PT1283036E - Inalador de pó seco de dose múltipla com um reservatório de pó - Google Patents

Description

1

Descrição "Inalador de pó seco de dose múltipla com um reservatório de pó" A invenção diz respeito à melhoria da resistência à humidade de formulações de pó seco para inalação em inaladores de pó seco de dose múltipla definidos de acordo com a reivindicação 1.

Formulações de pó seco para inalar têm que preencher uma série de requisitos que se contradizem parcialmente uns aos outros, em que em particular são de considerar os seguintes: 0 principio activo tem de ser inalável. Para atingir os pulmões tem que se apresentar na forma de partículas de cerca de 1 a cerca da 10 μτη. Tais partículas microfinas podem por exemplo ser conseguidas, através de micronização, precipitação controlada a partir de solventes adequados, por pulverização a seco, quando as condições do processo são escolhidas, controladas e realizadas de forma adequada. As partículas microfinas possuem porém uma razão muito desfavorável i. e. elevada da superfície em relação ao volume, ou massa e por isso uma elevada energia superficial. Isto exprime-se em fortes.tendências de adesão e coesão, que por sua vez. conduzem a más propriedades de escoamento e à agregação de pós, Os pós microfinos deste tipo são por isso difíceis de manipular e são influenciados fortemente por cargas electrostáticas, processamento, humidade do ar e factores semelhantes.

Para se garantir uma preparação consistente das formulações, um enchimento mecânico do inalador de pós e uma dosagem correcta e libertação através de inalador de pó, o pó tem que fluir livremente. Esperam-se boas propriedades de escoamento em regra para tamanhos 2 suficientemente grandes de partículas o mais esféricas possíveis que possuem uma energia de superfície mínima e pequenas superfícies de contacto.

Nos inaladores de pó com um reservatório a preparação pronta do medicamento na forma de um leito de pó é vertida para o reservatório. É retirada uma dose através de um equipamento de doseamento construído de forma adequada. A toma é feita volumetricamente. A exacta dosagem volumétrica da preparação requer para a maior parte dos princípios activos uma diluição do mesmo com um excipiente farmacêutico inactivo para se obterem quantidades individuais doseãveis para satisfazer um dos requisitos de exactidão da dosagem. Para os inaladores de pó que libertam o medicamento a partir de unidades pré-doseadas, por ex. cápsulas, ou alvéolos é válida a mesma limitação para o funcionamento sem atrito das máquinas de enchimento destas doses unitárias.

Num inalador de pó seco de dose múltipla que contém um reservatório de pó, em que as doses individuais são retiradas através de um mecanismo de doseamento, o medicamento na forma de pó encontra-se em regra em contacto com o ar ambiente e pode por isso ser influenciado pela humidade do ar. A qualidade do medicamento e do sistema de inalação não deverá porém piorar significativamente através da influência de factores exteriores durante o tempo de armazenamento previsto e até à embalagem ter sido consumida.

Para satisfazer estes requisitos os inaláveis, i.e. os componentes que se apresentam na forma de partículas microfinas (princípios activos) são misturados com substâncias farmacologicamente inactivas para se obterem pós capazes de escoar. A diluição é escolhida de tal modo que a quantidade retirada do inalador de pó contém exactamente a dose desejada. A fracção predominante do 3 excipiente farmacologicamente inactivo encontra-se aí de propósito com um tamanho de partícula que não é inalãvel. Serve não só para diluir, mas também para regular uma aceitável, se possível uma boa até muito boa capacidade de escoamento da mistura de põs. No caso destas misturas designadas como interactivas, ou ordenadas é o veículo à qual as partículas microfinas do princípio activo se encontram ligadas por adesão que consegue e mantém uma mistura adequada i.e. a homogeneidade da. mistura. Através do processo mistura o tamanho das partículas pode de tal modo alterar-se que uma determinada fracção torna-se inalável. O tamanho das partículas do veículo utilizado regula-se em regra de acordo com os requisitos e características do inalador de pó que está previsto para a aplicação da formulação. Nestas misturas não deve ocorrer uma segregação durante todos os passos necessários de processamento, transporte, armazenamento e de doseamento i.e. as partículas de princípio activo não se devem soltar das partículas do seu veículo. Durante a dispersão no inalador, libertadas pela respiração do doente as partículas de princípio activo têm que ser o mais eficazes possíveis i.e. serem libertadas de uma forma o mais quantitativa possível para poderem ser inaladas. O veículo (em inglês carrier) é na maior parte das vezes lactose, mas pode também ser manitol, trehalose, ou um outro material adequado como veículo. Em muitos dos inaladores que se podem obter no mercado a glucose encontra-se aí contida como veículo. É conhecido que as propriedades de escoamento de misturas ordenadas dependem principalmente das propriedades físico-químicas do veículo que em regra é misturado em excesso. Ê conhecido igualmente que a eficácia da libertação das partículas inaláveis primárias do princípio activo através de tensões de corte, depende para além das 4 propriedades físicas-químicas especificas do material e das propriedades físicas em particular das propriedades aerodinâmicas do inalador de pós principalmente também das propriedades do veículo. Como medida analítica de tamanho é determinada in vitro nos chamados impactores em cascata ou em inglês liquid impingem como são descritos em várias farmacopeias a quantidade de princípio activo na forma de partículas finas inaláveis (dose de partículas finas, ou em inglês Fine Particle Dose designado a seguir como FDP) ou fracção de partículas finas (em inglês Fine Particle Fraction, a seguir também designado como FPF) relativamente à quantidade total de princípio activo administrada.

Trabalhos recentes mostram que a FPF é tão mais alta, quanto mais pequeno for o tamanho de partículas da lactose misturada (M. J. Clarke, U. J. Potter, P. Lucas, M. J. Tobyn e J. N. Staniforth: Apresentação em póster na conferência "Drug Delivery to the Lungs VIII" da Aerosol Society, London, 15-16.12.1997; e P. Lucas, M. J. Clarke, K. Andersen, M. J. Tobyn e J. N. Staniforth (1998) : Comunicação na conferência "Respiratory Drug Delivery VI", Hilton Head Island, 3.-7.5.1998, publicado em: R, N. Dalby, P.R. Byron e S. J. Farr (editor): Respiratory Drug Delivery VI, Interpharm Press, 1998, 243 e seguintes). Este processo esbarra numa fronteira natural, uma vez que a capacidade de escoamento com partículas pequenas se torna rapidamente insuficiente.

