PT1054860E - Processo para a síntese 1, 2 dióis - Google Patents
Processo para a síntese 1, 2 dióis Download PDFInfo
- Publication number
- PT1054860E PT1054860E PT98961855T PT98961855T PT1054860E PT 1054860 E PT1054860 E PT 1054860E PT 98961855 T PT98961855 T PT 98961855T PT 98961855 T PT98961855 T PT 98961855T PT 1054860 E PT1054860 E PT 1054860E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- dialkylalkoxyborane
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 64
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 title description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 13
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- -1 borate ester Chemical class 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- DPNRMEJBKMQHMC-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 DPNRMEJBKMQHMC-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- LFJXMDZMCHREBW-VFAFZXQLSA-N (4s,6r)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-hydroxy-6,6-dimethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(O)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)=C1 LFJXMDZMCHREBW-VFAFZXQLSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LJIZUXQINHXGAO-ITWZMISCSA-N HR 780 Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 LJIZUXQINHXGAO-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAADEOMJJKSZKX-IPZCTEOASA-M [Na+].C(\C=C\CCCC)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C(\C=C\CCCC)(=O)[O-] XAADEOMJJKSZKX-IPZCTEOASA-M 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005357 bervastatin Drugs 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- RFNHDINLRNMCGR-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)-propan-2-yloxyborane Chemical compound CC(C)OB(C(C)C)C(C)C RFNHDINLRNMCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINHWSVLCIEQTO-UHFFFAOYSA-N diethyl(propan-2-yloxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC(C)C KINHWSVLCIEQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JROGOYCJSUVQJM-UHFFFAOYSA-N dimethyl(propan-2-yloxy)borane Chemical compound CB(C)OC(C)C JROGOYCJSUVQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGVUDOTENHWBU-UHFFFAOYSA-N ethoxy(dimethyl)borane Chemical compound CCOB(C)C DUGVUDOTENHWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKPVXOMAIQXHO-UHFFFAOYSA-N ethoxy-di(propan-2-yl)borane Chemical compound CCOB(C(C)C)C(C)C WTKPVXOMAIQXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N ethyl (3r)-4-cyano-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CC#N LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N ethyl (e,3s,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,1'-cyclopentane]-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2(CCCC2)C(/C=C/[C@H](O)C[C@H](O)CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000806 glenvastatin Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BEQHHTPEGVHORR-UHFFFAOYSA-N methoxy(dimethyl)borane Chemical compound COB(C)C BEQHHTPEGVHORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNXDRIXSSDWCC-UHFFFAOYSA-N methoxy-di(propan-2-yl)borane Chemical compound COB(C(C)C)C(C)C RVNXDRIXSSDWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUPAWYWJNZDARM-UHFFFAOYSA-N tri(butan-2-yl)borane Chemical compound CCC(C)B(C(C)CC)C(C)CC YUPAWYWJNZDARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPKTELQGVLZTD-UHFFFAOYSA-N tripropylborane Chemical compound CCCB(CCC)CCC ZMPKTELQGVLZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
- C07B41/02—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/20—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE 1,3-DIÓIS"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de cis-1,3-dióis. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito à utilização e subsequentes recuperação e reutilização de um trialquilborano ou di-alquilalcoxiborano, ou uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, na redução de uma β-hidroxi--cetona para se obter um cis-1,3-diol. Além disso, a presente invenção diz respeito à utilização de uma combinação sinérgica de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano na redução de uma β-hidroxi-cetona para se obter um cis-1,3-diol. A utilização de trialquilboranos ou dialquilalcoxiboranos na redução estereosselectiva de 1,3-ceto-álcoois para se obter os correspondentes sin-1,3-dióis foi já amplamente descrita na literatura. Este método tem permitido obter uma elevada estereosselectividade, sem que sejam utilizadas condições extraordinariamente difíceis (Brower P.L., Butler D.E., Deering C.F., Le T.V., Millar A., Nanninga T.N. e Roth B., Tetrahedron Lett., 1992;33:2279; Narasaka K. e Pai F.C., Tetrahedron, 1984;40:2233; Chen K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O. e Shapiro M.J., Tetrahedron Lett., 1987; 28:155; Chen K.M., Gunderson K.G., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O. e Shapiro M.J., Chem. Lett., 1987:1923). Aparentemente, há um consenso geral sobre a formação de um éster borato quer a partir do trialquilborano quer do dialquilalcoxiborano, sobre o qual se afirma que forma um quelato cíclico (Narasaka K. e Pai F.C., Tetrahedron, 1984; 2 40:2233; Chen K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic 0. e Shapiro M.J., Tetrahedron Lett., 1987;28:155; Chen K.M., Gunderson K.G., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic 0. e Shapiro M.J., Chem. Lett., 1987:1923; veja-se, por exemplo, Paterson I., Cumming J.G. e Smith J.D., Tetrahedron Lett., 1994; 35:3405). A adição axial de um hidreto ao complexo dá então origem, predominantemente, ao produto sin que pode ser hidrolisado para se obter o diol. Os dióis são valiosos como intermediários para a preparação, por exemplo, de inibidores de HMG-CoA-reductase, os quais são agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos úteis. Este método é bastante utilizado para a preparação de tais agentes (patentes de invenção norte-americanas n— 4 645 854, 5 354 772, 5 155 251 e 4 970 313). 0 documento EP-A-742209, por exemplo, descreve um processo para a preparação de quinolinamevalonolactonas opticamente activas, o qual consiste em efectuar a redução de um β-ceto-éster com um hidreto de um metal, de preferência boro-hidreto de sódio. Nas obras Tet. Lett., 1987, 28(3), 1385, e Tet. Lett., 1985, 26(25), 2951, encontra-se descrita a utilização da redução, mediada por boro-hidreto, de uma β-hidroxi-cetona para a preparação de inibidores da HMG--CoA-reductase. A redução, mediada por boro-hidreto, de uma β-hidroxi-cetona para se obter o correspondente sin-diol encontra-se descrita em 'Tetrahedron Asymmetry', 1992, 3 (9), 1157. Há muitos procedimentos na literatura que descrevem o processamento da reacção com peróxido de hidrogénio (patentes de invenção norte-americanas n— 4 645 854 e 4 970 313). Esta tem como consequência a destruição da espécie alquilborano activa. Em alguns procedimentos é descrita a destilação 3 repetitiva com metanol e um ácido (patentes de invenção norte-americanas n— 5 354 772 e 5 155 251) . Dai também resulta a diluição e eventualmente a destruição da espécie alquilborano activa. Os inventores da presente invenção concluíram, de uma forma surpreendente e inesperada, que efectuando a redução e o processamento com uma quantidade mínima de ácido e mantendo separadas as correntes do destilado, é possível recuperar o destilado inicial e reutilizá-lo para se obter uma selectividade excelente em reduções subsequentes.
