverização, a quantidade de lubrificante a ser fixada à superfície do comprimido obtido foi, de um modo preferido, ajustada como maior ou igual a 0,02% do peso e menor ou igual a 40% do peso total da quantidade la de lubrificante L utilizada por comprimido. 41

Além disso, concluiu-se também que o rácio da quantidade Wc de lubrificante L contida num comprimido e a quantidade We aplicada nas superfícies 3s, 4s dos punções 3, 4 e na superfície ls (face interior) do molde 1 foi, de um modo mais preferido, ajustada de forma que a quantidade Wc de lubrificante L contida no material m de moldagem fosse maior ou igual a 80% do peso e menor ou igual a 99, 99% do peso total do lubrificante L utilizado por comprimido, enquanto que em relação à quantidade We de lubrificante L pulverizada na câmara 8 de pulverização, a quantidade de lubrificante a ser fixada à superfície do comprimido obtido foi, de um modo preferido, ajustada para maior ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 20% do peso total da quantidade Wa de lubrificante L utilizada por comprimido.

De acordo com os resultados das experiências, tornou-se claro que o rácio da quantidade Wc de lubrificante L -contida num comprimido e a quantidade We aplicada nas superfícies 3s, 4s dos punções 3, 4 e na superfície ls (face interior) do molde 1 foi, de um modo mais preferido, ajustada de forma que a quantidade Wc de lubrificante L contida no material m de moldagem fosse maior ou igual a 80% do peso e menor ou igual a 99,98% do peso total do lubrificante L utilizado por comprimido, enquanto que em relação à quantidade We de lubrificante L pulverizada na câmara 8 de pulverização, a quantidade de lubrificante a ser fixada à superfície do comprimido obtido foi, de um modo preferido, ajustada para maior ou igual a 0,02% do peso e menor ou igual a 20% do peso total da quantidade Wa de lubrificante L utilizada por comprimido.

Experiências similares às experiências 1-3 foram executadas com a excepção do meio 7A de geração de ar de vibração pulsante ter sido desligado. Neste caso, embora tenha sido observado que o comprimido produzido tinha condições para causar aderência mais frequentemente, o 42 comprimido obtido tinha propriedades de desintegração e dissolução similares às das experiências 1-3.

Foram também executadas experiências similares às experiências 1-3 com a excepção de a máquina B de produção de comprimidos (máquina de produção de comprimidos do tipo giratório) ter sido utilizada em vez da máquina A de produção de comprimidos (máquina de produção de comprimidos do tipo giratório) e ter sido utilizado o ar de vibração pulsante positiva mostrado na Fig. 6 (b), e concluiu-se que o seu resultado foi quase o mesmo que o das experiências 1-3.

Além disso, experiências similares às das experiências 1-3 foram executadas com a excepção do meio 7B de geração de ar de vibração pulsante ter sido desligado. Neste caso, embora tenha sido observado que o comprimido produzido mostrou uma maior tendência para causar aderência, o comprimido obtido tinha propriedades de desintegração e dissolução similares às das experiências 1-3.

Nas experiências acima mencionadas, o ar de vibração pulsante positiva a uma frequência de 10 Hz ou o ar. de vibração pulsante negativa a uma frequência de 10 Hz foi utilizado. No entanto, o ar de vibração pulsante não fica a elas limitado e a frequência do ar de vibração pulsante pode ser seleccionada dependendo da descrição e do tamanho de partícula do lubrificante L de forma que o lubrificante L seja facilmente nele misturado e difundido. A condição de accionamento do ventilador 71 pode ser fixada dependendo do tamanho da câmara 8 de pulverização e da descrição e do tamanho de partícula do lubrificante L de tal forma que o lubrificante L seja facilmente misturado e difundido no ar. 43

Aplicabilidade Industrial

De acordo com o processo para produzir comprimidos descrito na reivindicação 1, uma parte do lubrificante utilizada para produzir um comprimido através do processo de lubrificante interno anterior é aplicada nas superfícies dos punções e moldes. Por conseguinte, em relação ao processo de produção de comprimidos através do processo de lubrificante interno anterior, o material de moldagem pode ser impedido de aderir aos punções e moldes da máquina de produção de comprimidos e o problema de produção tal como a aderência é dificilmente causado nos comprimidos produzidos.