Poude igualmente ser mostrado que na comparação de iguais fracções de peneiros de diferentes qualidades de lactose que se conseguiu com uma lactose recristalizada a FPF mais elevada (N. M. Kassem e D. Ganderton: J. Pharm. Pharmacol. 42 (1990), 11 e seguintes (Supl.) e EP-B-0464171) . Este efeito baseia-se no facto de que as partículas de princípio activo aderem preferencialmente em locais de falhas, fendas e quebras, i. e. em centros 5 especialmente activados (os chamados em inglês "active sites" ou "hot spots") das partículas do veículo. As forças de adesão são máximas nestes centros activados e por isso a sua libertação durante a libertação é menos provável. Poude agora ser mostrado através de fotografias de microscopia electrónica que a lactose recristalizada é muito mais regular do que os produtos comerciais habituais.

Além disso é conhecido que também o monohidrato cristalino de lactose-a contém uma menor fracção de lactose amorfa que perturba a estrutura cristalina regular e que por isso cria locais activados na superfície cristalina (G. Buckton e P. Darcy: Int. J. Pharm. 123 (1995), 265 e seguintes; E. M. Phillips: Int. J. Pharm. 149 (1997), 267 e seguintes). A água pode ficar armazenada preferencialmente para humidades elevadas nestes centros amorfos e como agente amaciador provocar uma transformação na forma cristalina termodinamicamente mais estável (B. C., Hancock e G, Zografi: J. Pharm. Sei. 86 (1997), pág. 1 e seguintes) . Isto por sua vez tem como consequência que a estabilidade em armazenamento das preparações em pó deste tipo é limitada para humidades do ar mais elevadas.

Na WO-A-95/11666 foi proposto a saturação dos centros activos através da adição de lactose microfina com o objectivo de disponibilizar ao princípio activo apenas poucos locais de ligação na lactose na preparação da mistura final. Uma vez que consequentemente a libertação durante a inalação necessita de menos energia a FPF deverá aumentar significativamente, o que poude ser claramente demonstrado. 0 mesmo é válido para o processo que é descrito na WO-A-93/11746.

No J. Pharm. Pharmacol. 34: 141-145 (1982) foi ainda verificado, que a adição de um terceiro componente a uma mistura ordenada previamente formada constituída por ácido salicílico (1%) e sacarose na sequência de interaeções 6 electrostáticas pode influenciar a estabilidade física de misturas ternárias de forma diferenciada. A adição de 0,5-4,0% de estearato de magnésio prejudica a adesão de partículas de ácido salicílico ao veículo sacarose, fazendo com que a fracção de princípio activo de partículas de princípio activo fracamente ligadas aumente com a concentração de estearato de magnésio. Este facto foi atribuído a uma alteração dos efeitos electrostáticos à superfície das partículas do veículo de sacarose como consequência da carga electrostática positiva do estearato de magnésio e da carga negativa das partículas do ácido salicílico e das partículas de sacarose. Já foi indicado no J. Pharm. Pharmacol. 31: 800 (1979) que devido a este efeito e ao facto de que a adição de um terceiro componente que se deposita preferencialmente nas partículas do veículo pode desalojar as partículas de princípio activo dos seus locais de adesão. Contrariamente a adição de 2% de amido de milho aumentou a adesão de princípios activos e a quantidade de princípio activo ligado à sacarose, enquanto que através da adição de 2% de talco as forças de adesão entre as partículas foram de uma forma geral aumentadas. Foram igualmente observados efeitos semelhantes por N.M. Kassem (Tese de Doutoramento DX187842, Universidade de Londres, 1990) explicados de igual forma, através de propriedades electrostáticas dos componentes.

Na WO-A-87/05213 foi por outro lado proposto, a utilização de veículos para a preparação de pós inaláveis constituídos por microgrãos de um conglomerado de um ou vários diluentes sólidos solúveis em água, como lactose, xilitol, manitol, arabinose ou dextrano com um agente lubrificante como estearato de magnésio, benzoato de sódio, sílica coloidal, óleo hidrogenado ou substâncias gordas. Os microgrãos possuem preferencialmente um tamanho de grão de 30-150 im e são preparados adicionando agente lubrificante 7 a uma solução aquosa de uma parte do diluente sólido, o diluente restante é granulado conjuntamente com esta mistura e o granulado obtido é peneirado. A utilização de tais veículos deverá tornar possível entre outras propriedades de escoamento melhoradas e propriedades auto-lubrificantes melhoradas. A EP-A-0272772 descreve ainda formulações farmacêuticas na forma de põs para inalação com os princípios activos micronizados Beclometazona-dipropionato ou Salbutamol. A DD-A-98022 descreve uma formulação farmacêutica na forma de uma cápsula adequada a uma utilização num inalador contendo uma composição de princípio activo, estearato de magnésio e lactose. A WO-A-9623485 revela formulações em põ para utilização em inaladores de pó seco que para além das partículas de princípio activo contêm partículas de veículo com adição de por exemplo estearato de magnésio. O Repertório Farmacêutico Italiano, 3a Edição, CEDOF EDITORE, Milão, 1989, pág. A-303 - A-305 revela um aparelho para inalação de doses múltiplas que contém uma formulação de pó seco com princípio activo, lactose e estearato de magnésio.

Verificou-se que misturas de pó, em particular misturas de pós interactivas são sensíveis em relação à humidade do ar ambiente. Elas são por isso só utilizáveis em certas condições num inalador de pó seco de dose múltipla que possui um reservatório de pó, uma vez que estes normalmente não apresentam uma embalagem estanque no sentido de um fecho hermético ao vapor de água. Isto exprime-se na maior parte das vezes numa queda dramática da fracção inalãvel da dose administrada que in vitro é determinada como FPD ou FPF. A queda baseia-se numa adesão mais forte das partículas de princípio activo micronizado às partículas do veículo, uma vez que a partir de uma 8 humidade relativa de cerca de 60% formam-se através da condensação de vapor de água as chamadas pontes de líquido nas câmaras intermédias que contribuem para uma maior energia de ligação. Um sinal possível de observar visualmente deste acontecimento é a formação de crostas, ou torrões que porém não têm que ser observadas necessariamente em cada caso. O acontecimento é irreversível, uma vez que por secagem das pontes de líquido formam-se as chamadas pontes sólidas. Entre outras a tendência para a absorção de água ou a capacidade de absorção de água dos materiais participantes é também decisiva para o grau em que as propriedades dos põs pioram para um armazenamento com uma humidade do ar mais elevada. A invenção diz respeito a um inalador de pó seco de dose múltipla com um reservatório de pó e um mecanismo de dosagem para retirar uma dose individual do reservatório de pó, em que o reservatório de pó contém uma formulação de pó seco para inalação. Esta compreende uma mistura de põs contendo um veículo não activo do ponto de vista farmacêutico com um tamanho de partículas não inalãvel, um princípio activo farmacêutico finamente dividido com um tamanho de partículas inalãvel e estearato de magnésio na forma de pó.