Assim, o processo da presente invenção apresenta vantagens significativas em relação aos processos da técnica anterior. Por exemplo, elimina-se o custo do alquilborano suplementar por cada lote em que se recicla a corrente de destilado. Além disso, visto que os alquilboranos são perigosos, é necessário destruí-los antes da sua eliminação. 0 processo da presente invenção minimiza este procedimento dispendioso e moroso. Além do mais, é particularmente surpreendente a excelente selectividade que se obtém nas reduções utilizando alquilboranos reciclados.
Finalmente, também se concluiu, de uma forma surpreendente e inesperada, que a combinação de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano é sinérgica na redução selectiva de uma β-hidroxi-cetona para se obter um cis-1,3-diol.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO
Sendo assim, constitui um primeiro aspecto da presente invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural I 4
OH OH f ? R-CH-CHv-CH-r
- I em que o símbolo R representa um grupo alquilo, NC-CH2-, PG-O-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector, : CR ------ t íf 0 1 \
C^O t
iNH €6H5 X ..··" F x
em que o símbolo R2 representa um grupo (H3C)2CH- ou ciclopropilo, R"V N XHfOU.,
Xv-P x,-' i r 1 "s.N. .y·"''-.. y<'
jyV' SS X£p X pf-c5h4 5 em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3O2CH- e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-C02CH2- ou H3C-02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-,
em que o símbolo R5 representa um grupo ou
f A
/T\ y
CM \.< ···' v 6
o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, CH3 ou H5C6-NHC0-0- e o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3,
F
CHfCH
ou
7 e o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-CO2R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; o qual compreende os passos que consistem em:
passo (a) tratar um composto de fórmula estrutural II
II
OH f R-CH-CHy <*·
ou um composto de fórmula estrutural III
0 OH
R 11 * 1
III C—Olf^CH— R* em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, com um trialquilborano ou dialquil-alcoxiborano, ou uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, num solvente; passo (b) adicionar um hidreto de um metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C; passo (c) concentrar a mistura de reacção por destilação para se obter um composto de fórmula estrutural I e um destilado que contém a espécie alquilborano e passo (d) tratar mais composto de fórmula estrutural II ou III com o destilado obtido no passo (c), que contém a espécie alquilborano recuperada, e repetir os passos (b) e (c), conforme desejado, para se obter mais composto de fórmula estrutural I.
Constitui um segundo aspecto da presente invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural I
I τ τ . r-ch—ch,—ch~r‘ em que o símbolo R representa um grupo alquilo, NC-CH2-, PG-O-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector, íÇH^- \\ /7 !.| ,N„ CUL Ç-o
0 q S
NH
Cf,H5 CMiCH,í· /•V V. /V -V* pF“C6«4 // em que o símbolo R2 representa um grupo (H3O2CH- ou ciclopropilo, R^n^chcch^ R‘ 4/^^/ XX :X x pl ~ cy-t j em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3O2CH- e 9 o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-CO2CH2- ou H3C-02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-,
r em que o símbolo R5 representa um grupo ^ * X-V'
CBj 10 ou o símbolo R6 representa um átomo grupo CH3, o símbolo R7 representa um átomo grupo CH3, o símbolo R8 representa um átomo grupo OH, CH3 ou H5C6-NHC0-0- e o símbolo R9 representa um átomo grupo CH3, de hidrogénio ou um de hidrogénio ou um de hidrogénio ou um de hidrogénio ou um tH, t
ta 4 N-^NXal3 e o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-C02R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; o qual compreende os passos que consistem em: 11
passo (a) tratar um composto de fórmula estrutural II OH 0
? II
II
—C—R
ou um composto de fórmula estrutural III
oe f •CH
UI 0 y
R““C—"CE em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, com uma combinação sinérgica de um tri-alquilborano com um dialquilalcoxiborano num solvente e passo (b) adicionar um hidreto de um metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C, para se obter um composto de fórmula estrutural I.
Constitui um terceiro aspecto da presente invenção uma combinação sinérgica que compreende um trialquilborano e um dialquilalcoxiborano.
DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO
Na presente invenção, o termo "alquilo" designa um radical hidrocarbonado, de cadeia linear ou ramificada, que possui entre 1 e 10 átomos de carbono e como exemplos refere-se os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundário, isobutilo, butilo terciário, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo e semelhantes. O termo "PG" designa um grupo protector utilizado para a protecção de um radical álcool, tal como, por exemplo, benzilo e semelhantes. Como exemplos suplementares de grupos 12 protectores para um radical álcool refere-se os que se encontram descritos no 2o capitulo da obra de Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981. 0 termo "metal alcalino" designa um metal do grupo IA da tabela periódica e compreende, por exemplo, litio, sódio, potássio e semelhantes. 0 termo "metal alcalino-terroso" designa um metal do grupo IIA da tabela periódica e compreende, por exemplo, cálcio, bário, estrôncio e semelhantes. A expressão "hidreto de um metal alcalino" designa, por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco, boro--hidreto de litio, hidreto de alumínio e litio e semelhantes. A expressão "espécie alquilborano" designa um mono-, di- ou tri-alquilborano, em que o mono- ou di-alquilborano é ainda substituído por um grupo hidrido ou alcoxi, conforme adiante definido, ou uma espécie alquilborano dimérica. 0 termo "alcoxi" designa um grupo O-alquilo, conforme as definições anteriores a propósito do termo alquilo.