Nesta medida, a frequência de comprimidos defeituosos pode ser notavelmente reduzida em comparação com o processo de produção de comprimidos pelo processo de lubrificante interno anterior de maneira que a produtividade pode ser significativamente melhorada.

Ainda de acordo com o processo para produzir comprimidos descrito na reivindicação 1, é incluído lubrificante no comprimido. Quando o processo descrito na reivindicação 1 é utilizado, um comprimido, cujas propriedades físicas tais como o tempo de desintegração e a dureza e o estado dinâmico de absorção pelo corpo não mudam, pode ser produzido eficientemente em comparação com o processo de produção de comprimidos pelo processo de lubrificante interno anterior.

Isto é, utilizando o processo descrito na reivindicação í, um fornecedor de medicamentos farmacêuticos pode resolver problemas de produção de comprimidos, tais como a aderência causada no momento da produção do comprimido sem mudar a bio-disponibilidade dos medicamentos.

De acordo com o processo descrito na reivindicação 2, à medida que os punções e o molde são alojados na câmara de 44 pulverização e a quantidade de lubrificante restante difundida no ar é pulverizada para se aplicar nas superfícies dos punções e dos moldes, o lubrificante pode ser uniformemente aplicado. Como resultado, o material de moldagem dificilmente adere aos punções e ao molde durante a produção. Por conseguinte, um comprimido pode ser produzido eficientemente pelo processo descrito na reivindicação 2.

De acordo com o processo descrito na reivindicação 3, os punções e os moldes são alojados na câmara de pulverização, e a quantidade de lubrificante restante difundida à pressão de ar positiva constante é pulverizada para ser aplicada nas superfícies dos punções e do molde, de forma que o lubrificante de condição constante pode ser sempre aplicado nas superfícies. Como resultado, o material de moldagem dificilmente adere aos punções e ao molde durante a produção. Por conseguinte, um comprimido pode ser produzido eficientemente pelo processo descrito na reivindicação 3.

De acordo com o processo descrito na reivindicação 4, os punções e os moldes são alojados na câmara de pulverização, e a quantidade de lubrificante restante difundida com ar de vibração pulsante positiva é pulverizada para ser aplicada nas superfícies dos punções e do molde.

Quando a quantidade de lubrificante restante difundida com ar de vibração pulsante positiva é pulverizado, o lubrificante pulverizado na câmara de pulverização é forçosamente difundido com ar de vibração pulsante positiva e facilmente fixado nas superfícies dos punções e do molde.

Se o lubrificante extra estiver fixado nas superfícies dos punções e do molde, esse lubrificante extra é soprado das superfícies quando o ar de vibração pulsante está no 45 seu pico. Por conseguinte, o lubrificante pode ser uniformemente aplicado nas superfícies sem se fixar lubrificante extra. Como resultado, o material de moldagem dificilmente adere aos punções e ao molde durante a produção. Por conseguinte, um comprimido pode ser produzido eficientemente pelo processo descrito na reivindicação 4.

De acordo com o processo descrito na reivindicação 5, se a quantidade de lubrificante pulverizada na câmara de pulverização for muito pouca independentemente dos tipos de componente activo, de agente diluente e de lubrificante, o material de moldagem é impedido de aderir aos punções e ao molde e o comprimido produzido pode ser impedido de causar aderência.

Por conseguinte, quando uma parte do lubrificante utilizado para produzir comprimidos pelo processo de lubrificante interno anterior é aplicada nas superfícies dos punções e do molde, o material de moldagem é impedido de aderir aos punções e ao molde da máquina de produção de comprimidos em comparação com o processo de lubrificante interno anterior, de forma que a produtividade pode ser significativamente melhorada.

De acordo com o processo descrito na reivindicação 6, um comprimido cujas propriedades, tais como o tempo de desintegração e a dureza, não mudam pode ser eficientemente produzido em comparação com o comprimido produzido pelo processo de lubrificante interno anterior.

Uma vez que o comprimido descrito na reivindicação 7 inclui nele o lubrificante, propriedades tais como o tempo de desintegração e a dureza e o estado dinâmico de absorção do comprimido produzido não mudam em comparação com o comprimido produzido pelo processo de lubrificante interno anterior.