Concretizações especiais da invenção são objecto das reivindicações 2 a 11.

Nomeadamente foi surpreendentemente verificado que o estearato de magnésio se encontra na situação de minimizar a influência da humidade que penetra durante o armazenamento do pó para inalação na FPD e na FPP, i.e. para evitar que a FPD e a FPF piorem devido à humidade, ou para tornar este processo essencialmente mais lento e para estabilizar a formulação de pó seco. A qualidade original da preparação farmacêutica permanece também durante o armazenamento em condições extremas de temperatura e 9 humidade essencialmente melhor do que os preparados correntes. A melhoria exprime-se também na maior parte das vezes no facto de que a influência da humidade na média da massa do diâmetro aerodinâmico das partículas (em inglês Mass Median Aerodynamic Diameter, a seguir designado como MMAD) e na exactidão e reprodutibilidade da dose administrada pode ser evitada ou fortemente retardada.

Estes efeitos sobressaem particularmente em princípios activos especialmente sensíveis à humidade, uma vez que uma eventual higroscopieidade do princípio activo favorece a absorção de água e com ela a formação de pontes de líquido. Consequentemente a utilização de estearato de magnésio conduz em regra a uma melhoria geral da FPD e da FPF. É possível que o estearato de magnésio para além de uma protecção geral contra a humidade estabilize também os materiais do veículo e do princípio activo de modo a impedir ou a retardar transformações de fases morfológicas indesejáveis. A utilização do estearato de magnésio possibilita a melhoria da resistência à humidade i.e. a diminuição da sensibilidade em relação à humidade do ar de formulações de pó seco para inalação. A utilização de estearato de magnésio tem como efeito consequentemente uma melhoria da estabilidade de armazenamento e especialmente uma diminuição da influência da humidade que penetra na FPF (e na FPD) o que permite a manutenção de uma elevada FPD e FPF também em condições comparativamente extremas de temperatura e humidade.

As formulações correspondentes de pó seco compreendem um veículo inactivo do ponto de vista farmacêutico com um tamanho de partículas não inalável, um princípio activo finamente dividido com partículas de tamanho inalável (i.e. com um diâmetro de partículas médio de preferencialmente no máximo de 10 μτη, em particular de no máximo de 5 μτη) e- 10 para a melhoria da resistência à humidade- estearato de magnésio e apresentam-se preferencialmente na forma das chamadas misturas interactivas (ou ordenadas, ou adesivas). Se desejado as formulações de pós podem também conter uma fracção do material do veículo com um tamanho de partículas inalãvel. A expressão "mistura interactiva", ou "mistura ordenada", ou "mistura adesiva" é habitual para o perito no estado da técnica e compreende no âmbito da presente invenção formulações de pó seco em que o veículo farmacologicamente activo se apresenta com um tamanho de partículas que não é inalável, ou que predominantemente não é inalãvel e em que as partículas microfinas de princípio activo encontram-se ligadas âs partículas do veículo através de adesão (i. e não no veículo por ex. na forma de um granulado).

Verificou-se que o estearato de magnésio ê adequado para a melhoria da resistência à humidade basicamente das formulações de pó seco desejadas, independentemente do tipo de princípio activo e do material de suporte. É porém especialmente marcante a melhoria no caso de põs secos, em que a combinação de princípio activo e veículo -i.e. sem adição de estearato de magnésio-apresenta uma elevada sensibilidade em relação à influência da humidade do ar e por exemplo num armazenamento com recipiente aberto a 40“C e 75% de humidade relativa dentro de 10 dias apresenta uma descida da FPF de pelo menos 50%. Uma elevada sensibilidade da. FPF ou FPD à humidade do ar é então frequentemente observada, quando o princípio activo se apresenta na forma de um sal ou éster e/ ou é comparativamente higroscõpico ou hidrofílico.

Higroscópico é então neste sentido um princípio activo que para uma pressão de vapor no ar de secagem > 0, i.e. em contacto com o ar com um teor de humidade > 0% de humidade 11 relativa nunca seca completamente, mas contém sempre uma determinada quantidade de água de absorção ligada (H. Sucker, P. Fuchs e P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Estugarda, Nova Iorque, 2* Edição 1991, pãg. 85. É especialmente adequada a utilização de estearato de magnésio, quando o principio activo é comparativamente higroscõpico e por exemplo num armazenamento com ar seco com uma humidade relativa de 50% absorve pelo menos, ou mantém 0,5% p. de água de absorção ligada.

Hidrofílico é então um princípio activo que pode ser ligeiramente molhável com água, em que no âmbito da presente invenção por pós de princípios activos hidrofílicos são em particular de considerar aqueles que apresentam por exemplo um ângulo de contacto de menos do que 90° (Martin, Swarbrick e Cammarata: Physikalishe Pharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Estugarda, 3a Edição 1987, pág. 534). É especialmente vantajosa a utilização de estearato de magnésio no caso de pós de princípio activo que possuam um ângulo de contacto inferior a 70°. A utilização de estearato de magnésio para melhorar a resistência à humidade de formulações de pó seco é deste modo especialmente preferida no caso de formulações de pó seco, que contêm um princípio activo farmacêutico que se apresenta na forma de um sal ou de um éster e/ ou por armazenamento em ar de secagem com uma humidade relativa de 50% absorve pelo menos 0,5% p. de água de absorção ligada, ou mantém e/ ou apresenta um ângulo de contacto inferior a 90°, especialmente inferior a 70°. A utilização de estearato de magnésio é vantajosa para empregar em inaladores de pó seco de dose múltipla que possuem um reservatório de pó, a partir do qual as doses unitárias podem ser retiradas a partir de um mecanismo de dosagem. 12 O princípio activo existente nas formulações pode ser basicamente um princípio activo farmacêutico de pó seco administrado por inalação desejado. Para que o princípio activo seja inalável, i.e. para que possa chegar aos pulmões tem que se apresentar na forma de partículas com um diâmetro médio (medido como MMAD) de no máximo de cerca de 10 μτη, por exemplo cerca de 1 a 10 μτη e preferencialmente cerca de 1 a 6 μτη. Tais partículas microfinas podem ser obtidas por processos conhecidos, por exemplo por micronização, precipitação controlada a partir de solventes adequados (por ex. a partir de diõxido de carbono supercrítico), ou através de secagem por pulverização, quando as condições do processo são escolhidas, controladas e realizadas de forma adequada.