Tal como se descreveu antes, os compostos de fórmula estrutural I tanto são úteis como inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-reductase (HMG-CoA--reductase) como são úteis enquanto intermediários para a preparação de inibidores de HMG-CoA-reductase.
Assim, o processo da presente invenção pode ser utilizado para a preparação de diversos inibidores de HMG-CoA-reductase que contenham um radical cis-1,3-diol. Por exemplo, utilizando o processo da presente invenção, é possível obter atorvas-tatina, apresentada e descrita nas patentes de invenção norte-americanas n— 4 681 893 e 5 273 995; fluvastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana 13 η° 5 354 772; bervastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 5 082 859; cerivastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 5 177 080; NK-L04, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 011 930; dalvastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 4 863 957; glenvastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 4 925 852; éster metilico do ácido eritro-7-[5-(2,2-dimetilbutiriloximetil)-4--(4-fluorofenil)-2,6-diisopropilpiridina-3-il]-3,5-di-hidroxi-6(E)-heptenóico, apresentado e descrito nas patentes de invenção norte-americanas n— 5 006 530, 5 169 857 e 5 401 746; éster metilico do ácido 7,7'-[2-(dimetilamino)-4-(fluoro-fenil)-6-isopropilpiridina-3,5-diil]bis[eritro-(E)-3,5-di-hidroxi-6-heptenóico, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 145 857; sal sódico do ácido 7-[6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)-piri-midina-5-il]-3,5-di-hidroxi-6(E)-heptenóico, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 026 708; δ-lactona do ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-quinolina-3-il]-3,5-di-hidroxi-6-heptenóico, apresentada e descrita nas patentes de invenção norte-americanas n— 5 011 930, 5 102 888 e 5 185 328; trans- (E) —6— [2 — [2 — (4 — -flúor-3-metilfenil)-6,6-dimetil-4-{N-fenil-carbamoiloxi)--1-ciclo-hexenil]-vinil]-4-hidroxitetra-hidropirano-2-ona, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 5 001 144; sal sódico do ácido eritro-{E)~7-[2-(4-flúor--3-metilfenil)-4,4,6,6-tetrametil-l-ciclo-hexeno-l-il]-3,5--di-hidroxi-6-heptenóico, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 863 957; (E)-trans-6-[2- -[2-(4-flúor-3,5-dimetilfenil)-4-hidroxi-6,6-dimetil-l-ciclo- 14 -hexenil]-vinil]-4-hidroxitetra-hidropirano-2-ona, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 4 900 754; E-(3R,5S)-7-[4'-flúor-3,3',5-trimetil(1,1')bifenil-2—i1]-3,5-di-hidroxi-6-heptenoato de etilo, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 567 289; ácido 3(R),5(S)-di-hidroxi-7-[4-(4-fluorofenil)-1-isopropil--3-fenil-lH-pirazol-5-il]-hept-6{E)-enóico, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 613 610 e {3R, 5S) -BMY-21950, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 897 490. Considera-se aqui incorporadas por referência todas as patentes de invenção norte-americanas supramencionadas.
De acordo com o seu primeiro aspecto, o processo da presente invenção é um método aperfeiçoado, económico e comercialmente viável para a preparação de um composto de fórmula estrutural I. O processo da presente invenção, de acordo com o seu primeiro aspecto, está ilustrado no esquema 1.
Esquema 1
OH O ÇH OH I II { . J ,
R C H CK->— C ““ R R Cii “ C H-. “ CH"" E i /
II ou
O R—C
OH ! CH.·,·.....CH™" R‘
III
Assim, submete-se um composto de fórmula estrutural II, em que o símbolo R representa um grupo alquilo, 15 nc-ch2-, PG-0-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector, li /""Λ '6**5
CcHi CE°
NH
CéHS
pF“C6H4
At • Rt (H3C)2CH- ou em que o símbolo R2 representa um grupo ciclopropilo, ,x
CHÍCBA ...Xvv > r PF"""C ma t 4 em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3C)2CH- e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-0-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-C02CH2- ou H3C--02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-, 16 .0, I / fy V" "
I ÍJ 4 ... p pauxjh p\
"V N γ γ & 4 R5 [>6
R ' Cf-f,
r^TNw-A R* CH, em que o símbolo R5 representa um grupo
Rx,. ..····'\, y f* y r ..x-tx J-* CH, ou Χχ x'
CH o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 17 o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, CH3 ou H5C6-NHC0-0- e o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3,
F
L
ou P~C6H4 n=;n e o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-C02R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; ou um composto de fórmula estrutural III, em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, a tratamento com cerca de 0,1 a cerca de 2,0 equivalentes moleculares de um trialquilborano, tal como, por exemplo, 18 trietilborano, tripropilborano, tri-n-butilborano, tri-sec--butilborano e semelhantes, ou de um dialquilalcoxiborano, tal como, por exemplo, dimetilmetoxiborano, dimetiletoxi-borano, dimetilisopropoxiborano, dietilmetoxiborano, di-etiletoxiborano, dietilisopropoxiborano, diisopropilmetoxi-borano, diisopropiletoxiborano, diisopropilisopropoxiborano e semelhantes, ou de uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, conforme descrito antes, seguindo--se a redução estereosselectiva com cerca de 1 equivalente molecular de um hidreto de um metal alcalino, tal como, por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco, boro-hidreto de litio, hidreto de alumínio e lítio e semelhantes, num solvente, tal como um hidrocarboneto, por exemplo, hexano, tolueno, ciclo-hexano e semelhantes; um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol e semelhantes, ou um éter, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, triglima (éter dimetílico de trietileno-glicol) e semelhantes, ou suas misturas, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C, para se obter um composto de fórmula estrutural I após a concentração por destilação. Subsequentemente, trata--se mais composto de fórmula estrutural II ou III com o destilado obtido por destilação a pressão reduzida a partir do primeiro ciclo, seguindo-se a redução estereosselectiva que é realizada tal como descrito antes para se obter um segundo lote de um composto de fórmula estrutural I. Assim, é possível utilizar quantidades recuperadas da espécie alquilborano para converter quantidades suplementares de um composto de fórmula estrutural II ou III num composto de fórmula estrutural I. Este procedimento, em que se utiliza a espécie alquilborano recuperada, pode ser repetido conforme 19 desejado para se obter quantidades suplementares de um composto de fórmula estrutural I.