Lisboa, 23 de Abril de 2007 46

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produzir um comprimido farmacêutico incluindo um componente activo, um agente diluente e um lubrificante (L) por meio de uma máquina (A) de produção de comprimidos provida de punções (3, 4) e de moldes (1) compreendendo os passos de: preparação do material (m) de moldagem incluindo o referido componente activo, o referido agente diluente, e o referido lubrificante (L); aplicação do referido lubrificante (L) nas superfícies (3s, 4s) dos referidos punções (3, 4) e na superfície (ls) do referido molde (1); e preparação do referido material (m) de moldagem por meio dos referidas punções (3, 4) em cujas superfícies (3s, 4s) o referido lubrificante (L) é aplicado e do referido molde (1) em cuja superfície o referido lubrificante (L) é aplicado, caracterizado por a quantidade total do referido lubrificante (L) por comprimido ser maior ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 5% do peso total do comprimido, e por a quantidade do referido lubrificante (L) contido no referido material (m) por comprimido ser maior ou igual a 60% do peso e menor ou igual a 99,99% do peso total do lubrificante (L), enquanto que a quantidade do referido lubrificante (L) fixada na superfície de um comprimido é maior 1 ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 40% do peso total do referido lubrificante (L).
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referido passo de aplicação do lubrificante (L) incluir um passo de alojamento dos referidas punções (3, 4) e do referido molde (1) na câmara (8) de pulverização, e um passo de pulverização de uma parte do referido lubrificante (L) quando disperso no ar na referida câmara (8) de pulverização.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido passo de pulverização do referido lubrificante (L) disperso no ar na referida câmara (8) de pulverização ser um passo de pulverização de uma parte do referido lubrificante (L) quando disperso numa pressão positiva constante do ar.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido passo de pulverização do referido lubrificante (L) disperso no ar na referida câmara (8) de pulverização ser um passo de pulverização de uma parte do referido lubrificante (L) quando disperso num ar de vibração pulsante positiva.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido passo de aplicação de lubrificante (L) na referida câmara (8) de pulverização compreender os passos de: alojamento dos referidos punções (3, 4) e do referido molde (1) na referida câmara (8) de pulverização; e 2 pulverização de uma parte do referido lubrificante (L) na referida câmara (8) de pulverização, e aplicação do referido lubrificante pulverizado nas referidas superfícies (3s, 4s) dos referidos punções (3, 4) e na referida superfície (ls) do referido molde (1) quando da geração de um ar de vibração pulsante na referida câmara (8) de pulverização.
6. 6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, caracterizado por a quantidade do referido lubrificante (L) contido no referido material (m) de moldagem por comprimido ser maior ou igual a 80% do peso e menor que ou a 99, 98% do peso total do lubrificante (L), enquanto que a quantidade do referido lubrificante (L) fixada na superfície de um comprimido é maior ou igual a 0,02% do peso e menor ou igual a 20% do peso total do referido lubrificante (L).
7. 7. Comprimido farmacêutico com um lubrificante (L) caracterizado por compreender um material de moldagem comprimido incluindo um componente activo e um agente diluente, . estando o referido lubrificante (L) fixado na superfície do referido comprimido e contendo o referido material de moldagem comprimido o referido lubrificante (L), e por a quantidade total do referido lubrificante (L) por comprimido ser maior ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 5% do peso total do referido comprimido, e 3 e por a quantidade do referido lubrificante (L) contido no referido material (m) por comprimido ser maior ou igual a 60% do peso e menor ou igual a 99,99% do peso total do lubrificante (L) , enquanto que a quantidade do referido lubrificante (L) anexado na superfície de um comprimido é maior ou igual a 0,01% do peso e menor ou igual a 40% do peso total do referido lubrificante (L).
8. 8. Comprimido de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a quantidade do referido lubrificante (L) contido no referido material (m) por comprimido ser maior ou igual a 80% do peso e menor ou igual a 99, 98% do peso total do lubrificante (L), enquanto que a quantidade do referido lubrificante (L) fixada na superfície de um comprimido é maior ou igual a 0,02% do peso e menor ou igual a 20% do peso total do referido lubrificante (L).
9. 9. Comprimido produzido por qualquer dos processos de acordo com as reivindicações 1 a 6. Lisboa, 23 de Abril de 2007 4