As formulações podem conter como princípio activo preferencialmente um beta mimético, como Levalbuterol, Terbutalina, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Formoterol, Fenoterol, Clenbuterol, Bambuterol, Tulobuterol, Broxaterol, Epinefrina, Isoprenalina, ou Hexoprenalina, um anti-colinérgico como Tiotropium, Ipratropium, Oxitropium ou Glycopyrronium, um corticosteroide como Butixocart, Rofleponid, Budesonid, Ciclosenid, Mometason, Fluticason, Beclomatasona, Loteprednol ou Triamcinolon, um antagonista do Leucotrieno como Andolast, Iralukast, .Pranlukast, Imitrodast, Seratrodast, Zileuton, Zafirlukast ou Montelukast, um inibidor da fosfodiesterase, como Filaminast ou Piclamilast, um inibidor PAF (factor de agregação pIaquetãrio), como Apafant, Forapafant ou Israpafant, um activador de canais .de potássio, como Amilorid ou Furosemid, um analgésico, como Morfina, Fentanilo, Buprenorfin, Petidín, Tilidin, Metadona ou Heroína, um agente contra a impotência como Sildenafil, Alprostadil ou Fentolamin, um pêptido, ou proteína, como Insulina, 13

Eritropoietina, Gonadotropina ou Vasopressina, ou um derivado, ou sal farmaceuticamente aceitável destes compostos. No caso de princípios activos quirais este pode apresentar-se na forma de um isómero óptico, de uma mistura de diasteriomeros ou racematos, Se desejado as formulações de acordo com a invenção podem conter dois ou vários princípios activos farmacêuticos.

Uma vez que a sensibilidade à humidade principalmente no caso de princípios activos que se apresentam na forma de sal ou de éster representa frequentemente um grande problema, a utilização do estearato de magnésio é vantajosa em particular em formulações de pó seco que contêm pelo menos um princípio activo na forma de um sal farmaceuticamente aceitável , por exemplo um cloreto, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, sulfato, metilsulfato, fosfato, acetato, benzoato, benzenosulfonato, fumarato, malonato, tartarato, succinato, citrato, lactato, gluconato, glutamato, edetato, mesilato, pamoato, pantotenato, ou hidróxinaftoato, ou um princípio activo farmacêutico na forma de um éster farmaceuticamente aceitável, por exemplo um acetato, um propionato, fosfato, succinato ou etabonato. É especialmente preferida a utilização de estearato de magnésio em formulações de pó seco que contêm um beta mimético e/ ou um anti-colinérgico e/ ou um corticosteroide na forma de um sal, ou éster farmaceuticamente aceitável, por exemplo um beta mimético na forma de um sal como por ex. sulfato de levalbuterol, fumarato de formoterol, tartarato de formoterol, sulfato de salbutamol ou xinafoato de salmeterol (salmeterol-l-hidróxi-2-naftoato), ou um anticolinérgico na forma de um sal como por ex. brometo de oxitrópio, glicopirrolato, (brometo de glicopirrónio) brometo de ípratrópio, ou brometo de tiotrópio, ou um corticosesteroide na forma de um éster como por ex. 14 beclometasona- dipropiponato, propionato de Fluticasona, Triamcinolon-16,21-diacetato, Triamcinolonacetonid-21-acetato, Triamcinolonacetonid-21-fosfato dissódico, Triamcinolonacetonid-21-hemisuccinato, Mometasonfuroato, ou Loteprednol-etabonato, ou uma sua combinação como por exemplo brometo de ipratrópio em combinação com sulfato de salbutamol.

De acordo com um outro aspecto preferido as formulações possíveis de obter de acordo com a invenção podem conter também em particular um corticoesteroide como ciclosenido, rofleponido, fluticason-propionato, fuorato de mometasona, ou loteprednol-etabonato em combinação com um beta-mimético, como fumarato de formoterol, tartarato de formoterol, sulfato de levalbuterol ou xinafoato de salmeterol. A quantidade de princípio activo na formulação pode variar numa gama larga e encontra-se dependente em larga medida do princípio activo respectivo e até a um determinado grau do inalador de pó utilizado. Tipicamente a concentração de princípio activo pode ser de cerca de 0,1 a 10% p., em particular, cerca de 0,1 a 5% p., relativamente à formulação total. Eventualmente podem ser também adequadas concentrações mais elevadas, ou mais baixas em que porém concentrações de princípio activo abaixo de 0,001% p. ou abaixo de 0,01% p. ocorrem raramente.

Para uma dosagem volumétrica exacta da maior parte dos princípios activos ou de formulações é. necessária uma diluição do princípio activo com um excipíente farmaceuticamente inactivo para se obter quantidades unitárias doseáveis, um dos requisitos que satisfazem a exactidão da dosagem. Para isso, as partículas microfinas de princípio activo . inaláveis são misturadas com substâncias farmacologicamente inactivas (veículos). A diluição é de tal modo escolhida que a quantidade que sai 15 do inalador de pó contém precisamente a dose desejada. O excipiente farmacologicamente inactivo serve preferencialmente não só para diluir, mas também para a regulação de uma capacidade de escoamento da mistura de põs, que se pretende que seja a melhor possível, e é no caso das chamadas misturas interactivas, ou ordenadas preferencialmente utilizadas o veículo, ao qual as partículas microfinas de princípio activo se encontram ligadas por adesão para se conseguir e manter uma mistura adequada, i.e. homogeneidade da mistura. O veículo encontra-se na formulação preferencialmente com um tamanho de partícula que não é inalável. Porém, as partículas do veículo deveriam por outro lado, não ser demasiado grandes, uma vez que isto pode ter um efeito desvantajoso na FPF. O tamanho de partícula óptimo do veículo utilizado regula-se em regra de acordo com os requisitos e parâmetros do inalador de pó que se encontra previsto para a aplicação da formulação. No âmbito da presente invenção puderam ser utilizados veículos com o tamanho de partícula habituais, e tamanhos de partículas óptimos podem ser determinados pelo perito no estado da técnica de caso para caso. Em geral, o diâmetro médio das partículas do veículo (MMAD) pode porém ser de 10 a 500 μπι e preferencialmente cerca de 50 a 200 μτη. A adesão das partículas de princípio activo às partículas do veículo deverá ser suficiente de modo a que durante a administração, transporte, armazenamento e doseamento não ocorra nenhuma separação de fases, mas por outro lado não deverá ser tão forte de modo a que uma libertação das partículas de princípio activo o mais quantitativa possível durante a dispersão dentro do inalador desencadeada pela respiração do doente deixe de ocorrer. A eficácia da libertação das partículas de princípio activo é para além das propriedades físico- 16 químicas e das propriedades aerodinâmicas do inalador de pó dependente principalmente das propriedades do veículo, em particular do tipo do veículo e da sua estrutura superficial, do tamanho médio das partículas e da distribuição do tamanho de partículas.