De preferência, efectua-se a reacção com cerca de 1,2 a 0,8 equivalentes moleculares de trietilborano ou dietil-metoxiborano, ou de uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, conforme descrito antes, num solvente, de preferência uma mistura de tetrahidrofurano e metanol, numa proporção de cerca de 8 volumes de tetrahidrofurano para um volume de metanol. A seguir, adiciona-se cerca de 1 equivalente molecular de boro-hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C e de preferência a -80°C, e depois agita-se durante um período entre cerca de 30 minutos e cerca de 3 horas. Nestas condições preferidas, produz-se um composto de fórmula estrutural I com a conformação estereoquímica desejada, com um rendimento superior a 90%.
De preferência, o processo da presente invenção é utilizado para preparar 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo, composto este que é utilizado como intermediário para a preparação de atorvastatina. Os compostos de fórmula estrutural II ou III são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos na especialidade.
De acordo com o seu segundo aspecto, o processo da presente invenção constitui um método aperfeiçoado, económico e comercialmente viável para a preparação de um composto de fórmula estrutural I, conforme ilustrado no esquema 1 anterior.
De acordo com este aspecto da invenção, a requerente concluiu, de um modo surpreendente e inesperado, que a combinação de trialquilborano com um dialquilalcoxiborano é sinérgica para a obtenção selectiva do cis-l,3-diol desejado 20 em vez do trans-1,3-diol indesejado, comparativamente com a utilização de um trialquilborano ou um dialquilalcoxiborano por si só. A combinação sinérgica compreende entre cerca de 1% e 99% em peso de um trialquilborano e entre cerca de 99% e 1% em peso de um dialquilalcoxiborano; de preferência, é uma combinação de cerca de 90% em peso de um trialquilborano e 10% em peso de um dialquilalcoxiborano. Tal combinação sinérgica é particularmente vantajosa, visto que não exige um período de agitação da espécie alquilborano com a hidroxicetona, à temperatura ambiente, antes da redução. As condições e os solventes para efectuar a reacçâo com uma combinação sinérgica de um trialquilborano e um dialquil-borano são as previamente descritas.
Assim, por exemplo, no caso de não haver um passo de agitação prévia na preparação de 6-ciano-3,5-di-hidroxi--hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo, então o trietil-borano proporciona uma mistura (cis:trans) numa proporção entre 5 e 10:1. No caso de se utilizar dietilmetoxiborano em vez de trietilborano, obtém-se uma mistura (cis:trans) numa proporção entre 5 e 10:1. No caso de se utilizar uma combinação de 10% em peso de dietilmetoxiborano e 90% em peso de trietilborano, então obtém-se tipicamente uma mistura (cis:trans) numa proporção superior a 30:1. Tal efeito sinérgico da combinação de dialquilalcoxiborano com um trialquilborano não poderia ter sido previsto com base na utilização de cada um dos reagentes por si sós ou nas referências literárias precedentes.
Os exemplos seguintes são ilustrativos, mostrando os processos da presente invenção e a sua utilidade para a preparação de cianometil-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo, composto este que é um inter- 21 mediário, preparado a partir de um 1,3-diol do processo da presente invenção, conversível em atorvastatina (sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-δ, β-di-hidroxi--5-(1-metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole--1-heptanóico (2:1)) (forma cristalina I) que é útil como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico. EXEMPLO 1 6-cianometil-2,2-dimetil-l, 3-dioxano-4-acetato de (4R-cis)~ -1,1-dimetiletilo
Passo (1) : preparação de 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R-1,1-dimetiletilo A um recipiente, que continha 265 kg de n-butil-lítio a 16,8%, adiciona-se uma mistura de 80 kg de diisopropil-amina em 80 L de tetrahidrofurano, mantendo a temperatura inferior a 20°C. Arrefece-se a solução até -55°C e adiciona-se 85 kg de acetato de terc-butilo, mantendo a temperatura a -50°C ± 5°C. Depois adiciona-se uma solução de 25 kg de éster etílico do ácido R-4-ciano-3-hidroxi-butanóico em 55 L de tetrahidrofurano e deixa-se aquecer até -20°C pelo menos durante 20 minutos. A seguir, extingue--se a solução por transferência para uma solução aquosa de ácido clorídrico. Separa-se a camada orgânica e extrai-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo. Concentra-se as camadas orgânicas por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de SR-1,1-dimetiletilo impuro. 22
Passo (2) : preparação de 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo Método A: utilizando trietilborano Passo (a)
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 moles), obtido no passo (1), em 325 L de tetrahidrofurano que contém cerca de 20 kg de trietilborano, agita-se durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente, arrefece-se até -75°C ± 20°C e dilui-se com 25 L de metanol e 8 kg de ácido acético. Adiciona—se lentamente boro-hidreto de sódio (8 kg) sob a forma de uma solução em metanol e solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até 0°C ± 25°C. Facultativamente, extingue-se a mistura de reacção por adição de 3 kg de ácido acético e 10 L de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida, guardando-se o destilado. Dissolve-se o residuo em metanol e ácido acético, facultativamente diluído com água, e concentra-se por destilação a pressão reduzida, mantendo o destilado separado do primeiro. Dissolve-se o resíduo em metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo e separa-se a camada aquosa. Concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético e concentra—se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3, 5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. 23 A proporção entre cis:trans foi de cerca de 30:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-d-imetil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetil-etilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3.