No âmbito da presente invenção são basicamente adequados todos os veículos utilizados habitualmente nas formulações de põ seco, por exemplo mono, ou dissacarídeos, como glucose, lactose, monohidrato de lactose, sacarose, ou trehalose, açúcares álcoois, como manitol, ou xilitol, ácido poliláctico ou ciclodextrina, em que a glucose, trehalose e especialmente monohidrato de lactose são em geral preferidos. Se desejado as formulações podem conter também dois ou vários veículos. Se desejado, a formulação pode conter para além das partículas de suporte não inaláveis também uma fracção de partículas de veículo inaláveis; por exemplo pode conter para além das partículas mais grosseiras de lactose monohidrato uma fracção de por ex. 0,1 a 10% p. de monohidrato de lactose micronizado que por exemplo para pelo menos 50% das partículas pode apresentar um diâmetro de partículas de no máximo de 10 μτη, preferencialmente no máximo de 5 μτη. A fracção do veículo nas formulações pode variar numa gama larga dependendo da quantidade necessária utilizada de princípio activo em questão ou da diluição desejada e das quantidades utilizadas de estearato de magnésio para melhorar a resistência à humidade. A fracção de veículo na formulação total pode ser de cerca de 80 a 99,9% p., em que dependendo do princípio activo fracções mais elevadas ou mais baixas podem ser vantajosas. A concentração de estearato de magnésio pode igualmente variar dentro de limites relativamente largos e por exemplo ser de cerca de 0,001 a 10% p., em particular cerca de 0,01 a 5% p. relativamente à formulação total em 17 que é preferida uma concentração de cerca de 0,1 a 2% p. Para não apresentar inconvenientes do ponto de vista toxicológico a concentração de estearato de magnésio não deverá porém na maior parte das vezes encontrar-se acima de cerca de 1% p., mas por outro lado na maior parte das vezes deverá ser de pelo menos 0,25% p. para disponibilizar uma elevada eficácia, em que para a maior parte dos casos foi confirmada uma gama de concentrações de cerca de 0,4 a 0,8% p., preferencialmente cerca de 0,5 a 0,75% p. O estearato de magnésio é utilizado na forma de pó; o tamanho de partícula não é especialmente crítico.

As formulações podem conter se desejado outros componentes. Preferencialmente são constituídas por um ou vários veículos farmacêuticos não activos, um ou vários princípios activos e estearato de magnésio.

As formulações de pó seco podem por isso ser preparadas misturando veículo não activo do ponto de vista farmacêutico com um tamanho de partícula não inalãvel {que se desejado pode conter uma fracção de partículas inaláveis) com um princípio activo farmacêutico finamente dividido com um tamanho de partículas inalãvel, por exemplo com uma diâmetro médio de partículas de no máximo de 10 μτη (preferencialmente de no máximo de 5 μτη) , e estearato de magnésio. Os componentes podem ser basicamente misturados uns com os outros na ordem desejada, mas em que porém a mistura deverá ser realizada de forma conveniente de maneira a que as partículas dos componentes, para além da adesão às partículas de suporte permaneçam essencialmente inalteradas, i.e. por ex. não são perturbadas por uma granulação, ou processo semelhante. De acordo com uma variante preferida pode porém ser preparada primeiro uma prê-mistura de estearato de magnésio com o veículo e depois adicionar e misturar as partículas de princípio activo. De acordo com uma outra variante preferida pode ser preparada 18 primeira uma pré-mistura do principio activo com o veículo e depois adicionado e misturado o estearato de magnésio. A mistura pode ser efectuada de forma conhecida, por exemplo num misturador oscilante. Preferencialmente neste processo pode ser adicionado estearato de magnésio na forma de pó com um diâmetro médio de cerca de 1 a 100 μτη, especialmente com cerca de 5 a 20 μτη.

As formulações de pó seco descritas podem ser aplicadas em todos os inaladores de pó seco habituais. São especialmente vantajosas para aplicação em inaladores de pó seco de doses múltiplas que possuam um reservatório de pó , em particular em inaladores de pó seco de doses múltiplas como são descritos na WO-A-97/20589.

Especialmente, de acordo com a invenção, as formulações de pó seco para inalação contidas no inalador de pó seco de doses múltiplas com resistência melhorada à humidade compreendem um veículo não farmaceuticamente activo com um tamanho de partícula não inalãvel, um princípio activo farmacêutico finamente dividido na forma de um sal ou éster farmaceuticamente aceitável com um tamanho de partícula inalãvel (preferencialmente com um diâmetro de partícula médio de no máximo de 10 μτη, em particular no máximo de 5 μτη) e 0,25 a 1% p. relativamente à formulação total de estearato de magnésio. São preferidas formulações de pó seco que se apresentam na forma de misturas interactivas. Sais e ésteres de princípios activos preferidos, veículos, gamas de quantidades, métodos e semelhantes resultam da descrição anterior.

A invenção é ainda explicada, através dos exemplos seguintes. Nos- exemplos H.r designa a humidade relativa do ar; a designação n.d. indica que o valor em causa não foi determinado. Os testes foram realizados com um inalador de pó seco do tipo SkyePharma mDPI (SkyePharma, AG, Suiça) de acordo com a WO-A-97/20589. A determinação de FDP e de FPF 19 foi efectuada, desde que não indicado de outro modo respectivamente com um Twin Impinger. As peneirações foram efectuadas, desde que não indicado de outro modo com um peneiro com uma largura de malha de 180 μπι. Para a determinação da sensibilidade à humidade os pós secos com excepção do Exemplo 7 foram respectivamente armazenados num recipiente aberto sem protecção contra a humidade.

Exemplo 1 198,64 g de monohidrato de lactose com um tamanho de grão definido < 200 μτη para 100%, <125 μπι para 50% e < 75 μπι para 10% das partículas (análise por peneiração) é peneirada e é misturada num misturador oscilante com 1 g de estearato de magnésio peneirado. De seguida é peneirado 0,54 g de fumarato de formoterol dihidrato e a mistura prévia é peneirada e misturada. A mistura assim obtida é vertida para um inalador de pó seco adequado. Para a determinação analítica exacta da distribuição de tamanhos de partículas e especialmente da FPD ou FPF é obtido e reunido um número adequado de doseamentos num impactor ou impinger, por ex. o chamado Twin Impinger ou Multi Stage Liquid Impinger descritos na Farmacopeia Europeia, ou noutra farmacopeia nacional de acordo com processos também aí descritos. As partículas de princípio activo aprisionadas e separadas são manipuladas num processo analítico padrão em que as amostras se encontram em solução e a quantidade de princípio activo separada em cada classe de tamanho é determinada. Para o teste da estabilidade contra a humidade amostras de pó de inalação são armazenadas em recipiente aberto a 40°C /75% de H.r. ou noutras condições adequadas durante um período de vários dias a semanas e de seguida como descrito acima testadas no inalador de pó. 20

Com a mistura ternária preparada (Formulação 1-A) e com misturas convencionais (formulações 1-B e 1-C) num Liquid Impinger de 5 estágios de acordo com a Farm. Eur. os resultados obtidos, assim como as composições das misturas (em % p.) são apresentadas na Tabela 1. Em comparação com as misturas interactivas convencionais a mistura ternária de acordo com a invenção com estearato de magnésio apresenta a vantagem de uma FPD ou FPF mais elevada e essencialmente uma estabilidade melhorada da FPD ou FPF num armazenamento a 40 °C /75% de H. r. Como os resultados da formulação 1-C mostram, em formulações convencionais através da adição de lactose micronizada pode ser conseguido um aumento inicial de FPD e FPF, mas não uma protecção contra a influência de temperaturas e humidades mais elevadas. Isto é também visível a partir dos valores de MMAD determinados para as formulações 1-A e 1-C directamente após preparação, ou após 7 ou 13 dias de armazenagem do pó seco a 4 0°C / e 75% de H. r.: para a formulação 1-A após preparação 1,8 μτη, após 7 dias 1,9 μπι e após 13 dias 1,9 μπι; para a formulação 1-C após preparação 2,2 μτη, após 7 dias 4,5 μτη e após 13 dias 5,5 μτη. Ao contrário da formulação convencional o MMAD permanece constante na formulação de acordo com a invenção, o que é comprovado pela investigação da FPD e da FPF.

Tabela 1

Formulação 1-A 1-B 1-C (comparação) (comparação) Lactose monohidrato 99,23% 99,73% 97,24% Lactose monohidrato micronizada 0,00% 0,00% 2,49% Estearato de magnésio 0,50% 0,00% 0,00% 21

Tabela 1 (continuação)

Formulação 1-A 1-B (comparação) 1-C (comparação) Fumarato de formoterol dihidrato micronizado 0,27% 0,27% 0,27% FPD após preparação [μ& por descarga] 4,7 1,3 3,3 FPD após 3-4 dias a 40°C/75% H.r. [μ9 Por descarga] 4,5 n. d. 1,0 FPF após preparação [% de princípio activo encontrado] 42,5 13,7 35,9 FPF após 3 -4 dias a 4 0 ° C/75% H. r. [% princípio activo encontrado] 37,3 n. d. H H O

Exemplo 2 97,23 g de monohidrato de lactose com um tamanho de grão definido < 200 μτη para 100%, <125 μιη para 50% e < 75 μτη para 10% das partículas (análise por peneiração) é peneirada e á misturada num misturador oscilante com 2,5 g de monohidrato de lactose micronizada (50% das partículas < 5μτη) , De seguida é peneirado 0,27 g de fumarato de formoterol dihidrato e a mistura prévia é peneirada e misturada. À mistura assim obtida mistura-se 0,125 g de estearato de magnésio peneirado e verteu-se para um inalador de põs seco adequado. Para a determinação da FPD ou FPF é obtido e reunido um número adequado de doseamentos 22 num Twin Impinger ou Multi Stage Liquid Impinger. As partículas de princípio activo aprisionadas e separadas são manipuladas num processo analítico padrão em que as amostras se encontram em solução e a quantidade de princípio activo separada em cada classe de tamanho é determinada. Para o teste da estabilidade contra a humidade amostras de pó de inalação são armazenadas em recipiente aberto a 40°C /75% de H.r. durante um período de vários dias e de seguida como descrito acima testadas no inalador de pó.

Com a mistura preparada {Formulação 2) e com uma mistura convencional (formulação 1-C) num Liquid Impinger de 5 estágios de acordo com a Farm. Eur. os resultados obtidos, assim como as composições das misturas (em % p.) são apresentadas na Tabela 2. Em comparação com as misturas interactivas convencionais a mistura de acordo com a invenção com estearato de magnésio apresenta a vantagem de uma FPD ou FPF mais elevada e uma estabilidade melhorada da FPD ou FPF num armazenamento a 40°C /75% de H. r.

Tabela 2

Formulação 2 1-C (comparação) Lactose monohidrato 96,75% 97,24% Lactose monohidrato micronizada 2,48% 2,49% Estearato de magnésio 0,50% 0,00% Fumarato de formoterol dihidrato micronizado 0,27% 0,27 FPD após preparação |^g por descarga] 5,3 3,3 23

Tabela 2 (continuação)

Formulação 2 1-C (comparação) FPD após 3-4 dias a 40°C/75% H.r. [Hg por descarga] n.d. H O FPD após preparação [% de princípio activo encontrado] 41,4% 35,9 FPD após 3-4 dias a 40eC/75% H.r. [% de princípio activo encontrado] n.d. 11,0

Exemplo 3 97 g de lactose monohidrato com um tamanho de grão definido < 110 μηπ para 90%, <70 μπι para 50% e < 40 μτη para 10% das partículas (análise por peneiração) é peneirada e é misturada num misturador oscilante com 0,5 g de estearato de magnésio peneirado. De seguida adiciona-se 2,5 g de sulfato de salbutamol e a mistura prévia é peneirada e misturada. A mistura assim obtida verteu-se para um inalador de pó seco adequado. Para a determinação analítica da FPD ou FPF é obtido e reunido um número adequado de doseamentos num Twin Impinger. As partículas de princípio activo aprisionadas e separadas são manipuladas em solução e a quantidade de princípio activo separada em cada classe de tamanho é determinada. Para o teste da estabilidade contra a humidade amostras de pó de inalação são armazenadas em recipiente aberto a 40°C /75% de H.r. durante um período de 7 dias e de seguida como descrito acima testadas no inalador de pó.