Passo (b) : reutilização de trietilborano recuperado
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R- 1.1- dimetiletilo impuro (cerca de 150 moles), obtido no passo (1) , no primeiro destilado obtido no passo (a) conjuntamente com 50 L de tetrahidrofurano, arrefece-se até -75°C ± 20°C e dilui-se facultativamente com 25 L de metanol e 10 kg de ácido acético. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (8 kg) sob a forma de uma solução em metanol e solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até 0°C ± 25°C. Extingue-se a mistura de reacção por adição de 10 kg de ácido acético e 20 L de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético, facultativamente diluído com água, e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo e separa-se a camada aquosa. Concentra-se a camada orgânica por desti-lação hipobárica. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve—se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi—hexanoato de [R-(R*,R*)]- 1.1- dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi de cerca de 40:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di- 24 metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetil-etilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. Método B: utilizando trietilborano
Passo (a)
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R-1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 130 mmol), obtido no passo (1), em 100 mL de trietilborano 1 M em THF e 65 mL de tetrahidrofurano, agita-se durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente, depois arrefece-se até -75°C ± 20°C e dilui-se com 25 mL de metanol. Adiciona-se lentamente boro--hidreto de sódio (6 g) sob a forma de uma solução em triglima (75 mL). Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até uma temperatura compreendida entre 20°C e 25°C. Extingue-se a mistura de reacção por adição de 20 mL de metanol e 8 g de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida - guardando o destilado. Dilui-se o resíduo com 100 mL de água e 200 mL de acetato de etilo, agita-se e separa-se as fases. Concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida - mantendo este destilado separado do primeiro. Dissolve-se o resíduo em 200 mL de metanol e 10 mL de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 200 mL de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 200 mL de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. 25 A proporção entre cis:trans foi de cerca de 20:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetil-etilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3.
Passo (b): reutilização de trietilborano recuperado
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 130 mmol), obtido no passo (1), no primeiro destilado obtido no passo (a) anterior e arrefece-se até -75°C ± 20°C. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (6 g) sob a forma de uma solução em 75 mL de triglima. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até 25°C. Extingue-se a mistura de reacção por adição de 8 g de ácido acético (e facultativamente 20 mL de metanol) e concentra-se por destilação a pressão reduzida, guardando o destilado. Dissolve-se o residuo numa mistura de água (100 mL) e acetato de etilo (200 mL) , separa-se as camadas e concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o residuo em 200 mL de metanol e 10 mL de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve- -se o residuo com 200 mL de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o residuo com 200 mL de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o residuo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi de cerca de 30:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetiletilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. 26
Passo (c): reutilização de trietilborano recuperado
De acordo com o procedimento descrito no passo (b) anterior, faz-se reagir 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R-1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 130 mmol), obtido no passo (1), com trietilborano recuperado, proveniente do passo (b), para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi de cerca de 30:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetiletilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. Método C: utilizando dietilmetoxiborano
Passo (a)
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 mmol) por adição de 22 mL de dietilmetoxiborano e 200 mL de tetrahidrofurano. Agita-se a solução durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente, depois arrefece-se até uma temperatura compreendida entre -70°C e -75°C e diluiu-se novamente com 25 mL de metanol. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (6 g), sob a forma de uma solução em triglima (75 mL), a uma temperatura compreendida entre -65°C e -75°C. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até uma temperatura compreendida entre 15°C e 25°C, extingue-se por adição de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida - guardando o destilado. Dilui-se o resíduo com metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida -mantendo este des-tilado e todos os destilados subsequentes 27 separados do primeiro. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo, separa-se as camadas e concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi de cerca de 35:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetiletilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3.
Passo (b): reutilização de dietilmetoxiborano recuperado
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 mmol) no primeiro destilado obtido a partir da mistura anterior, mantém-se sob agitação à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas e arrefece-se até cerca de -70°C. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (6 g), sob a forma de uma solução em 75 mL de triglima, a uma temperatura compreendida entre -65°C e -75°C. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até uma temperatura compreendida entre 15°C e 25°C, extingue-se por adição de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dilui-se o resíduo com metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo, separa-se as camadas e concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo com metanol e ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo 28 e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cisrtrans foi de cerca de 25:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetil-etilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. Método D: utilizando uma mistura de dietilmetoxiborano e trietilborano
Passo (a)
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 mmol) em 170 mL de tetrahidrofurano. Arrefece-se a solução até uma temperatura compreendida entre -70°C e 75°C e dilui-se novamente com 115 mL de trietilborano a 14% em tetrahidrofurano, 4 mL de dietilmetoxiborano, 45 mL de metanol e 8 mL de ácido acético. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (7 g) , sob a forma de uma solução em metanol (65 mL) que contém solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio, a uma temperatura compreendida entre -70°C e -75°C. Depois da adição, aquece--se a mistura de reacção até uma temperatura compreendida entre 15°C e 25°C, extingue-se por adição de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida guardando o destilado. Dilui-se o resíduo com metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida - mantendo este destilado e todos os destilados subsequentes separados do primeiro. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo, separa-se as camadas e concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético e concentra- 29 se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi superior a 50:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetiletilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. Passo (b) : reutilização da mistura de trietilborano e di-etilmetoxiborano recuperada
De acordo com o procedimento do passo (2)(b), conforme descrito no método A, obtém-se 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexa-noato de [R-(R*,R*)-1,1-dimetiletilo.