Com a mistura ternária preparada (Formulação 3-A) e com uma mistura convencional binária (Formulação 3-B) num Twin Impinger de acordo com a Farm. Eur. os resultados obtidos, assim como as composições das misturas (em % p.) 24 são apresentadas na Tabela 3. A mistura ternária com estearato de magnésio obteve uma FPD ou FPF mais elevada e é essencialmente mais estável por armazenamento a 40“C /75% de H. r.

Tabela 3

Formulação 3-A 3-B (comparação) Lactose monohidrato 97,00% 97,50% Estearato de magnésio 0,50% 0,00 Fumarato de Salbutamol micronizado 2,50% 2,50 FPD após preparação [μ$ por descarga] 39,5 26,2 FPD após 7 dias a 40°C/75% H.r. [>g por descarga] 27,8 11,3 FPD após preparação [% de princípio activo encontrado] 37,4% 25,3 FPD após 7 dias a 40 ° C/75% H.r. [% de princípio activo encontrado] 35,6 9,7

Exemplo 4 1196 g de monohidrato de lactose com um tamanho de grão definido < 315 μτη para 100%, <150 μτη para 55-90% e < 63 μ!» para no máximo 10% das partículas {análise por peneiração) é peneirada e é misturada num misturador oscilante (em inglês tumble blender TB) com 3 g de estearato de magnésio peneirado. De seguida adiciona-se 1,44 g de fumarato de formoterol dihidrato e a mistura prévia é peneirada e misturada. De forma análoga, são preparadas outras formulações variando o tamanhos da mistura, parâmetros do 25 processo e quantidades de estearato de magnésio s de fumarato de formoterol, para investigar a sua influência na estabilidade da FFD. As misturas assim obtidas- após preparação ou após armazenamento da mistura a seguir à preparação em recipiente aberto a temperatura mais elevada e humidade- são vertidas para um inalador de põ seco adequado. A distribuição in vitro do tamanho de partículas e a FPD ou FPF são determinadas através de um número adequado de doseamentos num Multi-Stage Liquid Impinger.

Os resultados mostraram que na preparação de misturas de põs com um misturador oscilante praticamente apenas a concentração de estearato de magnésio é responsável pela estabilidade do ponto de vista da FPD, enquanto que os outros parâmetros na gama investigada não têm praticamente significado na estabilidade a temperaturas mais elevadas. Na Tabela 4 encontram-se reunidas o tamanho da mistura, a concentração em estearato de magnésio (MS) e a concentração em fumarato de formoterol dihidrato (FF) para algumas misturas representativas assim como os valores de FPF medidos num liquid impinger de 5-estágios de acordo com a Farm. Eur.-de misturas obtidas directamente após preparação ou após armazenamento a 40°C/ 75% H.r. durante 7 dias. Os valores indicados são valores médios de três determinações. Os resultados mostram que a FPF para uma concentração suficiente de estearato de magnésio já praticamente não é prejudicada a temperaturas e humidade elevadas. Os valores de FPF medidos para a formulação 1-A após 3 semanas de armazenamento a 40°C/ 75% de H.r. de 32,3% parece além disso indicar que mesmo para uma concentração de estearato de magnésio abaixo da concentração óptima é conseguida uma protecção duradoura contra a influência de temperaturas e humidade elevadas. 26

Tabela 4

Formulação Tamanho da mistura (kg) MS (%G/G) FF (%G/G) FPF após 0 d (%} FPF após 7 d (%) 4-A 1,2 0,25 0,12 42,5 33,6 4 -B 4,8 0,50 0,12 49,3 n.d. 4 -C 4,8 0,75 0,12 56,9 56,8 4-D 1,2 0,25 0,34 50,0 33,5 4-E 4,8 0,50 0,34 58,1 n. d 4-F 4,8 0,75 0,34 59,2 57,2 1-C (comparação) 0,2 0,00 0,27 39,7 12,3 l-A 0,2 0,50 0,27 44,8 32,5

Exemplo 5 4 9,5 g de monohidrato de lactose com um tamanho de grão definido < 20 0 μτη para 100%, <12 5 μτη para 50% e < 75 μτη para 10% das partículas (análise por peneiração) é peneirada e é misturada num misturador oscilante com 0.25 g de estearato de magnésio peneirado. De seguida adiciona-se 0,25 g de sulfato de salbutamol e a mistura prévia é peneirada e misturada. De forma análoga são preparadas outras formulações variando as concentrações de estearato de magnésio (MS) e sulfato de salbutamol (SS) de acordo com a Tabela 5. As misturas obtidas imediatamente após a preparação ou após armazenamento a 40“C/ 75% de H.r. durante 5 ou 21 dias são vertidas para um inalador de pó seco adequado. Para a determinação de FPD ou FPF é recolhido e reunido um número adequado de doseamentos num Twin Impinger de acordo com a Farm. Eur. e o teor em princípio activo das fracções individuais é determinado analiticamente.

Os valores médios de FPF indicados na Tabela 5 (valores médios de duas medidas) mostram que o estearato de magnésio também no caso do princípio activo sensível à humidade sulfato de salbutamol tem um efeito protector contra temperatura elevada e humidade, mas só se consegue 27 uma estabilização da FPF para concentrações de estearato de magnésio mais elevadas do que para as preparações de fumarato de formoterol.