Passo (3) : preparação de 6-cianometil-2,2-dimetil-l,3--dioxano-4-acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo
Dilui-se 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 moles), obtido no passo (2), com 100 kg de 2,2-dimetoxipropano e acidifica-se com cerca de 1 L de ácido metanossulfónico. Extingue-se a mistura de reacção por adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dilui-se o resíduo com 150 L de hexano e separa-se as camadas. Lava-se a camada orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e arrefece-se até 0°C ± 10°C para cristalizar. Recolhe-se o produto por filtração, lava-se com hexano arrefecido e depois seca-se para se obter 28,5 kg de 6-cianometil-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de (4R- -cis)-1,1-dimetiletilo. 30 EXEMPLO 2
Sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-[(fenilamino)carbonil]-1H--pirrole-l-heptanóico (2:1) (forma cristalina I)
Passo (1) : preparação de 6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3--dioxano-4-acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo
Converte-se 6-cianometil-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4--acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo (exemplo 1) no composto em epígrafe, utilizando a metodologia descrita na coluna 49, linhas 16 a 43, da patente de invenção norte-americana n° 5 003 080.
Passo (2) : preparação de 6-[2-[2-(fluorofenil)-5-(1-metiletil) -3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-il]--etil]-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de (4R-cis)-1,1--dimetiletilo
Converte-se 6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4--acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo no composto em epígrafe, utilizando a metodologia descrita na coluna 49, linhas 43 a 60, da patente de invenção norte-americana n° 5 003 080.
Passo (3): preparação de (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1--metiletil)-N,4-difenil-l-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirano-2-il)-etil]-lH-pirrole-3-carboxamida
Converte-se 6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4--acetato de (4R-cis)-1,1-dimetilo no composto em epígrafe, 31 utilizando a metodologia descrita na coluna 50, linhas 4 a 30, da patente de invenção norte-americana n° 5 003 080.
Passo (4): preparação de sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]~ -2-(4—fluorofenil)-β,5-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil--4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (2:1) (forma cristalina I)
Converte-se (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)--N,4-difenil-l-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirano-2--il)-etil]-lH-pirrole-3-carboxamida no composto em epígrafe, utilizando a metodologia descrita no pedido co-pendente de patente de invenção norte-americana n° 08/945 812 (concedido sob a designação de US-B-5 969 156) .
Lisboa, 12/06/2007
Claims (25)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural I OH OH í I |ΓΝ;Τ T Λ ] V ..... R-CH-Cftr-CH-R1 I em que o símbolo R representa um grupo alquilo, NC-CH2-, PG-0-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector,
'6C S
em que o símbolo R2 representa um grupo (H3C)2CH- ou ciclopropilo, 2
em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3C)2CH- e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-0-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-C02CH2- ou H3C-02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-,
em que o símbolo R5 representa um grupo
3 /Vv o*· F' V CH, ou H,C\ ,,.··νχ , -r-S y \ _ \ CH, A‘ r 0 símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 0 símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 0 símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, CH3 ou H5C6-NHC0-0- e 0 símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3,
ou o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-C02R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; o qual compreende os passos que consistem em: passo (a) tratar um composto de fórmula estrutural II OH O f li , R~CH““Oi-)—C—ÍV * II ou um composto de fórmula estrutural III 0 OH II I , R—C— CH-i— CH— R1 ώ II em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, com um trialquilborano ou dialquil-alcoxiborano, ou uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, num solvente; passo (b) adicionar um hidreto de um metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C; passo (c) concentrar a mistura de reacção por destilação para se obter um composto de fórmula estrutural I e um destilado que contém a espécie alquilborano e passo (d) tratar mais composto de fórmula estrutural II ou III com o destilado obtido no passo (c) , que contém a espécie alquilborano recuperada, e repetir os passos (b) e (c), conforme desejado, para se obter mais composto de fórmula estrutural I. 5
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o trialquilborano utilizado no passo (a) é trietilborano.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o dialquilalcoxiborano utilizado no passo (a) é dietilmetoxi- borano.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente utilizado no passo (a) é seleccionado entre o conjunto constituído por: tetrahidrofurano, metanol e uma mistura de tetrahidrofurano e metanol.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a destilação efectuada no passo (c) é uma destilação a pressão reduzida.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo PG representa um grupo benzilo.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o hidreto de um metal alcalino é o boro-hidreto de sódio.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]~ -1,1-dimetiletilo.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula estrutural Ia 6 6 PF" OH 1 (O-^h -CH-CHr·· W u CH—:CH*p> / \ OH f de, po 0 2 m Ia c6% em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo.
10. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural I OH OH » ! , R-CH-CH,—CH-R1 •i I em que o símbolo R representa um grupo alquilo, NC-CH2-, PG-0-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector, (CU*)-* CK-íCíi^ y 7 / Γ-0 m CM* t> d ll ii /A/nvV' PF-CeH4 7
em que o símbolo R2 representa um grupo (H3C)2CH- ou ciclopropilo,
em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3C)2CH- e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-0-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-C02CH2- ou H3C-02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-,
pCH.OC6B4
em que o símbolo R5 representa um grupo
CHj 0 símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 0 símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 0 símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, CH3 ou H5C6- NHCO' -0- e 0 símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 9 ou »ch3}2 .N—cIh* 1! 6 6 4 PL“'C6.H4 fL^YV vu ΝΓ £ :n Nv N- 5 NU o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-C02R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; o qual compreende os passos que consistem em: passo (a) tratar um composto de fórmula estrutural II O ? II ou um composto de fórmula estrutural III D OH II 1 , <—CH—CH— r! R * III em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, com uma combinação sinérgica de um tri-alquilborano com um dialquilalcoxiborano num solvente e passo (b) adicionar um hidreto de um metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C, para se obter um composto de fórmula estrutural I.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o trialquilborano utilizado no passo (a) é trietilborano. 10
12. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o dialquilalcoxiborano utilizado no passo (a) é dietilmetoxi-borano.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o solvente utilizado no passo (a) é seleccionado entre o conjunto constituído por: tetrahidrofurano, metanol e uma mistura de tetrahidrofurano e metanol.
14. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o símbolo PG representa um grupo benzilo.
15. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o hidreto de um metal alcalino é o boro-hidreto de sódio.
16. Processo de acordo com a reivindicação 10 para a preparação de 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]~ -1,1-dimetiletilo.
17. Processo de acordo com a reivindicação 10 para a preparação de um composto de fórmula estrutural Ia OH OH
HB
Ia em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo. 11
18. Combinação sinérgica que compreende um trialquil-borano e um dialquilalcoxiborano.
19. Combinação sinérgica que compreende entre cerca de 1% e 99% em peso de um trialquilborano e entre cerca de 99% e 1% em peso de um dialquilalcoxiborano.
20. Combinação sinérgica que compreende cerca de 90% em peso de um trialquilborano e cerca de 10% em peso de um dialquilalcoxiborano.
21. Combinação sinérgica que compreende trietilborano e dietilmetoxiborano.
22. Método para a utilização de uma combinação sinérgica que compreende um trialquilborano e um dialquilalcoxiborano na redução selectiva de uma β-hidroxi-cetona para se obter um cis-1,3-diol.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, o qual compreende entre cerca de 1% e 99% em peso de um trialquil borano e entre cerca de 99% e 1% em peso de um dialquilalcoxiborano .
24. Método de acordo com a reivindicação 22, o qual compreende cerca de 90% em peso de um trialquilborano e cerca de 10% em peso de um dialquilalcoxiborano.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, o qual compreende trietilborano e dietilmetoxiborano. Lisboa, 12/06/2007
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6819397P | 1997-12-19 | 1997-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1054860E true PT1054860E (pt) | 2007-06-22 |
Family
ID=22081016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT98961855T PT1054860E (pt) | 1997-12-19 | 1998-12-02 | Processo para a síntese 1, 2 dióis |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6433213B1 (pt) |
| EP (1) | EP1054860B1 (pt) |
| JP (1) | JP2001526256A (pt) |
| KR (2) | KR100668575B1 (pt) |
| AR (1) | AR014943A1 (pt) |
| AT (1) | ATE360608T1 (pt) |
| AU (1) | AU755543B2 (pt) |
| BR (1) | BR9813760A (pt) |
| CA (1) | CA2305618C (pt) |
| CO (1) | CO4990941A1 (pt) |
| CU (1) | CU22939A3 (pt) |
| CY (1) | CY1106612T1 (pt) |
| DE (1) | DE69837681T2 (pt) |
| DK (1) | DK1054860T3 (pt) |
| ES (1) | ES2284219T3 (pt) |
| GT (2) | GT199800197AA (pt) |
| HN (1) | HN1998000187A (pt) |
| HU (1) | HUP0100252A3 (pt) |
| IL (1) | IL135562A (pt) |
| IS (1) | IS5447A (pt) |
| MY (1) | MY118726A (pt) |
| NO (1) | NO20003139L (pt) |
| NZ (1) | NZ504346A (pt) |
| PA (1) | PA8464901A1 (pt) |
| PE (1) | PE20000136A1 (pt) |
| PL (1) | PL193678B1 (pt) |
| PT (1) | PT1054860E (pt) |
| SV (1) | SV1998000153A (pt) |
| TW (1) | TW444000B (pt) |
| WO (1) | WO1999032434A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA9811586B (pt) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001044181A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| EP1237865B1 (en) | 1999-12-17 | 2005-11-16 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7521216B2 (en) | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
| US7300775B2 (en) * | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
| SK287922B6 (sk) | 2001-04-05 | 2012-04-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for preparing a 7-qunolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate |
| CA2451159A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| IL159718A0 (en) | 2001-07-06 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Synthesis of intermediates for preparation of stating derivatives |
| GB0211715D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Phoenix Chemicals Ltd | Process |
| US7932064B2 (en) | 2002-06-13 | 2011-04-26 | Verenium Corporation | Processes for making (R)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
| JP4578240B2 (ja) * | 2002-08-09 | 2010-11-10 | コデクシス， インコーポレイテッド | ４−置換３−ヒドロキシ酪酸誘導体の生成のための酵素的プロセス |
| US7232920B2 (en) * | 2003-04-22 | 2007-06-19 | Biocon | Process for stereoselective reduction of β-ketoesters |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| KR20060064617A (ko) | 2003-08-11 | 2006-06-13 | 코덱시스, 인코포레이티드 | 개량된 할로히드린 디할로게나제 및 관련 폴리뉴클레오티드 |
| EP1660669A4 (en) * | 2003-08-11 | 2008-10-01 | Codexis Inc | ENZYMATIC PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF 4-SUBSTITUTED 3-HYDROXYBUTYLIC ACID DERIVATIVES AND OF VICINAL CYANO, HYDROXY-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID ESTERS |
| US7588928B2 (en) * | 2003-08-11 | 2009-09-15 | Codexis, Inc. | Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides |
| BRPI0413492A (pt) * | 2003-08-11 | 2006-10-17 | Codexis Inc | polipeptìdeo, polinucleotìdeo, sequência de ácido nucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, método de preparar um polipeptìdeo de gdh, e, composição |
| US7541171B2 (en) * | 2003-08-11 | 2009-06-02 | Codexis, Inc. | Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides |
| JP2007502124A (ja) * | 2003-08-11 | 2007-02-08 | コデクシス， インコーポレイテッド | 改良ケトレダクターゼポリペプチドおよび関連ポリヌクレオチド |
| RU2315755C2 (ru) * | 2003-09-17 | 2008-01-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты |
| WO2005026107A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Biocon Limited | Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
| US20050159615A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-21 | Entire Interest. | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| CA2562844A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin calcium |
| US7875731B2 (en) | 2004-05-05 | 2011-01-25 | Pfizer Inc. | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| AU2005263550C1 (en) * | 2004-07-16 | 2013-01-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| JP2008506764A (ja) | 2004-07-20 | 2008-03-06 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態 |
| CA2585836A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| AU2005308575A1 (en) | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| EP1922301A1 (en) * | 2005-09-09 | 2008-05-21 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
| ATE432276T1 (de) * | 2005-09-09 | 2009-06-15 | Pfizer Science & Tech Ltd | Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
| CN101528917B (zh) | 2006-10-02 | 2015-07-29 | 科德克希思公司 | 用于制备立体异构纯的他汀类及其合成中间体的组合物和方法 |
| WO2008106662A2 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| WO2009137691A2 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | The Scripps Research Institute | 1,3-diol synthesis via controlled, radical-mediated c-h functionalization |