Tabela 5

Formulação MS (%G/G) ss (%G/G) FPF (%) após 0 d 5 d 21 d 5-A 0,5 0,5 9,3 14,2 12,0 5-B 0,5 1, 0 22,3 17,1 14,9 5-C 0,5 2,5 30,2 25,6 22,3 5-D 1,0 0,5 19,0 18,8 13,5 5-E 1,0 1,0 23,0 20,1 15,8 5-F 1,0 2,5 25,0 22,6 20,8 5-G 2,5 1,0 22,7 23,4 21, 5 5-H 2,5 2,5 25,9 26,4 27,4 Comparação: 5-1 0,0 0,5 13,5 5,3 4,0 5-J 0,0 1,0 19,7 9,5 6,6 5-K 0,0 2,5 25,3 14,8 13,9

Exemplo 6 99,2 g de monohidrato de lactose com um tamanho de grão definido < 315 μτη para 100%, <150 μηι para 55-90% e < 63 μτη para no máximo 10% das partículas (análise por peneiração) é peneirada e é misturada num misturador oscilante com 0,5 g de estearato de magnésio peneirado. De seguida adiciona-se 0,34 g de brometo de tiotrópio e a mistura prévia é peneirada e misturada. A mistura obtida após preparação ou após armazenamento a 40° C/ 75% H.r. durante 7 dias é vertida para um inalador de pó seco adequado. Para a determinação da FPD ou FPF é reunido um número adequado de doseamentos num Multi-Stage Impinger de acordo com a Farm. Eur. e o princípio activo das fracções individuais é determinado analiticamente. As amostras vertidas imediatamente após preparação deram uma FPD de 8,0 μτη e uma FPF de 48,4% (valor médio de duas medidas) ; as amostras armazenadas durante 7 dias em condições de 28 humidade obtiveram uma FPD de 6,9 μ9 e uma FPF de 43,0% (valor médio de 4 medidas), i.e. a estabilização com 0,5% de estearato de magnésio dá origem também no caso do brometo de tiotrópio sensível à humidade a uma FPD ou FPF suficientemente uniforme.

Exemplo 7

Para investigar a influência de humidade e temperatura mais elevadas nas formulações de acordo com a invenção em condições semelhantes à realidade inaladores de pó seco do tipo SkyePharma mDPI (SkyePharma AG, Suiça} correspondente â publicação da WO-A-97/20589 com 2 g de pó seco preparado de fresco de acordo com o Exemplo 1 a partir de 99,23 % p. de lactose monohidrato, 0,50% peso de estearato de magnésio e 0,27% p. de fumarato de formoterol micronizado (Formulação 1-A). Os dados in vitro foram determinados após o enchimento depois de 3, 6 e 12 meses de armazenagem dos inaladores por embalar sem protecção contra a humidade a diferentes temperaturas e condições de humidade. As doses administradas e as massas das descargas foram determinadas com base nas descargas N° 2-4, 149-152 e 298-300 de cada um de três inaladores num Buchner- âmpola de decantação de acordo com o método de Collins descrito na conferência Drug Delivery to the Lungs VIII, Londres, Dezembro de 1998 (Documentos da sessão páginas 116-119). A FPD ou FPF foram determinadas a 601/min através de um impactor líquido de 5 estágios de acordo com a Farm. Eur. com base nas descargas N° 6-15 e 287-296 de cada um dos três inaladores. Os valores médios reunidos na tabela 6 e desvios padrão relativos mostram que a formulação de acordo com a invenção e mesmo em condições. de temperatura e humidade comparativamente extremas não é prejudicada durante um longo período de tempo. 29

Tabela 6

Armazenamento Massa da descarga (mg) Dose administrada (μ?) FPF (%) FPD ^g) Não 6,0 (±5,4%) 10,2 (±10,1%) 43,5 6,0 25 °C/ 60% H.r. : 3 Meses 6,1 (±4,8%) 10,5 (±9,5%) 40,8 5,4 6 Meses 5,9 (±8,2%) 10,9 (±6,9%) 47,8 7,0 12 Meses 6,1 (±5,0%) 12,1 (±5,9%) 42,2 5,9 3 0 °C/ 70% H.r. : 3 Meses 6,1 (±6,9%) 11,0 (±12,9%) 40,1 5,6 6 Meses 6,2 (±8,7%) 10,6 (±11,5%) 39,9 5,7 12 Meses 6,3 (±4,3%) 10,7 (±5,9%) 42,0 5,7 40 "C/ 75% H.r. : 3 Meses 5,8 (±9,7%) 9,9 (±9,8%) 38,1 5,2 6 Meses 6,0 (±19,5%) 10,3 (±19,2%) 35,1 4,9 12 Meses 6,7 (±6,8%) 10,7 (±7,9%) 37,9 5,4

Exemplo 8

De forma análoga ao Exemplo 4 foi preparado um pó seco constituído por 0,2% p. de fumarato de formoterol dihidrato, glicopirrolato 0,5% p. , 0,5% p. de estearato de magnésio e 98,8% p. de monohidrato de lactose.

Lisboa, 26 de Fevereiro de 2008

Claims (11)

1 Reivindicações 1. Inalador de pó seco de dose múltipla compreendendo um reservatório de pó e um mecanismo doseador para retirar doses unitárias a partir de um reservatório de pó, em que o reservatório de pó contém uma composição de pó seco para inalação que compreende uma mistura de pós contendo um veículo não farmaceuticamente activo com um tamanho de partícula que não pode ser inalado, um princípio activo farmacêutico finamente dividido com um tamanho de partícula que pode ser inalado e estearato de magnésio em pó.

2. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o estearato de magnésio possuir um tamanho médio de partícula de 5 a 20 μτη.

3. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o princípio activo e o estearato de magnésio se encontrarem ligados por adesão às partículas do veículo.

4. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o estearato de magnésio se encontrar presente numa concentração de 0,1 a 2% em peso em relação â composição de pó seco.

5. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o estearato de magnésio se encontrar presente numa concentração de 0,25 a 1% em peso em relação à composição de pó seco. 2

6. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a composição de pó seco conter um princípio activo farmacêutico que se encontra na forma de um sal ou de um éster farmaceuticaraente aceitável.

7. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo cora qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a composição de pó seco conter um princípio activo farmacêutico que se encontra na forma de um sal, ou de um éster farmaceuticamente aceitável e por o estearato de magnésio encontrar-se presente numa concentração de 0,25 a 1% em peso, em relação a uma composição de pó seco.

8. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o princípio activo farmacêutico ser um beta-mimético, um anti-colinérgico, um corticosteroide, um antagonista do leucotrieno, um inibidor da fosfodiesterase, um inibidor de PAF (factor de agregação plaquetário), um activador do canal de potássio, um analgésico, um agente contra a impotência, um péptido, ou uma proteína.

9. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o princípio activo farmacêutico ser um beta-mimético e/ ou um anti-colinérgico e/ ou um corticosteroide.

10. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o estearato de magnésio se encontrar presente numa concentração de 0,4 a 0,8% em peso, de preferência de 0,5 a 0,75% em peso em relação â composição de pó seco. 3

11. Inalador de pó seco de dose múltipla de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por a composição de pó seco possuir ainda uma fracção em partículas de veículo com um tamanho de partícula que pode ser inalado. Lisboa, 26 de Fevereiro de 2008