| US8187856B2 (en) * | 2008-12-18 | 2012-05-29 | Codexis, Inc. | Recombinant halohydrin dehalogenase polypeptides |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| WO2012158833A2 (en) * | 2011-05-16 | 2012-11-22 | The Regents Of The University Of California | Methods for production of hydrocarbons and oxygen-containing hydrocarbons |
| US20140335179A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-11-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| CN108033899B (zh) * | 2017-12-06 | 2020-04-10 | 浙江科技学院 | 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法 |
| CN111978286A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-11-24 | 江苏万年长药业有限公司 | 一种制备ats-8的方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR64043B (en) * | 1977-10-01 | 1980-01-19 | Expansia Sa | Borane complexes |
| DE2912708A1 (de) | 1979-03-30 | 1980-10-09 | Basf Ag | Datenspeichersystem und magnetscheiben dafuer |
| US5169857A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis |
| US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4645854A (en) * | 1985-04-25 | 1987-02-24 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
| US4898949A (en) * | 1987-02-25 | 1990-02-06 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| US5001144A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FR2642065B1 (fr) * | 1989-01-24 | 1991-05-24 | Lipha | Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| DE3929507A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Bayer Ag | Substituierte amino-pyridine |
| US5039802A (en) | 1990-04-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction |
| JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5218138A (en) * | 1992-09-02 | 1993-06-08 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective reduction of 3-hydroxyket-1-ones to 1,3-syn-dihydroxylated compounds |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
-
1998
- 1998-12-02 EP EP98961855A patent/EP1054860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-02 ES ES98961855T patent/ES2284219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-02 PT PT98961855T patent/PT1054860E/pt unknown
- 1998-12-02 KR KR1020007006762A patent/KR100668575B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-02 CA CA002305618A patent/CA2305618C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-02 AU AU17074/99A patent/AU755543B2/en not_active Ceased
- 1998-12-02 US US09/581,798 patent/US6433213B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-02 BR BR9813760-3A patent/BR9813760A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-02 DK DK98961855T patent/DK1054860T3/da active
- 1998-12-02 AT AT98961855T patent/ATE360608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-02 DE DE69837681T patent/DE69837681T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-02 JP JP2000525371A patent/JP2001526256A/ja not_active Abandoned
- 1998-12-02 NZ NZ504346A patent/NZ504346A/en unknown
- 1998-12-02 IL IL13556298A patent/IL135562A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-02 HU HU0100252A patent/HUP0100252A3/hu unknown
- 1998-12-02 KR KR1020067012766A patent/KR100681366B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-02 PL PL98341294A patent/PL193678B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-02 WO PCT/US1998/025493 patent/WO1999032434A1/en not_active Ceased
- 1998-12-09 HN HN1998000187A patent/HN1998000187A/es unknown
- 1998-12-14 GT GT199800197AK patent/GT199800197AA/es unknown
- 1998-12-14 GT GT199800197A patent/GT199800197A/es unknown
- 1998-12-17 MY MYPI98005721A patent/MY118726A/en unknown
- 1998-12-17 ZA ZA9811586A patent/ZA9811586B/xx unknown
- 1998-12-18 SV SV1998000153A patent/SV1998000153A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 CO CO98075429A patent/CO4990941A1/es unknown
- 1998-12-18 PE PE1998001245A patent/PE20000136A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 TW TW087121215A patent/TW444000B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 PA PA19988464901A patent/PA8464901A1/es unknown
- 1998-12-18 AR ARP980106461A patent/AR014943A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-04-14 IS IS5447A patent/IS5447A/is unknown
- 2000-06-09 CU CU20000144A patent/CU22939A3/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 NO NO20003139A patent/NO20003139L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-11 US US10/166,990 patent/US6596879B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-11 US US10/411,886 patent/US6962994B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-29 US US11/119,151 patent/US7232915B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-21 CY CY20071100687T patent/CY1106612T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1054860B1 (en) | Process for the synthesis of 1,3-diols | |
| EP1351963B1 (en) | A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds | |
| DE69937374T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,5-dihydroxy substituierten Estern als Zwischenprodukte zur Herstellung optisch aktiver 2-(6-(Hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl)-essigsäure-Derivate | |
| PT100943B (pt) | Processo aperfeicoado para a sintese de (5r)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetiletilo | |
| NO313799B1 (no) | Mellomprodukter for fremstilling av trans-6-[2-(substituerte- pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer av cholesterol-syntese | |
| JPH0358967A (ja) | 〔Ｒ―（Ｒ‖，Ｒ‖）〕―２―（４―フルオロフエニル）―β，δ―ジヒドロキシ―５―（１―メチルエチル）―３―フエニル―４―〔（フエニルアミノ）カルボニル〕―１Ｈ―ピロール―１―ヘプタン酸、そのラクトン体およびその塩 | |
| JPWO2000008011A1 (ja) | 光学活性２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の製造法 | |
| KR100978970B1 (ko) | Ｈｍｇ-ｃｏａ 환원효소 저해 메발론산 유도체의 제조방법 | |
| WO2006106526A1 (en) | Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin | |
| CA2676443C (en) | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates | |
| Reddy et al. | Enantioselective synthesis of. beta.-hydroxy. delta.-lactones: a new approach to the synthetic congeners of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors | |
| JP3076154B2 (ja) | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 | |
| US20060194867A1 (en) | Process for the preparation of atorvastatin and intermediates | |
| MXPA00003711A (en) | Process for the synthesis of 1,3-diols | |
| WO2006032959A2 (en) | Processes for the preparation of pyrrole derivatives | |
| CN104151286A (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法 | |
| EP1631533B1 (en) | Novel process for stereoselective reduction of beta-ketoesters | |
| WO2010069593A1 (en) | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates | |
| KR20120059148A (ko) | 피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 |